Об утверждении надлежащих фармацевтических практик

Министр здравоохранения

и социального развития

Республики Казахстан

Т. Дуйсенова

1.

1. Введение

Стандарт надлежащей лабораторной практики (далее – Стандарт) применяются в доклинических (неклинических) исследованиях по безопасности лекарственных средств и (или) веществ, содержащихся в лекарственных препаратах.

Целью исследования является получение данных об их свойствах и (или) безопасности для здоровья человека и окружающей среды.

Цель Стандарта – содействие обеспечению качества результатов исследований. Стандарт следует применять в неклинических исследованиях по безопасности испытуемых веществ, содержащихся в лекарственных средствах, медицинских изделий. Эти испытуемые вещества часто являются синтетическими химикатами, либо натурального или биологического происхождения, а в некоторых случаях, живыми организмами. Целью исследования этих испытуемых веществ является получение данных об их свойствах и (или) безопасности для здоровья человека и окружающей среды.

  Применение принципов Стандарта оказывает помощь в устранении создания технических барьеров в торговле, и дальнейшего улучшения защиты здоровья человека и окружающей среды.

  Доклинические (неклинические) исследования безопасности для здоровья человека и окружающей среды, к которым применяется Стандарт, включают работу, проводимую в лаборатории и условиях вивария.

 Стандарт применяется ко всем доклиническим и неклиническим исследованиям безопасности для здоровья человека и окружающей среды, проведение которых требуется в соответствии с Правилами проведения экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий согласно пункту 1 статьи 63 Кодекса Республики Казахстан от 18 сентября 2009 года "О здоровье народа и системе здравоохранения".

  Стандарт пересматривается на регулярной основе с учетом опыта их применения в Республике Казахстан, а также в случае изменений положений международных норм проведения доклинических (неклинических) исследований с внесением необходимых изменений и дополнений не реже 1 раза в 5 лет.

  Стандарт применяется также в целях исследования других веществ и видов продукции.

2.

Термины

В Стандарте применяются следующие термины:

1.1. аппаратное обеспечение - физические компоненты компьютеризированной системы, включая как сам компьютер, так и его периферийные компоненты;

1.2. асептические условия - условия, предоставляемые или существующие в рабочей среде, при которых возможность микробного и (или) вирусного заражения сведена к минимуму;

1.3. аудит исследования - систематическое, независимое и документированное сравнение исходных данных и имеющей к ним отношение информации с промежуточным и заключительным отчетом с целью определения точности предоставления исходных данных, проведения испытания согласно протоколу, плану, программе исследования и стандартным операционным процедурам, получения дополнительной информации, не описанной в отчете, и определения, повлияли ли методы, применяемые при получении данных, на их достоверность у всех вовлеченных в исследование сторон;

1.4. валидация – подтверждение на основе предстваления объективных свидетельств того, что требования, предназначенные для конкретного использования или применения, выполнены;

1.5. валидация компьютеризированной системы - подтверждение того, что компьютерная система подходит для предусмотренной области применения;

1.6. виварий - место содержания и (или) разведения, использования животных при проведении доклинических (неклинических) исследований;

1.7. ведущий исследователь (ответственный исследователь) - лицо, которое, в случае проведения исследований на нескольких площадках (мультицентровое исследование), действует от имени руководителя исследования и несет ответственность за переданные в его ведение фазы исследования;

1.8. генная трансфекция - введение чужеродной, дополнительной дезоксирибонуклейновой кислотой (далее - ДНК) (одиночные или множественные гены) в клетку-хозяина;

1.9. дата начала исследования - дата подписания протокола, плана, программы исследования руководителем исследования;

1.10. дата начала эксперимента - дата получения первых специфических данных исследования;

1.11. дата окончания исследования - дата подписания заключительного отчета руководителем исследования;

1.12. дата окончания эксперимента - последний день получения данных в исследовании;

1.13. договор - письменное, датированное и подписанное соглашение между двумя или более сторонами, определяющее договоренности, касающиеся распределения объема работ, прав, обязанностей, и, при необходимости, финансовые вопросы;

1.14. доклиническое (неклиническое) исследование - химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие экспериментальные исследования или серия исследований по изучению исследуемого вещества (лекарственного средства) или физического воздействия, средств, методов и технологий профилактики, диагностики и лечения заболеваний путем применения научных методов оценок в целях изучения специфического действия и (или) доказательств безопасности для здоровья человека;

1.15. документация - записи в любой форме, описывающие, либо регистрирующие методы, организацию и (или) результаты доклинического (неклинического) исследования лекарственного средства, факторы, влияющие на исследование и принятые меры;

1.16. изменения протокола, плана, программы исследования - преднамеренные поправки (внесение изменений) в протокол, план, программу исследования после даты начала исследования;

1.17. инспектор - лицо, выполняющее инспекции испытательных лабораторий и аудиты доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств;

1.18. инспекция испытательной лаборатории - проверка на месте процедур и практических действий лаборатории для оценки степени соответствия принципам Стандарта;

1.19. исследования in vitro(ин витро) - исследования, в которых в качестве тест-систем используют не многоклеточные целостные организмы, а микроорганизмы или материал, изолированный от целостных организмов, или их имитации;

1.20. испытательная лаборатория – лаборатория, организация, имеющая материально-техническую базу и квалифицированный персонал для проведения доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств в соответствующей области;

1.21. исследуемое вещество (лекарственное средство) - вещество (лекарственное средство), подлежащее исследованию;

1.22. испытательная площадка - место проведения какого-либо этапа исследования;

1.23. исходные данные - исходные записи и документация или их заверенные копии, которые являются результатом первоначальных наблюдений и видов деятельности в исследовании;

1.24. исходный код - оригинальная компьютерная программа, выраженная в пригодной для чтения человеком форме (язык программирования), которую переводят в машиночитаемую форму, прежде чем выполняется компьютером;

1.25. калибровка – установление зависимости между показаниями средства измерительной техники (прибора) и размером измеряемой (входной) величины;

1.26. клеточные линии - клетки, которые подверглись генетическому изменению до иммортализации и которые, вследствие этого, способны размножаться в течение продленных периодов in vitro (ин витро), увеличиваться и подвергаться криоконсервации в банке клеток;

1.27. компьютеризированная система - группа компонентов аппаратных средств и связанного с ними программного обеспечения, разработанных и собранных для выполнения определенной функции или группы функций;

1.28. контроль изменений - постоянная оценка и документирование системных операций и изменений с целью определения необходимости процесса валидации после появления в компьютеризированной системе каких-либо изменений;

1.29. конфиденциальность - хранение в тайне информации, принадлежащей спонсору и (или) испытательной лаборатории, от неуполномоченных лиц;

1.30. компьютерная безопасность - защита компьютерного аппаратного и программного обеспечения от случайного или предумышленного доступа, использования, модификации, уничтожения или разглашения. Также безопасность относится к персоналу, данным, коммуникационным связям и физической и логической защите компьютерных инсталляций;

1.31. краткосрочное исследование - исследование с коротким временем проведения и широко применимыми стандартными методами;

1.32. критерии приемки - документированные критерии, соответствие которым обеспечивает успешное завершение этапа испытания или выполнения требований поставки;

1.33. критические фазы - отдельные определенные процедуры или виды деятельности в рамках исследования, от исполнения которых критически зависит качество, действительность и надежность исследования;

1.34. монитор - представитель спонсора, заказчика, разработчика лекарственного средства (его уполномоченного лица), ответственный за проведение мониторинга доклинического (неклинического) исследования;

1.35. мониторинг - процедура контроля выполнения доклинического (неклинического) исследования и обеспечения его проведения, сбора данных и представления результатов исследования согласно протоколу, плану, программе, стандартным операционным процедурам и Стандарту;

1.36. многоцентровое исследование - исследование, фазы которого проводятся более чем на одной площадке;

1.37. надлежащая лабораторная практика (стандарт лабораторной практики) - система требований к организации, планированию и проведению доклинических (неклинических) исследований веществ (лекарственных средств), оформлению результатов и контролю качества указанных исследований;

1.38. неклиническое исследование безопасности для здоровья человека и окружающей среды - опыт или серия опытов, в которых исследуемое вещество проходит проверку в лабораторных условиях или в окружающей среде с целью получения данных о его свойствах и (или) безопасности, которые направляются в уполномоченный орган;

1.39. носитель или растворитель - вещество, используемое для смешивания, диспергирования или растворения исследуемого вещества (лекарственного средства) или образца сравнения или контрольного образца и позволяющее облегчить его введение в тест-систему;

1.40. обеспечение качества - совокупность систематических и планомерных действий, обеспечивающих соответствие проведения исследования Стандарту;

1.41. образец сравнения (контрольный образец) - образец вещества (лекарственного средства), используемый в качестве основы для сравнения с исследуемым веществом (лекарственным средством). Вещество (лекарственное средство), которое используется для оценки научными методами безопасности исследуемого вещества (лекарственного средства) на основе сравнения их физических, химических, биологических и фармацевтических свойств;

1.42. образцы (пробы) - материалы, полученные из испытательной тест-системы с целью изучения, анализа или сохранения;

1.43. общепризнанные технические стандарты - стандарты, распространенные национальными или международными органами по стандартизации;

1.44. уполномоченный орган – государственный орган в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий, проводящий контроль соблюдения Стандарта испытательными лабораториями на территории Республики Казахстан при проведении доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств и инспекции (далее – уполномоченный орган);

1.45. основной график - система распределения и планирования ресурсов;

1.46. отклонения от протокола, плана, программы исследования - непреднамеренное отступление от протокола, плана, программы исследования после даты начала исследования;

1.47. патентованный материал - материал, защищенный законодательством от незаконного использования;

1.48. первичные клетки - клетки, изолированные из животного или растительного источника, имеющие ограниченную продолжительность жизни;

1.49. перекрестное загрязнение - загрязнение исследуемого вещества другим исследуемым веществом или тест-системы другим исследуемым веществом или другой тест-системой, которые вносятся непреднамеренно и загрязняют исследуемое вещество или повреждают тест-систему;

1.50. периферические компоненты - любое связанное с помощью интерфейса оборудование или вспомогательные или удаленные компоненты;

1.51. поверка средства измерений - совокупность операций, выполняемых государственной метрологической службой или другими аккредитованными юридическими лицами с целью определения и подтверждения соответствия средства измерений установленным техническим и метрологическим требованиям;

1.52. поставщик - юридическое лицо, выполняющее в рамках договора с испытательной лабораторией обязательства по обеспечению доклинических (неклинических) исследований оборудованием, реактивами, расходными материалами, тест-системами;

1.53. приемочные испытания - выполненное испытание компьютеризированной системы в предполагаемой рабочей среде с целью определения соответствия критериям приемки испытательной лаборатории, а также приемлемости системы для эксплуатации;

1.54. программное обеспечение - операционная система, программа или набор программ, стандартных (рутинных) программ и подпрограмм, контролирующих работу компьютера;

1.55. программное обеспечение – программа, приобретенная или разработанная, адаптированная или приспособленная к требованиям испытательной лаборатории с целью контроля процессов, сбора, обработки, представления данных и (или) архивирования;

1.56. протокол, план, программа исследования - документ, содержащий основные задачи, методологию, процедуры, статистические аспекты, организацию и планирование ресурсов доклинического (неклинического) исследования (включая его этапы и части), а также меры по обеспечению безопасности участвующих в нем систем;

1.57. резервное копирование - меры, предпринимаемые для восстановления файлов данных и программного обеспечения, возобновления обработки данных или использования альтернативного компьютерного оборудования после системного сбоя или аварии;

1.58. резюме (автобиография) - документ, подтверждающий образование, профессиональную подготовку и опыт;

1.59. руководитель исследования - лицо, ответственное за общее проведение неклинического исследования безопасности для здоровья человека и окружающей среды;

1.60. руководство испытательного участка (при его назначении) - лицо, ответственное за контроль стадии (стадий) исследования, за которое несет ответственность, и проведение исследования согласно Стандарту;

1.61. руководство испытательной лаборатории - лицо, у которого есть полномочия и официальная ответственность за организацию и функционирование испытательной лаборатории согласно Стандарта;

1.62. серия - определенное количество или партия исследуемого вещества, произведенного в течение определенного производственного цикла в такой форме, когда предполагается однородность его содержания и характеризоваться как таковое;

1.63. система обеспечения качества - комплекс мер, направленный на соблюдение Стандарта со стороны персонала и предназначен для обеспечения управления испытательной лабораторией;

1.64. спецификация на исследуемое вещество (лекарственное средство) - документ, устанавливающий требования к исследуемому веществу (лекарственному средству);

1.65. спецификация на тест-системы - документ, устанавливающий требования к тест-системам;

1.66. спонсор (разработчик) лекарственного средства - юридическое лицо, которое заказывает, оказывает финансовую поддержку и (или) запрашивает проведение доклинического, неклинического исследования безопасности для здоровья человека и окружающей среды;

1.67. стандартные операционные процедуры (далее - СОП) - документально оформленные процедуры, в которых описано, как проводить исследования или виды деятельности, обычно не указанные подробно в протоколах, планах, программах или указаниях по проведению исследований;

1.68. тест-система - используемая в исследовании биологическая, химическая, физическая система, аналитическое оборудование или их комбинация;

1.69. токсикогеномика - исследование реакции генома на стресс-факторы окружающей среды или токсичные вещества, с целью определения соотношения между токсическими реакциями на токсичные вещества и изменениями в генетических профилях объектов, подвергшихся воздействию этих токсичных веществ;

1.70. токсикометабономика - количественное измерение зависящей от времени, многопараметрической метаболической реакции живых систем на патофизиологические стимулы или генетическую модификацию путем систематического изучения состава биожидкости с использованием технологии ядерно-магнетического резонанса (далее – ЯМР), распознавания набора, для определения связи токсичности органа-мишени со спектральными наборами ЯМР и определения новых суррогатных маркеров токсичности;

1.71. токсичность - мера вредного воздействия исследуемого материала на организм в условиях однократного или многократного введения;

1.72. трансгенные клетки - клетки, получившие трансфекцию одного или более чужеродного гена, которые впоследствии имеют характеристики и функции, которые в родительской клетке отсутствуют или присутствуют только с низкими уровнями экспрессии;

1.73. фаза (этап) - определенный вид доклинического (неклинического) исследования, проводимый одной из испытательных площадок при проведении многоцентрового исследования;

1.74. электронная подпись - запись в виде магнитных импульсов или трансляция (компиляция) компьютерных данных любого символа или последовательностей символов, выполняемых, адаптированных или авторизованных определенным лицом в качестве эквивалента собственноручной подписи данного лица.

3.

2. Основные положения

2.1 Система обеспечения качества.

2.1.1 Общая информация

2.1.1.1 Испытательная лаборатория, проводящая доклинические (неклинические) исследования имеет действующую документально оформленную систему обеспечения качества для гарантии того, что исследования проводятся согласно Стандарту.

2.1.1.2 Система обеспечения качества имеет в наличии утвержденные СОП, в которых подробно и последовательно описан порядок осуществления (выполнения) всех лабораторных и производственных операций, включая:

а) поступление, идентификацию, маркировку, обработку, отбор проб, использование, хранения и уничтожение (утилизацию) исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения;

б) обслуживание и поверку измерительных приборов и оборудования;

в) приготовление реактивов, питательных сред, кормов;

г) ведение записей, отчетов и их хранение;

д) обслуживание всех помещений, задействованных в проведении исследования;

е) прием, транспортировку, размещение, описание, идентификацию исследуемых веществ и тест-систем;

ж) осуществление протокола, плана, программы по обеспечению качества доклинического (неклинического) исследования исследуемого вещества (лекарственного средства).

2.1.1.3 Руководитель испытательной лаборатории назначает одного или нескольких лиц, несущих ответственность за систему обеспечения качества и обеспечивающих соблюдение ее другими сотрудниками испытательной лаборатории.

2.1.1.4 Независимое лицо не участвует и не задействовано в проведении исследования с проверкой качества.

2.1.1.5 Обязанности персонала, ответственного за обеспечение качества входят:

а) ответственность за разработку СОП, их внедрение в испытательной лаборатории, включая систематическую проверку их соблюдения;

б) проведение инспекции с целью подтверждения соответствия исследования Стандарту, доступности персоналу исследования протокола, плана, программы исследования и СОП, а также подтверждение факта их исполнения при проведении исследования.

Инспекции на три вида, в соответствии с тем, как указано в программе обеспечения качества и стандартных операционных процедурах:

1. инспекции исследований;

2. инспекции испытательных площадок;

3. инспекции процедур.

Документация о таких инспекциях хранится согласно руководства по обеспечению качества в соответствии с разделом по обеспечению качества;

в) проверка заключительных отчетов для подтверждения того, что методы, процедуры, наблюдения и результаты изложены точно и полностью и в полной мере отражают первичные данные исследований;

г) сообщение в письменном виде о результатах проверок руководству испытательной лаборатории, руководителю исследования, ведущему исследователю и, при необходимости, другим руководящим работникам;

д) подготовка и подписание заключения, прилагаемого к заключительному отчету, в котором указаны типы инспекционных проверок, даты их проведения, включая информацию об этапе проверяемого исследования, и даты передачи результатов инспектирования руководству испытательной лаборатории, руководителю исследования и ведущему исследователю. Заключение также содержить информацию о том, что первичные данные исследования отражены в заключительном отчете достоверно.

2.2 Персонал испытательной лаборатории

2.2.1 Обязанности руководства испытательной лаборатории

2.2.1.1 Руководство испытательной лаборатории обеспечивает соответствие Стандарту.

2.2.1.2 Руководство обеспечивает:

а) наличие достаточного количества сотрудников, соответствующего оборудования, средств и материалов для своевременного и надлежащего проведения исследования;

б) ведение учета квалификаций, обучения, опыта и описания работ каждого специалиста и технического персонала;

в) понимание выполняемых функций и предоставление необходимого обучения;

г) наличие и выполнение технически обоснованных СОП, утверждение СОП и изменения к ним;

д) наличие системы обеспечения качества с ответственным персоналом;

е) перед началом каждого исследования назначение сотрудника в качестве руководителя исследования с квалификацией, соответствующей целям исследования. Замена руководителя исследования проводится согласно утвержденным СОП и оформляется документально;

ж) в случае многоцентрового исследования назначается ведущий исследователь с соответствующим образованием, квалификацией и опытом. Замена ведущего исследователя проводится согласно утвержденным СОП и оформляется документально;

з) утверждение документально оформленного протокола, программы исследования руководителем исследования;

и) контроль за предоставлением руководителем утвержденного протокола протокола, плана, программы исследования персоналу отдела обеспечения качества;

к) ведение учета всех документов в соответствии с СОП;

л) назначение сотрудника, ответственного за руководство архивом;

м) ведение основного графика;

н) в случае многоцентрового исследования осуществление тесной связи между руководителем исследования, ведущим исследователем, программой обеспечения качества и персоналом исследования;

о) установление процедуры контроля использования компьютеризированных систем по предназначению, их валидацию, функционирование и обслуживание согласно Стандарту.

2.2.2 Обязанности руководителя исследования

2.2.2.1 Руководитель исследования является централизованным контролирующим лицом в исследовании и несет ответственность за общее проведение исследования и подготовку заключительного отчета.

2.2.2.2 Руководитель исследования обеспечивает:

а) согласовывание протокола, плана, программы исследования и любые его (ее) изменения проставлением даты и подписи;

б) организацию работы по проведению исследования, распределяет обязанности между участниками исследования;

в) контроль за своевременным предоставление персоналу отдела обеспечения качества копии протокола, плана, программы исследования и всех его (ее) изменений согласно требованиям к проведению исследования;

г) предоставление протокола, плана, программы исследования и его (ее) изменения, а также СОП персоналу исследования;

д) оформление протокола, плана, программы исследования и заключительного отчета и изменения к ним;

е) соблюдение процедур, указанных в протоколе, плане, программе исследования, оценивает и документирует влияние любых отклонений от протокола, плана, программы исследования на качество и достоверность исследования;

ж) документальное оформление и регистрацию полученных исходных данных;

з) контроль за прохождением валидации компьютеризированных систем, используемых в исследовании;

и) подписание и датировку заключительного отчета с указанием признания ответственности за достоверность данных и указанием соответствия исследования Стандарту;

к) контроль за архивированием протокола, плана, программы исследования, заключительного отчета, исходных данных и всей документации после окончания (или прекращения) исследования.

2.2.3 Ведущего исследователь обеспечивает проведение исследования согласно соответствующему Стандарту.

2.2.4 Обязанности персонала, участвующего в исследовании

2.2.4.1 Персонал, задействованный в проведении исследования, осуществляет соблюдение Стандарта.

2.2.4.2 Персонал исследования имеет доступ к протоколу, плану, программе исследования и соответствующим СОП, которые имеют отношение к его работе в исследовании. Любые отклонения от протокола, плана, программы исследования оформляется документально и передается напрямую руководителю исследования и (или) при необходимости ведущему исследователю.

2.2.4.3 Персонал исследования обеспечивает своевременную и точную регистрацию исходных данных и их соответствие Стандарту, а также за качество этих данных.

2.2.4.4 Персонал исследования предпринимает оздоровительные профилактические меры для минимизации риска для здоровья и обеспечивать достоверность исследования. Персонал своевременно сообщает соответствующему лицу о санитарных или медицинских условиях с целью их устранения и недопущения влияния на исследование.

2.2.4.5 Для облегчения работы руководителя исследования и отдела обеспечения качества при краткосрочных исследованиях следует использовать руководство по применению Стандарта в краткосрочных исследованиях согласно приложения 1 к Стандарту, при исследованиях in vitro (ин витро) руководство по применению Стандарта для исследований in vitro (ин витро) согласно приложения 2 к Стандарту;

2.2.4.6 Роль и должностные обязанности руководителя исследования при проведении исследований согласно Стандарту регламентированы в приложения 3 к Стандарту.

2.2.4.7 Роль и обязанности спонсора в применении Стандарта регламентированы в приложения 4 к Стандарту.

2.3 Помещения для исследований

2.3.1 Общая информация

2.3.1.1 Помещения, предназначенные для проведения доклинических (неклинических) исследований, проектируются, располагаются и эксплуатируются в целях обеспечения качественного исполнения проводимых исследований.

2.3.1.2 Структура испытательной лаборатории располагает возможностями для обеспечения адекватной степени разделения разных видов деятельности для надлежащего проведения каждого исследования.

2.3.2 Помещения для тест-систем

2.3.2.1 Испытательная лаборатория располагает достаточным количеством помещений и зон для изоляции тест-систем, в которых задействованы вещества или микроорганизмы с известной или подозреваемой биологической опасностью.

2.3.2.2 Располагает соответствующими помещениями и зонами для диагностики, исследования и контроля заболеваний, чтобы не допустить неприемлемого уровня повреждения тест-систем.

2.3.2.3 Располагает отдельными помещениями или зонами хранения сырья и оборудования, используемого в исследовании, которые обеспечивают соответствующую защиту от заражения, загрязнения или повреждения.

2.3.3 Помещения для проведения исследований исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов).

2.3.3.1 Для предотвращения загрязнения или смешивания отводятся отдельные помещения и зоны для получения и хранения исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов).

2.3.3.2 Помещения или зоны хранения испытуемых веществ располагаются отделенно от комнат или зон, в которых размещаются испытательные системы, которые обеспечивают сохранения состава, концентрации, чистоты, стабильности и безопасное хранение опасных веществ.

2.3.4 Помещения для архивирования оборудуются для обеспечения безопасного хранения протоколов, планов, программ исследования, исходных данных, заключительных отчетов, проб испытуемых веществ и образцов. Расположение архива и режим работы защищает его содержимое от порчи.

2.3.5 Удаление (уничтожение) отходов осуществляется не подвергая опасности проведение исследований и не искажая их результаты. Для этого требуется обеспечить соответствующие условия для сбора, хранения и вывоза отходов, а также процедур их дезактивации и последующей транспортировки.

2.4 Оборудование, материалы и реактивы

2.4.1 Оборудование, включая компьютеризированные системы, используемые для сбора и хранения данных и для контроля факторов окружающей среды, которые имеют отношение к исследованию размещаются с учетом особенностей, целей и назначения, соответствующих видам проводимых исследований.

2.4.2 Оборудование, используемое в исследовании, периодически подвергаются техническому обслуживанию, калибровке, очистке в соответствии с утвержденными СОП.

2.4.3 Исключается отрицательное влияние на испытательные системы оборудований и материалов, используемые в исследовании.

2.4.4 Химические вещества, реактивы и растворы используемые в исследований, маркируются с указанием состава (в соответствующих случаях концентрации), срока годности и указаний об особенностях хранения. Содержит информацию об источнике получения, даты приготовления и стабильности.

2.5 Тест-системы

2.5.1 Физические, химические

2.5.1.1 Оборудование, используемое для физико-химических исследований, имеет соответствие видам проводимых исследований.

2.5.1.2 Необходимо обеспечение целостности физических, химических тест-систем.

2.5.2 Биологические

2.5.2.1 Необходимо обеспечение надлежащих условии для размещения, хранения, обработки и содержания биологических тест-систем с целью обеспечения соответствующего качества исследования.

2.5.2.2 Вновь полученные животные и растительные испытательные системы изолируются в соответствии с утвержденными СОП. На начало исследования, испытательные системы проходят соответствующий карантин, допуск к использованию и соответствуют виду и целям исследования. Испытательные системы, пораженные болезнью или поврежденные в ходе исследования, изолируются и проходят исследования, при необходимости сохраняется целостность исследования. Любая диагностика и исследование любого заболевания перед и в ходе исследования регистрируется документально.

2.5.2.3 Ведется регистрация источника получения, даты и условий прибытия тест-систем.

2.5.2.4 Биологические испытательные системы проходят адаптацию к условиям исследований в течение соответствующего периода времени перед первым введением, применением исследуемого вещества или образца сравнения (контрольного образца).

2.5.2.5 Для надлежащей идентификации используемые тест-системы обозначается соответствующей маркировкой.

2.5.2.6 При использовании помещения или контейнеры с испытательными системами необходимо периодически подвергать санитарной обработке. Любой материал, контактирующий с испытательной системой, не содержить загрязнителей на уровне, мешающем проведению исследования.

2.6 Испытуемые вещества (лекарственные средства) и образцы сравнения (контрольные образцы)

2.6.1 Получение, обработка, отбор проб и хранение

2.6.1.1 Наличие информации о свойствах исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов), дате получения, сроке годности и полученном и использованном количестве в исследованиях.

2.6.1.2 Указываются процедуры обработки, отбора проб, и хранения с целью обеспечения надлежащего уровня гомогенности и стабильности, исключающего загрязнение или смешивание.

2.6.1.3 На контейнере для хранения обозначается соответствующая идентифицирующая информация, срок годности и особенности хранения.

2.6.2 Описание свойств

2.6.2.1 Каждое исследуемое вещество (лекарственное средство) и образец сравнения (контрольный образец) соответствующим образом идентифицируется (например, код, идентификационный номер по реестру Химической реферативной службы Американского химического общества), с указанием их названия, физических, химических, биологических, фармакологических свойств.

2.6.2.2 В каждом исследовании требуется информация о номере серии, чистоте, составе, концентрации и других характеристиках исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов).

2.6.2.3 В тех случаях, когда исследуемое вещество (лекарственное средство) предоставлено спонсором, разрабатывается совместная процедура между спонсором (разработчиком) и испытательной лабораторией по проверке подлинности исследуемого вещества (лекарственного средства), предназначенного для исследования.

2.6.2.4 Необходимо знать о стабильности испытуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов) в условиях хранения и исследований.

2.6.2.5 Если исследуемое вещество (лекарственное средство) применяется с вспомогательным материалом, необходимо определить гомогенность, концентрацию и стабильность исследуемого вещества в этом материале.

2.6.2.6 В каждом исследовании, кроме краткосрочных, необходимо обеспечить архивное хранение образцов каждой серии исследуемого вещества (лекарственного средства) для аналитических целей.

2.7 Стандартные операционные процедуры

2.7.1 Испытательная лаборатория имеет в наличии письменно оформленные СОП, утвержденные руководством испытательной лаборатории, которые предназначены для обеспечения качества и достоверности данных, полученных испытательной лабораторией в ходе проведения исследований. Внесение изменений в стандартные операционные процедуры одобряется руководством испытательной лаборатории.

2.7.2 В каждом отдельном подразделении и (или) каждой площадке испытательной лаборатории имеются копии действующих СОП, относящихся к их деятельности. В качестве дополнительных материалов к этим СОП используются опубликованные учебники, аналитические методы, статьи и руководства.

2.7.3 Отклонения от СОП, имеющих отношение к исследованию, документально оформляется, утверждается руководителем исследования и ведущим исследователем.

2.7.4 СОП разрабатывается, для каждого вида деятельности испытательной лаборатории. Перечень видов СОП, приведенных ниже является примерным.

2.7.5 Исследуемые вещества (лекарственные средства) и образцы сравнения (контрольные образцы): получение, идентификация, маркировка, обработка, отбор проб и хранение.

2.7.6 Оборудование, материалы и реактивы:

а) оборудование: использование, обслуживание, очистка и калибровка;

б) компьютеризированные системы: валидация, функционирование, обслуживание, безопасность, контроль за изменениями и резервная система;

в) материалы, реактивы и растворы: приготовление и маркировка.

2.7.7 Регистрация, подготовка отчетов, сохранение: кодирование исследований, сбор данных, подготовка отчетов, системы индексации, обработка данных, включая использование компьютеризированных систем.

2.7.8 Испытательные системы:

а) подготовка помещений и условий хранения испытательных систем;

б) процедуры получения, передачи, надлежащего размещения, хранения, описания, идентификации и обработки испытательной системы;

в) подготовка испытательной системы, наблюдения и анализы перед, в течение и в конце исследования;

г) размещение тест-систем на испытуемых площадках.

2.7.9 Процедуры обеспечения качества: работа персонала СОП по планированию, составлению графиков, проведению, документальному оформлению и подготовке отчетов об инспекциях.

4.

3. Проведение исследования

3.1. Протокол, план, программа исследования

3.1.1. В каждом исследовании имеется протокол, план, программа в письменной форме, согласованный руководством испытательной лаборатории и спонсором (разработчиком).

3.1.2. Протокол, план, программа исследования утверждается датированной подписью руководителя исследования.

3.1.3. Поправки протокола, плана, программы исследования имеет обоснование, одобряется датированной подписью руководителя исследования и приобщены к протоколу, плану, программе исследования.

Отклонения от протокола, плана, программы исследования имеет описание, объяснение, одобряется, своевременно датированы руководителем исследования или ведущим исследователем и сохранены с исходными данными исследования.

3.1.4. При краткосрочных исследованиях, используется общий протокол, план, программа исследования с соответствующими приложениями.

3.2. Содержание протокола, плана, программы исследования

3.2.1. Идентификация исследования, исследуемого вещества (лекарственного средства) и образца сравнения (контрольного образца);

3.2.1.1. Описание дизайна исследования;

3.2.1.2. Информация о целях и задачах исследования;

3.2.1.3. Идентификация исследуемого вещества (лекарственного средства) через код или название;

3.2.1.4. Исследуемое вещество (лекарственное средство) его описание, природа происхождения и характеристики;

3.2.2. Информация о спонсоре (разработчике) и испытательной лаборатории;

3.2.2.1. Название и адрес спонсора (разработчика);

3.2.2.2. Название и адрес задействованных испытательных лабораторий и испытательных площадок;

3.2.2.3. Фамилия и адрес руководителя исследования;

3.2.2.4. Фамилия и адрес ведущего исследователя, фамилии исследователей, принимавших участие в исследовании.

3.2.3. Даты

3.2.3.1. Дата утверждения протокола, плана, программы исследования с подписью руководителя исследования. Дата утверждения протокола, плана, программы исследования с подписью руководства испытательной лаборатории и спонсора (разработчика);

3.2.3.2. Предложенные экспериментальные даты начала и завершения исследования.

3.2.4. Методы исследований

Приводится подробное описание методов исследований, наименований тест-систем, используемых в исследовании, с обоснованием их выбора, способы и пути введения исследуемого вещества (лекарственного средства), методы статистической обработки, иные документы по проведению исследований;

3.2.5. Проблемные вопросы (в соответствующих случаях)

3.2.5.1. Обоснование выбора испытательной системы;

3.2.5.2. Описание испытательной системы, с указанием таких данных как название вида, штамма, субштамма, источника получения, количества, вида животных, их массы тела, пола, возраста и другой важной информации;

3.2.5.3. Способ применения и причина такого выбора;

3.2.5.4. Уровни доз и (или) концентрации, частота и продолжительность применения;

3.2.5.5. Подробная информация о структуре исследования, включая описание хронологии, всех методов, материалов и условий, вида и частоты проведенных анализов, измерений, наблюдений и исследований.

3.2.5.6. Все сведения (данные) наблюдений сохраняются.

3.3. Проведение исследования

3.3.1. Каждому исследованию присуждается уникальный номер. Все используемые в исследовании образцы, оборудование и материалы, документально отражается в материалах исследования, с целью их прослеживаемости. Исследование проводятся согласно протоколу, плану, программе исследования. Образцы исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцы сравнения (контрольные образцы) маркируются соответствующими образом, обеспечивающим идентификацию.

3.3.2. Данные, получаемые в ходе исследования, точно и разборчиво регистрируются посредством раздельного внесения данных. На все записи ставятся подписи (визы) и датируются.

3.3.3. Поправки и изменения, вносимые в протокол, план, программу исследования, оформляются с указанием причин и обоснования, датируются и подписываются.

3.3.4. Данные, собираемые по мере прямого ввода в компьютер, имеют идентификацию на момент ввода данных лицом, ответственным за прямой ввод данных. Компьютеризированная система обеспечивает сохранение всех контрольных журналов со всеми изменениями данных, не скрывая исходные данные.

3.3.5. Доклинические (неклинические) исследования лекарственных средств проводятся в соответствии с порядком проведения доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств согласно приложения 5 к Стандарту.

3.3.6. Многоцентровые исследования проводятся в соответствии с руководством по применению Стандарта для организации и проведения многоцентровых исследований согласно приложения 6 к Стандарту.

3.3.7. Компьютеризирванные системы используются в проведении иследований в соответствии с руководством по применению принципов Стандарта к компьютеризированным системам согласно приложения 7 к Стандарту.

5.

4. Оформление результатов исследования

4.1. Общая информация

4.1.1. Для каждого исследования готовится заключительный отчет.

4.1.2. При проведении краткосрочных исследований необходимо подготовить стандартизированный заключительный отчет со специальным приложением об особенностях исследования.

4.1.3. При проведении долгосрочных исследований подготавливается промежуточный отчет.

4.1.4. Отчеты ведущих исследователей и специалистов, задействованных в исследовании, подписываются ими собственноручно и датируются.

4.1.5. Заключительный отчет подписывается руководителем исследования и датируется, свидетельствуя о принятии ответственности за достоверность данных. Указывается степень соответствия принципам Стандарта. Заключительный отчет, при наличии, скрепляется печатью организации.

4.1.6. Изменения и дополнения в заключительном отчете представляется в форме поправок к отчету. Указывается причина исправлений или дополнений. Все поправки подписывается и датируется руководителем исследования.

4.1.7. Изменение формата заключительного отчета согласно требованиям государственной регистрации или уполномоченного органа не рассматривается как дополнение или поправка в заключительный отчет.

4.2. Содержание заключительного отчета

4.2.1. Идентификация исследования, исследуемого вещества (лекарственного средства) и образца сравнения (контрольного образца);

4.2.1.1. Развернутое описание дизайна исследования;

4.2.1.2. Идентификация исследуемого вещества (лекарственного средства) через код или название;

4.2.1.3. Идентификация образца сравнения (контрольного образца) по наименованию;

4.2.1.4. Характеристика свойств исследуемого вещества (лекарственного средства), включая чистоту, стабильность и гомогенность.

4.2.2. Информация о спонсоре (разработчике) и испытательной лаборатории

4.2.2.1. Название и адрес спонсора (разработчика);

4.2.2.2. Название и адрес задействованных испытательных лабораторий и испытательных площадок;

4.2.2.3. Фамилия и адрес руководителя исследования;

4.2.2.4. Фамилия и адрес ведущего исследователя;

4.2.2.5. Фамилии специалистов, предоставивших свои отчеты для окончательного отчета.

4.2.3. Даты начала и завершения исследования и его этапов.

4.2.4. Цели и задачи исследования;

4.2.5. Описание материалов и методов исследований

4.2.5.1. Описание используемых материалов и методов исследований:

4.2.5.1.1. Описание исследуемого вещества (лекарственного средства), включая сведения о его физических, химических, биологических и фармацевтических свойствах, составе готовой лекарственной формы;

4.2.5.1.2. Характеристика и обоснование тест-системы, отобранной для доклинических исследований;

4.2.5.1.3. В случае использования биологической тест-системы (животных) указать вид, возраст, количество животных в каждой группе, пол, показатель массы тела, источник питания;

4.2.5.1.4. Режим дозирования, кратность и путь введения исследуемого вещества (лекарственного средства);

4.2.5.1.5. Схема проведения доклинического (неклинического) исследования исследуемого вещества (лекарственного средства);

4.2.5.1.6. Описание методов статистической обработки результатов.

4.2.6. Результаты

4.2.6.1. Краткий обзор результатов;

4.2.6.2. Вся информация и данные, требуемые протоколом, планом, программой исследования;

4.2.6.3. Предоставление результатов, включая расчеты и количественное определение статистической значимости, обобщающие таблицы (графики) с соответствующей статистической обработкой и комментариями к ним;

4.2.6.4. Оценка и обсуждение результатов исследования и выводы.

4.2.7. Хранение. Место хранения протокола, плана, программы, проб исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов), исходных данных заключительного отчета.

6.

5. Хранение документов и материалов

5.1. Документы, имеющие отношение к исследованию, хранятся в архивах в течение не менее пяти лет после получения регистрации лекарственного средства, если иной период хранения не оговорен спонсором:

5.1.1. Протокол, план, программа исследования, исходные данные, пробы исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов) и заключительный отчет о каждом исследовании;

5.1.2. Документы обо всех проведенных инспекциях и аудитах;

5.1.3. Документы о квалификациях, обучении, опыте и должностные инструкции персонала;

5.1.4. Документы и отчеты об использовании и калибровке оборудования;

5.1.5. Документы о валидации компьютеризированных систем;

5.1.6. Документы обо всех предыдущих СОП;

5.1.7. Документы о контроле состояния окружающей среды.

При отсутствии установленного периода хранения документов окончательное решение о времени хранения любых материалов исследования оформляется документально. Если пробы испытуемого вещества (лекарственного средства) и контрольных образцов или сами образцы утилизируют до истечения требуемого периода хранения по какой-либо причине, в таком случае указывается обоснование и оформляется документально. Пробы исследуемого вещества (лекарственного средства) и контрольных образцов или сами образцы хранятся в течение такого периода времени, когда качество препарата позволяет провести их оценку.

Для упорядочения хранения и облегчение извлечение информации данные, хранимые в архивах, идентифицируются.

5.2. Доступ к архивам имеет персонал, уполномоченный руководством. Перемещение данных из архива и в архив тщательно регистрируется.

5.3. Если испытательная лаборатория или архив испытательной лаборатории, работающий по контракту, прекращает деятельность и не имеет правопреемника, архив передается в архивы спонсора исследования (разработчика).

7.

6. Инспектирование. Процедуры контроля соблюдения Стандарта

6.1. Руководство инспектированием

6.1.1. Уполномоченный орган осуществляет:

а) гарантирование ответственности контролирующих выполнение Стандарта за подбор квалифицированных кадров (инспекторов), имеющих необходимый технический, научный опыт;

б) публикование документов, разработанные в развитие Стандарта в пределах своей территории;

в) публикование документов о проведении инспекций, инструкции, периодичность инспекций и (или) графики проведения инспекций;

г) обмен информацией в отношении программ контроля соблюдения Стандарта, проводится в соответствии с руководством по обмену информацией в отношении программ контроля соблюдения принципов Стандарта согласно приложения 8 к Стандарту;

д) ведение учета инспекций испытательных лабораторий и их статуса соответствия Стандарту и аудитов исследований, и опубликование информации об этом в открытых источниках, как в национальных, так и в международных целях проводится в соответствии с руководством для органов по контролю соблюдения Стандарта по подготовке ежегодных обзоров проверенных испытательных лабораторий согласно приложения 9 к Стандарту;

ж) обеспечение соблюдения конфиденциальности не только инспекторами, но также и другими лицами, имеющими доступ к конфиденциальной информации в результате осуществления деятельности по контролю соблюдения Стандарта;

з) обеспечение, за исключением случаев удаления коммерчески важной и конфиденциальной информации, предоставление отчетов об инспекциях испытательных лабораторий и аудитах исследований только в уполномоченный орган.

6.2. Персонал и обучение инспекторов

6.2.1. Обеспечение необходимым количеством инспекторов

Требуемое количество инспекторов зависит от:

а) количества задействованных испытательных лабораторий в программе контроля соблюдения Стандарта;

б) периодичности оценки статуса соответствия Стандарту испытательных лабораторий;

в) количества и сложности исследований, проводимых испытательными лабораториями;

г) количества специальных инспекций или аудитов, проводимых по запросу уполномоченного органа.

6.2.2. Обеспечить необходимую квалификацию и обучение инспекторов

 Инспекторы владеют квалификацией и практическим опытом в ряде научных дисциплин, имеющих отношение к исследованиям химических соединений (включая лекарственные средства).

Уполномоченный орган осуществляет:

а) соответствующее обучение инспекторов, с учетом индивидуальных квалификаций и опыта;

б) проводить консультации, включая в соответствующих случаях совместные обучающие мероприятия с персоналом уполномоченных органов в других странах с целью содействия международной согласованности в истолковании и применении принципов Стандарта, а также при контроле их соблюдения.

6.2.3. Гарантировать отсутствие финансового или другого интереса у инспекционного персонала, включая экспертов, работающих по контракту, при инспекции испытательных лабораторий или аудите исследований, а также фирм, спонсирующих такие исследования.

6.2.4. Обеспечить инспекторов подходящими средствами идентификации.

Инспекторами являются:

а) лица из числа постоянного штата уполномоченного органа или фармацевтического инспектората;

б) лица, нанятые по договору уполномоченным органом для выполнения инспекций испытательных лабораторий или аудитов исследований.

6.3. Программа контроля соблюдения Стандарта

Контроль соблюдения Стандарта предназначен для доказательства, что испытательные лаборатории применяют Стандарт при проведении исследований и гарантии, что полученные данные соответствуют нормам качества.

Программа контроля соблюдения Стандарта (далее - программа) включает:

6.3.1. Положения об инспекциях испытательных лабораторий. Эти инспекции включают в себя инспекции общего характера и аудиты исследований, текущих или завершенных;

6.3.2. Объем и масштаб программы. Программа включает в себя только ограниченное количество исследуемых веществ (лекарственных средств). Определяется объем контроля, как с учетом категорий лекарственных средств, так и видов исследований, проводимых на них (физические, химические, токсикологические и (или) экотоксикологические);

6.3.3. Указание на механизмы, в соответствии с которыми испытательные лаборатории включаются в программу;

6.3.4. Применение принципов Стандарта к данным по безопасности для здоровья и окружающей среды, собранным в регуляторных целях, является обязательным. Разрабатывается механизм, в соответствии с которым испытательные лаборатории функционирует в соответствии со Стандартом, проверяемым уполномоченным органом;

6.3.5. Предоставление информации о категориях инспекций испытательных лабораторий, аудитах исследований.

6.3.6. Указание на полномочия инспекторов в отношении прихода в испытательную лабораторию и их доступа к данным, являющихся собственностью испытательной лаборатории (включая образцы, СОП, другую документацию);

6.3.7. Описание процедуры инспекции испытательной лаборатории и аудиты исследования для подтверждения соблюдения Стандарта.

В документации описываются процедуры, которые используются для изучения организационных процессов и условий, в соответствии с которыми исследования планируются, проводятся, контролируются и регистрируются.

Описываются действия, которые предпринимаются после инспекций испытательных лабораторий и аудитов исследований.

6.4. Последующие действия после инспекций испытательных лабораторий и аудитов исследований

6.4.1. После завершения инспекции испытательных лабораторий и аудита исследований инспектор готовит письменный отчет о результатах.

6.4.2. Уполномоченный орган предпринимает действия при обнаружении отклонений от Стандарта в ходе или после инспекции испытательных лабораторий или аудита исследований. Соответствующие действия описаны в документах органа (организации), осуществляющий контроль.

6.4.3. Если в ходе инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования обнаружены незначительные отклонения от Стандарта, испытательная лаборатория осуществляет устранение выявленных отклонений. Инспектор в заранее оглашенное время возврашается в испытательную лабораторию и проверяет внесение изменений.

6.4.4. При отсутствии отклонений или при выявлении незначительных отклонений, уполномоченный орган:

а) выдает заключение о том, что испытательная лаборатория проинспектирована и ее деятельность соответствует Стандарту. Указывается дата инспекции и в соответствующих случаях категория проведенного исследования в испытательной лаборатории на данный момент. Эти заключения используются для предоставления информации в уполномоченные органы других стран;

б) составляет подробный отчет о результатах инспектирования.

6.4.5. При выявлении серьезных отклонений, действия, предпринимаемые органом по контролю соблюдения Стандарта, зависят от конкретных обстоятельств каждого случая и правовых или административных положений, в соответствии с которыми был утвержден контроль соблюдения Стандарта. В частности, предпринимаются следующие действия:

а) выдача заключения с подробностями обнаруженных несоответствий или погрешностей, которые влияют на достоверность исследований, проведенных в испытательной лаборатории;

б) выдача рекомендации, что исследование признано недействительным;

в) временное прекращение инспекций испытательных лабораторий или аудитов исследований в испытательной лаборатории и, если это возможно с административной точки зрения, удаление испытательной лаборатории из программы контроля соблюдения Стандарта или из любого существующего списка или реестра испытательных лабораторий, подлежащих инспекциям соблюдения Стандарта;

г) требование включения заключения с подробным описанием отклонений в специальный отчет об исследовании;

д) действия в суде, если возникают такие обстоятельства, и правовые, административные процедуры это допускают.

6.5. Общие принципы инспектирования

6.5.1. Инспекции на соответствие Стандарту проводятся в любой испытательной лаборатории, изучающей данные по безопасности для здоровья и окружающей среды в регуляторных целях. Требуются инспекторы для аудита данных в отношении физических, химических, токсикологических свойств вещества или препарата. В некоторых случаях инспекторам потребуется помощь экспертов в определенных дисциплинах.

6.5.2. В силу существования широкого разнообразия испытательных лабораторий (в рамках как планировки, так и структуры управления), а также разных видов исследований, с которым и сталкиваются инспекторы, им необходимо использовать свое собственное суждение для оценки степени и объема соответствия Стандарту. Инспекторы применяют непротиворечивые подходы при оценке, в случае конкретной испытательной лаборатории или исследования, достижения соответствующего уровня соблюдения каждого принципа Стандарта.

6.5.3. В деятельность инспекторов не входят изучение научной структуры исследования или объяснение результатов в отношении рисков для здоровья человека или окружающей среды. Эти аспекты рассматриваются уполномоченным органом.

6.5.4. Инспекции испытательных лабораторий и аудиты исследований неизбежно нарушают исследовательскую работу. Инспекторы осуществляют свою работу по строгому плану и по возможности учитывают желания управляющего персонала испытательной лаборатории в отношении времени посещения определенных площадок испытательной лаборатории.

6.5.5. В течение инспекций испытательных лабораторий и аудитов исследований инспекторы имеют доступ к конфиденциальной коммерчески важной информации. Важно гарантировать тот факт, чтобы эта информация была доступна только уполномоченному персоналу. Обязанности персонала по этому вопросу определены в программе контроля соблюдения Стандарта.

6.6. Процедуры инспекции испытательной лаборатории

6.6.1. Предварительная инспекция

6.6.1.1. Цель – познакомить инспектора с испытательной лабораторией, которая подлежит инспекции на предмет структуры управления, физического расположения зданий и ряда исследований.

6.6.1.2. Перед проведением инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования инспекторы знакомятся с испытательной лабораторией, подлежащей инспектированию. Необходимо изучить только существующую информацию об испытательной лаборатории. Сюда относятся предыдущие отчеты об инспекциях, расположение испытательной лаборатории, структурная схема организации, отчеты об исследованиях, протоколы и резюме персонала. Ниже перечислена первостепенно необходимая информация:

а) вид, величина и расположение испытательной лаборатории;

б) ряд исследований, которые будут анализироваться при инспекции;

в) структура управления испытательной лабораторией.

6.6.1.3. Инспекторы отмечают недостатки, выявленные предыдущими инспекциями испытательной лаборатории. В том случае, если в испытательной лаборатории ранее не проводили инспекции, для получения соответствующей информации проводится предварительная инспекция.

6.6.1.4. Испытательную лабораторию предварительно уведомляют о дате и времени приезда инспектора и продолжительности пребывания в здании. Это позволит соответствующему персоналу подготовить необходимые документы. В тех случаях, когда инспекции подлежат определенные документы и записи, необходимо поставить об этом в известность испытательную лабораторию, заранее до начала проверки, чтобы эти данные были готовы без промедления в течение инспекции испытательной лаборатории.

6.6.2. Конференция в начале инспекции

6.6.2.1. Цель – проинформировать руководителей и персонал испытательной лаборатории о причине предстоящей инспекции испытательной лаборатории и аудите исследования, определить площадки испытательной лаборатории и исследование, выбранное для аудита, персонал и документы, задействованные в проверке.

6.6.2.2. В начале посещения испытательной лаборатории с руководителями испытательной лаборатории необходимо обсудить административные и практические моменты инспекции лаборатории и аудита исследования. В начале конференции инспекторам рекомендуются:

а) рассказать о цели и масштабе проверки;

б) описать документацию, которая будет необходима для инспекции испытательной лаборатории;

в) выяснить или запросить информацию о структуре управления (организации) и персонале испытательной лаборатории;

г) запросить информацию о проведении исследований, не подчиняющихся принципам Стандарта на территориях испытательной лаборатории, в которых проводятся доклинические (неклинические) исследования;

д) сделать первоначальное определение отделений испытательной лаборатории, подлежащих проверке в ходе инспекции;

е) описать документы и образцы, которые будут необходимы для текущих и завершенных исследований, выбранных для аудита;

ж) известить о проведении заключительной конференции в конце инспекции.

6.6.2.3. Перед продолжением инспекции испытательной лаборатории инспекторам рекомендуется установить контакт со службой обеспечения качества (далее – СОК) испытательной лаборатории.

6.6.2.4. При инспекции испытательной лаборатории инспектор сопровождается сотрудником СОК.

6.6.2.5. Инспекторы вправе потребовать отдельное помещение для проверки документов и проведения других действий, связанных с инспекцией.

6.6.3. Инспекция организации и персонала

6.6.3.1. Целью данной инспекции является определение наличия достаточного количества квалифицированного персонала, кадровых ресурсов, инфраструктуры для проведения различных исследований. А так же выявление соответствия требованиям организационной структуры и политики в отношении обучения персонала и контроля за состоянием здоровья персонала.

6.6.3.2. Руководство испытательной лаборатории представляет такие документы, как:

а) планы здания;

б) научно-исследовательские схемы организации и управления испытательной лаборатории;

в) резюме сотрудников, задействованных в исследованиях, выбранных для аудита;

г) перечень текущих и завершенных исследований с информацией о виде исследования, датах начала, завершения, системе исследований, способе применения исследуемого вещества и фамилии руководителя исследования;

д) политика контроля состояния здоровья персонала;

е) описание работы персонала, программы обучения персонала и все необходимые документы;

ж) указатель СОП испытательной лаборатории;

з) специфические СОП, имеющие отношение к исследованиям и процедурам, которые проходят инспекцию и аудит;

и) список руководителей исследования и спонсоров, имеющих отношение к аудиту исследования.

6.6.3.3. Инспектор проверяет:

а) перечень текущих и завершенных исследований для определения уровня работы, проделанной испытательной лабораторией;

б) фамилию и квалификации руководителя исследования, руководителя СОК и другого персонала;

в) наличие СОП для всех соответствующих областей проверки.

6.6.4. Инспекция программы обеспечения качества

6.6.4.1. Цель – определить соответствие методов обеспечения качества проводимых исследований принципам Стандарта.

6.6.4.2. Руководитель СОК показывает системы и способы проверки СОК и контроля исследований, а также способ регистрации наблюдений в течение контроля СОК. Инспекторы проверяют:

а) квалификации руководителя и всего персонала СОК;

б) работу СОК независимо от персонала, задействованного в исследованиях;

в) характер планирования и проведения инспекций СОК, контроль определенных важных стадий исследования, имеющиеся в наличии ресурсы для проведения инспекций СОК и деятельность по контролю;

г) если исследования непродолжительные и контроль каждого исследования невозможен, наличие договоренности о проверке на выборочной основе;

д) масштаб и глубина контроля СОК в течение практических стадий исследования;

е) масштаб и глубина контроля СОК стандартных операций испытательной лаборатории;

ж) процедуры СОК при проверке заключительного отчета с целью обеспечения его согласованности с исходными данными;

з) получение руководством испытательной лаборатории отчетов из СОК в отношении проблемных вопросов, которые влияют на качество или достоверность исследования;

и) действия, предпринимаемые СОК при обнаружении отклонений от нормы;

к) роль СОК в тех случаях, если они имеют место, когда исследования или их часть проводятся в контрактных испытательных лабораториях;

л) роль СОК в определенных случаях, если они имеют место, при пересмотре, изучении и внесении изменений в СОП.

6.6.5. Инспекция помещений испытательной лаборатории

6.6.5.1. Цель – определить, имеет ли испытательная лаборатория, внутри и снаружи, соответствующую величину, построение, месторасположение и соответствует ли требованиям проводимых исследований.

6.6.5.2. Инспектор проверяет:

а) позволяет ли структура испытательной лаборатории адекватную степень разделения, например, чтобы испытуемые вещества, животные, добавки, патологические образцы не подвергались перекрестной контаминации;

б) существование и надлежащее функционирование контроля окружающей среды в критических зонах, например, вивария и других биологических тест-системах, зоны хранения испытуемых веществ, зоны испытательной лаборатории;

в) общая организация отвечает требованиям, предъявляемым к испытательным лабораториям, и существуют, при необходимости, процедуры контроля сельскохозяйственных вредителей.

6.6.6. Инспекция обращения, размещения и локализации биологических тест-систем

6.6.6.1. Цель – определить в случае проведения исследований на животных и других биологических тест-системах, имеет ли испытательная лаборатория достаточные средства и условия для обращения с ними, размещения и локализации, предотвращения стрессовых обстановок, которые влияют на испытательную систему и на качество данных.

6.6.6.2. В испытательной лаборатории проводятся исследования, требующие привлечения разных видов животных или растений, а также микробных или других клеточных или субклеточных систем. Вид используемых тест-систем определяет аспекты в отношении обращения, размещения и локализации, которые будет проверять инспектор. В зависимости от тест-системы и по своему собственному мнению инспектор проверяет:

а) соответствие испытательной лаборатории используемым испытательным системам и требованиям исследования;

б) наличие договоренностей о карантине животных и растений, поступающих в испытательную лабораторию, и удовлетворительное функционирование этих договоренностей;

в) наличие договоренностей об изоляции животных (или других составляющих испытательной системы в случае необходимости), о которых известно или которых подозревают в заболевании или переносе заболеваний;

г) соответствующий требованиям контроль и регистрация данных о состоянии здоровья, поведении или других аспектах, которые имеют отношение к испытательной системе;

д) наличие соответствующего требованиям, надлежащего и эффективного оборудования для поддержания необходимых условий окружающей среды, требуемых для каждой испытательной системы;

е) содержание в чистоте клеток животных, кормушек, резервуаров и других контейнеров, а также сопутствующего оборудования;

ж) проведение при необходимости проверок условий окружающей среды и вспомогательных систем;

з) наличие оборудования для удаления и утилизации отходов животных и тест-систем, надлежащее содержание этого оборудования с целью минимизации заражения паразитами, запахов, опасности возникновения заболеваний и загрязнения окружающей среды;

и) наличие зон хранения корма для животных или аналогичных материалов для всех тест-систем. Эти зоны не используются для хранения других материалов, таких как испытуемые вещества, химикаты или дезинфицирующие вещества для контроля за сельскохозяйственными вредителями. Эти зоны отделяются от зон, в которых находятся животные или содержатся другие биологические испытательные системы;

к) защита хранящегося корма и подстилок от повреждений вследствие неблагоприятных условий окружающей среды, заражения или загрязнения.

6.6.7. Инспекция оборудования, материалов и реактивов

6.6.7.1. Цель – определить, имеет ли испытательная лаборатория правильно размещенное операционное оборудование в достаточном количестве и достаточной мощности для удовлетворения требований проводимых исследований в испытательной лаборатории; проверка надлежащей маркировки, использования и хранения материалов, реактивов и образцов.

6.6.7.2. Инспектор проверяет:

а) чистоту и надлежащее функционирование оборудования;

б) ведение регистрации данных о функционировании, содержании, калибровке и валидации измерительного оборудования и приборов (включая компьютеризированные системы);

в) надлежащую маркировку материалов и химических реактивов и их хранение при соответствующих температурах, соблюдение сроков годности. Маркировка на реактивах содержит источник получения, вид реактива, концентрацию и (или) другую соответствующую информацию;

г) на образцах указывается испытательная система, исследование, состав и дата взятия;

д) используемое оборудование и материалы не влияют в значительной степени на испытательные системы.

6.6.8. Инспекция тест-систем

6.6.8.1. Цель – определить наличие соответствующих требованиям процедур для обращения и контроля испытательных систем, которые необходимы для проводимых исследований в испытательной лаборатории, например, химические и физические системы, клеточные и микробные системы, растения и животные.

6.6.8.2. Физические и химические системы. Инспектор проверяет:

а) если требуется протоколом, планом, программой исследования Ғ определение стабильности испытуемых и контрольных веществ и использование контрольных веществ, указанных в протоколах, программах исследования;

б) в автоматических системах данные, полученные в виде графиков, кривых самописца или компьютерных распечаток, регистрируются как исходные данные и архивируются.

6.6.8.3. Биологические тест-системы. Учитывая соответствующие аспекты, имеющие отношение к обращению, размещению и локализации биологических тест-систем, инспектор проверяет:

а) испытательные системы соответствуют тем, которые указаны в протоколах, программах исследования;

б) испытательные системы соответствуют требованиям и, при необходимости, однозначно идентифицированы в исследовании; наличие документов о получении тест-систем: количество полученных, использованных, замененных и утилизированных тест-систем;

в) надлежащая идентификация со всей необходимой информацией помещения или контейнеров с испытательными системами;

г) обеспечение раздельного проведения исследований на одних видах животных (или одних биологических тест-системах), но на разных веществах;

д) соответствующее требованиям разделение видов животных (и других биологических тест-систем) в помещениях или по периодам времени;

е) соответствие условий биологической испытательной системы той системе, которая указана в протоколе, плане, программе исследования или в СОП в отношении таких аспектов, как температура или циклы дня и ночи;

ж) соответствие регистрации получения, обращения, размещения или локализации, содержания и оценки состояния испытательным системам;

з) соответствие информации в письменном виде о проверке, карантине, заболеваемости, смертности, действии на окружающую среду, диагностике и исследовании животных и растительных тест-систем каждой биологической испытательной системы;

и) наличие положений о надлежащей утилизации тест-систем в конце исследований.

6.6.9. Инспекция испытуемых и контрольных веществ

6.6.9.1. Цель – определить, имеет ли испытательная лаборатория процедуры, предназначенные для гарантии того, что подлинность, активность и состав испытуемых и контрольных веществ соответствует спецификациям, а также для надлежащего получения и хранения испытуемых и контрольных веществ.

6.6.9.2. Инспектор проверяет:

а) наличие информации в письменном виде о получении (включая идентификацию ответственного лица), обращении, отборе проб, использовании и хранении испытуемых и контрольных веществ;

б) надлежащую маркировку контейнеров с исследуемыми и контрольными веществами;

в) соответствие условий хранения для сохранения концентрации, чистоты и стабильности испытуемых и контрольных веществ;

г) наличие информации в письменном виде об определении подлинности, чистоты, состава, стабильности и предотвращении загрязнения испытуемых и контрольных веществ, если применимо;

д) в соответствующих случаях наличие процедур для определения гомогенности и стабильности смесей, содержащих испытуемые и контрольные вещества;

е) маркировку контейнеров, содержащих смеси (или растворы) испытуемых и контрольных веществ, и в соответствующих случаях регистрацию данных о гомогенности и стабильности их содержания;

ж) если исследование длится более четырех недель, взятие образцов из каждой серии испытуемых и контрольных веществ в аналитических целях и их сохранение в течение соответствующего периода времени;

 з) процедуры для смешанных веществ, предназначенные для предотвращения погрешностей при определении подлинности или перекрестного загрязнения.

6.6.10. Инспекция стандартных операционных процедур

6.6.10.1. Цель – определить, имеет ли испытательная лаборатория СОП в письменной форме в отношении всех важных аспектов своей деятельности, учитывая то, что одним из наиболее важных методов управления при контроле деятельности испытательной лаборатории является использование СОП в письменной форме. Это напрямую относится к типовым составляющим элементам исследований, проводимых в испытательной лаборатории.

6.6.10.2. Инспектор проверяет:

а) наличие в каждом помещении испытательной лаборатории соответствующих утвержденных копий СОП;

б) проведение процедур по пересмотру и обновлению СОП;

в) утверждение и датирование любых поправок и изменений в СОП;

г) документы с регистрацией предыдущих СОП;

д) наличие СОП, в частности, для следующих видов деятельности:

е) получение; определение подлинности, чистоты, состава и стабильности; маркировка; обращение; отбор проб; использование; хранение исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов);

ж) использование, обслуживание, очистка, калибровка и валидация измерительного оборудования, компьютеризированных систем и оборудования по контролю состояния окружающей среды;

з) приготовление реактивов и дозирование исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов);

и) регистрация данных, подготовка отчетов, хранение и извлечение документов и отчетов;

к) подготовка и контроль состояния окружающей среды в помещениях с испытательными системами;

л) получение, перемещение, размещение, описание, определение подлинности и обращение с испытательными системами;

м) обращение с испытательными системами до начала, в течение и в конце исследования;

н) утилизация тест-систем;

о) использование очищающих средств и средств для контроля за сельскохозяйственными вредителями;

п) меры программы обеспечения качества.

6.6.11. Инспекция проведения исследования

6.6.11.1. Цель – проверить наличие протокола, плана, программы исследования в письменной форме и соответствие протокола, плана, программы и проведения исследования принципам Стандарта.

6.6.11.2. Инспектор проверяет:

а) подпись руководителя исследования на протоколе, плане, программе исследования;

б) подпись и датирование руководителем исследования любых изменений протокола, программы исследования;

в) регистрацию даты согласования протокола, программы исследования со спонсором (в соответствующих случаях);

г) соответствие измерений, наблюдений и результатов протоколу, плану, программе исследования и СОП;

д) полная, своевременная, точная и разборчивая регистрация результатов этих измерений, наблюдений и результатов, подписание (или инициалы) и датирование;

е) изменения в исходных данных, включая данные, хранимые в компьютерах, не внесли неясность в документы, включая причину изменения и лицо, ответственное за изменение, и дату, когда такое изменение было внесено;

ж) идентификацию данных, созданных компьютером или сохраненных, наличие соответствующих процедур по защите этих данных от неуполномоченных изменений или утери;

з) надежность, точность и валидацию компьютеризированных систем, использованных в исследовании;

и) изучение и оценку непредвиденных обстоятельств, зарегистрированных в исходных данных;

к) согласованность и полнота результатов в отчетах исследования (промежуточных и заключительных) и правильное отображение исходных данных.

6.6.12. Инспекция представления отчета о результатах исследования

6.6.12.1. Цель – определить соответствие заключительных отчетов принципам Стандарта.

6.6.12.2. При изучении заключительного отчета инспектор проверяет:

а) подпись и датирование руководителем исследования для подтверждения ответственности за валидацию исследования и соответствие проведенного исследования принципам Стандарта;

б) подпись и датирование другими ведущими учеными в том случае, если прилагаются отчеты из сопутствующих дисциплин;

в) включение отчета об обеспечении качества, подпись и датирование;

г) внесение изменений ответственным персоналом;

д) архивное размещение всех образцов, проб и исходных данных.

6.6.13. Инспекция хранения данных

6.6.13.1. Цель – определить, имеет ли испытательная лаборатория соответствующие документы и отчеты, меры предосторожности по безопасному хранению документов и материалов;

6.6.13.2. Инспектор проверяет:

а) утверждение лица, ответственного за архив;

б) устройства для хранения протоколов, планов, программ исследований, исходных данных (включая прерванные доклинические (неклинические) исследования), заключительных отчетов, образцов, проб и документов об образовании и обучении персонала;

в) процедуры для извлечения сохраненных данных;

г) ограничение доступа к архивам только для уполномоченного персонала, хранение документов у персонала, имеющего доступ к исходным данным, слайдам;

д) опись материалов, удаленных и восстановленных в архиве;

е) сохранение документов и материалов в течение требуемого периода времени, защита от утери или повреждения пожаром, неблагоприятными условиями окружающей среды.

6.7. Аудит исследований

6.7.1. Инспекции испытательных лабораторий включают в себя аудит исследований (текущих и завершенных). Проведение специфических аудитов исследований является требованием уполномоченного органа, и проводятся независимо от инспекций испытательных лабораторий. В силу существования большого разнообразия исследований, подвергаемые аудиту, применяется только общее руководство. Инспекторам и другим лицам, принимающим участие в аудите исследований, потребуется высказать собственное мнение о характере и масштабе исследований. Цель – восстановление исследования путем сравнения заключительного отчета с протоколом, планом, программой исследования, соответствующими СОП, исходными данными и другими сохраненными материалами.

6.7.2. При проведении аудита исследования инспектору следует:

а) получить фамилии, описание работы и краткое изложение обучения и опыта выбранного персонала, вовлеченного в проведение исследования;

б) проверить наличие достаточного количества персонала, обученного в определенных областях для проведения исследования;

в) изучить отдельные приспособления или специальное оборудование, используемое в исследовании, проверить документы о калибровке, эксплуатации и обслуживании такого оборудования;

г) изучить документы в отношении стабильности испытуемого вещества (лекарственного средства), результаты анализов исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов);

д) попытаться определить, по возможности при помощи интервьюирования, распределение обязанностей среди выбранных сотрудников, принимающих участие в исследовании, с целью подтверждения, что эти лица имели достаточно времени для выполнения своих задач, указанных в протоколе, плане, программе исследования или отчете;

е) получить копии всех документов в отношении процедур контроля или являющихся неотъемлемой частью исследования, включая:

ж) протокол, план, программа исследования;

з) используемые СОП на момент проведения исследования;

и) журналы учета, лабораторные журналы, документы, рабочие таблицы, распечатки сохраненных в компьютере данных; в соответствующих случаях поверочные расчеты;

к) заключительный отчет;

л) если в исследованиях использовались, инспекторам следует зарегистрировать определенное количество отдельных животных с момента их прибытия в испытательную лабораторию до аутопсии. Инспекторам следует

м) обратить внимание на следующие записи: масса тела животных, прием пищи, воды, дозирование и введение препаратов, клинические наблюдения и результаты аутопсии, клиническая химия; патология.

6.8. Завершение инспекции или аудита исследования

6.8.1. После окончания инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования инспектор готовится к обсуждению результатов с представителями испытательной лаборатории на заключительной конференции и подготавливает заключительный отчет (отчет о проведенной инспекции).

6.8.2. При обнаружении незначительных отклонений, в частности при инспекции крупной испытательной лаборатории, от требований принципов Стандарта, которые не оказывают серьезного влияния на достоверность исследований, проводимых в этой испытательной лаборатории. В таких случаях инспектор в отчете сообщает о том, что испытательная лаборатория работает согласно критериям Стандарта. Тем не менее, детали незначительных несоответствий или мелких погрешностей предоставляются руководству испытательной лаборатории. Руководство дает гарантии о принятии соответствующих мер по их устранению. Инспектор посещает испытательную лабораторию через заранее оговоренный период времени и проверяет принятие соответствующих мер.

6.8.3. Если в течение инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования обнаружены серьезные отклонения от принципов Стандарта, которые, по мнению инспектора, влияют на достоверность исследования или на другие исследования, проводимые в испытательной лаборатории, инспектор сообщает об этом в уполномоченный орган. Действия, предпринимаемые этим органом и (или) уполномоченным органом в зависимости от ситуации, будут зависеть от характера и объема несоответствия, а также от юридических и (или) административных положений в программе соблюдения Стандарта.

6.8.4. Если аудит исследования проводился по запросу уполномоченного органа, необходимо подготовить полный отчет о результатах и отправить в уполномоченный орган.

8.

7. Арбитражные процедуры

Проблемы или разногласия во мнениях между инспекторами и руководством испытательной лаборатории разрешаются в ходе инспекции испытательной лаборатории или аудита исследований. Испытательная лаборатория заявляет протест против результатов инспекции испытательной лаборатории или аудита исследований на соответствие Стандарту и (или) в отношении действий в уполномоченный орган.

9.

8. Обеспечение качества

8.1. Система управления обеспечением качества

8.1.1. Руководство испытательной лаборатории несет ответственность за обеспечение работы испытательной лаборатории в целом в соответствии со Стандартом. Руководство при необходимости делегирует обозначенные виды деятельности по контролю среднему звену руководства, но общая ответственность сохраняется. Неотъемлемой ответственностью руководства является назначение и подбор необходимого количества квалифицированного и опытного персонала, включая сотрудников, необходимых для выполнения функций отдела обеспечения качества (далее – ОК).

8.1.2. В обязанности руководителя входит назначение соответствующего квалифицированного персонала для выполнения независимой функции ОК. Делегирование функций ОК, связанных с выполнением Стандарта, не нарушает независимость функционирования отдела ОК и не приводит вовлечение персонала СОК в проведение исследования, кроме исполнения функции контроля. Лицо, назначенное ответственным за ОК, имеет прямой доступ к разным уровням руководства, в частности к руководству испытательной лаборатории высшего уровня.

8.2. Квалификация персонала отдела обеспечения качества

8.2.1. Персонал отдела качества владеет соответствующими знаниями и имеет опыт, необходимый для исполнения своих обязанностей. Сотрудники ознакомлены с процедурами исследований, стандартами и системами, используемыми в испытательной лаборатории или в ее интересах.

8.2.2. Лицам, назначенных для исполнения функций ОК, необходимо иметь представление об основных принципах контролируемых видов деятельности. Они также имеют четкое представление о Стандарте.

8.2.3. В случае отсутствия специальных знаний или необходимости получения заключения еще одного лица рекомендуется обращение за экспертной помощью. Руководство обеспечивает наличие документально изложенной программы обучения, охватывающей все аспекты работы отдела ОК. При необходимости организовывается посещение внутренних и внешних семинаров и курсов. Рекомендуется обучение методам общения и улаживания конфликтов. Обучение проводится постоянно и подлежит периодической проверке.

8.2.4. Обучение персонала ОК оформляется документально, а также оценивается их компетентность. Эти документы постоянно обновляется и сохраняется.

8.3. Участие отдела обеспечения качества в разработке стандартных операционных процедур и протоколов, планов, программ исследований

8.3.1. Руководство несет ответственность за разработку, выпуск, распространение и сохранение СОП. Персонал ОК участвует в подготовке СОП, а так же, в большей степени, проверяют СОП перед применением с целью оценки их ясности и соответствия принципам Стандарта.

8.3.2. Руководство обеспечивает доступность протокола, плана, программы исследования персоналу ОК перед началом исследования, с целью:

8.3.3. контроля соответствия протокола, плана, программы исследования принципам Стандарта;

8.3.4. оценки согласованности протокола, плана, программы исследования;

8.3.5. определения важных стадий исследования;

8.3.6. планирования программы контроля в отношении исследования.

8.3.7. После внесения изменений в протокол, план, программу исследования копии протокола, плана, программы передается в ОК для упрощения контроля исследования.

8.4. Инспекции службы обеспечения качества

8.4.1. Программы ОК основаны на следующих видах инспекций:

8.4.2. инспекции исследований, включающие в себя инспекции, график проведения которых составлен согласно хронологии конкретного исследования и включает определение важных стадий исследования.

8.4.3. инспекции испытательных лабораторий, включающие в себя инспекции, инспекции общего оборудования и видов деятельности в испытательной лаборатории (в том числе монтаж, вспомогательные службы, компьютерная система, обучение, мониторинг окружающей среды, эксплуатация, калибровка).

8.4.4. инспекции процедур проводящиеся независимо от конкретных исследований. Выполняются для контроля процедур или процессов повторяющегося характера и осуществляются на выборочной основе. Проводятся в тех случаях, когда один и тот же процесс в испытательной лаборатории осуществляется очень часто, вследствие чего проведение инспекций отдельных исследований считается неэффективным или нецелесообразным. Следует признать, что инспекции отдельных процессов в рамках конкретных этапов, осуществляемых очень часто, приводят к появлению некоторых исследований, не проверенных в индивидуальном порядке в ходе экспериментальных этапов.

8.4.5. Работа персонала ОК и процедуры планирования в отношении проведения, документирования и подготовки отчетов об инспекциях описаны в СОП. Необходимо вести учет запланированных и текущих исследований. ОК имеет доступ к последнему обновленному варианту основного графика. Такой учет необходим для планирования видов деятельности ОК и оценки ОК в испытательной лаборатории.

8.4.6. Программа ОК с инспекциями и аудитами подлежит проверке в отношении организации и управления. Как персонал, так и руководство делают обоснование выбора методов, выбранных для исполнения своей работы.

8.5. Отчеты об инспекциях ОК

Уполномоченный орган при необходимости запрашивает информацию о видах инспекций и датах их проведения, включая стадию инспектируемого исследования. Содержание отчетов о проведении инспекций СОК не рассматривается органом по контролю соблюдения Стандарта, для исключения препятствованию СОК в подготовке отчетов об инспекции. Уполномоченный орган периодически запрашивает доступ к содержанию отчетов об инспекциях, чтобы проверить надлежащее функционирование ОК. Уполномоченный органом не используются такие отчеты как способ установления недостатков в проведенных исследованиях.

8.6. Аудиты данных и заключительные отчеты

Аудит исходных данных исследования ОК проводится разными способами. Отдел ОК при необходимости проверяет документы в ходе экспериментальных этапов исследования, инспекций процесса или в ходе аудита заключительных отчетов. Руководство обеспечивает, чтобы все заключительные отчеты, в отношении которых заявлено соответствие Стандартам, были проверены ОК. Такой аудит проводится на заключительной стадии подготовки проекта отчета, когда все исходные данные собраны и не планируется вносить никаких изменений.

8.6.1. Целью аудита заключительного отчета является определение того, что:

8.6.2. Исследование было проведено в соответствии с протоколом, планом, программой исследования и СОП;

8.6.2.2. Исследование было точным и полным образом отражено в отчете;

8.6.2.3. Отчет содержит все элементы, требуемые Стандартом;

8.6.2.4. Отчет характеризуется последовательностью и внутренней непротиворечивостью;

8.6.2.5. Первичные данные собраны полностью и в соответствии с требованиями Стандарта.

8.6.3. Сотрудникам СОК рекомендуется составлять заключительный отчет об аудите максимально подробно, для того, чтобы была возможность реконструировать аудит. Устанавливаются процедуры, в соответствии с которыми ОК будет узнавать обо всех дополнениях и изменениях в протоколе, плане, программе исследования и отчете в ходе этапа аудита.

8.6.4. Перед подписанием заключения, ОК контролирует, чтобы все проблемные вопросы, затронутые в ходе аудита ОК, были соответствующим образом рассмотрены в заключительном отчете, все согласованные действия были выполнены, и чтобы никаких изменений, требующих дополнительного аудита, не было внесено в отчет.

8.6.5. Любые исправления или дополнения завершенного заключительного отчета могут стать объектом аудита со стороны СОК, после чего будет необходимо предоставить пересмотренное или дополнительное заключение СОК.

8.7. Заключение отдела обеспечения качества

8.7.1. Подписанное заключение об обеспечении качества включается в заключительный отчет, в котором указаны виды инспекций и даты их проведения, даты сообщения результатов инспекции руководству, руководителю исследования и, когда применимо, ведущему исследователю. В обязанности руководства входит проведение процедур, гарантирующих, что заключение, выданное отделом ОК согласуется с заявлением руководителя исследования о соблюдении Стандарта и соответствует выданному заключительному отчету об исследовании.

8.7.2. Формат заключения ОК соответствует структуре отчета. Необходимо, чтобы заключение содержало полное название исследования, даты и стадии соответствующих видов контроля ОК. В случаях, когда инспекции отдельных исследований не являются частью запланированной программы обеспечения качества, обязательно наличие заключения, подробно описывающего контролирующие инспекции при краткосрочных исследований, когда повторяющиеся инспекции каждого исследования неэффективны или непрактичны.

8.7.3. Рекомендуется, чтобы заключение СОК было завершено только тогда, когда будет подтверждено заявление руководителя исследования о соответствии Стандарту. Заключение СОК также подтверждает факт, что в заключительном отчете отражены первичные данные. За руководителем исследования остается ответственность за обеспечение того, чтобы в заключительном отчете были выделены области исследования, не соответствующие Стандарту.

8.8. Служба обеспечения качества и исследования, не регулируемые нормативными требованиями

8.8.1. Соответствие Стандарту является нормативным требованием для одобрения доклинических (неклинических) исследований. Некоторые испытательные лаборатории проводят на одной площадке исследования, которые предназначены и не предназначены для предоставления в уполномоченный орган. Если исследования, не предназначенные для предоставления в уполномоченный орган, проводятся не в соответствии с Стандартом, что негативно влияет на соответствие Стандарту исследований, регулируемых нормативными требованиями.

8.8.2. В списках исследований, проводимых ОК, обозначаются как регулируемые, так и не регулируемые нормативными требованиями исследования, чтобы позволить провести надлежащую оценку рабочей нагрузки, пригодность испытательных лабораторий и возможное взаимное влияние в процессе проведения испытаний. Для выполнения данной задачи СОК владеет доступом к актуализированному экземпляру основного плана-графика. Является неприемлемым заявлять о соответствии принципам Стандарта уже начатого исследования, не соответствующего требованиям принципам Стандарта. Если проведение исследования, обозначенного в качестве соответствующего принципам Стандарта, продолжается как исследование, не соответствующее Стандарту, это четко документально оформляется.

8.9. Обеспечение качества в небольших испытательных лабораториях

8.9.1. В небольших испытательных лабораториях в случае непрактичности содержания персонала, предназначенного исключительно для ОК. Руководство назначает не менее одного сотрудника, с постоянного или частичной занятостью, отвечающего за координацию ОК. Продолжительная работа персонала ОК необходима для накопления опыта и обеспечения непротиворечивой интерпретации данных ОК. Сотрудники, принимающие участие в исследованиях, соответствующих Стандарту, выполняют функции ОК в отношении доклинических (неклинических) исследований, проводимых в других отделах испытательной лаборатории. Персонал, не являющийся штатным сотрудником испытательной лаборатории, выполняют функции ОК, если обеспечена необходимая эффективность, требуемая для соответствия Стандарту.

8.9.3. Данная информация при необходимости дополнительно применяется к многоцентровым исследованиям, при условии четкого определения общей ответственности за координацию.

Руководство по применению Стандарта в краткосрочных

Исследованиях

1. Общие положения

1.1. Стандарт являются общими и не касаются какого-либо конкретного вида анализа или порядка тестирования. В условиях действия принципов Стандарта краткосрочные исследования составляют отдельную проблему для уполномоченного органа за соблюдением установленных норм, базирующихся на существовании конкретных методов и технических приемов.

1.2. Краткосрочные биологические исследования включают изучение острой токсичности, ряд исследований мутагенности и исследования острой экотоксичности.

1.3. Физико-химическими исследованиями считаются те исследования, анализы и измерения, которые имеют малую продолжительность, задействуют широко используемые методики и дают легко воспроизводимые результаты, зачастую представленные в виде простых численных величин или словесных выражений.

1.4. Традиционные физико-химические исследования включают определение химических свойств, температуры плавления, упругости пара, коэффициента распределения, взрывчатых свойств и другие подобные исследования, для которых существуют инструкции по проведению тестов.

2. Программа обеспечения качества

2.1. Документальное оформление программы обеспечения качества включает описание пользы, полученной из инспекций исследования, испытательной лаборатории или процедур.

2.2. Инспекции исследований планируются в соответствии с хронологией данного исследования, с привязкой к первому шагу, определяющему основные фазы эксперимента.

2.3. Инспекции испытательных площадок не опираются на конкретные исследования, а охватывают производственные помещения и коммуникации, а также операции в пределах испытательной лаборатории (в том числе оборудование, вспомогательные службы, компьютерная система, специальная подготовка, экологический мониторинг, техническое обслуживание, калибровка).

2.4. Инспекции процессов также проводятся в независимости от конкретных исследований. Их выполняют с целью мониторинга операций и технологических процессов циклического характера и проводят в произвольном порядке. Данные инспекции имеют место, в случае если какая-либо операция очень часто повторяется в рамках испытательной лаборатории, в связи с чем проведение ориентированного на исследование контроля считается неэффективным или непрактичным. При организации ориентированных на технологию проверок, которые охватывают фазы с очень высокой частотой повторения, эмпирические этапы некоторых исследований могут отдельно не проверяться.

3. Обязанности персонала по обеспечению качества

3.1. В связи с высокой повторяемостью и типовым характером определенных стандартных краткосрочных исследований в ходе эмпирической фазы исследования СОК отсутствует необходимость инспектировать по-отдельности каждое исследование. В данных обстоятельствах ориентированная на технологию программа контроля охватывает все виды исследований. В СОП обеспечения качества следует оговорить периодичность таких инспекций, принимая во внимание численность, повторяемость и (или) сложность экспериментов, проводимых в данной лаборатории. Частота инспекций уточняется в соответствующих СОП обеспечения качества, и именно СОП гарантируют регулярность контроля всех процессов такого рода.

3.2. Если отсутствуют отдельные ориентированные на исследование инспекции, то в отчете об обеспечении качества четко описывается, когда и какие виды инспекций проводились. Докладная записка об обеспечении качества свидетельствует об аудите итогового отчета.

4. Помещения для исследований

Предметом стандартизации для биологических in vitro (ин витро) исследований является заражение испытательной системы. Испытательным лабораториям следует установить материальную базу и процедуры, посредством которых такое вероятное загрязнение очевидно предотвращается и (или) контролируется.

5. Оборудование, материалы и реактивы

Оборудование подлежит периодической проверке на предмет длительно сохраняющейся точности количественного определения. Калибровочные стандарты следует считать объектами сравнения, но необязательно оставлять для хранения.

6. Тест-системы

6.1. Физическая, химическая. Следует периодически проверять, чистить, ремонтировать и калибровать оборудование, применяемое в физических, химических исследованиях в соответствии с СОП.

6.2. Биологическая.

6.2.1. Описание. Для тестовых систем in vitro требуется вести отчетность для документального подтверждения роста, жизнеспособности и отсутствия заражения серий. Для исследований in vitro необходимо определить подлинность и зафиксировать происхождение, подштамм и режим обслуживания тест-системы.

6.2.2. Определение характеристик тестовой системы, в первую очередь для исследований in vitro. Основополагающим является обеспечение того, чтобы использовалась система тестирования, описанная в протоколе, плане, программе исследования и свободная от заражения.

6.2.3. Изоляция тест-систем. В случае с краткосрочными биологическими исследованиями не обязательно требовать обособления животных и растительных тестовых систем. В СОП испытательной лаборатории следует определить принцип оценки состояния здоровья (прошлая информация о колонии и поставщике, наблюдения, серологический анализ) и последующие действия.

6.2.4. Контроль заражающих материалов в исследованиях in vitro. Надлежит предотвратить воздействие субстанций, которые мешают проведению анализа, на воду, лабораторную посуду и другое лабораторное оборудование. Чтобы выполнить данную задачу, в протокол, план, программу исследования следует включить контрольные группы. Кроме того, для осуществлению этого задания применяется периодическое тестирование систем.

6.2.5. Описание свойств питательных сред. Типы сред, компоненты и номера партий сред (использование антибиотиков, сыворотки) документально подтверждаются. В СОП рассматривается подготовка и приемка таких сред.

6.2.6. Эксплуатация испытательной системы. В определенных обстоятельствах допускается повторное использование животных организмов или одновременное тестирование множественных испытуемых объектов на одном животном. Во всех этих случаях обеспечивается обязательное сохранение всей прошлой документации по предыдущему использованию животного организма, а в итоговом отчете делается ссылка на нее. При этом документально заверяется, что такие методы не препятствуют изучению исследуемого вещества.

7. Исследуемые вещества (лекарственные средства) и образцы сравнения (контрольные образцы)

7.1. Предоставляются данные для адекватного составления спецификации в отношении каждой серии исследуемого вещества (лекарственного средства) и образца сравнения (контрольного образца). Если испытуемый объект находится на ранней стадии разработки, допускается выполнить аналитическое описание характеристик после проведения биологического исследования. Тем не менее, до даты начала исследования следует получить определенные сведения о химической структуре исследуемого вещества.

7.2. Рекомендуется в надлежащих случаях определить стабильность исследуемого и ссылочного объектов в условиях хранения.

7.3. При отсутствии возможности параллельно выполнить подобные анализы для определенных краткосрочных биологических тестов, если промежуток времени между изготовлением и использованием обычно стабильной субстанции составляет несколько минут, требуется обоснование нецелесообразности определения устойчивости тестируемого изделия. По этим причинам очень важно указывать и одобрять в протоколе, плане, программе исследования аналитические требования, а также четко рассматривать их в итоговом отчете.

7.4. В случае физико-химических исследований допустимо отсутствие данных, относящихся к пунктам 2.6.2.4 и 2.6.2.5 настоящего Стандарта, если исследования проводятся с целью их получения.

8. Стандартные операционные процедуры

В обязанности руководства испытательной лаборатории входит контроль разработкой СОП для проводимых в лаборатории исследований.

9. Проведение исследования

9.1. Если конкретное краткосрочное исследование или серия подобных исследований регулярно проводится в рамках испытательной лаборатории, целесообразным является составление одного общего протокола, плана, программы исследования, содержащего большую часть основной информации, присутствие которой требуется. Информация заранее одобряется руководством испытательной лаборатории и руководителем исследования, ответственным за подобные исследования, а также СОК.

9.2. Связанные с экспериментом приложения к таким протоколам, планам, программам (подробные данные по тестируемому объекту, эмпирической дате начала) следует представлять в виде дополнительного документа, который нуждается только в подписи уполномоченного руководителя исследования с датой. Этот объединенный документ – общий протокол, план, программа исследования и связанное с исследованием приложение – представляет собой протокол, план, программу исследования. Подобные дополнения важно незамедлительно представлять руководству испытательной лаборатории и сотрудникам по обеспечению качества.

10. Содержание протокола, плана, программы исследования

10.1. Содержание общего протокола, плана, программы исследования и связанного с ними приложения соответствует описанному в параграфах 3.2, 4.2 настоящего Стандарта со следующими уточнениями.

10.2. Информация о характере и цели исследования не обязательна, если она содержится в описании дизайна.

10.3. Вопросы пунктов 3.2.5.1-3.2.5.4 настоящего Стандарта исключаются при физико-химических экспериментах.

10.4. Сведения по пункту 3.2.5.5 настоящего Стандарта в целом возможно представление в краткой, обобщающей форме или со ссылкой на соответствующие СОП или руководства по тестированию.

11. Представление отчетности по результатам исследования

11.1. Если осуществляются краткосрочные эксперименты с использованием общих протоколов, планов, программ исследования, целесообразно составление "стандартизированных итоговых отчетов", содержащих большую часть необходимой для подобных отчетов общей информации. Они заранее утверждаются руководством испытательной лаборатории, а также руководителем исследования, ответственного за проведение подобных исследований. В таких случаях издаются связанные с исследованием расширения к таким отчетам (указанием подробных сведений об исследуемом объекте и полученных количественных результатов) в качестве дополнительного акта, нуждающегося только в подписи руководителя исследования с датой. Не допускается использование "шаблонного итогового отчета", в случае если протокол, план, программа исследования изменяется или в нем делаются поправки до или во время проведения исследования, вносятся только соответствующие дополнения в "шаблонный итоговый отчет".

11.2. Содержание итогового отчета

11.2.1. Состав полного итогового отчета ("стандартного итогового отчета" и связанного с исследованием приложения) согласовывается с требованиями, описанными в параграфе 4.2 настоящего Стандарта с возможными отступлениями, указанными далее:

11.2.2. Определение параметров исследуемого вещества (лекарственного вещества), включая чистоту, стабильность и однородность оказывается неактуальным, если исследование проводится для установления этих данных.

11.2.3. Заключение. При необходимости требуется отразить проведение аудита процедур. В заключении по обеспечению качества надлежит ясно указать, что итоговый отчет подвергался аудиту.

1.

Руководство по применению Стандарта для исследований in vitro (ин витро)

1. Обязанности

1.1. Руководство испытательной лаборатории

Обязанности руководства испытательной лаборатории применяется для исследований in vitro и in vivo (ин виво). Требования к руководству испытательной лаборатории по обеспечению наличия квалифицированного персонала и соответствующего оборудования и аппаратуры для своевременного и надлежащего проведения исследования. Руководство испытательной лаборатории гарантирует, что персонал точно понимает выполняемые им функции. Для исследований in vitro при необходимости проведится специального обучения асептическим процедурам и обращению с биологически опасными материалами. Для исследования in vitro при необходимости требуется наличие специальных зон и выполнение процедур для предотвращения загрязнения испытательной системы. Для некоторых исследований in vitro при необходимости требуется использование патентованных материалов или наборов для проведения исследования. Материалы, используемые в исследовании, соответствующем Стандарту, производятся и тестируются на соответствие с использованием надлежащей системы качества. таким образом, возлагая основную ответственность за их соответствие на изготовителя или поставщика, обязанность руководства испытательной лаборатории – подтвердить, что эти условия соответствующим образом выполнены путем оценивания деятельности, методик и политики поставщиков.

1.2. Руководитель исследования

1.2.1. Общие обязанности руководителя исследования не зависят от типа исследования, а обязанности, перечисленные в стандартах, применяются и к исследованиям in vitro. Руководитель исследования продолжает являться центральным и единственным лицом в обеспечении контроля исследования и несет ответственность за общее проведение исследования и формирование отчета об исследовании.

1.2.2. В исследованиях in vitro руководитель исследования уделяет особое внимание документальному оформлению обоснованности и характеристики тест-системы, деятельности, которая более сложная для осуществления в исследованиях in vitro. Использование определенных видов организмов обосновывается документированием таких характеристик, которые делают их подходящей моделью для оценки интересующих исследователя эффектов. Характеристика определенного животного осуществляется путем составления документа с указанием вида животного, штамма, субштамма, источника поставки, номера диапазона веса тела, пола и возраста.

1.2.3. Для обоснования выбора тест-системы руководитель исследования оформляет документ о том, что метод исследования был официально утвержден или является структурно, функционально и (или) механиически сходным с официально утвержденным эталонным методом исследований. Перед использованием новых методов исследований, являющихся структурно, функционально и (или) механически сходными с официально утвержденным эталонным методом исследований, руководитель исследования предоставляет документальное подтверждение о том, что новый метод исследований имеет сопоставимую эффективность при оценке с помощью надлежащего образца сравнения (контрольного образца).

1.2.4. Документальное оформление характеристик систем in vitro является трудной задачей. Хотя руководитель исследования, с помощью поставщика, способен документировать некоторые характеристики тест-системы (линию клеток, возраст, пассажирование, происхождение), а также охарактеризовать испытательную систему, документально зафиксировав, что она обеспечивает необходимую надежность при оценке с помощью надлежащего образца сравнения (контрольного образца), включая, при необходимости, объекты положительного, отрицательного контроля, необработанные контрольные объекты и (или) объекты контроля реактива. В особых случаях рассматривается использование патентованных материалов или наборов для проведения испытаний in vitro. Эффективность таких материалов или испытательных комплектов гарантирируется поставщиком, производителем или патентообладателем, и руководство испытательной лаборатории несет ответственность за то, что поставщик соответствует критериям качества, как указано выше, проверяя деятельность, методики и политику продавца, только руководитель исследования отвечает за подтверждение того, что характеристики данных материалов или наборов действительно отвечают требованиям проведения исследования и что наборы для проведения испытания соответствующим образом валидированы и подходят для предназначенной цели применения. Так как качество и надежность этих материалов или испытательных комплектов напрямую влияют на качество и надежность результатов исследования, руководитель исследования тщательно изучет и критически оценивает полноту и приемлемость документации по контролю качества, предоставленной поставщиком. Руководитель исследования оценивает соответствие системы качества, используемой изготовителем, и имеет в наличии все документы, необходимые для оценки пригодности испытательной системы для использования (результаты исследований характеристик).

1.3. Персонал исследования

Персонал тщательно соблюдает требования к асептическим условиям, где они применяются, и осуществляет соответствующие процедуры при проведении исследований in vitro, чтобы избежать патогенного загрязнения испытательной системы. Аналогично, персонал применяет соответствующие практики чтобы избежать перекрестного загрязнения между испытательными системами и обеспечить чистоту исследования. Персонал исследования владеет и строго придерживается требований к изолированию испытательных систем и исследованиям с применением биологически опасных материалов. Во время исследований in vitro следует также применять надлежащие меры предосторожности, чтобы свести к минимуму риски от использования опасных химических веществ.

2. Обеспечение качества

2.1. В целом, деятельность, связанная с ОК, незначительно различается для исследований in vitro и in vivo. Исследования in vitro в некоторых случаях классифицируются как краткосрочные исследования; в таких случаях применяется требования приложения 1 Стандарта. Стандарт требует, чтобы СОК инспектировала, главным образом, критические фазы исследования, поэтому важно, чтобы в исследованиях in vitro СОК была хорошо осведомлена о том, что собой представляют критические фазы (и критические аспекты) таких исследований. Поэтому руководителю исследования, ведущим исследователям и исследовательскому персоналу следует совместно разрабатывать руководство по проведению инспекций службой обеспечения качества в соответствующих областях. Поскольку программа обеспечения качества распространяется и на специальные аспекты исследований in vitro, образование и обучение персонала СОК четко направлена на формирование способности распознать потенциальные проблемы в специальных областях исследования in vitro.

2.2. Специальные области, подлежащие инспектированию, включают в себя процедуры и меры, не ограничиваясь ими:

2.2.1. Мониторинг партий компонентов клеточных и тканевых культуральных сред, являющихся критически важными для эффективности испытательной системы (например, фетальная телячья сыворотка), и других материалов в отношении их воздействия на эффективность испытательной системы;

2.2.2. Оценка и обеспечение функционального и (или) морфологического статуса (и целостности) клеток, тканей и других индикаторных материалов;

2.2.3. Мониторинг потенциального загрязнения чужеродными клетками, микоплазмой и другими патогенами или другими случайными агентами;

2.2.4. Очистка и обеззараживание оборудования и аппаратуры и сведение к минимуму источников загрязнения исследуемых элементов и тест-систем;

2.2.5. Обеспечение надлежащего использования и обслуживания специализированного оборудования;

2.2.6. Обеспечение надлежащей криоконсервации и восстановления клеток и тканей;

2.2.7. Обеспечение надлежащих условий для извлечений материалов после хранения в замороженном состоянии;

2.2.8. Обеспечение стерильности материалов и поставок, используемых для клеточных и тканевых культур;

2.2.9. Поддержание соответствующего разделения между различными исследованиями и испытательными системами.

3. Помещения

3.1. Общие положения

Стандарт устанавливает, что испытательные лаборатории были в соответствии требованиям к выполняемым в них исследованиям и что следует поддерживать соответствующее разделение между различными видами деятельности, чтобы обеспечить надлежащее и беспрепятственное выполнение каждого исследования. Для исследований in vitro обычно требуется ограниченное рабочее пространство и не требуется специальных помещений, исключающих проведение других исследований, следует предпринять меры с тем, чтобы обеспечить надлежащее разделение исследований in vitro, проводимых одновременно в одной и той же физической среде.

3.2. Оснащение тест-систем

3.2.1. Для обеспечения изоляции тест-систем необходимо иметь в наличии достаточное количество помещений или зон, обеспечивающих сведение к минимуму возможности загрязнения тест-систем.

3.2.2. Инкубировать клетки или ткани, относящиеся к различным исследованиям, в одном и том же инкубаторе, при условии, что существует разделение в достаточной степени (имеются соответствующие идентификаторы, метки или раздельное размещение для отличия исследований), а также то, что ни один исследуемый элемент не является достаточно летучим, чтобы внести загрязнение в другие исследования при совместном инкубировании.

3.2.3. Разделение критических фаз исследований возможно не только в пространственном, но и временном отношении. Манипуляция с клеточными или тканевыми культурами, например, процедуры субкультивирования, добавление исследуемого элемента, обычно выполняется в кабинетах с вертикальным ламинарным воздухопотоком, чтобы обеспечить стерильность и защитить испытательные системы, а также персонал исследования и окружающую среду. При таких обстоятельствах соответствующее разделение для предотвращения перекрестного загрязнения между исследованиями обеспечивается путем последовательных манипуляций с испытательными тест-системами, используемыми в отдельных исследованиях, с помощью тщательной очистки и обеззараживания, стерилизации рабочих поверхностей кабинета и соответствующего лабораторного оборудования, используемого в различных видах деятельности, если это необходимо.

3.2.4. Наличие отведенных комнат или зон со специальным оборудованием, обеспечивающих долгосрочное хранение тест-систем. Оборудование, в том числе контейнеры для хранения, обеспечивают соответствующие условия для сохранения целостности тест-систем в течение длительного времени.

3.3. Помещения для обработки исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов).

Стерильность является важным фактором в исследованиях in vitro. Помещения или зоны, используемые для подготовки и смешивания исследуемых и эталонных веществ со связующими веществами оснащаются таким образом, чтобы обеспечить работу в асептических условиях и защиту испытательной системы и исследования путем сведения к минимуму возможности их загрязнения в ходе подготовки тестируемых и стандартных объектов (образцов).

4. Оборудование, материалы и реагенты

4.1. Для целостности и надежности отдельных исследований in vitro обеспечиваются надлежащие условия для определенного оборудования (проведение регулярного технического обслуживания, контроль и калибрование микровесов, микропипеток, кабинетов с вертикальным ламинарным воздухопотоком или инкубаторов). Для специального оборудования следует определить критические параметры, требующие постоянного контроля или настройки предельных величин, наряду с установкой сигнальных устройств.

4.2. Требования Стандарта к реагентам в отношении маркировки и сроков годности в равной степени применяются и к реагентам, используемым для исследований in vitro.

5. Тест-системы

5.1. Испытательные системы in vitro – это, в основном, биологические системы, хотя некоторые из самых последних разработок, альтернативных обычным исследованиям in vivo (например, комплект генов для токсикогеномики), имеют некоторые признаки физико-химических тест-систем, а другие, например, токсикометабономика, основываются, большей частью, на аналитической методологии. Испытательные комплекты, включая патентованные испытательные комплекты, также считаются испытательными системами.

5.2. Условия для тест-систем

Как и для любых других биологических тест-систем, следует определить, поддерживать и вести мониторинг соответствующих условий, чтобы обеспечить качество и целостность испытательной системы во время хранения и в ходе самого исследования. К этому относится документально оформленное определение, поддерживание и мониторинг жизнеспособности и реактивности испытательной системы, включая регистрацию количества пересевов клеток и показатели времени удвоения популяции. Следует также регистрировать условия окружающей среды (уровень жидкого азота в системе замораживания жидким азотом для хранения, температура, влажность и концентрация СО₂ в инкубаторах), а также любую манипуляцию с испытательной системой, требующуюся для поддержания ее качества и целостности (например, обработка антибиотиками или противогрибковыми средствами, субкультивирование, избирательное культивирование для сокращения частоты спонтанных случаев). Поскольку сохранение надлежащих условий окружающей среды во время хранения испытательной системы в значительно большей степени повлияет на качество данных, чем для других биологических систем, эти регистрационные данные особенно важны для поддержания качества и надежности данных.

5.3. Недавно полученные испытательные системы

В регистрационных данных исследования следует проанализировать и сохранить документацию, полученную от поставщика тест-систем in vitro (например, происхождение, возраст, число пассажей, время удвоения клеток и прочие соответствующие характеристики, помогающие идентифицировать тест-систему). Для оценки жизнеспособности, пригодности (например, функционального и (или) морфологического статуса клеток и тканей, испытания на наличие известного или предполагаемого микробного или вирусного загрязнения) и чувствительности испытательной системы следует использовать предварительно определенные критерии. Результаты таких оценок оформляются документально и содержатся в регистрационных записях исследования. Если такая оценка невозможна, как, при использовании культур первичных клеток или "восстановленных органов", между поставщиком и пользователем существовуют механизмы оценки и документального оформления пригодности испытательной системы. Данные мониторинга и регистрации эффективности тест-системы относительно объектов отрицательного и положительного контроля служит достаточным доказательством чувствительности конкретной тест-системы. Какие-либо проблемы с испытательной системой, которые влияют на качество, достоверность и надежность исследования, оформляются документально и обсуждаются в заключительном отчете. Обращать внимание продавца на проблемы с испытательными системами, поставленными продавцом, и добиваться корректирующих мер.

5.4. Записи о тест-системах

5.4.1. Стандарт требует хранение записей об источнике, дате поступления и состояния тест-систем при поступлении; для клеток и тканей такие записи включают не только непосредственный источник (коммерческого поставщика), но и источник происхождения, где были выделены клетки или ткани (первичные клетки или ткани с донорскими характеристиками; адаптированные клеточные линии из известных источников). Другие сведения, помимо прочего, включают:

1) метод, посредством которого изначально были получены клетки или ткани (получены из эксплантов тканей, биопсии нормальных или раковых тканей, перенос генов путем плазмидной трансфекции или вирусной трансдукции),

2) хронологию хранения,

3) количество пассажей клеточных линий,

4) условия культивирования и интервалы субкультивирования,

5) условия замораживания, размораживания.

Для трансгенных тест-систем необходимо установить природу трансгена и вести соответствующее управление экспрессией трансгенов.

5.4.2. Следует уделять особое внимание надлежащей маркировке тест-систем во время хранения и использования, что включает меры по обеспечению износостойкости маркировки. Следует всегда принимать меры по обеспечению правильной идентификации тест-систем, особенно если размер контейнеров и условия хранения (криососуды в жидком азоте, несколько тест-систем, хранящиеся в одном контейнере) являются критическими факторами для маркировки.

5.4.3. Требования Стандарта для тест-систем и реагентов в отношении маркировки и сроков хранения в равной мере применяются и к наборам для проведения испытаний, используемых в качестве тест-систем in vitro. Все наборы для испытаний, используемые в качестве тест-систем или иным образом, с аналитическими целями, имеет срок годности. Продление данного срока годности осуществляется только на основе документально оформленной оценки (или анализа). Наборы для проведения испытаний, используемых в качестве тест-систем, подвергаются оценке, которая оформляется документально, и быть доказательством того, что даже после истечения срока годности реакция не отклоняется от исторических показателей контроля. Например, из ранее зарегистрированных наблюдаемых реакций соответствующей партии наборов для проведения испытаний по отношению к объектам положительного, отрицательного контроля и (или) контроля реактива (носителя, разбавителя). Документально оформленное решение руководителя исследования о продлении срока годности имеет доказательство для данного процесса оценки.

5.4.4. Чтобы избежать возможной путаницы, номенклатура тест-систем и маркировка тест-систем точно определяется, а на всех записях, полученные при отдельных исследованиях, указывается официально принятое обозначение тест-систем.

6. Тестируемые и стандартные объекты (в том числе объекты отрицательного и положительного контроля)

6.1. В целом, не существует специальных требований к получению, обработке, отбору проб, хранению и определению характеристик тестируемых и стандартных образцов, используемых в исследованиях in vitro, где применяются испытательные системы, кроме перечисленных в Стандартах. Однако требуются асептические условия при их обработке, чтобы избежать микробного заражения тест-систем.

6.2. Определение концентрации и однородности, необходимо для положительного, отрицательного контроля и (или) контроля реактивов (носителя, разбавителя), поскольку наличие этих показателей достаточное доказательство корректной, ожидаемой ответной реакции тест-системы на них.

6.3. Срок годности контрольных объектов (образцов) также продливается на основании документальной оценки или анализа. Такая оценка состояется из документального подтверждения того, что реакция соответствующих тест-систем на объекты положительного, отрицательного контроля и (или) контроля реактива не отклоняется от хранящихся в испытательной лаборатории исторических показателей контроля, которые, в свою очередь, сопоставимы с опубликованными эталонными показателями.

7. Стандартные операционные процедуры

7.1. В дополнение к примерам, приведенным в параграфе 2.7.4 настоящего Стандарта, имеются виды деятельности и процессы, специфические для исследования in vitro, которые следует описать в Стандартных операционных процедурах. Такие СОП дополнительно включают в себя следующие примеры деятельности испытательного центра, связанные с проведением испытаний in vitro, но не ограничиваться ими:

7.2. Лаборатория

Мониторинг окружающей среды на наличие патогенных микроорганизмов в воздухе и на поверхностях, очистка и дезинфекция, действия, предпринимаемые в случае инфекции или загрязнения в испытательной лаборатории или зоне проведения испытания.

7.3. Оборудование

Использование, техническое обслуживание, контроль производительности, уборка и обеззараживание оборудования и инструментов, используемых в работе с культурами клеток и тканей (ламинарных шкафов и инкубаторов; мониторинг уровня жидкого азота в контейнерах для хранения тест-систем; калибровка и мониторинг температуры, влажности и уровней СО₂ в инкубаторах).

7.4. Материалы, реагенты и растворы

Оценка пригодности, продление сроков годности, оценка и поддержание стерильности, скрининг распространенных патогенных контаминантов; описание процедур выбора и использования растворителя (разбавителя, носителя); процедуры верификации совместимости растворителя (носителя) и тест-системы.

7.5. Тест-системы

Условия для хранения и процедуры для замораживания и размораживания клеток и тканей, исследование на распространенные патогены; визуальный осмотр на наличие загрязняющих веществ; процедуры проверки (с использованием критериев приемлемости) для обеспечения свойств и чувствительности тест-системы после прибытия и во время использования, как непосредственно после прибытия, так и в ходе использования; морфологическая оценка, контроль фенотипа или стабильности кариотипа, контроль стабильности трансгена; режим инициирования культуры, условия культивирования с указанием интервалов субкультивирования; обработка биологически опасных материалов и тест-систем, процедуры утилизации тест-систем.

7.6. Проведение исследования

Асептические техники, критерии приемлемости достоверности исследования, критерии для повторного проведения анализа.

7.7. Обеспечение качества

Определение критических фаз, частота инспекций.

8. Проведение исследования и отчеты о результатах исследования

8.1. Требования Стандарта к эффективности исследований in vitro идентичны требованиям, предъявляемым к традиционным исследованиям безопасности.

8.2. Существует несколько вопросов, характерных для исследования in vitro, которые следует отражать в протоколе, плане, программе исследования, а также в заключительном отчете об исследовании. Эти вопросы носят, в основном, научный, технический характер, как (научное) требование о том, что любой внутренний контроль (соответствующего объекта положительного, отрицательного контроля, контроля реактива и необработанного объекта), осуществляемый в целях контроля погрешностей и оценки эффективности тест-системы, следует выполнять одновременно с исследуемым веществом (лекарственным средством) во всех исследованиях in vitro.

9. Хранение записей и материалов

 9.1. Общие требования Стандарта к хранению применяются и к исследованиям in vitro. Следует сохранять образцы тест-систем, которые можно хранить в течение длительного времени, особенно тест-систем, наличие которых ограничено (например, специальные субклоны клеточных линий, трансгенные клетки и т.д.), чтобы можно было подтвердить идентичность испытательной системы и (или) возможность воспроизвести исследование.

9.2. Необходимо принимать во внимание возможность сохранения проб исследуемого вещества (лекарственного средства) тех исследований in vitro, которые относятся к категории краткосрочных, особенно в случаях, когда исследования in vitro составляют основу исследований безопасности.

9.3. Также следует хранить записи об исторических положительных, отрицательных, неиспользуемых результатах и (или) результатах средств контроля растворителя, используемых для установления допустимого диапазона реакции тест-системы.

Роль и должностные обязанности руководителя исследования при проведении исследований согласно Стандарту

1. Роль руководителя исследования

1.1. При исследовании руководитель исследования представляет собой единственное контролирующее лицо с окончательной ответственностью за полное научное руководство им. В этом состоит главная роль руководителя исследования, и все служебные обязанности и обязательства, как обозначено в Стандарте, проистекают из нее. При исследовании в любой момент времени действует только один руководитель.

1.2. Должность руководителя исследования служит гарантией того, что контролируются научная, административная и исполнительная стороны исследования. Руководитель исследования достигает этого путем согласования усилий управляющего аппарата, научного, технического персонала и программы обеспечения качества.

1.3. При многоцентровых исследованиях, когда проводятся работы на более чем одной испытательной площадке, и руководитель исследования не имеет возможности осуществления непосредственного надзора, исследовательские операции контролируются подготовленным соответствующим образом, квалифицированным и опытным штатным сотрудником, именуемым главный исследователь. Действуя от имени руководителя исследования, он несет ответственность за проведение конкретных установленных фаз эксперимента в соответствии с применимыми принципами Стандарта.

1.4. Должность руководителя исследования обычно занимает работник, курирующий научные аспекты исследований, который отвечает за дизайн и утверждение протокола, плана, программы исследования, а также за наблюдение за сбором данных, анализом и отчетностью. На него возлагается обязанность делать итоговые общие выводы по результатам эксперимента. Как ведущий научный сотрудник руководитель исследования сотрудничает с другими исследователями и (или) ведущим исследователем, оставаясь в курсе полученных в ходе эксперимента данных, а также принимая и изучая соответствующие их индивидуальные доклады, чтобы включить в итоговый отчет исследования.

1.5. В административном порядке для правильного проведения эксперимента руководитель исследования требует и устанавливает соотношение ресурсов, предоставляемых руководствам, таких как персонал, оборудование и материальную базу, с тем, чтобы позаботиться о соответствующем их качестве и доступности согласно графику.

1.6. Соблюдение обязательных условий также входит в обязанности руководителя исследования. В этой роли он несет ответственность за обеспечение того, что исследование осуществляется в соответствии с Стандартом, для подтверждения чего требуется наличие подписи на итоговом отчете исследования.

2. Обязанности руководства

Руководство испытательной лаборатории несет ответственность за обеспечение функционирования лаборатории в соответствии с Стандартом, что включает эффективную организацию во всех областях деятельности и назначение достаточного числа квалифицированных и опытных сотрудников, в том числе руководителей исследования, а при необходимости проведения исследования на нескольких площадках – ведущего(их) исследователя(ей).

2.1. Назначение руководителей исследования

2.1.1. Руководство испытательной лаборатории утверждает документ, определяющий процедуры выбора и назначения руководителей исследования, их заместителей и ведущих(их) исследователя(ей), если это требуется программами контроля соблюдения принципов Стандарта.

2.1.2. Назначая для исследования руководителя, руководству испытательной лаборатории следует ознакомиться с текущей или ожидаемой рабочей нагрузкой данного сотрудника. Чтобы оценить объем работы, выполняемый каждым человеком в стенах испытательной лаборатории, можно использовать основной график работ, куда включена информация о видах и сроках проведения экспериментов, закрепленных за каждым руководителем исследования. Это также полезный управленческий инструмент при распределении исследований.

2.1.3. Замена руководителя исследования и (или) ведущего исследователя производиться согласно установленным процедурам и оформляется документально.

2.2. Обучение и профессиональная подготовка руководителей исследования

2.2.1. Руководство обеспечивает документальное подтверждение обучения и профессиональной подготовки руководителя исследования по всем направлениям деятельности. Обучающая программа обеспечивает, чтобы руководители исследования обладали полным и четким пониманием Стандарта и соответствующей осведомленностью о порядке деятельности испытательной лаборатории. Сюда можно отнести знание и практическое владение другими инструкциями и распоряжениями, имеющими отношение к испытательной лаборатории и конкретному типу исследования. Профессиональная подготовка включает опыт работы под непосредственным надзором компетентных должностных лиц. Периоды наблюдения или стажировка в рамках каждого направления, задействованного в эксперименте, обеспечивают полезное основополагающее понимание соответствующих практических аспектов и научных принципов, а также помогать в установлении способов связи. Посещение внутриведомственных и независимых семинаров и курсов, участие в профессиональных обществах и доступ к подходящей литературе позволяет руководителям исследования поддерживать текущую осведомленность о разработках в их научной области. Профессиональное развитие проводятся непрерывно, и подвергается периодическому пересмотру. Любое обучение и подготовку необходимо документально подтверждать и сохранять записи в течение времени, установленного соответствующими органами власти.

2.2.2. Официальные отчеты о таких программах отражают последовательность практического обучения и давать ясное указание на тип исследования, в управлении которым сотрудник считается компетентным. Время от времени требуется дополнительная подготовка или переподготовка, после внедрения новой технологии, операций или нормативных требований.

3. Обязанности руководителя исследования

3.1. Руководителем исследования является лицо, которое несет окончательную ответственность за научное проведение исследования и который подтверждает соответствие исследования Стандарту.

3.2. Начало исследования

3.2.1. Руководитель исследования своей подписью одобряет протокол, план, программу исследования, который подготавливается до момента начала исследования. В данном документе следует четко установить задачи и весь ход эксперимента, а также способ их достижения. Любые дополнения к протоколу, плану, программе исследования утверждаются, согласно указанному выше. В протоколе, плане, программе многоцентрового исследования следует определить и описать роль ведущего исследователя и каждого испытательной лаборатории, а также испытательных площадок в осуществлении эксперимента.

3.2.2. Руководителю следует взять на себя ответственность за исследование, подписывая протокол, план, программу исследования на дату, в момент чего тот становится официальным рабочим документом для данного исследования (дата начала исследования). В соответствующем случае руководитель исследования также гарантирует, что протокол, план, программа эксперимента подписывается спонсором и руководством.

3.2.3. Перед датой начала исследования руководителю исследования необходимо предоставить персоналу по ОК доступ к протоколу, плану, программе исследования для проверки наличия в нем полной информации, необходимой для соблюдения Стандарта.

3.2.4. До фактической даты начала эксперимента руководитель исследования обеспечивает весь персонал, занятый в эксперименте, копиями протокола, плана, программы исследования, в том числе сотрудников ОК.

3.2.5. Перед тем, как начнутся какие-либо работы по исследованию, руководитель исследования обязан удостовериться в том, что управление привлекло соответствующие ресурсы для реализации исследования, а также что в наличии имеются подходящие материалы для тестирования и испытательные системы.

3.3. Ход исследования

3.3.1. На руководителя исследования возложена ответственность за комплексное управление исследованием. Он гарантирует то, что выполняются все установленные в протоколе, плане, программе исследования процедуры, включая поправки, и все полученные в течение исследования данные полностью задокументированы. В документальном подтверждении нуждаются специфические технические обязанности, которые делегируются компетентному персоналу.

3.3.2. Участие руководителя исследования в реализации исследования включает пересмотр исследовательских операций и информации для обеспечения выполнения установленных в протоколе, плане, программе исследования процедур и их согласованности со стандартными операционными процедурами. Сюда следует отнести данные, полученные с помощью компьютера. Чтобы это продемонстрировать, в отчетах исследования документально фиксируются виды и регулярность обзорных проверок.

3.3.3. Поскольку все решения, которые влияют на целостность эксперимента, нуждаются, прежде всего, в одобрении руководителя исследования, то важно, чтобы он оставался в курсе динамики эксперимента. Это имеет особое значение после временного неучастия в исследовании и достигается только посредством сохранения эффективного общения со всеми научными, техническими и руководящими сотрудниками, а при многоцентровом исследовании – с ведущим исследователем. При необходимости порядок взаимодействия обеспечивает возможность быстро сообщить об отклонениях от протокола, плана, программы исследования, а также гарантирует документальное подтверждение возникающих проблем.

3.3.4. Если данные записываются на бумаге, руководителю исследования следует позаботиться о том, чтобы полученные сведения полностью и точно документировались и создавались в соответствии с Стандартом. В отношении результатов, представленных в электронной форме в компьютеризированной системе, обязательства руководителя исследования остаются теми же, как и в отношении канцелярских систем. Кроме того, руководителю исследования следует убедиться в соответствии компьютеризированных систем предполагаемой области применения и их пригодности для использования в эксперименте.

3.4. Итоговый отчет

3.4.1. Итоговый отчет исследования составляется в форме детализированного научного документа, устанавливающего цель исследования, описывающего использованные методы и материалы, обобщающего и представляющего анализ полученных данных, а также излагающего сделанные выводы.

3.4.2. Лишь убедившись в том, что итоговый отчет дает полное, достоверное и точное представление об исследовании и его результатах, руководителю исследования следует подписать и датировать отчет, свидетельствуя о принятии на себя ответственности за верность сведений. Следует указать степень соответствия Стандарту. Ему следует также самому удостовериться, что имеется доклад ОК и были зафиксированы любые расхождения с протоколом, планом, программой исследования.

3.5. Архивы

По окончании исследования (включая штатное завершение) на руководителя исследования возлагается обязанность по своевременной архивации протокола, плана, программы исследования, итогового отчета, необработанных данных и связанного материала. В окончательный рапорт следует включить заявление, свидетельствующее о том, что все образцы исследуемого и референтного объектов, пробы, необработанные данные, протокол, план, программу исследования, итоговый отчет и другая соответствующая документация будут храниться. После передачи сведений в архивы, ответственность за них несет руководство.

3.6. Заключение субподрядного договора

Если все части исследования отданы на субподряд, руководитель исследования (и персонал ОК) будет осведомлен о степени соответствия данной лаборатории Стандарту. Когда организация, связанная договором, отвечает требованиям Стандарта, руководителю исследования надлежит в итоговом отчете указать это.

4. Изменения к протоколу, плану, программе исследования и отклонения от него

4.1. Внесение изменений (поправок) в протокол, план, программу исследования

Для подтверждения преднамеренного изменения дизайна исследования после даты его начала и до наступления события следует оформлять поправки к протоколу, плану, программе исследования. Можно также в результате неожиданного происшествия в ходе исследования, которое требует значительных мер, сделать дополнение. Дополнения, свидетельствующие о причине изменения, последовательно нумеруются, датируются, подписываются и направляются руководителем исследования всем получателям исходного протокола, плана, программы исследования.

4.2. Отклонения в исследовании

В то время как поправка представляет собой запланированное изменение в протоколе, плане, программе исследования, отклонение является непредусмотренным изменением, происходящим во время осуществления эксперимента. В документации по исследованию следует фиксировать сведения об исследовании, в том числе расхождение с его протоколом, планом, программой. Данные записи могут инициироваться другими сотрудниками, занятыми в эксперименте, в таком случае все записи своевременно одобряться, описываться, обосновываться и датироваться руководителем исследования и (или) ведущим исследователем, а также храниться вместе с необработанными данными исследования. Руководитель исследования обязан утверждать любые предпринимаемые корректирующие действия. Ему следует рассмотреть целесообразность консультации с другими научными сотрудниками для того, чтобы определить влияние любой подобной информации на исследование, и сообщить (и обсудить при необходимости) об этих отклонениях в итоговом отчете.

5. Квалификационные требования к руководителю исследования

Квалификационные требования к руководителю исследования определяются обязательными условиями для каждого конкретного исследования. В обязанности руководства испытательной лаборатории входит установление этих критериев. Более того, руководство испытательной лаборатории отвечает за выбор, контроль и поддержку руководителя исследования, чтобы гарантировать проведение экспериментов в соответствии с Стандартом. Минимальные требования к квалификации, установленные руководством испытательной лаборатории для должности руководителя исследования, отражается в персональных документах кадрового учета. В дополнение к серьезной технической подготовке (образованию) координирующая роль руководителя исследования требует, чтобы сильными сторонами данного лица были навыки в области коммуникации, решения проблем и управления.

6. Взаимодействие с исследованием

6.1. Руководитель исследования несет общую ответственность за управление исследованием. Определение "ответственность за общее проведение исследований и заключительный отчет" растолковыватся в широком смысле для таких исследований, в которых руководитель исследования географически удален от фактической экспериментальной работы. При наличии нескольких уровней управления, исследовательского персонала и персонала службы обеспечения качества очень важно, чтобы существовали четкие разграничения полномочий и коммуникационных связей, а также возложенных на них обязанностей с тем, чтобы руководитель исследования мог эффективно выполнять свои обязанности по Стандарту. Это оформляется в письменной форме. При наличии исследований, проводящихся на нескольких испытательных площадках, руководство испытательной лаборатории обеспечивает четкие коммуникационные связи между руководителем исследования, ведущим(и) исследователем(ями), программой(ами) обеспечения качества и исследовательским персоналом.

6.2. В исследованиях, в которых ответственность делегирована ведущему исследователю, руководитель исследования будет опираться на данных сотрудников, чтобы гарантировать, что соответствующий этап исследования проводят в соответствии с планом исследования, соответствующим СОП и Стандарту. Ведущий исследователь связывается с руководителем исследования в случае происшествия, которое оказывает отрицательное воздействие на задачи, определенные в протоколе, плане, программе исследования. при возникновении событий, которые влияют на указанные в плане исследования объекты. Весь обмен информацией подтверждается документально.

6.3. На всех этапах эксперимента обязательно осуществляется взаимодействие между руководителем исследования и ОК.

6.4. Такое взаимодействие включает:

6.4.1. Активное привлечение службы обеспечения качества, например, к своевременному рассмотрению протокола, плана, программы исследования, рассмотрению новых и пересмотренных СОП, посещению персоналом службы обеспечения качества совещаний в начале проведения исследования и решению возможных проблем, касающихся Стандарта.

6.4.2. Быстрый ответ на отчеты об инспекции и аудите с указанием корректирующих действий и, при необходимости, поддержание связи с персоналом службы обеспечения качества, научным и техническим персоналом с целью содействия в подаче ответов на полученные в ходе инспекции, аудита данные (результаты).

7. Замена руководителя исследования

7.1. Руководитель исследования несет ответственность за общий ход исследования в соответствии с Стандартом. Руководителю исследования следует удостовериться в полном соответствии данным принципам каждого этапа исследования, в точном следовании протоколу, плану, программе исследования, а также в том, что все наблюдения полностью документируются. Теоретически данная ответственность полностью реализовываются только тогда, когда руководитель исследования постоянно присутствует во время проведения исследования. Это не всегда осуществимо на практике, так как неизбежно будут возникать периоды его отсутствия, во время которых появляется необходимость в его замене. Поскольку обстоятельства, при которых руководитель исследования заменяется, не определены в Стандарте, они рассматриваются на уровне выполняемых испытательной лабораторией СОП. Данные СОП имеют отношение к необходимым для замены руководителя исследования процедурам и документации.

7.2. Решение о замене или временном делегировании ответственности принимает руководство испытательной лаборатории. Все подобные решения следует документировать в письменной форме. Существуют два условия, при которых рассматриваются варианты замен; оба из них имеют значение только для долгосрочных исследований, так как можно предположить, что в течение краткосрочного исследования руководитель исследования присутствует постоянно. Необходимость замены руководителя исследования, являющегося одним из ключевых сотрудников, очевидна в случае окончания срока его работы. В этом случае одной из сторон ответственного лица, пришедшего на замену руководителя исследования (при содействии персонала службы обеспечения качества), необходимо в кратчайшие сроки убедиться в соответствии исследований, проведенных на сегодняшний день, принципам Стандарта. Процедура и причины замены руководителя исследования оформляется документально и подтверждается руководством испытательной лаборатории. Также рекомендуется документирование результатов промежуточного рассмотрения соответствия принципам Стандарта в случае обнаружения недостатков или отклонений.

7.3. Ко второму кругу обстоятельств, приводящих к временному отсутствию руководителя исследования, относятся праздники, научные совещания, болезнь или несчастный случай. Краткосрочное отсутствие не требует формальной замены руководителя исследования, если при возникновении проблем или непредвиденных ситуаций с ним можно связаться. Если в период отсутствия руководителя исследования ожидается проведение значимых этапов исследования, они могут быть либо перенесены на более удобное время (с внесением, в случае необходимости, изменений в план исследования) или рассматривается замена руководителя исследования либо путем формального выдвижения сотрудника в качестве замены руководителя исследования, либо временной передачи обязанностей квалифицированному сотруднику для выполнения данного конкретного этапа исследования. Если отсутствие руководителя исследования более продолжительно, то предпочтение отдается замене, а не передаче обязанностей.

7.4. Вернувшийся руководитель исследования независимо от того, был ли он заменен или нет во время его отсутствия, в кратчайшие сроки устанавливает, имели ли место отклонения от Стандарта. Отклонения от Стандарта, возникшие в отсутствие руководителя исследования, документирует возвратившийся руководитель исследования.

8. Правовой статус руководителя исследования

Подпись руководителя исследования, внесенная в заключительный отчет и имеющая юридическую силу, подтверждает ответственность руководителя исследования в отношении выполнения исследования в соответствии с Стандартом и достоверного представления первичных данных в заключительном отчете.

В то же время следует учитывать, что юридическая ответственность руководителя исследования устанавливается законодательством и судопроизводством, а не Стандартом.

Роль и обязанности спонсора в применении Стандарта

1. Общие положения

1.1. У спонсора исследования помимо, прямых есть и косвенные обязанности. Это обусловлено тем фактом, что спонсор часто является стороной, начинающей одно или несколько исследований, и напрямую предоставляет результаты исследований в уполномоченные органы. Поэтому спонсор принимает активное участие в подтверждении соответствия принципам Стандарта всех доклинических (неклинических) исследований безопасности здоровью человека и окружающей среды. Спонсоры не полагаются только на заверения испытательных лабораторий, нанятых для проведения таких исследований.

1.2. Спонсор:

1.2.1. лицо, которое начинает и обеспечивает финансирование и другую помощь при проведении доклинических (неклинических) исследований безопасности здоровья человека и окружающей среды (физическое лицо, компания, корпорация, ассоциация, научное или академическое учреждение, государственный орган или его структурное подразделение, а также любой другой орган, образованный на законном основании);

1.2.2. лицо, которое представляет результаты доклинических (неклинических) исследований безопасности здоровья человека и окружающей среды в уполномоченный орган для регистрации продукта или в других целях, когда требуется соблюдение Стандарта.

2. Обязанности спонсора

2.1. Спонсору следует знать о требованиях принципов Стандарта, в частности о тех, которые имеют отношение к руководству испытательной лаборатории и руководителю исследования, ведущему исследователю.

2.2. Если какие-то части исследования передаются спонсором на выполнение субподрядчикам, спонсор знает о том, что ответственность за исследование в целом лежит на руководителе исследования, включая достоверность исходных данных и отчет.

2.3. При заказе доклинических (неклинических) исследований безопасности здоровья человека и окружающей среды спонсору следует быть уверенным, что испытательная лаборатория подходит для проведения определенного вида исследования согласно Стандарту. Спонсор требует от испытательной лаборатории, что исследование проводились согласно Стандарту.

2.4. Существуют разные способы оценки способности испытательной лаборатории провести исследование согласно Стандарту. Целесообразно изучить работу испытательной лаборатории до проведения исследования, а также в ходе исследования, например, структуру, продолжительность и сложность исследования, чтобы убедиться, что технические средства, оборудование, СОП и персонал соответствуют Стандарту. Если испытательная лаборатория участвует в программе контроля соблюдения Стандарта, к работе можно привлечь уполномоченный орган для определения статуса соответствия испытательной лаборатории Стандарту.

2.5. Если в уполномоченный орган предоставляются несколько исследований в одном пакете, ответственность за достоверность всего пакета неизмененных заключительных отчетов лежит на спонсоре. Необходимо, чтобы спонсор установил соответствующую связь между его представителями и всеми сторонами, участвующими в проведении исследования, например, руководителем исследования, отделом обеспечения качества и руководством испытательной лаборатории.

2.6. Уполномоченный орган вправе затребовать утверждения протокола, плана, программы исследования спонсорами в силу правовых особенностей, связанных с ответственностью за достоверность данных исследований.

2.7. Если архив испытательной лаборатории, в связи с прекращением ее деятельности, передан в архивы спонсора, то он обеспечивает возможность надлежащего хранения и извлечения протоколов, планов, программ исследований, исходных данных, образцов, проб испытуемых и стандартных образцов и заключительных отчетов согласно Стандарту.

2.8. Спонсор сообщает испытательной лаборатории о известных потенциальных опасностях исследуемого вещества (лекарственного вещества) для здоровья человека или окружающей среды, а также о защитных мерах, которые будут предприняты персоналом испытательной лаборатории.

3. Описание свойств исследуемого вещества (лекарственного средства)

3.1. Стандарт включает требования к описанию свойств исследуемого вещества (лекарственного средства). Необходимо точно указывать название исследуемого вещества (лекарственного средства) и его свойства. Определение свойств исследуемого вещества (лекарственного средства) выполняет испытательная лаборатория, работающий по контракту, или спонсор. Если требуется, чтобы свойства определил спонсор, этот факт отражается в заключительном отчете. Спонсорам не следует забывать о том, что результатом определения свойств не в соответствии с Стандартом приведет к отклонениям исследования.

3.2. Если информация о свойствах исследуемого вещества (лекарственного средства) не представлена спонсором испытательной лаборатории, работающей по контракту, этот факт также отражается в заключительном отчете.

4. Предоставление данных в уполномоченный орган

Ответственными за научную достоверность исследования является руководитель исследования, а не спонсор, обязанностью которого является принятие решения исходя из результатов исследований, предоставлять или не предоставлять исследуемое вещество (лекарственное средство) на регистрацию в уполномоченный орган.

1.

Порядок проведения доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств

Целью доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств является получение научными методами вне организма человека оценок и доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственных средств.

Доклиническое (неклиническое) изучение безопасности лекарственных средств проводится с соблюдением требований Стандарта, обеспечивает качество и воспроизводимость полученных данных.

Доклиническое (неклиническое) изучение лекарственных средств проводится по следующим направлениям:

а) изучение фармакологии лекарственного средства (первичная и вторичная фармакодинамика и фармакология безопасности, фармакология лекарственного взаимодействия);

б) изучение фармакокинетики лекарственного средства (абсорбция, распределение, метаболизм, выведение, фармакокинетическое лекарственное взаимодействие, иные исследования фармакокинетики);

в) токсикологические исследования (токсичность при однократном и повторном введениях лекарственного средства, генотоксичность, канцерогенность, репродуктивная токсичность, эмбриотоксичность, местная переносимость, иные исследования токсичности).

Для организации и проведения доклинического (неклинического) исследования лекарственного средства разработчики лекарственных средств могут привлекать научно-исследовательские организации, образовательные организации высшего образования, иные организации, имеющие необходимую материально-техническую базу и квалифицированных специалистов в соответствующей области исследования.

Необходимый объем и методология проведения доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств определяется свойствами лекарственного средства и способом его производства.

Основные требования к оценке безопасности лекарственных средств

Изучение общетоксического действия.

1. Оценка общетоксического действия является обязательной для:

а) как для субстанции, так и готовых лекарственных форм новых оригинальных веществ;

б) новой лекарственной формы, если она содержит новые активные ингредиенты или вспомогательные вещества, не разрешенные для применения в медицинской практике;

в) лекарственной формы известных лекарственных средств при измененной технологии ее производства;

г) лекарственной формы известных лекарственных средств, рекомендованных для нового пути введения;

д) новых комбинаций разрешенных лекарственных средств, если установлено изменение фармакокинетических параметров компонентов.

2. Все новые лекарственные средства изучаются на грызунах (рандомбредных или линейных) и негрызунах. Длительность токсикологического эксперимента определяется продолжительностью его клинического применения (согласно таблице). 

3. Исследования на грызунах.

Изучение острой токсичности:

а) животные: два вида (мыши, крысы) половозрелые, обоего пола;

б) число животных в группе не менее 5 животных;

в) путь введения: пероральный и парентеральный, включая рекомендованный для клинического применения;

г) дозы: 4-5 доз, достаточных для расчета DL₅₀; если вещество обладает малой токсичностью, то следует ввести максимально возможную дозу при изучении острой токсичности с учетом технических возможностей;

д) при изучении острой токсичности, используется 5 групп животных;

е) среднесмертельная доза DL₅₀ рассчитывается методом пробит-анализа;

ж) частота введения: однократно;

з) период наблюдения: 14 дней;

и) экспериментальная программа: ежедневное наблюдение общего состояния, взвешивание животных 3 раза в течение периода наблюдения, вскрытие павших животных и всех выживших в конце эксперимента, макроскопическое описание, определение относительной массы органов и изучение гистологической структуры органов с выраженными макроскопическими изменениями.

4. Изучение подострой (субхронической) токсичности.

а) животные: один вид взрослых животных обоего пола;

б) число животных в группе не менее, чем по 10 особей обоего пола;

в) путь введения: рекомендованный для клинического применения;

3.2.1. Дозы: три дозы с обязательным формированием контрольных групп самок и самцов; меньшая из исследуемых доз - терапевтическая, максимальная вызывает интоксикацию и частичную гибель животных, средняя выбирается между ними;

3.2.2. Экспериментальная программа: ежедневная регистрация общего состояния, взвешивание 1 раз в неделю, потребление пищи каждым животным или группой, по крайней мере, 1 раз в неделю в течение эксперимента. До введения препарата и в течение эксперимента проводятся гематологические, биохимические, офтальмологические, физиологические исследования, проводится анализ мочи, а при необходимости дополнительные исследования.

Погибшие в течение эксперимента и умирающие животные подлежат вскрытию, макроскопическому описанию, органы взвешиваются и подвергаются гистологическому исследованию. В конце опыта все выжившие животные в каждой группе подвергаются вскрытию, макроскопическому описанию, органы взвешиваются.

Гематологические и биохимические исследования проводятся при завершении эксперимента и у умерших животных. Гистологическому исследованию подвергаются, все контрольные животные и те, которые подвергались воздействию наибольшей изученной дозы препарата. Органы и ткани животных остальных групп подвергаются гистологическому изучению по итогам исследования воздействия максимальной дозы и на основании макроскопических изменений органов.

3.3. Изучение хронической токсичности.

3.3.1. Животные: один вид здоровых взрослых животных обоего пола;

3.3.2. Число животных в каждой группе составляет не менее чем по 20 особей обоего пола.

3.3.3. Путь введения: по возможности соответствует рекомендованному для клинического применения.

3.3.4. Дозы: лекарственное средство изучается в трех дозах с осязательным выделением контрольной группы животных.

Если введение вещества требует растворителей или каких-либо добавок, то, наряду с интактным контролем необходим контроль, получающий соответствующий растворитель. Выбор изучаемых доз в хроническом эксперименте базируется на результатах фармакологических исследований, острой и подострой токсичности. Наименьшая из изучаемых доз - эффективная доза для используемого в эксперименте вида животного. Максимальная доза вызывает проявления интоксикации, но не гибель подопытных животных. Средняя доза занимает промежуточное положение между ними.

3.3.5. Длительность введения: от 6 до 12 месяцев с частотой 7 раз в неделю.

3.3.6. Экспериментальная программа: общее состояние всех животных регистрируется ежедневно; взвешивание производится 1 раз в неделю в первые 3 месяца эксперимента, затем 1 раз в месяц; потребление пищи каждым животным или группой измеряется 1 раз в месяц; у части животных каждой группы необходимо провести анализ мочи, офтальмологические, гематологические, биохимические и физиологические исследования каждые 6 месяцев в течение введения препарата.

 Интегральные тесты: выживаемость, прирост массы тела, потребление пищи, общее поведение, осмотр, пальпация, ректальная температура.

 Гематологические исследования: гематокрит, гемоглобин, количество эритроцитов, цветовой показатель, скорость оседания эритроцитов, средний объем эритроцитов, количество лейкоцитов, лейкограмма, тромбоциты, ретикулоциты, миелограмма, коагулограмма.

 Биохимические исследования сыворотки крови: аспартатрансаминаза, аланинтрансаминаза, лактатдегидрогеназа, билирубин, глюкоза, ионы натрия, калия, общий белок, мочевина, креатинин, щелочная фосфатаза, общие липиды, общий холестерин.

 Исследование мочи: спонтанный диурез, рН мочи, белок, билирубин, сахар, кетоновые тела, уробилиноген, мочевина, ионы натрия, калия, анализ осадка мочи

 Нагрузочные пробы: бромсульфалеиновая проба, длительность "гексеналового сна", оценка секреторной функции почек по экскреции фенолового красного.

 Физиологические исследования: тест "открытого" поля, спонтанная двигательная активность, исследовательский рефлекс, рефлекс активного и пассивного избегания, суммация подпороговых импульсов, электрокардиография, измерение кровяного давления.

 Патоморфологические исследования. Гистологическому исследованию подвергаются следующие органы и ткани животных: кожа, молочные железы, лимфатические узлы, подчелюстные железы, грудина, бедро, костный мозг, тимус, трахея, легкие, сердце*, щитовидная железа, пара- щитовидная железа, язык, пищевод, желудок, 12-перстная кишка, тонкий кишечник, толстый кишечник, печень*, поджелудочная железа, селезенка*, почки*, надпочечники*, мочевой пузырь, семенные пузырьки, простата*, яички*, яичники*, матка, влагалище, головной мозг*, гипофиз*, спинной мозг, глазное яблоко и другие органы и ткани с макроскопическими изменениями. При этом органы, отмеченные звездочкой, взвешиваются.

Погибшие и умирающие животные подвергаются вскрытию, описывается макроскопически, органы взвешиваются и подвергаются гистологическому исследованию.

После прекращения введения препарата часть животных оставляется для изучения восстановительного периода, если установлены функциональные изменения; остальные выжившие животные подвергаются вскрытию, макроскопическому описанию, органы взвешиваются.

Гистологическому исследованию подвергаются животные контрольной группы и группы, подвергающейся воздействию максимальной дозы препарата; органы животных других групп подвергаются гистологическому исследованию по мере необходимости, при обнаружении макроскопических изменений в органах, при выявлении органов-мишеней; необходимые гематологические и биохимические исследования проводятся во всех группах при забое.

4. Исследования на негрызунах (собаки-бигль, обезьяны).

4.1. Острая токсичность

4.1.1. Животные: один вид животных;

4.1.2. Число животных в группе не менее 2-х животных;

4.1.3. Путь введения: рекомендованный для клинического применения;

4.1.4. Дозы: две дозы для ориентировочного определения летальной дозы;

4.1.5. Частота введения: однократно;

4.1.6. Длительность наблюдения: 14 дней;

4.1.7. Экспериментальная программа: ежедневное наблюдение за общим состоянием, взвешивание не менее 3-х раз за период наблюдения, лабораторные исследования по мере необходимости, в конце периода наблюдения или после гибели все животные каждой группы вскрываются, описываются макроскопически, органы взвешиваются, подвергаются гистологическому исследованию по мере необходимости.

4.2. Подострая токсичность

4.2.1. Животные: 1 вид обоего пола;

4.2.2. Число животных: не менее 3-х в группе каждого пола;

4.2.3. Путь введения: соответствующий рекомендованному для клинического применения;

4.2.4. Дозы: три дозы лекарственного средства подергаются изучению на животных обоего пола;

4.2.5. Контрольная группа: обязательно формирование интактной группы; при использовании растворителей, добавок или капсул для введения субстанции, необходима дополнительная контрольная группа с введением вышеназванного компонента;

4.2.6. Срок введения: 28 или 90 дней при ежедневном введении в течение недели;

4.2.7. Экспериментальная программа: ежедневное наблюдение за общим состоянием; взвешивание и контроль потребления пищи 1 раз в неделю; гематологические, биохимические, офтальмологические, физиологические исследования по мере необходимости проводятся у всех животных в каждой группе.

Погибшие животные подлежат вскрытию, макроскопическому обследованию, органы взвешиваются и исследуются гистологически. Гематологические и биохимические исследования производятся у погибающих животных с последующим их вскрытием, макроскопическим исследованием, взвешиванием и гистологическим изучением органов;

В конце эксперимента у всех выживших животных проводятся гематологические, биохимические, офтальмологические исследования, анализ мочи, а при необходимости и другие лабораторные исследования. Эксперимент завершает аутопсия, макроскопическое обследование, взвешивание гистологическое изучение органов и тканей.

4.3. Хроническая токсичность

4.3.1. Животные: один вид обоего пола;

4.3.2. Количество животных: не менее, чем по 4 животных обоего пола;

4.3.3. Путь введения: рекомендованный для клинического применения;

4.3.4. Дозы: три дозы и контроль для животных обоего пола;

4.3.5. Контрольная группа: интактный контроль и контроль с введением соответствующего растворителя, если он используется в эксперименте;

4.3.6. Длительность введения: 6 месяцев или 1 год при введении препарата 7 дней в неделю;

4.3.7. Экспериментальная программа: ежедневное обследование; взвешивание и определение потребления пищи 1 раз в неделю в первые 3 месяца, а затем 1 раз каждый месяц; гематологические, биохимические, офтальмологические, физиологические исследования, анализ мочи и при необходимости другие лабораторные исследования проводятся у всех животных каждой группы.

Погибшие животные в течение эксперимента подлежат вскрытию, макроскопическому описанию, органы взвешиваются и подвергаются гистологическому изучению.

В конце эксперимента у всех выживших животных проводятся гематологические, биохимические, офтальмологические исследования, анализ мочи и другие лабораторные исследования по необходимости; животные вскрываются, обследуются макроскопически, органы взвешиваются и подвергаются гистологическому исследованию.

5. Основные критерии оценки вредности и опасности токсического действия фармакологических средств:

5.1. Статистически достоверные изменения функциональных показателей, выходящих за пределы сезонных норм;

5.2. Скрытые функциональные нарушения, выявляемые при функциональных нагрузках;

5.3. Дозовая зависимость выявленных функциональных и структурных изменений;

5.4. Стабильность выявленных изменений, сохраняющихся при отмене воздействия изучаемых веществ;

5.5. Корреляция функциональных и структурных нарушений в органах и тканях;

5.6. Малая широта терапевтического эффекта и реальная возможность передозировки препарата.

Изучение иммунотоксичности и аллергенности

1. Обязательному тестированию подлежат:

а) субстанции и все лекарственные формы;

б) новые лекарственные формы, содержащие вспомогательные вещества, не разрешенные для применения и медицинской практике и не изученные ранее на этот вид активности, при этом каждое из этих веществ исследуют отдельно;

в) фиксированные комбинации нескольких фармакологических веществ в одной лекарственной форме – с изучением самой комбинации и каждого ингредиента в отдельности;

г) лекарственные средства с новым составом лекарственной формы, изменением технологии ее изготовления или состава вспомогательных веществ – с изучением только непосредственно готовой лекарственной формы.

2. Тестирование на иммунотоксичность и аллергенность не обязательно для лекарственных средств со следующими показателями:

а) для лечения злокачественных новообразований у взрослых;

б) для лечения заболеваний, представляющих непосредственную угрозу для жизни;

в) новых иммуномодулирующих средств, влияние которых на иммунную систему подробно изучено;

г) диагностикумы in vitro.

3. Предварительное изучение. Проводится с целью определения наиболее чувствительной мишени для ксенобиотика и определения его минимально действующей дозы. Наиболее оптимальным является испытание 2-х уровней доз. Минимальная доза – близкая к рекомендуемой для клинических испытаний терапевтическая доза (1TD), максимальная – на порядок выше рекомендуемой для клинических испытаний (10TD), но не выходящая за интервал терапевтической широты действия лекарственного средства.

В случае, если реальная терапевтическая доза вещества неизвестна, то для сенсибилизации животных можно использовать дозы, последовательно на порядок меньше чем DL₅₀ (1/10; 1/100; 1/1000 от DL₅₀) при соответствующем способе введения.

Животные. Изучение проводится на линейных животных обоего пола. При выборе животных следует учитывать особенности генного контроля. Поскольку у высоко- и низкоотвечающих линий под влиянием ксенобиотиков наблюдается различная модуляция иммуногенеза, в эксперимент следует включать обе оппозитивные группы животных. Желательно проводить исследования на животных 6-8 недельного возраста.

В иммунологическом эксперименте обычно используются линейные животные:

Мыши:

С57Б1/И-2^В/ - низкореагирующие на эритроциты барана (ЭБ);

СВА/Н-2^К/; BALB/c/H-2^d/ – высокореагирующие на ЭБ;

СВА; DBA/2J/H-2^d/; BALB/c – высокая цитотоксическая активность естественных киллеров (ЕК);

А/S и /H-2^d/; AKP/J/Н-2^K – слабая цитотоксическая активность ЕК;

/СВАxC57BL/F| - используют в реакции трансплантат против хозяина;

BALB/c; C57BL; С3Н/Не/Н-2^к – содержат высокий уровень комплемента;

Рандомбредные крысы ОИ – продуцирующие IgE;

Морские свинки Hardy.

Число животных. Группы состоят не менее чем из 10 животных, с учетом получения статистически достоверных экспериментальных данных.

Путь введения, рекомендованный для клинического применения.

Уровень доз. Желательно использовать не менее 2-х уровней доз.

Режим введения. Продолжительность введения вещества подбирается индивидуально, исходить следует из рекомендаций по длительности применения препарата в клинике и сроков, необходимых для получения оптимального иммунного ответа или аллергической реакции в эксперименте.

Экспериментальные исследования: перед введением тест-препаратов у животных снимаются фоновые показатели, которые подлежат изучению в опыте (фагоцитоз, хемотаксис, содержание IgA, IgG, IgM); если тестируемое вещество обладает выраженной реакционной способностью, в экспериментах на животных определяют его влияние на вес и клеточность центральных и периферических органов иммунитета и формулу крови.

4. Основное изучение иммунотоксического и аллергенного действия.

Животные. Используются не менее двух видов животных обоего пола.

Число животных. Экспериментальные группы состоят не менее чем из 10 животных обоего пола. Если иммунотоксическое и аллергенное действие изучается в динамике, необходимо увеличивать количество животных в группе для забоя их в определенные сроки исследования. Каждая группа рандомизируется по весовым показателям.

Путь введения. Путь введения соответствует пути клинического назначения препарата. В случае, если рекомендуемый путь, введения в клинике нельзя повторить в эксперименте, тогда экспериментатор оставляет за собой право использовать путь введения лекарственного средства, который вызывает наиболее сильный иммунный ответ или аллергенное действие с учетом того, что чувствительность иммунной системы человека к ксенобиотикам на несколько порядков выше, чем у животных. В связи с этим часто вводят тест- препарат вместе с полным или неполным адъювантом Фрейнда.

Уровень доз. Подопытные животные получают не менее 2-х уровней доз для каждого пола, контрольные животные получают в том же объеме и кратности используемый растворитель.

Контроль. В исследования включается группа позитивного контроля на иммуноактивность при обязательном интактном контроле.

Продолжительность введения. Определяется в зависимости от изучаемых иммунологических и аллергологических показателей с учетом получения оптимального иммунного ответа.

Период наблюдения. Изучение функционального состояния иммунной системы продолжается в течение 1 месяца после окончания эксперимента для выяснения обратимости нарушений, вызванных тестируемым препаратом.

Методы оценки аллергенного действия тестируемого препарата: оценка анафилактогенной активности в реакции общей анафилаксии (анафилактический шок); активная кожная анафилаксия; реакция гиперчувствительности "замедленного" типа на мышах; реакция иммунных комплексов; метод накожных аппликаций.

Методы in situ: методы оценки чувствительности гладких мышц трахеобронхиальной цепочки к исследуемым препаратам в эксперименте на морских спинках.

Тесты in vitro: реакция непрямой дегрануляции тучных клеток; реакция торможения миграции макрофагов; псевдоаллергические реакции (тест Шор).

Оценку иммунотоксичности лекарственного средства рекомендуется проводить в два этапа.

Первый этап оценки позволяет получить минимум интегральных характеристик, охватывающих практически все функции иммунной системы и включает:

а) суммарную оценку состояния гуморального иммунитета (реакция гемагглютинации;

б) определение содержания антителообразующих клеток; иммунизация эритроцитами барана);

г) суммарную оценку состояния Т-клеточного иммунитета – пролиферации в аллосмешанной культуре лимфоцитов (СКЛ) и генерирование Т- киллеров в смещанной культуре лимфоцитов;

д) суммарную оценку состояния клеточной естественной резистентности (фагоцитоз, хемотаксис).

Тесты 2-го этапа позволяют оценить содержание и функцию субпопуляций клеток иммунной системы. На этом этапе оценивают функциональную активность:

а) регуляторных лимфоцитов (определение активности Т-хелперов по продукции интерлейкина-2;

б) определение активности Т-супрессоров по торможению реакции бласттрансформации лимфоцитов и смешанной культуры лимфоцитов);

в) эффекторных лимфоцитов (определение активности Т-лимфоцитов - реакция бласттрансформации лимфоцитов с Т-митогенами, определение количества Т-лимфоцитов - цитотоксический тест, определение Т-киллеров и естественных киллеров - узнавание, летальный удар;

г) определение эффекторов гиперчувствительности "замедленного" типа; определение; активности В-лимфоцитов – пролиферация В-лимфоцитов В-митогенами, определение количества В- лимфоцитов (цитотоксический тест), продукция антител IgA; JgM; IgG по Манчини);

д) макрофагов (определение подвижности макрофагов - тест ингибиции миграции макрофагов, определение продукции иптерлейкина-1).

Второй этап испытаний препаратов на иммунотоксическое действие проводят в случае если на первом этапе оценки выявлено иммунотоксическое действие лекарственного средства, но его нельзя заменить неиммунотоксическим аналогом, в таких случаях рекомендуется иммунологический контроль на стадии клинических испытаний и целенаправленная коррекция обнаруженного иммунотоксического эффекта с помощью введения иммуномодуляторов.

Если количество эффективных лекарственных средств, применяемых при данной патологии очень ограничено.

5. Тестирование на иммунотоксическое и аллергизирующее действие проводят обычно на 7-14-21 сутки после последнего введения лекарственного средства. Если изучают развитие иммунных и аллергических реакций в динамике или определяют возможность обратимости этих нежелательных эффектов, то эксперименты продолжаются до 2-3-х месяцев.

Изучение эмбриотоксического действия и влияния на репродуктивную функцию

1. Исследованию на эмбриотоксические свойства подвергаются все новые фармакологические средства, которые назначаются женщинам в репродуктивном периоде жизни, а также вспомогательные вещества, включенные в лекарственную форму новых или уже применяемых лекарственных средств. Исследования включают как изучение состояния потомства к концу антенатального периода развития (I этап исследования), так и состояние потомства в постнатальном периоде жизни (II этап исследования). Испытания ограничиваются I этапом, если препарат является очень сильным или сильным тератогеном.

2. Изучение эмбриотоксического действия на крысах.

I этап исследования.

Животные. Линейные, гибридные или рандомбредные крысы.

Число животных. В подопытной и контрольной группах составляет не менее 20 беременных животных. Первым днем беременности считается день нахождения сперматозоидов в вагинальном мазке.

Путь введения. Рекомендованный для клинического применения, при пероральном введении вещество вводят зондом.

Дозы. Целесообразно испытание трех доз. В качестве высшей используется максимальная доза, при которой не отмечается гибели самок и развития видимых признаков интоксикации при избранном режиме введения препарата. При испытании высшей дозы малотоксичных веществ объем жидкости, вводимый подопытным животным, не превышает максимально-допустимое количество для данного вида животных и конкретного пути введения.

Контрольная группа. В эксперимент включаются группы негативного, позитивного и интактного контроля. Негативному контролю вводят растворитель или добавки используемые для введения субстанции испытуемого вещества.

Режим введения. Вещество вводят один раз в сутки различным группам с 1 по 6, с 6 по 16 и с 16 по 19 дни беременности. Изучаемое вещество вводят с 6 по 16 дни беременности и трех дозах, в остальные сроки - в высшей дозе. Если при введении вещества в высшей дозе отмечен эмбриотоксический эффект, то проводят дополнительные исследования для установления пороговой дозы. Сроки введения изучаемого вещества охватывают весь период беременности самок, поскольку чувствительность зародыша к препарату зависит от стадии его развития.

Методика оценки: ежедневное наблюдение за состоянием и поведением беременных самок; еженедельное взвешивание животных; эвтаназия и вскрытие самок на 20-й день беременности для оценки результатов; в качестве показателей эмбриотоксического действия определяется пред- и постимплантационная эмбриональная смертность, морфологические (анатомические) пороки развития, общая задержка развития плодов.

Предимплантационную смертность определяют по разности между количеством желтых тел в яичниках и количеством мест имплантации в матке; постимплантационную смертность - по разности между количеством мест имплантации и числом живых плодов.

Для оценки тератогенного действия подсчитывается число плодов с аномалиями при внешнем осмотре, а затем общее число плодов делится на две группы. У плодов исследуют состояние внутренних органов, у другой (%) - состояние скелета. Все плоды взвешиваются и определяется их краниокаудальный размер. За единицу наблюдения принимают результаты, полученные при вскрытии одной самки. Статистическая обработка результатов проводится методами непараметрических критериев.

II этап исследования.

Животные. Исследования проводятся на виргильных самках, гибридах или рандомбредных животных.

Число животных. В подопытных и контрольных группах получает потомство не менее, чем от 15 самок.

Путь введения: Преимущественно адекватный клиническому использованию.

Дозы. Испытывается эффективная доза или в несколько раз увеличенная терапевтическая доза.

Контрольная группа служит негативным контролем, подвергается воздействию растворителей или других добавок, используемых при введении субстанции.

Режим введения: Один раз в сутки, с первого до последнего дня беременности.

Методика оценки: ежедневное наблюдение за общим состоянием и поведением беременных самок; ежедневное взвешивание, анализ прироста массы тела; изучение поведения потомства в постнатальном периоде жизни; изучение у потомства нарушений со стороны репродуктивной функции, состояния основных функциональных систем (печени, нервной, эндокринной, иммунной и др.).

За 3-4 дня до родов беременные самки размещаются в индивидуальных клетках. В каждом помете оставляют по 8 новорожденных с одинаковым количеством самцов и самок, по возможности. На 23-25 день после рождения крысят отсаживают от матери.

Исследования потомства наминают не ранее, чем через 24 часа после рождения и продолжают до 2-3-месячного возраста. Оценка поведения проводится по следующим показателям: общее наблюдение за физическим развитием потомства; скорость созревания сенсорно-двигательных рефлексов в период вскармливания самкой; двигательное и эмоциональное поведение и способность к координации движений у потомства после окончания вскармливания; выработка условных рефлексов с положительным и отрицательным подкреплением, сохранение полученных навыков (обучаемость и память).

Экспериментальная программа оценки состояния основных систем потомства зависит от фармакологической активности изучаемого препарата и аналогична методам, используемым и токсикологии. При технических трудностях длительного введения препарата, можно вводить его 3-5 дней подряд, но при этом необходимо предусмотреть увеличение числа групп животных, чтобы охватить весь период беременности.

При статистической обработке за среднее значение соответствующего показателя принимается величина для отдельного помета, желательно предусмотреть возможность раздельного анализа результатов для самок и самцов.

4. Изучение эмбриотоксического действия на кроликах.

Животные. Исследования проводятся на виргильных самках.

Число животных. Каждая группа состоит не менее, чем из 12 беременных крольчих. Первым днем беременности считается день нахождения сперматозоидов в вагинальном мазке.

Путь введения: Способ введения соответствует клиническому применению лекарственного средства.

Дозы. Исследования проводятся на уровне высшей дозы.

Контрольная группа. В эксперимент включаются группы негативного, позитивного и интактного контроля.

Режим введения: Испытуемое вещество рекомендуется вводить с 6 по 18 день беременности один раз в сутки.

Методика оценки:

1) эвтаназию и вскрытие самок проводят на 27-28 день беременности;

2) показателями эмбриотоксичности является пред- и постимплантационная эмбриональная смертность, морфологические пороки развития, общая задержка развития плодов.

Подразделения, ведущие тестирование тератогенности, содержит данные "обобщенного" контроля об уровне спонтанного возникновения аномалии развития, полученные на интактных контрольных животных.

4. Изучение влияния лекарственных средств на репродуктивную функцию.

Учитывая возможность лекарственных средств вызывать не только уродства и гибель эмбрионов, плодов, но и влиять на гаметогенез, необходимо изучение гонадотоксического действия новых потенциальных лекарственных средств. Виды и линии животных для этих целей отбираются с учетом информации об их репродуктивном статусе, уровня врожденных уродств и чувствительности к известным гонадотоксическим агентам. Желательно проводить исследования на животных с низким уровнем спонтанных уродств.

Животные. Исследования проводят на животных обоего пола.

Число животных. Рекомендуется иметь в каждой группе не менее 20 самцов и 40 самок.

Путь, введения соответствует клиническому способу применения.

Уровень доз. Вещество испытывают в 3-х дозах.

Контрольная группа. Используются группы негативного, позитивного и интактного контроля.

Период введения. Самцам препарат вводят на протяжении 60-70 дней, самкам – 15-30 дней до спаривания.

Методика оценки: ежедневное наблюдение, еженедельное взвешивание и определение количества потребляемой пищи.

Самок подсаживают к самцам в стадии проэструса и соотношении 2:1 сроком на 2 эстральных цикла. Оплодотворение регистрируют с помощью вагинальных мазков. Половину ссаженных самок умерщвляют на 17-21 день беременности, вторую половину самок оставляют до родов и наблюдают за физическим развитием потомства до окончания периода вскармливания.

Критерии оценки: учет уровня пред- и постимплантационной смертности; величин индекса плодовитости и беременности.

Изучение мутагенности

Изучению мутагенной активности подвергаются все новые фармакологические средства.

Для противоопухолевых средств тестирование на мутагенную активность не является обязательным, но при расширении показаний к их применению оценка мутагенности необходима.

1. Учет генных мутаций на индикаторных бактериях (тест Эймса).

Штаммы. Используются штаммы Salmonella typhimurium ТА1537, TA98, ТА100.

Уровень доз. Необходимо испытание 5 доз препарата. Максимальная доза соответствует 1 мг на чашку. В случае наличия у субстанции антибактериальных свойств, максимальная доза соответствует дозе, вызывающей антибактериальный эффект.

Контрольные группы. Необходимо включение в эксперимент групп негативного и позитивного контроля. Группа, получающая растворитель, служит негативным контролем, известные мутагены – позитивным контролем в группах с наличием и отсутствием микросомальной активирующей смеси (S9). Фракция S9 приготовляется из печени млекопитающих, с предварительной индукцией метаболических ферментов.

Метаболическая активация. Тест выполняется отдельно с наличием и отсутствием микросомальной активирующей смеси.

Представление результатов: исходные данные средние значения показателей ревертантов представляется в таблицах.

2. Тест хромосомных аберраций в клетках костного мозга грызунов.

Животные. Используется один из видов грызунов. Животные, используемые для исследования мутагенности, могут быть генетически однородны. Допускается использование мышей-тетрагибридов или рандомбредных животных.

Количество животных. Каждая группа содержит не менее 5-ти животных.

Путь введения соответствует клиническому способу применения.

Доза. Испытывается 1 доза при 1-ой контрольной группе. Используется доза/от DL₅₀ или равная 100-кратной терапевтической дозе для человека.

Контрольные группы. Тестирование мутагенности включает негативный и позитивный контроли. Негативный контроль (растворитель) используется для анализа ответных реакций на действие всех возможных переменных, кроме тестируемого соединения. В качестве позитивного контроля используются известные мутагены. Для позитивного контроля предпочтительнее использовать мутаген, сходный по характеру биотрансформации с тестируемым соединением. Если это невозможно, следует использовать модельные мутагены.

Режим введения. Используется, однократное введение, в случае необходимости число введений увеличивается.

Методика. Все животные экспериментальной группы умертвляется в соответствующее время после введения испытуемого соединения с последующим приготовлением гистопрепаратов на стадии метафазы. Используются 2 срока экспозиции испытуемого соединения у животных - 6 и 24 часа. Анализу подвергаются 100 метафазных клеток у каждого животного.

Представление результатов: общее число проанализированных клеток; процентное соотношение из них аберрантных; спектр аберраций и процентное соотношение их; значение х² статистики соотношения нормальных и аберрантных метафазных клеток в подопытных и контрольных группах.

3. Тест доминантных летальных мутаций у грызунов.

Животные. Один вид грызунов.

Количество животных. Каждая группа содержит не менее 15 самцов, к каждому самцу подсаживается по 3 самки еженедельно в течение 3 недель.

Путь введения соответствует рекомендованному для человека.

Дозы. Испытывается одна доза и одна контрольная группа. Используется доза/от DL₅₀ или равная 100-кратной терапевтической дозе для человека.

Контрольная группа. Когда в вводимом лекарственном средстве имеется растворитель, контрольная группа получает этот растворитель.

Режим введения. Используется однократное введение, в случае необходимости, число введений увеличивается.

Методика. Обработанные самцы еженедельно в течение 3 недель спариваются с интактными самками; все подопытные самки умертвляются и соответствующее время после спаривания с самцами; после вскрытия самок подсчитывается число живых и мертвых эмбрионов у каждой беременной самки.

Представление результатов: процент фертильных самок; суммарное число живых и мертвых эмбрионов в группах; значение х² статистики соотношения живых и мертвых эмбрионов в подопытных и контрольных группах на каждой стадии сперматогенеза (неделе).

4. Учет генных мутаций на индикаторных бактериях с использованием млекопитающего в качестве промежуточного хозяина.

Штаммы. Используются штаммы Salmonella typhimurium ТА1950, ТА1534.

Животные: мыши.

Испытывается одна доза препарата. Используется доза /от DL₅₀ или равная 100-кратной терапевтической дозе для человека. Препараты с антибактериальным действием целесообразно использовать в дозах: /DL₅₀, 1/10 DL₅₀, 1/100 DL₅₀ и 1/1000 DL₅₀, чтобы уровень гибели индикаторных бактерий не превышал 90%.

Путь введения, соответствует способу, рекомендованному для человека.

Контрольная группа. Необходимо включение в эксперимент групп негативного и позитивного контроля.

Режим введения. 1 мл культуры бактерий вводится внутрибрюшинно, сразу же после введения культуры вводят изучаемое лекарственное средство. Внутрибрюшинное введение изучаемого препарата делают через 30 минут после введения культуры животному.

Методика. После 3 часовой инкубации животное умерщвляют разрывом шейного отдела позвоночника, вводят внутрибрюшинно буфер, вскрывают брюшную полость и отбирают из нее бактериальную суспензию. Рассевают суспензию на чашки с селективным агаром для получения числа ревертантов и, после предварительного разведения, на чашки с питательным мясопептонным агаром.

Представление результатов: исходные данные, включающие число ревертантов на число выживших бактерий; титр бактериальной суспензии; показатель числа ревертантов на мл по данному варианту; показатель частоты индуцированных мутаций с использованием статистического анализа с помощью критерия Уилкоксона.

5. Учет ДНК-повреждающего действия.

Штаммы: E. coli WP2 дикого типа и polA, recA-мутантные.

Дозы. Необходимо испытание 6 доз препарата. Для антибактериальных препаратов используют в качестве минимальной концентрации ту, при которой наблюдается рост мутантных штаммов, а максимальной концентрации - ингибирующую рост бактерий. Промежуточными являются концентрации в 2 и 4 раза меньше максимальной.

Контрольные группы. Негативный контроль (растворитель) и позитивный контроль – введение соединения, вызывающего ДНК-повреждающий эффект.

Методика. Культуру жизнеспособных бактерий добавляют к испытуемому химическому соединению и инкубируют при 37^оС и течение 18 час. Для лучшей видимости роста бактерий в суспензию добавляют индикатор бромкреозол пурпуровый, который изменяет свой цвет от голубого к желтому при изменении рН среды за счет роста бактерий.

Представление результатов: регистрация наличия или отсутствия роста штамма дикого типа и мутантных бактерии проводится в таблице знаками "+" или "-".

Изучение канцерогенности

1. Обязательному тестированию на канцерогенность подвергаются все новые лекарственные средства, со следующими показаниями:

а) применяемые в качестве профилактических, лечебно-косметических, репеллентных средств и контрацептивов;

б) предназначенные для применения в течение всей жизни длительными (более 15 дней) повторными курсами;

в) предназначенные для использования без рецепта врача широкими слоями населения;

г) предназначенные для применения в детской практике, а также для лечения беременных женщин и в период лактации.

2. Тестированию канцерогенности не подлежат лекарственные средства:

а) для лечения злокачественных новообразований у взрослых;

б) для лечения заболеваний, представляющих непосредственную угрозу для жизни.

3. Экспериментальные животные. Виды и линии лабораторных животных выбираются с учетом их устойчивости к инфекционным заболеваниям, продолжительностью жизни, спонтанного выхода опухолей, чувствительности к известным канцерогенам. Животные различных видов и линий используются в предварительных испытаниях и в хроническом эксперименте с учетом свойств исследуемого препарата.

Методы исследования.

Предварительное изучение. Проводится с целью определения уровней доз для хронического эксперимента.

Изучение острой токсичности ведется на небольшом числе животных с целью определения доз для субхронического эксперимента. Изучение субхронической токсичности дает возможность выбрать максимально-переносимую дозу (МПД) для проведения хронического эксперимента.

Животные. Используются мыши, крысы, хомячки. Изучение проводится на 2-х видах животных обоего пола, здоровых, 6-8 недельного возраста.

Число животных: Группы включают по 10 животных обоего пола.

Путь введения. Вещество вводится тем же способом, что и в хроническом эксперименте. Пероральное введение препарата проводится зондом. Возможно смешение исследуемого препарата с пищей или водой. Содержание изучаемого лекарственного средства в пище не превышает 5%. Введение изучаемого лекарственного средства с пищей или питьевой водой рассчитывается индивидуально на каждое животное после предварительного изучения стабильности препарата в указанных условиях.

Уровень доз. Используется не менее трех доз. Высокая доза вызывает некоторые признаки токсического действия, минимальная не обладает подобным эффектом.

Режим сведения. Вещество вводится в течение 90 дней, ежедневно. В случае проявления кумулятивного эффекта, продолжительность введения увеличивается.

Экспериментальные исследования: ежедневный осмотр всех животных; ежедневное взвешивание всех животных; макро- и микроскопическое изучение всех органов и тканей павших животных и умерщвленных в конце эксперимента.

Представление результатов: максимальная доза в хроническом эксперименте соответствует дозе, вызывающей в подостром опыте снижение прироста массы тела животных не более, чем на 10% по сравнению с контролем; максимальная доза определяется для каждого вида животных обоего пола.

4. Изучение канцерогенности в хроническом эксперименте.

Животные. Используются не менее двух видов животных обоего пола 6-8 недельного возраста.

Число животных. Группы состоят не менее, чем из 50 животных обоего пола. Каждая группа рандомизируется в соответствии с массой тела.

Путь введения. Путь введения соответствует клиническому назначению препарата. Пероральное введение препарата проводится зондом. Возможно смешение исследуемого препарата с пищей или водой. Содержание изучаемого лекарственного средства в пище не превышает 5%. Введение изучаемого лекарственного средства с пищей или питьевой водой рассчитывается индивидуально на каждое животное после предварительного изучения стабильности препарата в указанных условиях.

Уровень доз. Подопытные группы получают не менее 3-х уровней доз для самцов и самок на фоне соответствующих контрольных групп. Максимальная доза определяется по результатам предварительного эксперимента. Минимальная доза соответствует среднеэффективной дозе для конкретного вида животных, используемого в хроническом эксперименте. Желательно определение средней дозы по принципу геометрической прогрессии.

Контрольные группы. Негативный и интактный контроль.

Продолжительность введения. Не менее 24 месяцев и не более 30 месяцев для крыс, не менее 18 месяцев и не более 24 месяцев для мышей и хомячков при ежедневном, введении.

Период наблюдения. Изучение заканчивается через 2-3 месяца после окончания введения препарата. Если смертность от кумуляции превышает 75% от малой дозы, то все выжившие животные умерщвляются и изучение прекращается. Смертность от интеркуррентных заболеваний составляет в пределах 50% после 24 месяцев введения препарата для крыс и 18 месяцев для мышей и хомячков. Потеря животных в течение эксперимента от каннибализма не превышает 10% от общего числа в группе.

Экспериментальные исследования: ежедневный осмотр всех животных в каждой группе; еженедельное взвешивание в первые 3 месяца ведения, в последующие сроки 1 раз в 4 недели; вскрытие, макроскопическое изучение и гистологическое исследование органов и тканей всех павших животных.

Обязательно макроскопическое исследование всех органов и тканей. Гистологическому исследованию подвергаются следующие органы и ткани: кожа, молочные железы, лимфатические узлы, слюнные железы, грудина, костный мозг, тимус, трахея, легкие, сердце, щитовидная и паращитовидная железа, язык, пищевод, желудок, 12-перстная кишка, печень, поджелудочная железа, селезенка, почки, надпочечники, мочевой пузырь, семенные пузырьки, простата, яички, яичники, матка, влагалище, глаза, мозг, гипофиз, спинной мозг и другие органы и ткани с выраженными макроскопическими изменениями.

Умирающие и больные животные изолируются, умертвляются, подвергаются вскрытию, описывается макроскопически, органы и ткани подвергнуты гистологическому исследованию. Выявленные изменения в виде опухолей включаются в описание повреждений, исследованы макроскопически и гистологически. По возможности, желательно провести анализ крови.

При окончании исследования все выжившие в каждой группе умерщвляются, подвергаются вскрытию, макроскопическому обследованию. Гистологическое изучение всех органов проводится для всех животных, получавших большую дозу, и контрольной группы. При обнаружении существенных различий в частоте возникновения опухолей под влиянием большой дозы по сравнению с контролем, гистологическому исследованию подвергаются все органы и ткани животных других подопытных групп.

Классы токсичности веществ в соответствии с модифицированной классификацией Организации экономического содействия и развития (OECD) 

Руководство по применению Стандарта для организации и проведения многоцентровых исследований

1

1. Общие положения.

Решение о проведении многоцентрового исследования рассматривается спонсором после консультирования с руководством испытательной лаборатории, выбранной спонсором перед запуском исследования. Использование многочисленных испытательных площадок усложняет структуру исследования и задачи руководства, что приводит к дополнительным рискам для целостности исследования. Поэтому важно оценить все потенциальные угрозы, которые представляет многоцентровая конфигурация для целостности исследования, разъяснить обязанности и свести к минимуму риски. Следует всесторонне изучить техническую, научную экспертизу, статус соответствия Стандарту, ресурсы и коммерческую жизнеспособность всех испытательных площадок, которые будут задействованы в исследовании.

2

2. Связь

2.1. Обязательным условием успешного проведения многоцентрового исследования является осведомленность всех сторон о своих обязанностях. Чтобы распределить эти обязанности и справиться с какими-либо событиями во время проведения исследования, крайне важно наладить поток информации и эффективную связь между спонсором, руководством на площадках, руководителем исследования, ведущим исследователем, СОК и персоналом исследования.

2.2. Механизм связи для информации, связанной с исследованием, предварительно и документально согласовывается между этими сторонами.

2.3. Руководитель исследования получает информацию о ходе исследования на всех площадках.

3

3. Руководство исследованием

3.3. Спонсор назначает исследование для испытательной лаборатории. Руководство испытательной лаборатории назначает руководителя исследования, которому необязательно находиться на площадке, где проводиться большая часть экспериментальной работы. Решение о проведении работ по исследованию на других площадках обычно принимается руководством испытательной лаборатории после консультации с руководителем исследования и спонсором, если это необходимо.

3.4. Если руководитель исследования не выполняет свои обязанности в испытательной площадке по причине ее географической или организационной отдаленности, возникает необходимость назначить ведущего исследователя на испытательной площадке. Исполнение обязанностей невыполнимо по причине временных затрат на проезд, часовых поясов или задержек с языковым переводом. Географическая отдаленность относится к расстоянию или необходимости одновременно уделять внимание более чем одному месту нахождения.

3.5. Руководству испытательной лаборатории следует способствовать трудовым взаимоотношениям с руководством испытательной площадки с целью обеспечения целостности исследования. Предпочтения различных участвующих групп либо коммерческие договоры и соглашения о конфиденциальности не могут препятствовать обмену информацией, необходимой для надлежащего проведения исследования.

4

4. Обязанности персонала

4.3. Спонсор

4.3.1. Спонсор в соответствии с приложением 5 к Стандарту внимательно изучает решение о проведении многоцентрового исследования после консультации с руководством испытательной лаборатории до запуска исследования. Спонсору следует определить, требуется ли соответствие Стандарту и применяемому законодательству. Спонсору следует понимать, что в результате многоцентрового исследования будет составлен один заключительный отчет.

4.3.2. Спонсору следует быть осведомленным о том, что если площадка действует в качестве испытательной лаборатории, выполняя фазу многоцентрового исследования, ее операции и персонал, задействованный в исследовании, подлежат контролю со стороны руководителя исследования. В зависимости от ситуации, включает визиты руководства испытательной лаборатории, руководителя исследования и (или) инспекции главного специалиста по ОК. Руководитель исследования указывает, в каком объеме исследование соответствует Стандарту, включая любую работу, проводимую спонсором.

4.4. Руководство испытательной лаборатории

Руководство испытательной лаборатории одобряет выбор испытательных площадок. Рассматриваемые вопросы, помимо прочего, включают практичность установления связи, соответствие мероприятий СОК и наличие подходящего оборудования и экспертизы. Руководство испытательной лаборатории назначает главного специалиста по ОК, который несет общую ответственность за ОК всего исследования. Руководство испытательной лаборатории информирует все подразделения ОК испытательных площадок о месте нахождения главного специалиста по ОК. Использование испытательной площадки оформляется документально. Руководство испытательной лаборатории уведомляет руководство испытательной площадки о том, что она при необходимости подвергнется инспекции уполномоченного органа страны, где находится испытательная площадка. Если в этой стране нет уполномоченного органа, испытательная площадка подвергнется инспекции уполномоченного органа страны, в которой была подана заявка на исследование.

4.5. Руководство испытательной площадки

Руководство испытательной площадки несет ответственность за предоставление соответствующих ресурсов для площадки и за выбор ведущего исследователя с надлежащей квалификацией. Если возникает необходимость заменить ведущего исследователя, руководство испытательной площадки назначает заместителя ведущего исследователя после консультации со спонсором, руководителем исследования и руководством испытательной лаборатории, если это необходимо. Подробные сведения представляются руководителю исследования своевременно, чтобы принять поправку к протоколу, плану, программе исследования. Заместитель ведущего исследователя оценивает статус соответствия Стандарту работы, выполненной до времени его замены.

4.6. Руководитель исследования

4.6.1. Руководитель исследования обеспечивает приемлемость выбранных испытательных площадок. Для этого требуются визиты на испытательные площадки и встречи с персоналом испытательных площадок.

4.6.2. Если руководитель исследования считает, что он (она), сам (сама) возможным напрямую контролировать работу, которая выполняется на одной из испытательных площадок, без необходимости назначения ведущего исследователя, он (она) извещает руководство испытательной лаборатории о такой возможности. Руководство испытательной лаборатории обеспечивает организацию соответствующего мониторинга ОК на этой площадке. Это выполняется отдел ОК самой испытательной площадки или главный специалист по ОК.

4.6.3. Руководитель исследования несет ответственность за утверждение протокола, плана, программы исследования, включая объединение частей работы ведущих исследователей. Руководитель исследования одобряет и вносит поправки и признает отклонения от протокола, плана, программы исследования, включая соответствующие работы, выполняемые на местах. Руководитель исследования несет ответственность за точное информирование всего персонала о требованиях к исследованию и обеспечивает доступность протокола, плана, программы исследования и поправок для всего соответствующего персонала.

4.6.4. Руководитель исследования устанавливает, проводить тестирование и техническое обслуживание систем связи между ним самим и каждым ведущим исследователем. В случае географической отдаленности друг от друга, требуется учитывать разницу в часовых поясах. Руководитель исследования поддерживает прямой контакт с каждым ведущим исследователем, а не через посредника, кроме случаев, когда это невозможно (например, необходимость в языковых переводчиках).

4.6.5. На протяжении всего исследования руководитель исследования будет доступен для ведущих исследователей. Руководитель исследования содействует координированию и согласованию по времени событий и перемещению проб, образцов или данных между площадками, и обеспечить, чтобы ведущие исследователи понимали последовательность процедур хранения.

4.6.6. Руководитель исследования поддерживает контакт с ведущими исследователями относительно результатов инспектирования СОК испытательных площадок, если необходимо. Все контакты, касающиеся этих результатов, между руководителем исследования и ведущими исследователями или СОК испытательной площадки оформляется документально.

4.6.7. Руководитель исследования обеспечивает подготовку заключительного отчета с учетом материалов, подготовленных ведущими исследователями.

4.6.8. Руководителю исследования следует обеспечить, чтобы заключительный отчет был представлен главному специалисту по ОК для инспекции. Руководитель исследования подписывает заключительный отчет и ставит на нем дату, чтобы подтвердить, что принимает на себя ответственность за точность данных и указать, в каком объеме исследование соответствует Стандарту. Это частично основывывается на письменных гарантиях, представленных ведущим исследователем.

4.6.9. На площадках, где ведущий исследователь не назначен, руководитель исследования контактирует напрямую с персоналом, проводящим работу на этих площадках. Этот персонал обозначается в протоколе, плане, программе исследования.

4.7. Ведущий исследователь

4.7.1. Ведущий исследователь действует от имени руководителя исследования в течение порученной ему фазы и несет ответственность за обеспечение соблюдения Стандарта для этой фазы. Открытые рабочие отношения между ведущим исследователем и руководителем исследования, основанные на принципах сотрудничества, являются крайне важными.

4.7.2. Иметь в наличии документально оформленное соглашение о том, что ведущий исследователь будет вести порученную ему фазу в соответствии с протоколом, планом, программой исследования и Стандарту. Подпись ведущего исследователя на протоколе, плане, программе исследования является приемлемым документальном подтверждением этому.

4.7.3. Отклонения от протокола, плана, программы исследования или СОП, относящихся к исследованию, оформляется документально на испытательной площадке, подтверждается ведущим исследователем, о них следует также сообщить руководителю исследования и своевременно получить его подтверждение.

4.7.4. Ведущий исследователь представляет руководителю исследования материалы, позволяющие подготовить заключительный отчет. Эти материалы включают в себя письменную гарантию от ведущего исследователя, подтверждающую соответствие настоящим правилам работы, за которую он (она) несет ответственность.

4.7.5. Ведущий исследователь обеспечивает, чтобы все данные и образцы, за которые он (она) были переданы руководителю исследования или в архив, как описано в протоколе, плане, программе исследования. Если они не переданы руководителю исследования, ведущий исследователь уведомляет руководителя исследования о том, когда и где они будут сданы в архив. Во время исследования ведущий исследователь не утилизирует какие-либо образцы без предварительного письменного разрешения руководителя исследования.

4.8. Персонал исследования

4.8.1. Весь профессиональный и технический персонал, участвующий в проведении исследования, иметь в наличии должностные инструкции и документ об обучении, квалификации и стаже работы, подтверждающий их способность выполнять назначенные им задания. Если требуется, чтобы персонал исследования следовал СОП, утвержденным для другой испытательной площадки, любое требующее дополнительное обучение оформляется документально.

4.8.2. При наличии нескольких площадок, где временно нанятый персонал выполняет аспекты проведения исследования. Если эти лица получили или ввели исходные данные, следует сохранить записи об их квалификации, обучении и стаже работы. Если такие лица выполняют обычные операции, такие как, уход за лабораторными животными, подлежащие надзору со стороны более высококвалифицированного персонала, то такие записи об этих лицах не требуются.

5

5. Обеспечение качества

5.3. Необходимо тщательно спланировать и организовать СОК многоцентровых исследований, чтобы обеспечить соблюдение общих принципов Стандарта для данного исследования. Поскольку в наличии имеется более одной площадки, возникают проблемы с организацией нескольких управленческих служб и программ ОК.

5.4. Обязанности главного специалиста по ОК

5.4.1. Главный специалист по ОК поддерживает контакт с отделом ОК испытательной площадки, чтобы обеспечить инспектирование ОК на протяжении всего исследования.

5.4.2. Особое внимание следует уделять функционированию и ведению документации, относящейся к взаимодействию (контактам) между площадками. Ответственность за ОК на различных площадках устанавливаются до начала экспериментальной работы на этих площадках.

5.4.3. Главный специалист по ОК обеспечивает проведение проверки протокола, плана, программы исследования и инспектирование заключительного отчета на соответствие Стандарту. Инспектирование СОК завершающего отчета включает проверку того, включены ли материалы ведущего исследователя (в том числе доказательства обеспечения качества на испытательной площадке) в состав отчета надлежащим образом. Главный специалист по ОК обеспечивает подготовку заключения СОК в отношении работы, выполненной на испытательной площадке, включая заключения СОК со всех испытательных площадок или ссылки на них.

5.5. Обязанности СОК испытательной площадки

5.5.1. Обычно руководство каждой испытательной площадки несет ответственность за соответствующее обеспечение качества в отношении части исследования, проведенной на площадке. СОК на каждой испытательной площадке проверяет разделы протокола, плана, программы исследования, относящиеся к операциям, выполняемым на площадке. СОК хранить копию утвержденного протокола, плана, программы исследования и поправок к протоколу, плану, программе исследования.

5.5.2. СОК на испытательной площадке инспектирует относящуюся к исследованию работу на своей площадке согласно своим собственным СОП, если иное не требуется по указанию главного специалиста по ОК, при этом он своевременно составляет отчеты о любых результатах инспекций в письменной форме в адрес ведущего исследователя, руководства испытательной площадки, руководителя исследования, руководства испытательной лаборатории и главного специалиста по ОК.

5.5.3. СОК на испытательной площадке инспектирует часть работы по исследованию, выполняемую ведущим исследователем, согласно СОП своей испытательной площадки и представлять заключение, относящееся к деятельности по ОК на испытательной площадке.

6

6. Основные графики работ

6.3. Многоцентровое исследование, для которого назначен один либо несколько ведущих исследователей, имеет основной график работ всех задействованных испытательных площадок. Обеспечить выполнение этого – обязанность руководства испытательной лаборатории и руководства испытательной площадки.

6.4. В основном графике работ обозначается уникальное идентификационное название исследования, а также, если необходимо, перекрестные ссылки на идентификационные названия испытательных площадок. На основном графике работ отражается руководитель исследования, а на графике работ каждой испытательной площадки – соответствующий ведущий исследователь.

6.5. На основном графике работ, находящемся на всех площадках, указывается даты начала и завершения фаз работ, за которую они отвечают.

7

7. Протокол, план, программа исследования

7.3. Для каждого многоцентрового исследования составляется единый протокол, план, программа исследования. В протоколе, плане, программе исследования точно указывается названия и адреса всех задействованных площадок.

7.4. В протоколе, плане, программе исследования содержится информация с паспортными данными и адрес ведущего сотрудника и порученная ему фаза исследования. Рекомендуется включать информацию, достаточную для установления прямого контакта с руководителем исследования, например, номер телефона.

7.5. Протокол, план, программа исследования обозначает, каким образом собранные на местах данные будут предоставляться руководителю исследования для включения их в завершающий отчет.

7.6. Если это известно, желательно описать в протоколе, плане, программе исследования место, где хранятся данные, исследуемые вещества (лекарственные средства), образцы сравнения (контрольные образцы) и образцы, собранные для хранения на различных площадках.

7.7. Рекомендуется, чтобы проект протокола, плана, программы исследования представили ведущим сотрудникам для изучения и определения возможности выполнить назначенную им работу, а также для выполнения специальной технической работы, если этого требует протокол, план, программа исследования.

7.8. Протокол, план, программа исследования составляется на одном языке, обычно на языке руководителя исследования. Для многоцентровых исследований когда требуется, чтобы протокол, план, программа исследования был составлен на более чем одном языке; это намерение отражается в исходном протоколе, плане, программе исследования, переведенном протоколе, плане, программе исследования, а исходный язык указывается на всех версиях. Следует иметь механизм проверки точности и полноты переведенного протокола, плана, программы исследования. Ответственность за точность перевода возлагается руководителем исследования на специалиста по языку и оформляется документально.

8

8. Проведение исследования

7.9. Испытательные лаборатории

7.9.1. Если персонал не присутствует на испытательных площадках в течение всего рабочего времени, обеспечиваются дополнительные меры для поддержания физической сохранности исследуемых веществ (лекарственных средств), образцов и данных.

7.9.2. При необходимости перемещения данных или других материалов между площадками, следует установить механизмы для поддержания их сохранности. Особое внимание следует уделять электронной передаче данных (электронная почта, интернет и т.д.).

7.10. Оборудование

7.10.1. Всегда надо следить, чтобы в исследованиях оборудование использовались в соответствии своему назначению. Это относится и к крупным механическим средствам, и к высокоспециализированному оборудованию, которое используется на некоторых площадках.

7.10.2. Для такого оборудования ведется регистрационные записи о проведении технического обслуживания и калибровки, во время использования они служат для подтверждения их "пригодности к использованию по назначению". Некоторая аппаратура взятое в аренду или лизинг оборудование, такое как, весы для крупных животных и аналитическое оборудование не имеет регистрационных записей о периодической инспекции, очистке, техническом обслуживании и калибровке. В таких случаях информация вносится в необработанные данные специально по данному исследованию, чтобы продемонстрировать "пригодность к использованию по назначению" оборудования.

7.11. Контроль и учет материалов исследования

7.11.1. Иметь в наличии процедуры, обеспечивающие своевременную доставку на места материалов, относящихся к исследованию. Необходимо поддерживать целостность, стабильность во время транспортировки, поэтому крайне важно использовать надежные средства транспортировки и порядок сохранности документов. Важно иметь четко определенные процедуры для транспортировки, а также обязанности для исполнителей.

7.11.2. Каждая отправка материала исследования сопровождается соответствующей документацией, чтобы соответствовать каким-либо применяемым законодательным требованиям, например, таможенному законодательству, законодательству о здравоохранении и безопасности. Такая документация предоставляет важную информацию, достаточную для установления пригодности к использованию по назначению по прибытии на место. Эти вопросы решается до отгрузки.

7.11.3. Если материалы исследования транспортируются между площадками в одной и той же грузовой партии, важно, чтобы они были соответствующим образом разделены и идентифицированы, во избежание путаницы или перекрестного загрязнения. Это особенно важно, если вместе транспортируются материалы более чем, одного исследования.

7.11.4. Если во время транспортировки условия окружающей среды оказывают негативное влияние на транспортируемые материалы, следует установить процедуры для сохранения их целостности. Требуется ведение мониторинга для подтверждения, что необходимые условия поддерживаются.

7.11.5. Следует уделять внимание хранению, возврату или утилизации избыточных исследуемых или эталонных элементов, используемых на местах.

9

9. Оформление результатов исследования

9.1. Для каждого многоцентрового исследования следует составлять единый заключительный отчет. Заключительный отчет включает данные по всем фазам исследования. Ведущему исследователю следует составлять отчет, заверенный подписью и с указанием даты, в отношении порученной ему фазы для включения в заключительный отчет. В готовом виде такие отчеты имеет доказательство проведения соответствующего мониторинга ОК на этой испытательной площадке и содержать достаточный комментарий, чтобы руководитель исследования мог составить действительный заключительный отчет по всему исследованию. В качестве альтернативы, необработанные данные передаются от ведущего исследователя руководителю исследования, которому следует убедиться, что эти данные представлены в заключительном отчете. Заключительный отчет, составленный таким образом, содержит указание о ведущем исследователе и фазе, за которую они несут ответственность.

9.2. Ведущие исследователи указывают, в каком объеме работа, за которую они отвечают, соответствует Стандарту, и представить доказательство проведения инспекций по ОК на этой испытательной площадке. Это включается непосредственно в заключительный отчет либо требуемые данные выделяются и вставляются в заявление руководителя исследования следовать Стандарту и в заключение СОК в заключительном отчете. При этом следует дать ссылку на источник и место его хранения.

9.3. Руководитель исследования подписывает и датирует заключительный отчет, чтобы подтвердить свою ответственность за правильность всех данных. Следование Стандарту всегда указывается с помощью ссылки на Стандарт и правовые акты, соответствие которым обозначается. Данное заявление о соответствии распространяется на все фазы исследования и согласовывается с информацией, представленной в заявлениях ведущего исследователя. В заключительном отчете также указываются площадки, не соответствующие Стандарту.

9.4. В заключительном отчете указывается место хранения протокола, плана, программы исследования, проб исследуемых и эталонных веществ, образцов, необработанных данных и заключительного отчета. Отчеты, составленные ведущими исследователями, предоставляет информацию, касающуюся сохранности материалов, за которые они несут ответственность.

9.5. Поправки в заключительный отчет вносят только руководитель исследования. Если необходимая поправка касается фазы, проведенной на какой-либо испытательной площадке, руководитель исследования связывается с ведущим исследователем, чтобы согласовать соответствующие корректирующие действия. Эти корректирующие действия оформляются документально в полном объеме.

9.6. Если отчет подготавливает ведущий исследователь, то данный отчет соответствует тем же требованиям, что и итоговый отчет.

10

Стандартные операционные процедуры

10.1. Стандарт требует, чтобы были установлены и соблюдались соответствующие и технически утвержденные СОП. Ниже приведены примерные процедуры, характерные для многоцентровых исследований:

10.1.1. Выбор и мониторинг испытательных площадок;

10.1.2. Назначение и замена ведущего исследователя;

10.1.3. Передача данных, образцов и проб между площадками;

10.1.4. Проверка правильности или утверждение переводов протокола, плана, программы исследований или СОП на иностранный язык; и

10.1.5. Хранение, возврат или утилизации исследуемых и эталонных веществ, используемых на отдаленных испытательных площадках.

10.2. Стандарт требует, чтобы СОП находились непосредственно в распоряжении персонала исследования при осуществлении деятельности, независимо от того, выполняют ли они работу в данный момент.

10.3. Персонал испытательной площадки соблюдает СОП испытательной площадки. В случае необходимости соблюдения других процедур, то это требование отражается в протоколе, плане, программе исследования. Ведущий исследователь несет ответственность за обеспечение знания персонала испытательной площадки процедур, которые следует соблюдать, и имел доступ к соответствующей документации.

10.4. В случае необходимости соблюдения процедур, представленных руководством испытательной лаборатории, персоналом испытательной площадки, руководство испытательной площадки дает на это письменное согласие.

10.5. Если СОП испытательной лаборатории были изданы для использования на испытательной площадке, руководство испытательной лаборатории обеспечивает, чтобы какие-либо последующие редакции СОП, выпускаемые во время исследования, направлялись также и на испытательную площадку, а старые версии изымались из использования. Ведущий исследователь обеспечивает, чтобы весь персонал испытательной площадки знал о пересмотре СОП и имел доступ только к текущей версии.

10.6. Если на испытательных площадках требуется выполнять СОП испытательной лаборатории, на другие языки. При необходимости перевода СОПа необходимо чтобы любые переводы тщательно проверяли, и чтобы инструкции и значение различных языковых версий оставались идентичными. Исходный язык (язык оригинала) указывается в переведенных СОП.

11

Хранение регистрационных записей и материалов

11.1. Во время проведения многоцентровых исследований следует уделять внимание временному хранению материалов. Такие помещения для хранения защищают целостность их содержимого и надежные. Если данные передают из испытательной лаборатории, следует удостовериться, что площадка имеет возможность легко проводить поиск данных, которые требуются для анализа.

11.2. Способ хранения регистрационных записей и материалов осуществляется в соответствии со Стандартом. Если помещения для хранения на площадке не удовлетворяют требования Стандарта, регистрационные записи и материалы следует передавать в архив, соответствующий требованиям Стандарта.

11.3 Руководство испытательной площадки обеспечивает, чтобы имелись соответствующие документы, демонстрирующие участие испытательной площадки в исследовании.

Руководство по применению принципов Стандарта к компьютеризированным системам

1. Общие положения

1.1. Компьютеризированные системы, связанные с проведением исследований, предназначенных для представления в уполномоченный орган, имеет соответствующую конструкцию, достаточную мощность и подходить для реализации их предназначения. Системы разрабатываются, валидируются и эксплуатируются в соответствии с принципами Стандарта, кроме того, устанавливаются соответствующие процедуры контроля и технического обслуживания данных систем. Подтверждение того, что компьютеризированная система соответствует своему назначению, имеет фундаментальное значение и называется "компьютерная валидация".

1.2. Процесс валидации обеспечивает высокую степень уверенности в соответствии компьютеризированной системы заранее заданным техническим требованиям. Валидация осуществляется до начала эксплуатации системы и проводиться надлежащим образом только с помощью разработанного плана валидации.

2. Принципы Стандарта и компьютеризированные системы

При применении принципов Стандарта к вышеописанным компьютеризированным системам принимаются во внимание следующие требования.

2.1. Обязанности и ответственность

2.1.1. Руководство испытательной лаборатории несет полную ответственность за соблюдение принципов Стандарта, включая назначение на должность и эффективную организацию достаточного числа квалифицированных и опытных сотрудников, а также обязано обеспечивать, чтобы помещения, оборудование и процедуры обработки данных находились на соответствующем уровне.

Руководство испытательной лаборатории несет ответственность за обеспечение соответствия компьютеризированных систем предполагаемому назначению. Оно устанавливает принципы организации и процедуры в области автоматизации, гарантирующие разработку, валидацию, эксплуатацию и обслуживание систем в соответствии с принципами Стандарта.

Руководство испытательной лаборатории обеспечивает ясность и соблюдение данных принципов организации и процедур, а также эффективный контроль выполнения данных требований.

Руководство испытательной лаборатории назначает сотрудников, несущих конкретную ответственность за разработку, валидацию, эксплуатацию и обслуживание компьютеризированных систем. Данный персонал имеет соответствующую квалификацию, опыт и достаточную подготовку для выполнения своих обязанностей в соответствии с принципами Стандарта.

2.1.2. Руководители исследования согласно принципам Стандарта несут ответственность за общее проведение исследований.

Поскольку для проведения многих подобных исследований будут использоваться компьютеризированные системы, важно, чтобы руководители исследования в полной мере их использовали в исследовании для достижения определенной цели.

Ответственность руководителя исследования относительно данных, полученных в электронном виде, идентична ответственности при работе с данными, хранящимися на бумажном носителе. Кроме того, в исследованиях следует использовать только системы, прошедшие процедуру валидации.

2.1.3. Персонал

Весь персонал, использующий компьютеризированные системы, несет ответственность за эксплуатацию данных систем в соответствии с принципами Стандарта. Сотрудники, которые разрабатывают, валидируют, эксплуатируют и обслуживают компьютеризированные системы, несут ответственность за выполнение вышеперечисленных мероприятий в соответствии с принципами Стандарта и установленными техническими нормами.

2.1.4. Обязательства и ответственность СОК в отношении компьютеризированных систем определяется руководством испытательной лаборатории и описываться служебными инструкциями и процедурами. Программа обеспечения качества включает в себя процедуры и методы, гарантирующие соответствие всех этапов валидации, эксплуатации и технического обслуживания компьютеризированных систем установленным стандартам. Кроме того, программа включает в себя процедуры и методы установки приобретенных систем и процесс разработки компьютеризированных систем внутренними силами организации.

Персонал СОК призван контролировать соответствие компьютеризированных систем принципам Стандарта, и обучен необходимым специальным (профильным) техническим навыкам. Сотрудники СОК ознакомляются с такими системами в достаточной степени, чтобы давать в отношении них объективные замечания; в некоторых случаях при необходимости назначаются профильный аудитор.

Для обзора данных персонал СОК имеет прямой доступ "только для чтения" к данным, хранящимся в компьютеризированной системе.

2.2. Обучение

Принципы Стандарта требуют, чтобы испытательная лаборатория имела квалифицированный и опытный персонал надлежащего уровня, документированные учебные программы как для обучения на рабочем месте, так и, при необходимости, на внешних учебных курсах. Записи о подобном обучении сохраняются.

Вышеуказанные положения применяет весь персонал, использующий компьютеризированные системы.

2.3. Помещения и оборудование

Для проведения исследований в соответствии с требованиями принципов Стандарта требуется наличие соответствующих помещений и оборудования. Рассматривая компьютеризированные системы, следует принять во внимание ряд конкретных положений.

2.3.1. Помещения

Необходимо уделять соответствующее внимание физическому расположению компьютерного аппаратного обеспечения, периферийных компонентов, коммуникационного оборудования и электронных носителей информации. Следует избегать экстремальных температур и влажности, пыли, электромагнитных помех и близости к кабелям высокого напряжения, кроме случаев, когда оборудование специально предназначено для работы в подобных условиях.

Также необходимо уделять внимание электропитанию компьютерного оборудования и, при необходимости, резервному копированию или бесперебойному питанию компьютеризированных систем, неисправность которых повлияет на результаты исследования.

Необходимо иметь соответствующие помещения для безопасного хранения электронных носителей информации;

2.3.2. Оборудование

a) Аппаратное и программное обеспечение

Компьютеризированная система определяется как группа аппаратных компонентов и соответствующего программного обеспечения, разработанная и собранная для выполнения определенной функции или группы функций.

К аппаратному обеспечению относятся физические компоненты компьютеризированной системы, состоящие из самого компьютера и периферийных компонентов.

Программное обеспечение представляет собой программу, управляющую функционированием компьютеризированной системы.

Все принципы Стандарта, применяемые к оборудованию, в равной степени применимы и к аппаратному, и программному обеспечению.

b) Коммуникации

Коммуникации, относящиеся к компьютеризированным системам, делятся на две основные категории: коммуникации между компьютерами или между компьютерами и периферийными компонентами.

Все коммуникационные линии являются потенциальными источниками ошибок, которые приводят к потере или повреждению данных. Для обеспечения безопасности и целостности системы устанавливается соответствующий контроль процессов разработки, валидации, эксплуатации и технического обслуживания компьютеризированных систем.

2.4. Техническое обслуживание и аварийное восстановление

Все компьютеризированные системы следует устанавливать и обслуживать таким образом, чтобы обеспечивать непрерывность работы.

2.4.1. Техническое обслуживание

Обязательно наличие документированных процедур, охватывающих как плановое профилактическое обслуживание, так и устранение неисправностей. В этих процедурах четко определяется роль и ответственность вовлеченного в процесс технического обслуживания персонала. В случаях, когда такие операции по сопровождению требуют изменений аппаратного и (или) программного обеспечения, возникает необходимость повторной валидации системы. В течение повседневной работы записывается информация о любых проблемах и несоответствиях в системе и любые предпринятые действия по исправлению положения.

2.4.2. Аварийное восстановление

Имеется место процедуры, описывающие меры, которые необходимо предпринять в случае частичного или полного отказа компьютеризированной системы. Меры варьируются от запланированного сокращения аппаратного оборудования до перехода в систему с бумажными носителями информации. Все планы действия в аварийных ситуациях тщательно документируются, валидированы; кроме того, они обеспечивают непрерывную целостность данных и не могут каким-либо образом угрожать исследованию. Персонал, вовлеченный в проведение исследования в соответствии с принципами

Стандарта, осведомлен о наличии данных планов действия в аварийных ситуациях.

Процедуры восстановления компьютеризированной системы будут зависеть от критичности системы, поэтому так важно иметь в наличии резервные копии всех программ. Если процедуры восстановления влекут за собой изменения аппаратного или программного обеспечения, требуется повторная валидация системы.

2.5. Данные

Принципы Стандарта определяют первичные данные как оригиналы записей и документации, включая данные, напрямую введенные в компьютер через интерфейс прибора, которые являются результатами оригинальных наблюдений и действий в ходе исследования и необходимы для формирования и оценки отчета о данном исследовании.

Компьютеризированные системы, работающие в соответствии с принципами Стандарта, связаны с первичными данными с использованием различных форм, таких как, например, электронных носителей информации, распечаток с компьютера или приборов, а также копий микрофильмов, микрофиш. Необходимо, чтобы первичные данные были определены для каждой компьютеризированной системы.

Если компьютеризированные системы используют для сбора, обработки, представления или хранения первичных данных в электронном виде, то конфигурация системы всегда обеспечивает сохранение аудиторских данных в полном объеме, чтобы была возможность показать все изменения данных, не скрывая первичных данных. Имеет возможность связать все изменения данных с лицами, которые внесли эти изменения при помощи своевременной и датированной (электронной) подписи. Причины внесения изменений указываются.

Если первичные данные хранятся на электронных носителях информации, то необходимо обеспечить выполнение требований по их долгосрочному хранению в зависимости от типа хранимых данных и ожидаемого срока службы компьютеризированных систем. При изменении систем аппаратного и программного обеспечения предоставляется постоянный доступ к первичным данным и их безопасное хранение для гарантирования целостности данных. Вспомогательная информация, такая как журналы обслуживания оборудования и протоколы калибровки, которая необходима для подтверждения достоверности первичных данных или которая позволяет реконструировать процесс или исследование, сохраняется в архивах.

Процедуры для работы компьютеризированной системы также описывает альтернативные процедуры сбора данных, которым необходимо следовать в случае сбоя системы. При таких обстоятельствах любые вручную записанные исходные данные, в дальнейшем вводимые в компьютер, четко обозначаются в качестве таковых и сохранены в качестве исходных записей. Процедуры по резервированию данных, проводимые вручную, могут свести к минимуму риск потери данных и гарантировать сохранение этих альтернативных записей.

Если в случае устаревания системы необходимо перевести электронные первичные данные из одной системы в другую, то данный процесс документируется надлежащим образом, а целостность данных подтверждена. В случаях, когда подобные миграции данных не осуществимы практически, первичные данные передаются на другой носитель и утверждаются в качестве точной копии до начала удаления оригинальных электронных записей.

2.6. Компьютерная безопасность

Для защиты аппаратного оборудования, программного обеспечения и данных от повреждения, несанкционированного изменения или потери данных устанавливаются документированные процедуры безопасности.

В данном контексте "безопасность" означает предотвращение несанкционированного доступа или изменений, как компьютеризированной системы, так и данных, хранящихся в ней. Следует также принять во внимание вероятность повреждения данных вирусами или другими программами-агентами. Также предпринимаются меры безопасности, обеспечивающие целостность данных в случае как краткосрочных, так и долгосрочных сбоев системы.

2.6.1. Физическая безопасность

Чтобы ограничить доступ к компьютерному и коммуникационному оборудованию, периферийным компонентам и электронным носителям информации только уполномоченным персоналом, необходимо применять физические меры безопасности.

К оборудованию, которое не хранится в специальных "компьютерных помещениях" (например, персональным компьютерам и терминалам), могут применяться, как минимум, стандартные элементы контроля доступа, имеющиеся в испытательной лаборатории.

Однако там, где такое оборудование располагается удаленно (например, портативные компоненты и линии модемной связи), предпринимаются дополнительные меры.

2.6.2. Логическая безопасность

Чтобы предотвратить несанкционированный доступ к компьютеризированной системе, приложениям и данным, необходимо наличие мер логической безопасности для каждой компьютеризированной системы или приложения. Важно обеспечивать использование только утвержденных версий и валидированного программного обеспечения. Логическая безопасность включает в себя необходимость введения уникального идентификатора пользователя с соответствующим паролем. Любое введение данных или установку программного обеспечения из внешних источников следует контролировать. Эти элементы контроля обеспечиваются с помощью программного обеспечения операционной системы компьютера, специальных программ безопасности, встроенных в приложения процедур, или комбинаций всего вышеперечисленного.

2.6.3. Целостность данных

Так как поддержание целостности данных является главной целью принципов Стандарта, важно, чтобы весь персонал, связанный с компьютеризированной системой, осознавал необходимость вышеизложенных мер безопасности. Руководство испытательной лаборатории гарантирует, чтобы персонал был осведомлен о важности обеспечения безопасности данных, доступных процедурах и особенностях системы, которые позволяют предоставить надлежащую безопасность, а также о последствиях нарушения безопасности.

Такие функции системы включают плановое наблюдение за доступом к системе, внедрение программ верификации файлов и отчетов об исключениях и (или) трендах.

2.6.4. Резервное копирование

Резервное копирование программного обеспечения и данных является стандартной практикой при работе с компьютеризированной системой, которое позволяет восстановить систему после любых неполадок (например, повреждения диска), ставящих под угрозу целостность системы. В данном случае подразумевается возможность превращения резервной копии в первичные данные, после чего они рассматриваются в качестве таковых.

2.7. Валидация компьютеризированных систем

Компьютеризированные системы пригодны для предусмотренного назначения. Рассматриваются следующие аспекты:

2.7.1. Приемочные испытания

Компьютеризированные системы спроектированы так, чтобы удовлетворять принципам Стандарта. Они устанавливаются согласно предварительно разработанному плану. При этом необходимо наличие соответствующей документации, подтверждающей, что каждая система была разработана под соответствующим контролем и (желательно) в соответствии с общепризнанными стандартами качества и техническими стандартами (например, ISO 9001). Кроме того, предоставляется доказательства того, что система была надлежащим образом протестирована испытательной лабораторией на соответствие критериям приемки до введения в повседневное использование.

Процедура официального приемочного испытания требует проведения испытаний в соответствии с заранее установленным планом и сохранения документированного свидетельства, содержащего следующую информацию: процедуры испытания, данные проведенного испытания, результаты испытаний, официальную сводку об испытании, записи об официальной приемке результатов испытания.

Вполне вероятно, что большая часть документации, относящейся к установленным производителем системам и созданной в процессе разработки систем, хранится на сайте производителя. В этом случае, данные официальной оценки и (или) аудита производителя имеется в наличии в испытательной лаборатории;

2.7.2. Ретроспективная оценка

Имеются системы, для которых необходимость соблюдения принципов Стандарта не была предусмотрена или указана. В таких случаях необходимо наличие документального обоснования использования данных систем, которое включает в себя ретроспективную оценку, используемую для определения пригодности системы.

Ретроспективная оценка начинается со сбора всех исторических записей, связанных с компьютеризированной системой. Затем данные записи рассматриваются, после чего составляется письменная сводка. В данной сводке ретроспективной оценки необходимо указывать, что доказательства валидации доступны, а также, какие шаги следует предпринимать в будущем для обеспечения валидации компьютеризированной систем;

2.7.3. Контроль изменений

Контроль изменений означает официальное утверждение и документирование любого изменения компьютеризированной системы в течение срока ее эксплуатации. Контроль изменений необходим в случаях, когда изменения влияют на статус валидации компьютеризированной системы. Процедуры контроля изменений вступают в силу сразу после подтверждения готовности к эксплуатации компьютеризированной системы.

В процедуре описывается метод оценки, призванный определять объем повторного испытания, необходимого для поддержания системы в валидированном состоянии. В рамках процедур контроля изменений определяются лица, ответственные за определение необходимости и одобрение контроля изменений.

Независимо от источника происхождения изменения (поставленная вендором система или система собственной разработки) соответствующая информация представлена как часть процесса контроля изменений. Процедуры контроля изменений гарантирует целостность данных;

2.7.4. Механизм поддержки

В целях обеспечения соответствия компьютеризированной системы предусмотренному назначению создаются механизмы поддержки, обеспечивающие корректное функционирование и использование системы. Они включают в себя систему управления, обучение, обслуживание, техническую поддержку, аудит и (или) оценку эксплуатационных показателей. Оценка эксплуатационных показателей означает номинальный просмотр системы через определенные промежутки времени с целью подтверждения соответствия установленным критериям функционирования, например, надежности, чувствительности, производственной мощности.

2.8. Документирование

Перечисленные ниже пункты представляют собой руководство по подбору минимальной документации для разработки, валидации, эксплуатации и техническому обслуживанию компьютеризированных систем.

2.8.1. Порядок действий

Необходимо наличие письменно зафиксированных принципов административного управления, описывающих помимо прочего процесс приобретения, требования, проектирование, валидацию, испытание, установку, эксплуатацию, техническое обслуживание, подбор персонала, контроль, аудит, мониторинг и изъятие из обращения компьютеризированных систем.

2.8.2. Описание приложения (прикладного программного обеспечения)

Каждое приложение сопровождается документацией, в которой полностью описывается:

а) наименование приложения или идентификационного кода и подробное и четкое описание целей приложения;

б) аппаратное обеспечение (с номерами моделей), на которое установлено приложение;

в) программное обеспечение операционной и другой системы (например, инструментов), используемое в сочетании с приложением;

г) используемый программируемый язык приложения и (или) инструментов базы данных;

д) основные функции, выполняемые приложением;

е) обзор типов и потоколов данных, дизайна баз данных, связанных с приложением;

ж) структуры файлов, сообщения об ошибках и авариях, а также алгоритмы, связанные с приложением;

з) компоненты прикладного программного обеспечения с указанием номеров версий;

и) конфигурация и коммуникационные связи между модулями приложения, а также оборудованием и другими системами.

2.8.3. Стандартные операционные процедуры

Большая часть документации, охватывающей использование компьютеризированных систем, представляется в форме СОП. Данные СОП охватывают следующие процедуры, но не ограничиваются ими:

а) процедуры по работе с компьютеризированными системами (аппаратные средства, программное обеспечение) и обязанности, ответственность вовлеченного персонала;

б) процедуры по обеспечению мер безопасности, используемых для обнаружения и предотвращения несанкционированного доступа к программе и внесения в нее изменений;

в) процедуры по внесению изменений в программу, их авторизации и записи изменений;

г) процедуры по внесению изменений в оборудование (аппаратные средства, программное обеспечение) и их авторизации, в том числе, в случае необходимости, проведение испытаний перед использованием оборудования;

д) процедуры по проведению периодического испытания надлежащего функционирования всей системы или ее составных частей и записи данных испытаний;

е) процедуры обслуживания компьютеризированных систем и любого сопутствующего оборудования;

ж) процедуры разработки программного обеспечения и приемочных испытаний, а также записи всех приемочных испытаний;

з) процедуры по резервному копированию всех хранимых данных, а также планы действия в случае поломки;

и) процедуры архивирования и извлечения всех документов, программного обеспечения и компьютерных данных;

к) процедуры мониторинга и аудита компьютеризированных систем.

2.9. Архивы

Принципы Стандарта по архивированию данных следует применять последовательно ко всем типам данных. Поэтому очень важно, чтобы электронные данные хранились на том же уровне контроля доступа, индексирования и соответствующего извлечения, как и другие типы данных.

Если электронные данные о нескольких исследованиях хранятся на одном носителе информации (диске или магнитной ленте), требуется создание подробного указателя. Он необходим для обеспечения испытательных лабораторий средствами контроля окружающей среды, чтобы гарантировать целостность хранимых электронных данных. Если существует необходимость в создании дополнительных архивных помещений, то руководство испытательной лаборатории обеспечивает, чтобы персонал, ответственный за управление архивами, был идентифицирован, и чтобы доступ к архиву был возможен только уполномоченному персоналу. Также необходимо будет внедрить процедуры, гарантирующие, что целостность хранящихся в электронном виде в течение длительного времени данных не будет нарушена.

Необходимо создание процедур, обеспечивающих непрерывную считываемость данных в случаях, когда предполагается возникновение проблем с долгосрочным доступом к данным или возникает необходимость изъятия компьютеризированных систем из употребления. Такие процедуры включают, например, производство твердых копий в форме распечатки с принтера или перенос данных в другую систему.

Хранящиеся в электронном виде данные не следует уничтожать без разрешения руководства испытательной лаборатории и соответствующего документирования. Другие данные, хранящиеся в поддержку компьютеризированных систем, такие как исходный код и записи о разработке, валидации, эксплуатации, обслуживании и мониторинге, следует хранить, по крайней мере, в течение того же срока, как и записи об исследовании, связанные с данными системами.

Руководство по обмену информацией в отношении программ контроля соблюдения принципов Стандарта

 1. В данном приложении содержится информация, которой уполномоченный орган обменивается при проведении программ контроля соблюдения Стандарта. Эта информация включает:

1.1. название, правовой статус и организационная структура уполномоченного органа;

1.2. процедуры, проводимые в ходе инспекций лабораторий и аудитов исследований, периодичность инспекций и (или) критерии графиков инспекций;

1.3. количество и квалификации инспекторов;

1.4. действия, предпринимаемые уполномоченным органом в случае обнаружения несоответствия, включая возможность сообщать другим странам, при необходимости, о результатах инспекций лабораторий и аудитов исследований;

1.5. договоренности о защите конфиденциальности информации;

1.6. процедуры начала, проведения и подготовки отчета об инспекциях лабораторий и аудитах исследований по запросу других стран;

1.7. процедуры получения информации о лабораториях, которые прошли инспекцию со стороны уполномоченного органа другой страны, включая статус соответствия таких лабораторий;

1.8. сертификаты лаборатории о том, что исследования проводились в соответствии со Стандартом.

 2. В случае обнаружения серьезных отклонений, которые влияют на специфические исследования, уполномоченный орган при необходимости, сообщает о результатах соответствующим уполномоченным органам в других странах.

 3. Названия лабораторий, подлежащих инспекциям в рамках программы контроля соблюдения Стандарта, степень соответствия принципам Стандарта и дата проведения инспекций ежегодно по запросу предоставляется в уполномоченные органы в других странах.

Руководство для органов по контролю соблюдения Стандарта по подготовке ежегодных обзоров проверенных испытательных лабораторий

Следующая минимальная информация позволяет согласование кратких обзоров, передаваемых инспекторами для уполномоченного органа:

1. Указание названия проверенной лаборатории: отражается достаточная информация для недвусмысленной идентификации лаборатории (название лаборатории, города и страны, в которой она находится, включая инспекции за границей).

2. Даты инспекций и заключение: месяц и год проведения инспекции и в соответствующих случаях дата вынесения последнего заключения о статусе соответствия Стандарту.

3. Описание инспекции: четко отражается, что было проведено: инспекция соблюдения Стандарта и (или) аудит исследования, была ли инспекция стандартной или нестандартной, участвовали ли в инспекции другие органы.

4. Специализация проверенной лаборатории: Так как соответствие Стандарту связано с исследованиями, проводимыми лабораториями, специализация проверяемых лабораторий включается в ежегодный краткий обзор, например:

4.1. физико-химическое исследование

4.2. исследования токсичности

4.3. исследования мутагенности

4.4. аналитические и клинические химические исследования

4.5. другие исследования, указать

Следует обратить внимание, что эти виды исследований могут использоваться в свободном режиме в зависимости от конкретного случая, и целью является предоставление информации о соответствии Стандарту, которая будет полезна для других регуляторных органов.

5. Статус соответствия: Для указания статуса соответствия лабораторий используют три категории:

5.1. соответствует

5.2. не соответствует

5.3. не закончено (с указание причины)

Для того чтобы термин "не закончено" не был истолкован по-разному, его применение сопровождается объяснениями в обзоре. Такие объяснения включает "повторная инспекция не закончена", "отложенный ответ из лаборатории", "административная процедура не завершена".

6. Комментарии: При необходимости делаются дополнительные комментарии.

7. Серьезные отклонения: В ежегодных обзорах проверенных лабораторий отражаются сообщения об отдельных исследованиях, в результате аудита которых были обнаружены серьезные отклонения соблюдения Стандарта и которые впоследствии были признаны уполномоченным органом недействительными. Так как многие исследования одновременно направляются в уполномоченный орган разных стран, рекомендуется, чтобы эта информация была распространена среди регуляторных органов как можно быстрее в дополнение к ежегодным обзорам.

8. Заключение о соответствии: При направлении уполномоченным органом заключения о соответствии, в них используются та же терминология и категории, что и в ежегодных обзорах.

9. Распространение ежегодных обзоров: Обзоры по запросу предоставляются общественности по решению уполномоченного органа.

1

1. Общие положения

1. Настоящий Стандарт надлежащей клинической практики (далее – Стандарт) разработан в соответствии с подпунктом 115 пункта 1 статьи 7 Кодекса Республики Казахстан от 18 сентября 2009 года "О здоровье народа и системе здравоохранения" и определяет требования надлежащей клинической практики.

2. Стандарт является частью системы обеспечения качества и устанавливает правила проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, а также документального оформления и представления результатов таких исследований.

Принципы, установленные настоящим Стандартом, применимы также и к клиническим исследованиям, которые оказывают влияние на безопасность и благополучие человека, выступающего в качестве субъекта исследования.

2

2. Термины и определения

В настоящем Стандарте применяются следующие термины:

1.1. аудит - систематическая и независимая проверка относящихся к исследованию деятельности и документации, проводимая для подтверждения соответствия этой деятельности, а также процедур сбора, анализа и представления данных протоколу, стандартным операционным процедурам спонсора, надлежащей клинической практике и нормативным требованиям;

1.2. благополучие субъектов исследования (пациентов) - физическое и психическое здоровье субъектов, участвующих в клиническом исследовании;

1.3. брошюра исследователя (далее – БИ) - сводное изложение результатов клинического и доклинического изучения исследуемого препарата, значимых для его исследования на человеке;

1.4. договор - датированное и подписанное соглашение между двумя или более сторонами, которое устанавливает договоренности, касающиеся распределения объема работ и обязанностей при проведении клинического исследования, а также финансовых вопросов, основой договора служит протокол исследования;

1.5. доклинические исследования - биомедицинские исследования, проводимые без участия человека в качестве субъекта;

1.6. документальный след - документация, позволяющая восстановить ход событий;

1.7. документация - записи в любой форме, включая записи на бумажных, электронных, магнитных или оптических носителях, сканограммы, рентгеновские снимки, электрокардиограммы, описывающие либо регистрирующие методы, организацию и (или) результаты клинического исследования, а также влияющие на исследование факторы и принятые меры;

1.8. заключение комиссии по вопросам этики - заключение, принятое комиссией по вопросам этики, подтверждающее проведения экспертизы материалов клинического исследования и являющееся разрешением на его проведение в данной организации;

1.9. законный представитель - физическое или юридическое лицо, или иной субъект права, имеющий право давать согласие на участие в клиническом исследовании от имени потенциального субъекта исследования;

1.10. идентификационный код субъекта - уникальный код, присваиваемый исследователем каждому субъекту исследования для обеспечения конфиденциальности личных данных субъекта и используемый вместо имени субъекта в отчетах по нежелательным явлениям и (или) данных, относящихся к исследованию;

1.11. индивидуальная регистрационная карта (далее – ИРК) - документ на бумажном, электронном или оптическом носителе, предназначенный для внесения всей предусмотренной протоколом и подлежащей передаче спонсору информации по каждому субъекту исследования;

1.12. инспекция (проверка) – действие уполномоченного органа в области здравоохранения, заключающееся в официальной проверке с привлечением экспертной организации в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий документации, оборудования, материалов, имеющих отношение к клиническому исследованию и находящихся в исследовательском центре, в помещениях спонсора и (или) контрактной исследовательской организации, а также иных организациях, имеющих отношение к исследованию;

1.13. информированное согласие - процедура добровольного подтверждения субъектом своего согласия на участие в конкретном исследовании после получения информации обо всех значимых для принятия им решения аспектах исследования. Информированное согласие документируется посредством подписания и датирования формы информированного согласия;

1.14. исследователь - физическое лицо, несущее ответственность за проведение клинического исследования в исследовательском центре. В случае проведения исследования на клинической базе группой лиц исследователем (главным исследователем) является руководитель группы;

1.15. исследователь-координатор - исследователь, отвечающий за координацию деятельности исследователей всех исследовательских центров, участвующих в многоцентровом клиническом исследовании;

1.16. исследователь или медицинская организация - термин, обозначающий исследователя или организацию;

1.17.  клиническая база - фактическое место проведения клинического исследования;

1.18. исследуемый препарат - лекарственная форма активного вещества или плацебо, изучаемая или используемая для контроля в клиническом исследовании, в том числе зарегистрированный лекарственный препарат в случае, если способ его применения отличается от утвержденного, а также при его использовании по новому показанию или для получения дополнительной информации по утвержденному показанию;

1.19. клиническое исследование (испытание) - любое исследование (испытание), проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и (или) фармакологических эффектов исследуемых препаратов и (или) выявления нежелательных реакций на исследуемые препараты, и (или) изучения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью выполнения оценки безопасности и (или) эффективности;

1.20. комиссия по вопросам этики– консультативно-совещательный орган, образуемый на республиканском уровне а также на уровне медицинской организации, в состав которого входят специалисты в области здравоохранения, науки, представители общественных организаций, осуществляющий защиту прав, безопасности и благополучия субъектов исследования и исследователей, а также этическую и нравственно-правовую оценку материалов клинического исследования;

1.21. контрактная исследовательская организация - физическое лицо (организация), выполняющее в рамках договора со спонсором одну или более из его обязанностей и функций, связанных с проведением клинического исследования;

1.22. контроль качества - методы и меры, являющиеся частью системы обеспечения качества и используемые для проверки соответствия выполняемых при проведении исследования процедур предъявляемым требованиям к их качеству;

1.23.  координационная группа - группа, организуемая спонсором, для координации проведения многоцентрового клинического исследования;

1.24. конфиденциальность - сохранение втайне от неуполномоченных лиц информации, принадлежащей спонсору, или информации, позволяющей идентифицировать субъекта исследования;

1.25. медицинская организация - медицинская организация вне зависимости от ее организационно-правовой формы, на базе которой разрешено проводить клиническое исследование;

1.26. многоцентровое клиническое исследование - клиническое исследование, проводимое по единому протоколу более чем в одном исследовательском центре и более чем одним исследователем;

1.27. мониторинг - деятельность, заключающаяся в контроле за ходом клинического исследования, обеспечении его проведения, сбора данных и представления результатов в соответствии с утвержденными документами: протоколом, стандартными операционными процедурами, настоящим Стандартом;

1.28. надлежащая клиническая практика - стандарт планирования, организации, проведения, мониторинга, аудита, документирования клинических исследований, а также анализа и представления их результатов, служащий гарантией достоверности и точности полученных данных и представленных результатов, а также обеспечивающий защиту прав, здоровья и конфиденциальности субъектов исследования;

1.29. нежелательная реакция - непреднамеренная неблагоприятная реакция организма, связанная с применением лекарственного средства (исследуемого препарата), предполагающая наличие, как минимум, возможной взаимосвязи с применением подозреваемого лекарственного препарата (исследуемого препарата);

1.30. нежелательное явление - любое неблагоприятное и непреднамеренное изменение в состоянии здоровья пациента или субъекта клинического исследования (испытания), которому назначался лекарственный препарат, независимо от причинно-следственной связи с его применением.

1.31. независимая группа по мониторингу данных – группа специалистов, создаваемая спонсором, для периодического рассмотрения хода клинического исследования, данных по безопасности и (или) основных параметров эффективности, а также для выработки рекомендаций спонсору о целесообразности продолжения, прекращения исследования или внесения в него изменений;

1.32. незаинтересованный свидетель - физическое лицо, не причастное к проведению клинического исследования, - оказывающее содействие субъекту исследования, в том числе в зачитывании предоставляемых ему письменных материалов;

1.33. непредвиденная нежелательная реакция - нежелательная реакция, характер, степень тяжести или исход которой не соответствуют информации действующей инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата либо брошюре исследователя для незарегистрированного лекарственного препарата;

1.34. нормативные требования – нормы действующего законодательства, регулирующие проведения клинических исследований исследуемых препаратов;

1.35. обеспечение качества - совокупность систематических и планомерных действий, которые обеспечивают соответствие проведения исследования, сбора, регистрации и представление данных надлежащей клинической практике;

1.36. оригинальные медицинские записи  - исходные документы, данные и записи, используемые в клиническом исследовании;

1.37. основные документы - документы, которые в совокупности или по отдельности позволяют оценить ход клинического исследования и качество полученных данных;

1.38. отчет монитора - письменный отчет монитора спонсору после каждого визита клинической базы и (или) контакта с исследователями в соответствии со стандартными операционными процедурами спонсора;

1.39. отчет об аудите - письменное заключение аудитора спонсора о результатах аудита;

1.40.  отчет о клиническом исследовании (испытании) - описание в письменной форме клинического исследования терапевтического, профилактического или диагностического средства с участием человека в качестве субъекта, объединяющее клиническое и статистическое описания, представление данных и их анализ;

1.41. первичная документация - исходные документы, данные и записи, используемые в клиническом исследовании;

1.42. первичные данные - информация, представленная в подлинниках или их заверенных копиях, описывающая результаты клинических наблюдений, обследований, позволяющая воссоздать и оценить ход клинического исследования. Первичные данные содержатся в первичной документации;

1.43. поправка к протоколу - оформленные в письменном виде изменения, разъяснения протокола или сообщение о вносимых изменениях;

1.44. препарат сравнения - зарегистрированный лекарственный препарат либо плацебо, используемый как контроль в клиническом исследовании;

1.45. промежуточный отчет о клиническом исследовании (испытании) - отчет о промежуточных результатах и их оценке, основанный на проведенном в ходе клинического исследования анализе данных;

1.46. протокол клинического исследования (далее – протокол) - документ, описывающий цели, дизайн, методологию, статистические аспекты и организацию исследования;

1.47. прямой доступ - разрешение на изучение, анализ, проверку и копирование любых записей и отчетов, необходимых для оценки клинического исследования;

1.48. рандомизация - процесс распределения субъектов исследования по группам лечения или контроля случайным образом, позволяющий свести к минимуму субъективность;

1.49. сертификат аудита - документ, составленный аудитором в подтверждение факта проведения аудита;

1.50. серьезное нежелательное явление (далее – СНЯ) и (или) серьезная нежелательная реакция (далее - СНР) - нежелательная реакция, которая приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации пациента или ее продления, приводит к стойкой либо выраженной нетрудоспособности или инвалидности, к врожденным аномалиям или порокам развития, требует медицинского вмешательства для предотвращения развития перечисленных состояний;

1.51. слепой метод и (или) маскировка - метод, при применении которого одной или нескольким участвующим в клиническом исследовании сторонам неизвестно, какое лечение назначено субъекту исследования;

1.52. соблюдение требований применительно к клиническим исследованиям - следование требованиям настоящего Стандарта, протоколу клинического исследования;

1.53.  соисследователь - любой член исследовательского коллектива, назначенный исследователем и осуществляющий под его контролем значимые процедуры клинического исследования на клинической базе;

1.54. спонсор - физическое или юридическое лицо, являющееся инициатором клинического исследования и несущее ответственность за его организацию и (или) финансирование;

1.55. спонсор-исследователь - лицо, которое самостоятельно или совместно с другими лицами, инициирует и проводит клиническое исследование и под непосредственным руководством которого исследуемый препарат либо назначают, либо выдают субъекту исследования, либо последний принимает его;

1.56. стандартные операционные процедуры (далее – СОП) - подробные письменные инструкции, предназначенные для достижения единообразия при осуществлении определенной деятельности;

1.57. субъект (субъект исследования) - физическое лицо, участвующее в клиническом исследовании в составе группы, получающей исследуемый препарат, либо в составе контрольной группы;

1.58. уполномоченный орган – государственный орган в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий, выдающий разрешение на проведение клинического исследования на основании заключения государственной экспертной организации в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий (далее – экспертная организация) и проводящий инспекции;

1.59. уязвимые субъекты исследования - лица, на чье желание участвовать в клиническом исследовании оказывает чрезмерное влияние ожидание (обоснованное или необоснованное) тех или иных преимуществ, связанных с участием в исследовании, или санкции вышестоящих в иерархии лиц в случае отказа от участия.

3

Принципы надлежащей клинической практики

2.1. Клинические исследования проводятся в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации 1964 года и отраженными в настоящем Стандарте и нормативных требованиях.

2.2. До начала исследования экспертной организацией проводится оценка соотношения предвидимого (предсказуемого) риска и неудобств с ожидаемой пользой для субъекта исследования и общества. Исследование начинают и продолжают только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает риск.

2.3. Права, безопасность и благополучие субъектов исследования имеют первостепенное значение и превалируют над интересами науки и общества.

2.4. Информация (доклиническая и клиническая) об исследуемом препарате предоставляется в достаточном объеме для обоснования предполагаемого клинического исследования.

2.5. Клинические исследования отвечают научным требованиям и четко и подробно описываются в протоколе.

2.6. Клиническое исследование проводится в соответствии с протоколом, одобренным комиссией по вопросам этики.

2.7. Ответственность за оказываемую субъекту медицинскую помощь и принятие решений медицинского характера несет врач.

2.8. Все привлекаемые к проведению исследования лица имеют соответствующие образование, подготовку и опыт для выполнения возложенных на них задач.

2.9. Добровольное информированное согласие получают у каждого субъекта до его включения в исследование.

2.10. Полученную в клиническом исследовании информацию регистрируют, передают и хранят с обеспечением точности и правильности ее представления, интерпретации и верификации.

2.11. Конфиденциальность записей, позволяющих идентифицировать субъектов исследования, обеспечивается с соблюдением права на частную жизнь и защиту конфиденциальности.

2.12. Производство и хранение исследуемых препаратов, а также обращение с ними осуществляется в соответствии с требованиями законодательства Республики Казахстан. Исследуемые препараты применяются в соответствии с утвержденным протоколом клинического исследования.

2.13. Для обеспечения качества каждого аспекта исследования внедряются соответствующие системы и операционные процедуры.

4

Комиссия по вопросам этики

3.1. Обязанности

3.1.1. Комиссия по вопросам этики защищает права, безопасность и благополучие всех субъектов исследования. Исследованиям с участием уязвимых субъектов уделяется особое внимание.

3.1.2. Комиссия по вопросам этики получает на рассмотрение следующие документы:

протокол исследования (поправки) к протоколу;

письменную форму информированного согласия и ее последующие редакции, предлагаемые исследователем для использования в исследовании;

описание действий, направленных на привлечение субъектов к участию в исследовании, в том числе через рекламные объявления;

письменные материалы, которые будут предоставлены субъектам;

брошюру исследователя;

известную информацию, касающуюся безопасности;

информацию о выплатах и компенсациях субъектам исследования;

текущую редакцию резюме исследователя и (или) другие материалы, подтверждающие его квалификацию;

дополнительные документы для проведения этической и нравственно-правовой оценки материалов.

Комиссия по вопросам этики рассматривает вопрос о проведении предлагаемого клинического исследования в соответствующие сроки и дает заключение в письменном виде, четко идентифицируя исследование, рассмотренные документы и даты при вынесении следующих возможных решений:

одобрения или выдачи заключения на проведение исследования;

требования о внесении изменений, в представленную документацию, до получения одобрения или выдачи заключения на проведение исследования;

отказа в одобрении или выдаче заключения на проведение исследования;

отмены (приостановки) сделанного ранее одобрения или выданного заключения на проведение исследования.

3.1.3. Комиссия по вопросам этики оценивает соответствие квалификации исследователя предлагаемому исследованию на основании текущей редакции резюме исследователя и (или) другой соответствующей документации, запрошенной Комиссией по вопросам этики.

3.1.4. Комиссия по вопросам этики периодически рассматривает документацию каждого текущего исследования с частотой, зависящей от степени риска, которому подвергаются субъекты исследования, но не реже одного раза в год.

3.1.5. Комиссия по вопросам этики при определенных обстоятельствах запрашивает дополнительную информацию для ее предоставления субъектам исследования для защиты их прав и здоровья, а также для гарантии безопасности субъектов.

3.1.6. В случае, когда согласие на участие субъекта в исследовании, не связанным с лечением, предоставлено его законным представителем, Комиссия по вопросам этики оценивает предоставленный протокол и (или) другую документацию на предмет полноты отражения клинических вопросов и соблюдения соответствующих этических и действующих нормативных требований к подобным клиническим исследованиям.

3.1.7. В случае, если протокол указывает на невозможность получения согласия на участие в исследовании у субъекта исследования или законного представителя субъекта до момента включения субъекта в исследование, Комиссия по вопросам этики убеждается в том, что предоставленный протокол и (или) другая документация полностью отражает клинические вопросы и удовлетворяет - этическим и действующим нормативным требованиям к подобным клиническим исследованиям.

3.1.8. Комиссия по вопросам этики рассматривает размер и порядок выплат субъекту исследования, чтобы убедиться в отсутствии необоснованной заинтересованности или принуждения субъектов исследования. Размер выплат субъектам пропорционален их участию в испытании, и не зависит исключительно от того, завершил субъект исследование полностью или нет.

3.1.9. Комиссия по вопросам этики убеждается в том, что информация, касающаяся выплат субъектам исследования, включая способы, размер и порядок проведения выплат, отражена в письменной форме информированного согласия и в любых других предоставляемых субъектам материалах. Указывается, каким образом будет определен размер выплат.

3.2. Состав, функции и порядок работы

3.2.1. В состав Комиссии по вопросам этики входит достаточное число лиц, обладающих в совокупности квалификацией и опытом для рассмотрения и экспертной оценки научных, медицинских и этических аспектов планируемого исследования. Рекомендуется включение в состав Комиссии по вопросам этики:

1) не менее пяти человек;

2) не менее одного человека, не специализирующегося в области научных исследований (деятельности);

3) не менее одного человека, не являющегося сотрудником медицинской организации или клинической базы, в котором проводится исследование.

Только члены Комиссии по вопросам этики, не являющиеся сотрудниками исследователя или спонсора исследования, участвуют в голосовании (обсуждении) вопросов, связанных с проведением клинического исследования. Комиссия по вопросам этики составляет список своих членов с указанием их квалификации.

3.2.2. Комиссия по вопросам этики осуществляет деятельность в соответствии с операционными процедурами, документирует свою работу и ведет протоколы заседаний.

3.2.3. Комиссия по вопросам этики принимает решения на официальных заседаниях при наличии кворума, определенного рабочими процедурами.

3.2.4. Только члены Комиссии по вопросам этики, принимающие непосредственное участие в рассмотрении и обсуждении документации по исследованию, участвуют в голосовании и (или) высказывают свое мнение и/или рекомендацию.

3.2.5. Исследователь предоставляет информацию по любым аспектам исследования, но не участвует в прениях или в голосовании/выработке мнения Комиссии по вопросам этики.

3.2.6. Комиссия по вопросам этики имеет право привлекать независимых экспертов по специальным вопросам.

3.3. Процедуры

Комиссия по вопросам этики разрабатывает, документально оформляет и соблюдает стандартные рабочие процедуры, регламентирующие:

3.3.1. состав (фамилии и квалификацию членов) и учредивший его орган;

3.3.2.порядок назначения заседаний, оповещения его членов о предстоящих заседаниях, а также организация заседаний;

3.3.3. порядок первичного и последующего рассмотрения документации по исследованию;

3.3.4. периодичность последующего рассмотрения документации по исследованию;

3.3.5. порядок ускоренного рассмотрения документации, в соответствии с нормативными требованиями, для одобрения/выдачи заключения при незначительном изменении в текущих исследованиях, уже получивших одобрение (заключение) Комиссии по вопросам этики;

3.3.6. недопустимость включения субъектов в исследование до того, как Комиссия по вопросам этики выдаст письменное одобрение (заключение) на проведение исследования;

3.3.7. недопустимость отклонений от протокола или его изменения без предварительного письменного одобрения (заключения) поправок Комиссией по вопросам этики, за исключением тех случаев, когда изменения направлены на устранение непосредственной угрозы субъектам исследования или когда изменения касаются только административных и материально-технических аспектов исследования.

3.3.8. Обязанность исследователя незамедлительно сообщать в Комиссию по вопросам этики:

1) об отклонениях от протокола или изменениях протокола, произведенных для устранения непосредственной угрозы субъектам исследования;

2) об изменениях, увеличивающих риск для субъектов и (или) существенно влияющих на проведение исследования;

3) обо всех непредвиденных серьезных нежелательных лекарственных реакциях;

4) о новых данных, свидетельствующих о возрастании риска для субъектов или неблагоприятно влияющих на ход исследования.

3.3.9. Обязанность Комиссии по вопросам этики незамедлительно в письменном виде сообщать исследователю (медицинской организации):

1) о своих решениях (заключениях), касающихся исследования;

2) о причинах принятия решений (заключений);

3) о порядке (процедурах) обжалования решений (заключений).

3.4. Комиссия по вопросам этики хранит относящуюся к исследованию документацию не менее 3 лет после завершения исследования и предоставляет ее по требованию уполномоченного органа.

4

3. Исследователь

4.1. Квалификация и обязательства исследователя

4.1.1. исследователь имеет соответствующую квалификацию, образование, профессиональную подготовку и опыт, позволяющие ему принять на себя ответственность за надлежащее проведение клинического исследования. Квалификация исследователя соответствует действующим нормативным требованиям и подтверждается текущим резюме и(или) другими документами, которые запрашиваются спонсором, Комиссией по вопросам этики и (или) экспертной организаций.

4.1.2. Исследователь внимательно знакомится с протоколом, текущей редакцией брошюры исследователя, инструкцией по применению препарата и другой информацией, предоставленной спонсором.

4.1.3. Исследователь знает и соблюдает настоящий Стандарт.

4.1.4. Исследователь (медицинская организация) содействует проведению мониторинга и аудита спонсором, а также инспекциям уполномоченного органа.

4.1.5.Исследователь ведет список обладающих квалификацией лиц, которые по его поручению осуществляют определенную деятельность в рамках исследования.

4.2. Соответствующие ресурсы исследовательского центра

4.2.1. Исследователь демонстрирует возможность набора в установленные сроки требуемого количества подходящих субъектов исследования, соответствующих критериям отбора.

4.2.2. Исследователь имеет достаточное количество времени, чтобы надлежащим образом провести и завершить исследование в течение оговоренного периода.

4.2.3. Исследователь располагает достаточным количеством квалифицированных сотрудников и материальных ресурсов (помещения, оборудование) в период исследования для того, чтобы провести это исследование надлежащим и безопасным образом.

4.2.4. Исследователь отвечает за то, чтобы все занятые в клиническом исследовании сотрудники ознакомились с протоколом и информацией об исследуемом препарате, а также со своими функциями и обязанностями.

4.3. Оказание медицинской помощи субъектам исследования

4.3.1. Квалифицированный врач, являющийся исследователем или соисследователем, несет ответственность за все принимаемые в рамках исследования решения медицинского характера.

4.3.2. Во время и по завершении участия субъекта в исследовании исследователь (медицинская организация) обеспечивает оказание субъекту необходимой медицинской помощи в случае любых связанных с исследованием нежелательных явлений, включая клинически значимые изменения лабораторных показателей. Исследователь (медицинская организация) информирует субъекта о ставших известными исследователю интеркуррентных заболеваниях, требующих медицинской помощи.

4.3.3. Исследователь сообщает лечащему врачу, об участии субъекта в исследовании при условии, что субъект не возражает против информирования лечащего врача.

4.3.4. Хотя субъект не сообщает о причинах, побудивших его досрочно прекратить участие в исследовании, исследователь пытается установить эти причины, проявляя при этом уважение к правам субъекта.

4.4. Контакты с Комиссией по вопросам этики

4.4.1. Перед началом исследования, исследователь (медицинская организация) получает письменное и датированное одобрение (заключение) Комиссии по вопросам этики протокола исследования, письменную форму информированного согласия и ее последующих редакций, описание мер, направленных на привлечение субъектов к участию в исследовании, и любые другие письменные материалы, которые предполагается предоставить субъектам.

4.4.2. Вместе с другими документами исследователь (медицинская организация) предоставляет Комиссии по вопросам этики последнюю редакцию БИ. Если БИ дополняют в ходе исследования, исследователь (медицинская организация) предоставляет Комиссии по вопросам этики новую редакцию БИ.

4.4.3. В течение исследования исследователь (медицинская организация) предоставляет Комиссии по вопросам этики все подлежащие рассмотрению документы.

4.5. Соблюдение протокола исследования

4.5.1. Исследователь (медицинская организация) проводит исследование в соответствии с протоколом, согласованным со спонсором и разрешенным (одобренным) Комиссией по вопросам этики. В подтверждение договоренности исследователь (медицинская организация) и спонсор подписывают протокол или отдельный договор.

4.5.2. Исследователь не отклоняется от протокола или не вносит изменения без согласия спонсора, предварительного рассмотрения и документально оформленного одобрения (заключения) Комиссии по вопросам этики, относительно поправки к протоколу, кроме тех случаев, когда устраняется непосредственная угроза субъектам исследования или когда изменения касаются только административных или технических аспектов исследования.

4.5.3. Исследователь или назначенное им лицо объясняет и документально оформляет любые отклонения от утвержденного протокола;

4.5.4. Исследователь отклоняется от протокола или вносит в него изменения для устранения непосредственной угрозы субъектам исследования без предварительного одобрения (заключения) Комиссии по вопросам этики. В срочном порядке описание отклонений или изменений с указанием их причин и предлагаемые поправки к протоколу направляются в:

1) Комиссию по вопросам этики для рассмотрения и одобрения (выдачи заключения);

2) спонсору для согласования с ним;

3) экспертной организации.

4.6. Исследуемые препараты

4.6.1. Исследователь или медицинская организация обеспечивает учет исследуемых препаратов на клинической базе.

4.6.2. Исследователь или медицинская организация передает некоторые или все обязанности исследователя и медицинской организации по учету исследуемых препаратов на клинической базе аптечному работнику (провизору) или иному лицу, подконтрольному исследователю или медицинской организации.

4.6.3. Исследователь или медицинская организация и (или) аптечный работник (провизор) или иное уполномоченное исследователем и организацией лицо ведут учет поставок препаратов в клиническую базу, их фактического количества, использования - субъектом, а также возврата спонсору либо иного распоряжения по неиспользованным препаратам. Записи по учету включают в себя даты, количество, номера партий или серий, сроки годности и уникальные коды исследуемых препаратов и субъектов исследования. Исследователь ведет записи, подтверждающие, что субъекты получали исследуемые препараты в дозах, предусмотренных протоколом, в количествах, согласующихся с общим количеством исследуемых препаратов, полученным от спонсора.

4.6.4. Исследуемые препараты следует хранить в соответствии с инструкциями спонсора.

4.6.5. Исследователь обеспечивает использование исследуемых препаратов в соответствии с утвержденным протоколом.

4.6.6. Исследователь или уполномоченное исследователем или медицинской организацией лицо информирует субъекта о правилах применения исследуемых препаратов и через приемлемые интервалы времени (в зависимости от исследования) проверяет соблюдение этих инструкций субъектом.

4.7. Рандомизация и раскрытие кода

Исследователь соблюдает предусмотренную в исследовании методику рандомизациии обеспечивает раскрытие кода только в соответствии с протоколом. Если исследование проводится слепым методом, исследователь незамедлительно документально оформляет и объясняет спонсору любое преждевременное раскрытие кода исследуемых препаратов.

4.8. Информированное согласие субъектов исследования

4.8.1. При получении и документальном оформлении информированного согласия, исследователь придерживается настоящего Стандарта и этических принципов, заложенных в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации 1964 года. До начала исследования исследователь получает письменное одобрение или заключение Комиссии по вопросам этики письменной формы информированного согласия и любых других письменных материалов, предоставляемых субъектам.

4.8.2. Письменная форма информированного согласия и любые другие письменные материалы, предоставляемые субъектам, следует дополнять или исправлять по мере появления новой важной информации, которая может оказаться существенной для согласия субъекта. Любая дополненная или исправленная письменная форма информированного согласия и любые другие дополненные или исправленные письменные материалы, предоставляемые субъектам, одобряются Комиссией по вопросам этики до их использования в исследовании, после чего они доводятся до сведения субъекта или его законного представителя и влияют на принятие решения субъекта о дальнейшем продолжении участия в исследовании. Факт передачи этой информации документально оформляется.

4.8.3. Ни исследователь, ни другие занятые в исследовании лица не принуждают субъекта, не используют иные, некорректные методы воздействия с целью склонить его к участию либо продолжению участия в исследовании.

4.8.4. Ни в устной информации, ни в письменных материалах исследования, включая письменную форму информированного согласия или информационного листка пациента, не используются формулировки, прямо или косвенно склоняющие субъекта или его законного представителя отказаться от законных прав, а также формулировки, прямо или косвенно освобождающие исследователя, медицинскую организацию, спонсора или их представителей от ответственности за халатность.

4.8.5. Исследователь или назначенное им лицо обеспечивает в полной мере информирование субъекта или его законного представителя обо всех значимых аспектах исследования, в том числе знакомит с письменной информацией об исследовании и одобрением или положительным заключением Комиссии по вопросам этики.

4.8.6. Обеспечивается предоставление устной и письменной информации об исследовании, включая письменную форму информированного согласия, понятной субъекту, не использующей специальных терминов или, в соответствующих случаях, его законному представителю и незаинтересованному свидетелю.

4.8.7. Перед получением информированного согласия исследователь или назначенное им лицо предоставляет субъекту или его законному представителю достаточное количество времени и возможность для получения более подробной информации об исследовании и принятия решения об участии или отказе. Субъект или его законный представитель получает исчерпывающие ответы на все вопросы об исследовании.

4.8.8. До начала участия в исследовании субъект или его законный представитель, а также лицо, проводившее разъяснительную беседу, подписывают и собственноручно датируют письменную форму информированного согласия.

4.8.9. Если субъект или его законный представитель неспособны читать, то в течение всей разъяснительной беседы присутствует незаинтересованный свидетель. После того, как субъекту или его законному представителю прочитали и разъяснили письменную форму информированного согласия и другие предоставляемые субъекту письменные материалы и после того, как субъект или его законный представитель дал устное согласие на участие субъекта в исследовании и, если способен, подписал и собственноручно датировал письменную форму информированного согласия, свидетель ее подписывает и собственноручно датирует. Подписывая форму согласия, свидетель подтверждает, что информация, содержащаяся в форме согласия или информационном листке пациента и всех других письменных материалах, была точно разъяснена и понята субъектом или его законным представителем и, что согласие на участие в исследовании, дано субъектом или его законным представителем добровольно.

4.8.10. Как в ходе разъяснительной беседы, так и в письменной форме информированного согласия или информационном листке пациента, а также любых других письменных материалах, предоставляемых субъектам, разъясняется следующее:

1) исследование носит экспериментальный характер;

2) цель исследования;

3) исследуемый способ лечения в процессе исследования и вероятность случайного распределения в одну из групп лечения;

4) процедуры исследования, включая все инвазивные процедуры;

5) обязанности субъекта;

6) экспериментальные аспекты исследования;

7) ожидаемый риск или неудобства для субъекта, а также, в соответствующих случаях, для эмбриона, плода или грудного ребенка;

8) ожидаемые выгода и (или) польза, если пользы с медицинской точки зрения не предполагается, то субъекту об этом сообщается;

9) иные, помимо предусмотренных в исследовании, процедуры или методы лечения, которые доступны субъекту, а также их значимые потенциальные выгода и (или) польза, а также риск;

10) компенсация и (или) лечение, доступные субъекту в случае причинения вреда его здоровью в результате участия в исследовании;

11) планируемый размер выплат субъекту за его участие в исследовании, если таковые предусмотрены;

12) планируемые расходы субъекта, если таковые ожидаются, связанные с его участием в исследовании;

13) участие субъекта в исследовании является добровольным, в связи с чем решение об отказе от участия или выход из исследования принимается им в любой момент без каких-либо санкций для себя или потери положенных выгод;

14) мониторы, аудиторы, Комиссии по вопросам этики и экспертная организация в той мере, в какой это допускается настоящим Стандартом, имеют прямой доступ к оригинальным медицинским записям субъекта для проверки процедур и (или) данных клинического исследования, не нарушая при этом конфиденциальности данных субъекта. Субъект или его законный представитель, подписывая письменную форму информированного согласия, разрешает такой доступ;

15) записи, идентифицирующие субъекта, сохраняются в тайне и раскрываются только в той мере, в какой это допускается настоящим Стандартом. При публикации результатов исследования конфиденциальность данных субъекта сохраняется;

16) информация, способная повлиять на желание субъекта продолжать участие в исследовании, доводится до сведения субъекта или его законного представителя;

17) лица, к которым обращаются для получения дополнительной информации об исследовании и правах субъектов исследования, а также в случае причинения вреда здоровью субъекта в результате его участия в исследовании;

18) возможные обстоятельства и (или) причины, по которым участие субъекта в исследовании прекращается;

19) предполагаемая продолжительность участия субъекта в исследовании;

20) приблизительное количество субъектов, которое предполагается включить в исследование.

4.8.11. Перед включением в исследование субъект или его законный представитель получает подписанный и датированный экземпляр письменной формы информированного согласия и другие предоставляемые субъектам письменные материалы. Во время участия субъекта в исследовании субъект или его законный представитель получает подписанные и датированные экземпляры всех последующих редакций формы информированного согласия и копии поправок к другим письменным материалам, предоставляемым субъекту.

4.8.12. Если в клиническом исследовании участвуют субъекты, которые включаются в исследование только на основании согласия их законных представителей (несовершеннолетние, пациенты с выраженным слабоумием) субъект информируется об исследовании в соответствии с его способностью понять эту информацию и, если субъект в состоянии, подписывает и собственноручно датирует письменную форму информированного согласия.

4.8.13. В исследование, не связанное с лечением, включаются субъекты, которые собственноручно подписывают и датируют письменную форму информированного согласия и (или) подтверждают свое согласие с помощью их законных представителей.

4.8.14. В исследования, не связанные с лечением, субъекты включаются с согласия их законных представителей при соблюдении следующих условий:

цели исследования не достигаются посредством исследования с участием субъектов, которые могут дать свое согласие лично;

ожидаемый риск для субъектов незначителен;

отрицательное воздействие на здоровье субъекта сведено к минимуму и незначительно;

исследование не запрещено законодательством;

для включения таких субъектов запрашивается специальное одобрение или заключение Комиссии по вопросам этики, учитывающее данный аспект.

Подобные исследования проводятся с участием пациентов, имеющих заболевание, для лечения которого предназначен исследуемый препарат. Субъекты в таких исследованиях находятся под особо тщательным наблюдением, и их участие прекращается, если есть основания полагать, что они испытывают чрезмерный дискомфорт;

4.8.15. При неотложных состояниях, когда до включения в исследование невозможно получить согласие самого субъекта, оно запрашивается у его законного представителя. Если предварительное согласие субъекта невозможно получить и отсутствует его законный представитель, то для включения субъекта в исследование предпринимаются предусмотренные протоколом и (или) другими документами и разрешенные или одобренные Комиссии по вопросам этики меры, направленные на защиту прав, безопасности и благополучия субъекта. Субъект или его законный представитель в кратчайшие сроки ставится в известность об исследовании и запрашивается согласие, а также другое согласие в соответствии с пунктом 4.8.10 на продолжение участия субъекта в исследовании.

4.9. Документация и отчетность

4.9.1. Исследователь обеспечивает правильность, полноту, разборчивость и своевременность предоставления спонсору данных, содержащихся в ИРК и во всех требуемых отчетах.

4.9.2. Данные в ИРК соответствуют первичной документации, из которой они перенесены, имеющиеся расхождения объясняются.

4.9.3. Любые изменения или исправления в ИРК подписываются, датируются, объясняются и показывают первоначальную запись; применяется как к письменным, так и к электронным изменениям или исправлениям. Спонсор предоставляет исследователям и (или) их уполномоченным представителям инструкцию о порядке оформления таких исправлений. Спонсор имеет письменные процедуры, предусматривающие, что изменения или исправления в ИРК, вносимые его уполномоченными представителями, документально оформляются, являются необходимыми и одобряются исследователем. Исследователь хранит записи об изменениях и исправлениях.

4.9.4. Исследователь или медицинская организация ведет документацию по исследованию согласно разделу 8 настоящего Стандарта. Исследователь или медицинская организация принимает необходимые меры, предотвращающие случайное или преждевременное уничтожение данных документов.

4.9.5. Основные документы хранятся не менее двух лет по утверждению последней заявки на регистрацию препарата в Республике Казахстан или при наличии одной заявки на рассмотрении, или при планировании новых заявок, или не менее двух лет после официального прекращения клинической разработки исследуемого препарата. Данные документы имеют более длительный срок хранения, если предусмотрено нормативными требованиями и договором со спонсором. Ответственностью спонсора является информирование исследователя или медицинской организации об истечении срока хранения документации.

4.9.6. Финансовые аспекты исследования отражаются в договоре между спонсором и исследователем или организацией.

4.9.7. По запросу монитора, аудитора, Комиссии по вопросам этики или уполномоченного органа исследователь или медицинская организация обеспечивает прямой доступ ко всем записям, относящимся к исследованию.

4.10. Отчеты о ходе исследования

4.10.1. Исследователь предоставляет краткие письменные отчеты о ходе исследования ежегодно или чаще по запросу Комиссии по вопросам этики.

4.10.2. Исследователь незамедлительно предоставляет письменные отчеты спонсору, Комиссии по вопросам этики и, в соответствующих случаях, организации о любых изменениях, существенно влияющих на проведение исследования и (или) увеличивающих риск для субъектов.

4.11. Представление информации по безопасности

4.11.1. Обо всех СНЯ немедленно сообщают спонсору, за исключением тех СНЯ, которые в протоколе или в другом документе определены как не требующие срочного сообщения. После первичного срочного сообщения в кратчайшие сроки представляют подробное письменное сообщение. Первичный и последующие отчеты идентифицируют субъектов исследования по присвоенным им уникальным кодам, а не по именам субъектов, персональным идентификационным номерам и (или) адресам. Исследователь также соблюдает требования приложения 1 к настоящему Стандарту “Порядок представления информации по безопасности в ходе клинического исследования” определяющие порядок представления сообщений о непредвиденных серьезных нежелательных реакциях уполномоченному органу и Комиссии по вопросам этики.

4.11.2. Обо всех нежелательных явлениях и (или) отклонениях лабораторных показателей от нормы, определенных протоколом как критические для оценки безопасности, сообщают спонсору в соответствии с требованиями к представлению сообщений о нежелательных явлениях и в сроки, определенные спонсором в протоколе.

4.11.3. При сообщениях о смерти исследователь предоставляет любую дополнительную информацию - протокол вскрытия и посмертный эпикриз - по запросу спонсора, уполномоченного органа, экспертной организации и Комиссии по вопросам этики.

4.12. Преждевременное прекращение или приостановка исследования

Если по какой-либо причине исследование преждевременно прекращено или приостановлено, исследователь (медицинская организация) незамедлительно информирует субъектов исследования, обеспечивают им соответствующее лечение и наблюдение и информируют экспертную организацию.

4.12.1. Если исследователь преждевременно прекращает или приостанавливает исследование без предварительного согласия спонсора, исследователь сообщает об этом в медицинскую организацию, и исследователь или медицинская организация незамедлительно информирует об этом спонсора и Комиссию по вопросам этики и предоставляет спонсору и Комиссии по вопросам этики подробное письменное объяснение причины приостановки или прекращения исследования.

4.12.2. Если спонсор прекращает или приостанавливает исследование, исследователь незамедлительно сообщает об этом в медицинскую организацию, и исследователь или медицинская организация незамедлительно информируют об этом Комиссию по вопросам этики и предоставляет Комиссии по вопросам этики подробное письменное объяснение причины приостановки или прекращения исследования.

4.12.3. Если Комиссия по вопросам этики окончательно или временно отзывает одобрение (заключение) на проведение исследования, исследователь сообщает об этом в медицинскую организацию и исследователь (медицинская организация) незамедлительно информирует об этом спонсора и предоставляет спонсору подробное письменное объяснение причины приостановки или прекращения исследования.

4.13. Итоговый отчет исследователя

По завершении исследования исследователь сообщает об этом организации; исследователь (медицинская организация) предоставляет Комиссии по вопросам этики краткий отчет об итогах исследования, а также требуемые отчеты экспертной организации.

5

4. Спонсор

5.1. Обеспечение качества и контроль качества

5.1.1. Спонсор внедряет и поддерживает системы обеспечения и контроля качества с письменными стандартными операционными процедурами (далее – СОП), которые обеспечивают проведение исследования, сбор, регистрацию и представление данных в соответствии с протоколом, настоящим Стандартом.

5.1.2. Спонсор обеспечивает получение согласия всех вовлеченных сторон на предоставление прямого доступа во все участвующие в исследовании клинические базы, ко всем первичным данным (документам) и отчетам в целях их мониторинга и аудита спонсором, а также инспекции уполномоченным органом.

5.1.3. Контроль качества осуществляется на всех этапах работы с данными, чтобы обеспечить их достоверность и правильность обработки.

5.1.4. Договоры между спонсором и исследователем (медицинской организацией) или любой другой участвующей в исследовании стороной составляются в письменной форме, как часть протокола или в качестве самостоятельных документов.

5.2. Контрактная исследовательская организация

5.2.1. При полной или частичной передаче спонсором обязанностей и функций, связанных с проведением исследования, контрактной исследовательской организации, спонсор обеспечивает выполнение контрактно-исследовательской организацией мер по обеспечению и контролю качества клинического исследования.

5.2.2. Передача контрактной исследовательской организации связанных с исследованием обязанностей и функций документально оформляется.

5.2.3. Все связанные с исследованием обязанности и функции, не переданные контрактной исследовательской организации, остаются в компетенции спонсора.

5.2.4. Все требования к спонсору применимы к контрактной исследовательской организации в той мере, в которой контрактная исследовательская организация принимает на себя обязанности и функции спонсора по проведению исследования.

5.3. Медицинская экспертиза

Спонсор назначает обладающий соответствующей медицинской квалификацией персонал, который доступен для решения связанных с исследованием вопросов медицинского характера. При необходимости для этой цели привлекаются внешние консультанты.

5.4. Дизайн исследования

5.4.1. На всех этапах исследования - от разработки протокола, ИРК и плана статистического анализа до подготовки промежуточного и финального отчетов - спонсор привлекает квалифицированных специалистов, в том числе биостатистиков, клинических фармакологов, врачей.

5.5. Менеджмент исследования, работа с данными и ведение документации

5.5.1. Спонсор привлекает обладающих соответствующей квалификацией лиц для общего руководства исследованием, работы с данными, верификации данных, проведения статистического анализа и подготовки отчетов об исследовании.

5.5.2. Спонсор принимает решение об образовании независимой группы по мониторингу данных для рассмотрения хода клинического исследования, включая рассмотрение данных по безопасности и основных параметров эффективности, а также для выработки рекомендаций спонсору о целесообразности продолжения, прекращения исследования или внесения в него изменений. Независимая группа по мониторингу данных имеет письменные операционные процедуры и ведет письменные записи своих заседаний.

5.5.3. При использовании электронных систем для работы с данными исследования и (или) электронных систем удаленного доступа к данным спонсор:

1) обеспечивает и документально оформляет соответствие систем электронной обработки данных установленным спонсором требованиям к полноте, точности и надежности данных, а также стабильность достижения требуемого результата – их валидацию;

2) имеет СОП по использованию этих систем;

3) обеспечивает работу систем таким образом, чтобы сохранялся документальный след: при изменении данных вносимые изменения документируются, а ранее введенные данные не удаляются;

4) обеспечивает систему защиты, предотвращающую несанкционированный доступ к данным;

5) имеет список лиц, наделенных правом вносить изменения в данные;

6) обеспечивает адекватное резервное копирование данных;

7) сохраняет маскировку в исследованиях, проводимых слепым методом при вводе и обработке данных.

5.5.4. Если в процессе обработки данные трансформируются, всегда обеспечивается возможность сравнения исходных данных с обработанными.

5.5.5. Спонсор использует уникальный идентификационный код субъекта, позволяющий идентифицировать все данные по каждому субъекту.

5.5.6. Спонсор или другие владельцы данных обеспечивают хранение всех относящихся к спонсору основных документов по исследованию.

5.5.7. Спонсор хранит все относящиеся к нему основные документы по исследованию в соответствии с нормативными требованиями Республики Казахстан и тех стран, в которых препарат зарегистрирован и (или) в которые спонсор собирается подавать заявление на регистрацию.

5.5.8. Если спонсор прекращает клиническую разработку исследуемого препарата по одному или всем показаниям, путям введения, лекарственным формам, относящиеся к спонсору основные документы по исследованию подлежат хранению не менее двух лет с момента официального прекращения разработки.

5.5.9. Если спонсор прекращает клиническую разработку исследуемого препарата, он сообщает об этом участвующим в исследовании исследователям (медицинским организациям) и экспертной организации.

5.5.10. Любая передача прав собственности на данные доводится до сведения экспертной организации.

5.5.11. Основные документы, относящиеся к спонсору, хранятся не менее двух лет после утверждения последней заявки на регистрацию препарата в Республике Казахстан и (или) другой стране, и до тех пор, пока есть ожидающие решения или рассматриваемые заявки на регистрацию, или по истечении двухлетнего периода после официального прекращения клинической разработки исследуемого препарата. Данные документы хранятся более длительный срок по запросу спонсора.

5.5.12. Спонсор в письменной форме информирует исследователей (медицинские организации) о необходимости хранения связанных с исследованием записей, а также письменно извещает их о прекращении их хранения.

5.6. Выбор исследователя

5.6.1. Спонсор обеспечивает выбор исследователей (медицинских организаций). Каждому исследователю следует иметь квалификацию, опыт и ресурсы, необходимые для проведения исследования, для которого он выбран. Если в многоцентровых исследованиях возникает необходимость в организации координационной группы и (или) выборе координаторов из числа исследователей, то это обеспечивается спонсором.

5.6.2. До подписания договора с исследователем (медицинской организацией) на проведение исследования спонсор предоставляет исследователю (медицинской организации) протокол и БИ в текущей редакции и дает исследователю (медицинской организации) достаточное время для ознакомления с протоколом и предоставленной информацией.

5.6.3. Спонсор получает согласие исследователя (медицинской организации):

1) проводить исследование в соответствии с настоящим Стандартом,а также с протоколом, согласованным со спонсором и разрешенным (одобренным) Комиссией по вопросам этики;

2) соблюдать процедуры регистрации (представления данных);

3) на проведение мониторинга, аудита и инспекций;

4) хранить основные документы, связанные с исследованием, пока спонсор не сообщит исследователю (медицинской организации), что эти документы больше не требуются.

Спонсор и исследователь (медицинская организация) подписывают протокол и договор, подтверждающий это согласие.

5.7. Распределение функций и обязанностей

До начала исследования спонсору следует определить, установить и распределить все связанные с исследованием обязанности и функции.

5.8. Компенсации субъектам и исследователям

5.8.1. Спонсор обеспечивает страхование или гарантирует юридическую и финансовую поддержку исследователя или медицинской организации в случае предъявления им претензий, связанных с исследованием, за исключением тех претензий, которые возникли в результате умысла или неосторожности со стороны исследователя или членов исследовательского коллектива.

5.8.2. В случае причинения вреда здоровью субъектов исследования в результате их участия в исследовании, спонсор возмещает расходы на их лечение.

5.8.3. Если субъекты исследования получают компенсацию, обеспечивается соответствие порядка и способа компенсации.

5.9. Финансирование

Финансовые аспекты исследования документально оформляются в виде договора между спонсором и исследователем (медицинской организацией).

5.10. Уведомление уполномоченного органа, экспертной организации или подача заявки в уполномоченный орган, экспертную организацию.

До начала клинического исследования спонсор (или спонсор совместно с исследователем) подает заявку в экспертную организацию, уполномоченный орган для ее рассмотрения и (или) получения разрешения проводить исследование, в соответствии с действующим законодательством Республики Казахстан. Все уведомления или заявки следует датировать и обеспечить наличие достаточной информации для идентификации протокола.

Спонсор информирует экспертную организацию о начале клинических исследований в порядке, установленном действующим законодательством Республики Казахстан.

5.11. Подтверждение рассмотрения Комиссией по вопросам этики

5.11.1. Спонсор получает от исследователя (медицинской организации):

1) наименование и адрес Комиссии по вопросам этики исследователя (медицинской организации);

2) подтверждение от Комиссии по вопросам этики того, что он организован и действует согласно настоящему Стандарту и законодательству Республики Казахстан;

3) документально оформленное одобрение (заключение) Комиссии по вопросам этики и, по требованию спонсора, копию текущей версии протокола, письменной формы информированного согласия и любых других предоставляемых субъектам письменных материалов, а также описание действий по привлечению субъектов к участию в исследовании, документов, относящихся к предусмотренным для субъектов выплатам и компенсациям, и любых иных документов, которые могли быть затребованы Комиссией по вопросам этики.

5.11.2. Если Комиссия по вопросам этики обусловливает выдачу своего заключения внесением изменений в какие-либо аспекты исследования, спонсор получает от исследователя (медицинской организации) копии всех измененных документов и дату полученного заключения Комиссии по вопросам этики.

5.11.3. Спонсор получает от исследователя (медицинской организации) документацию и даты любых повторных заключений Комиссии по вопросам этики, а также решений об отзыве или приостановке ранее выданного заключения.

5.12. Информация об исследуемых препаратах.

5.12.1. При планировании исследований спонсору следует располагать достаточным объемом полученных в доклинических и (или) клинических исследованиях данных по безопасности и эффективности, оправдывающих применение на человеке, при соответствующих путях введения и дозах, при соответствующей длительности и в исследуемой популяции.

5.12.2. Спонсор обеспечивает обновление БИ по мере получения новой существенной информации.

5.13. Производство, упаковка, маркировка и кодирование исследуемых препаратов

5.13.1. Спонсор обеспечивает, чтобы исследуемые препараты имели характеристики, соответствующие стадии разработки данных препаратов, были произведены в соответствии с применимыми требованиями надлежащей производственной практики и, в соответствующих случаях, закодированы и маркированы таким образом, чтобы обеспечить защиту маскировки.

5.13.2. Спонсор определяет для исследуемых препаратов температуру хранения, условия хранения, срок хранения, растворители и процедуры для разведения и восстановления, а также, если таковые предусмотрены, устройства для введения препарата. Спонсор информирует об этих требованиях вовлеченные стороны - мониторов, исследователей, провизоров, лиц, ответственных за хранение.

5.13.3. Исследуемые препараты упаковываются таким образом, чтобы предотвратить их загрязнение и обеспечить их сохранность (пригодность) при транспортировке и хранении.

5.13.4. Для исследований, в которых используется слепой метод, система кодирования исследуемого препарата включает в себя механизм, позволяющий, в экстренных случаях, быстро идентифицировать препарат, но, в то же время, не допускающий возможности незаметно раскрыть код.

5.13.5. Если лекарственная форма исследуемого препарата или препарата сравнения на клиническом этапе изучения была существенно изменена, то до использования новой лекарственной формы в клинических исследованиях следует получить результаты любых дополнительных исследований данной лекарственной формы препарата, необходимые для оценки того, способны ли данные изменения существенно повлиять на фармакокинетический профиль препарата.

5.14. Поставка исследуемых препаратов и правила обращения с ними

5.14.1. Спонсор обеспечивает поставку исследователю (медицинской организации) исследуемого препарата.

5.14.2. Спонсор не поставляет исследуемый препарат исследователю (медицинской организации) до тех пор, пока не получит заключение Комиссии по вопросам этики и разрешение уполномоченного органа.

5.14.3. Письменные процедуры спонсора включают в себя инструкции для исследователя (медицинской организации) по правилам хранения исследуемого препарата и обращения с ним, а также по ведению соответствующей документации. Процедуры описывают безопасное получение исследуемого препарата, обращение с ним, его хранение и выдачу, изъятие неиспользованного исследуемого препарата у субъектов исследования и возврат его спонсору (либо иное распоряжение неиспользованным препаратом, если это санкционировано спонсором).

5.14.4. Спонсор:

1) обеспечивает своевременную поставку исследуемых препаратов исследователям;

2) документирует поставки, получение, выдачу, возврат и уничтожение исследуемых препаратов;

3) имеет систему возврата исследуемого препарата и документирования подобного изъятия - отзыв бракованного препарата, возврат препарата после окончания исследования или по истечении его срока годности;

4) имеет систему уничтожения неиспользованных исследуемых препаратов и документирования подобного уничтожения.

5.14.5. Спонсор:

1) принимает меры по обеспечению стабильности исследуемых препаратов на протяжении всего периода использования;

2) имеет достаточное количество используемого в исследованиях исследуемого препарата, чтобы подтвердить его соответствие спецификациям, а также ведет учет анализов и характеристик образцов препарата из партии. В зависимости от стабильности образцы сохраняются либо до окончания анализа данных по исследованию, либо в течение срока, определенного спонсором или инструкцией по медицинскому применению, исходя из того, какой период является более длительным.

5.15. Доступ к документации по исследованию

5.15.1. Спонсор предусматривает в протоколе или ином письменном соглашении обязанность исследователя (медицинской организации), обеспечивающую прямой доступ к первичным данным или документации, для целей мониторинга, аудита, экспертизы Комиссии по вопросам этики, а также инспекции со стороны уполномоченного органа.

5.15.2. Спонсор убеждается в том, что каждый субъект дал письменное согласие на прямой доступ к его оригинальным медицинским записям для целей мониторинга, аудита, экспертизы Комиссии по вопросам этики, а также инспекции со стороны уполномоченного органа.

5.16. Информация по безопасности

5.16.1. Спонсор обеспечивает постоянную оценку безопасности исследуемых препаратов.

5.16.2. Спонсор незамедлительно уведомляет занятых в исследовании исследователей (медицинские организации), а также уполномоченный орган о полученных данных, которые способны неблагоприятно отразиться на безопасности субъектов, повлиять на проведение исследования либо изменить заключение Комиссии по вопросам этики на продолжение исследования.

5.17. Сообщения о нежелательных реакциях

5.17.1. Спонсор в кратчайшие сроки сообщает участвующим в исследовании исследователям (медицинским организациям), Комиссии по вопросам этики, а также экспертной организации обо всех нежелательных реакциях, которые одновременно являются серьезными и непредвиденными.

5.17.2. Срочные сообщения осуществляются в соответствии с нормативными требованиями и приложением 1 к настоящему Стандарту "Порядок представления информации по безопасности в ходе клинического исследования".

5.17.3. Спонсор представляет на рассмотрение экспертной организации все новые данные и периодические отчеты по безопасности исследуемого препарата в соответствии нормативными требованиями и приложением 1 к настоящему Стандарту "Порядок представления информации по безопасности в ходе клинического исследования".

5.18. Мониторинг

5.18.1. Цель

Целью мониторинга исследования является проверка обеспечения:

1) защиты прав и благополучия субъектов;

2) точности, полноты и соответствия первичной документации представленных данных;

3) проведения исследования в соответствии с утвержденной текущей версией протокола или поправок, настоящим Стандартом.

5.18.2. Выбор мониторов и их квалификация

1) мониторы назначаются спонсором;

2) мониторы имеют соответствующую подготовку, а также обладают научными и (или) клиническими знаниями, необходимыми для проведения надлежащего мониторинга исследования. Квалификация мониторов подтверждается документально;

3) мониторы детально знакомятся со свойствами исследуемых препаратов, протоколом исследования, письменной формой информированного согласия и другими, предоставляемыми субъектам исследования письменными материалами, стандартными операционными процедурами спонсора, настоящим Стандартом.

5.18.3. Объем и содержание мониторинга

Спонсор обеспечивает надлежащий мониторинг исследований. Спонсор определяет необходимый объем и содержание мониторинга, исходя из целей, задач, методологии, сложности, маскировки, объема и оцениваемых параметров исследования. С целью мониторинга осуществляется посещение клинических баз до, во время и после окончания исследования. Однако в исключительных случаях спонсор решает, что возможен мониторинг без визитов в клинические базы в сочетании с такими мероприятиями, как тренинг, проведение совещаний исследователей, предоставление им подробного письменного руководства для обеспечения гарантий надлежащего проведения исследования в соответствии с настоящим Стандартом. Статистически определяемые контрольные выборки служат приемлемым методом для отбора проверяемых данных.

5.18.4. Обязанности монитора

Монитор, в соответствии с требованиями спонсора, обеспечивает надлежащее проведение и документальное оформление результатов исследования. С этой целью монитор, с учетом конкретного исследования и клинической базы, выполняет нижеперечисленные действия:

1) выступает в качестве основного связующего звена между спонсором и исследователем;

2) убеждается в том, что исследователь обладает должной квалификацией и возможностями для проведения исследования и, что они остаются таковыми во время всего исследования, а также что помещения, отведенные для проведения исследования, включая лаборатории и оборудование, персонал соответствуют требованиям к проведению работ безопасным и должным образом на протяжении всего периода исследования;

3) в отношении исследуемых препаратов монитор проверяет следующее:

приемлемость сроков и условий хранения, достаточность количества препарата до конца исследования;

исследуемые препараты получают только те субъекты, которым он назначен, и в дозах, установленных протоколом;

предоставление субъектам исследования необходимых инструкций по правильному применению исследуемых препаратов, обращению с ними, их хранению и возврату;

получение, применение и возврат исследуемых препаратов на клинической базе контролируется и оформляется документально в соответствии с процедурами медицинской организации и (или) спонсора;

уничтожение неиспользованных исследуемых препаратов на клинической базе осуществляют по согласованию со спонсором;

4) проверяет соблюдение исследователем утвержденного протокола с внесенными изменениями, если таковые имеются;

5) проверяет, чтобы письменное информированное согласие каждого субъекта исследования было получено до начала участия в исследовании;

6) обеспечивает наличие у исследователя текущей редакции БИ, документов и материалов, необходимых для проведения исследования надлежащим образом;

7) обеспечивает достаточную информированность об исследовании исследователя и его сотрудников, занятых в исследовании;

8) проверяет, что исследователь и его сотрудники, занятые в исследовании, выполняют связанные с исследованием обязанности в соответствии с протоколом и всеми другими письменными соглашениями между спонсором и исследователем (медицинской организацией) и не передают выполнение своих функций неуполномоченным лицам;

9) проверяет соблюдение исследователем критериев отбора при включении субъектов исследования;

10) сообщает спонсору о скорости набора субъектов в исследование;

11) проверяет правильность, полноту и своевременность регистрации данных в первичных и других, относящихся к исследованию документах, а также порядок их ведения;

12) проверяет предоставление исследователем требуемых отчетов, уведомлений, запросов и подобных документов, на предмет их правильности, полноты, своевременности, разборчивости, датирования и определения исследования;

13) проверяет правильность и полноту данных в ИРК, первичных документах и других относящихся к исследованию записях путем сопоставления их между собой. В особенности, монитор проверяет следующее:

правильность внесения требуемых протоколом данных в ИРК и их соответствие данным в первичной документации;

любые изменения дозы и (или) терапии документально оформляются для каждого субъекта исследования;

нежелательные явления, сопутствующее лечение и интеркуррентные заболевания регистрируются в ИРК в соответствии с протоколом;

пропущенные субъектом визиты, не проведенные анализы и не выполненные обследования, ясно отражены в ИРК как таковые;

случаи исключения и выбывания субъектов из исследования зарегистрированы и объяснены в ИРК;

14) сообщает исследователю о любых допущенных в ИРК ошибках, пропусках и неразборчивых записях. Монитор следит за тем, чтобы соответствующие исправления, добавления или вычеркивания были сделаны, датированы, объяснены и подписаны самим исследователем либо членом исследовательского коллектива, уполномоченным на подписание изменений в ИРК за исследователя. Данные полномочия закрепляются документально;

15) проверяет соблюдение сроков сообщения о нежелательных явлениях, определенных настоящим Стандартом, протоколом, Комиссией по вопросам этики, спонсором;

16) проверяет ведение исследователем основных документов;

17) сообщает исследователю об отклонениях от протокола, стандартных операционных процедур, настоящего Стандарта, а также предпринимает необходимые действия с целью предотвратить повторение подобных отклонений.

5.18.5. Процедуры мониторинга

Монитор соблюдает письменные стандартные операционные процедуры спонсора, а также процедуры, специально определенные спонсором для мониторинга конкретного исследования.

5.18.6. Отчет монитора:

1) после каждого визита клинической базы или связанного с исследованием контакта, монитор представляет спонсору письменный отчет;

2) отчеты включают дату, наименование клинической базы, имя монитора, имя исследователя или иного лица, с которым состоялся контакт;

3) отчеты содержат краткое описание объектов проверки, сообщение монитора о значимых данных или фактах, отклонениях и недостатках, выводы, описание действий, предпринятых либо планируемых и (или) рекомендуемых для обеспечения соблюдения требований протокола и настоящего Стандарта;

4) проверка спонсором отчета монитора и последующие действия по нему документально оформляются уполномоченным представителем спонсора.

5.19. Аудит

5.19.1. Цель

Целью спонсорского аудита, проводимого отдельно и независимо от установленных функций по мониторингу и контролю качества, является оценка соответствия проводимого исследования протоколу, стандартным операционным процедурам, настоящему Стандарту.

5.19.2. Выбор и квалификация аудиторов

1) для проведения аудита спонсор назначает лиц, независимых от клинических исследований.

2) спонсор удостоверяется в том, что аудиторы обладают достаточной квалификацией, подготовкой и опытом, для проведения аудита надлежащим образом. Квалификация аудитора подтверждается документально.

5.19.3. Процедуры аудита

1) Спонсор проверяет, что аудит клинических исследований или программ проводится в соответствии с письменными процедурами спонсора, определяющими объект аудита, методы проведения аудита, частоту аудитов, а также форму и содержание отчетов об аудите.

2) Разработанный спонсором план аудита и процедуры аудита исследования определяются значимостью данного исследования для подачи заявок в уполномоченный орган, количеством субъектов, участвующих в исследовании, типом и сложностью исследования, степенью риска для субъектов исследования, а также принимаются во внимание любые выявленные проблемы.

3) Замечания и выводы аудита оформляются документально.

4) Если имеются свидетельства серьезного несоответствия настоящему Стандарту, или в случае судебных разбирательств, спонсор по требованию уполномоченного органа представляет свидетельство о проведенном аудите.

5.20. Несоблюдение применимых требований

5.20.1. Несоблюдение протокола, стандартных операционных процедур, настоящего Стандарта исследователем или медицинской организацией или сотрудником спонсора ведет к безотлагательным действиям спонсора, направленным на обеспечение их соблюдения.

5.20.2. При обнаружении в ходе мониторинга или аудита серьезных и (или) повторяющихся случаев несоблюдения применимых требований со стороны исследователя или медицинской организации спонсор прекращает участие исследователя или медицинской организации в исследовании. Если участие исследователя или медицинской организации прекращено в результате серьезных и (или) повторяющихся случаев несоблюдения применимых требований, спонсор безотлагательно уведомляет об этом экспертную организацию.

5.21. Досрочное прекращение или приостановка исследования

Если исследование досрочно прекращено или приостановлено, спонсор незамедлительно сообщает исследователям или медицинской организации и уполномоченному органу о прекращении или приостановке, а также указывает причины прекращения или приостановки. Комиссия по вопросам этики также немедленно информируется спонсором или исследователем или медицинской организацией, в том числе и о причинах прекращения или приостановки исследования.

5.22. Отчет о клиническом исследовании

Независимо от того, завершено исследование по протоколу или прекращено досрочно, спонсор обеспечивает составление и представление в экспертную организацию отчетов о клиническом исследовании – полных: в соответствии с приложением 2 “Структура и содержание отчета о клиническом исследовании” к настоящему Стандарту или сокращенных: в соответствии с руководством Международной конференции по гармонизации (ICH) "Структура и содержание отчетов о клиническом исследовании".

5.23. Многоцентровые исследования

При многоцентровых исследованиях спонсор обеспечивает следующее.

5.23.1. Исследователи проводят исследование в строгом соответствии с протоколом, согласованным со спонсором и, с уполномоченным органом и разрешенным (одобренным) Комиссией по вопросам этики.

5.23.2. ИРК разрабатываются для сбора требуемых данных из центров, участвующих в многоцентровом исследовании. Исследователям, которые собирают дополнительные данные, предоставляются дополнительные ИРК, разработанные для сбора дополнительных данных.

5.23.3. Обязанности исследователей-координаторов и других исследователей, а также медицинских организаций документально закреплены до начала исследования.

5.23.4. Всем исследователям предоставляются инструкции по соблюдению протокола, единых стандартов оценки клинических и лабораторных данных, а также по заполнению ИРК.

5.23.5. Обеспечивается связь между исследователями.

6

5. Протокол клинического исследования и поправки к протоколу

Содержание протокола исследования имеет указанную ниже структуру. Информация, имеющая отношение только к одному исследовательскому центру (медицинской организации), представляется на отдельных страницах протокола или содержится в отдельном соглашении, а часть приведенной ниже информации содержится в других документах, ссылки на которые имеются в протоколе (в БИ).

6.1. Общая информация

6.1.1. Название протокола, идентификационный номер протокола и дата издания. Любая поправка имеет номер поправки и дату.

6.1.2. Наименование или Фамилия, имя, отчество и адрес спонсора и монитора.

6.1.3. Фамилия, имя, отчество, должность лиц, уполномоченных от имени спонсора подписывать протокол и поправки к протоколу.

6.1.4. Фамилия, имя, отчество, должность, адрес и номер телефона, уполномоченного спонсором медицинского эксперта по данному исследованию.

6.1.5. Фамилия, имя, отчество, должность исследователей, отвечающих за проведение исследования, а также адреса и номера телефонов клинических баз.

6.1.6. Фамилия, имя, отчество, должность, адрес и номер телефона квалифицированного врача, отвечающего за принятие всех решений медицинского характера на определенной клинической базе, если данное лицо не является исследователем.

6.1.7. Наименования и адреса клинических лабораторий и других медицинских и (или) технических служб и (или) организаций, вовлеченных в исследование.

6.2. Обоснование исследования

6.2.1. Название и описание исследуемых препаратов.

6.2.2. Сводное изложение потенциально имеющих клиническую значимость результатов доклинических исследований, а также результатов клинических исследований, значимых для данного исследования.

6.2.3. Краткое описание известных и потенциальных рисков и пользы для субъектов исследования, если таковые имеются.

6.2.4. Описание и обоснование способа введения, дозировки, режима дозирования и курса лечения.

6.2.5. Заявление о том, что данное клиническое исследование будет проводиться в соответствии с протоколом, настоящим Стандартом и нормативными требованиями.

6.2.6. Описание исследуемой популяции.

6.2.7. Ссылки на литературные источники и данные, существенные для исследования и представляющие собой обоснование данного исследования.

6.3. Цели и задачи исследования

Детальное описание целей и задач исследования.

6.4. Дизайн исследования

Научная обоснованность исследования и достоверность полученных в исследовании данных существенно зависят от дизайна исследования. Описание дизайна исследования включает в себя:

6.4.1. Указание основных и дополнительных (при наличии) исследуемых параметров, которые оцениваются в ходе исследования.

6.4.2. Описание типа (дизайна) проводимого исследования (двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное) и схематическое изображение дизайна исследования, процедур и этапов исследования.

6.4.3. Описание мер, направленных на минимизацию (исключение) субъективности, в том числе:

1) рандомизации;

2) слепого метода (маскировки).

6.4.4. Описание используемого в исследовании лечения, дозировки и схемы применения исследуемых препаратов. Также включает в себя описание лекарственной формы, упаковки и маркировки исследуемых препаратов.

6.4.5. Ожидаемая продолжительность участия субъектов в исследовании, описание последовательности и продолжительности всех периодов исследования, включая период последующего наблюдения, если таковой предусмотрен.

6.4.6. Описание "правил остановки" или "критериев исключения" для отдельных субъектов, частей исследования или исследования в целом.

6.4.7. Процедуры учета исследуемых препаратов, включая, при наличии, плацебо и препараты сравнения.

6.4.8. Хранение рандомизационных кодов лечения и процедуры их раскрытия.

6.4.9. Перечень данных, регистрируемых непосредственно в ИРК и рассматриваемых в качестве первичных данных.

6.5. Отбор и исключение субъектов.

6.5.1. Критерии включения субъектов.

6.5.2. Критерии исключения субъектов.

6.5.3. Критерии прекращения участия субъектов в исследовании - прекращение применения исследуемого препарата (исследуемого лечения), а также процедуры, определяющие:

1) когда и как исключать субъектов из исследования (лечения исследуемым препаратом);

2) Сбор данных по типу и срокам для пациентов, прекративших участие в исследовании;

3) процедура замены субъектов;

4) последующее наблюдение за субъектами, исключенными из лечения исследуемым препаратом (исследуемым лечением).

6.6. Лечение субъектов

6.6.1. Осуществляемое лечение, включая названия всех препаратов, их дозировки, частота приема, пути или способы введения, а также продолжительность лечения, включая периоды последующего наблюдения для каждой группы субъектов (по группам лечения исследуемым препаратом или группам исследуемого лечения, или группам исследования).

6.6.2. Лекарственные препараты (виды терапии), применение которых разрешено (включая неотложную терапию) или не разрешено до и (или) во время исследования.

6.6.3. Методы контроля за соблюдением процедур субъектами.

6.7. Оценка эффективности

6.7.1. Перечень параметров эффективности.

6.7.2. Методы и сроки оценки, регистрации и анализа параметров эффективности.

6.8. Оценка безопасности

6.8.1. Перечень параметров безопасности.

6.8.2. Методы и сроки оценки, регистрации и анализа параметров безопасности.

6.8.3. Процедуры заключительных отчетов, регистрации и сообщений о нежелательных явлениях и интеркуррентных заболеваниях.

6.8.4. Метод и продолжительность наблюдения за субъектами после возникновения нежелательных явлений.

6.9. Статистические аспекты клинического исследования

6.9.1. Описания статистических методов, которые предполагается использовать, включая сроки каждого планируемого промежуточного анализа.

6.9.2. Планируемое количество субъектов. В случае многоцентровых исследований определяется планируемое количество субъектов в каждом центре. Обоснование размера выборки, включая пояснения или вычисления для обоснования статистической мощности исследования и клинической обоснованности исследования.

6.9.3. Применяемый уровень значимости.

6.9.4. Критерии прекращения исследования.

6.9.5. Процедуры учета отсутствующих, не подлежащих анализу и фальсифицированных данных.

6.9.6. Процедуры сообщения о любых отклонениях от первоначального статистического плана (все отклонения от первоначального статистического плана описываются и обосновываются в протоколе и (или) заключительном отчете об исследовании).

6.9.7. Принцип отбора субъектов для анализа.

6.10. Прямой доступ к первичным данным (документации)

Спонсор предусматривает в протоколе или ином письменном соглашении, что исследователь (организация) не препятствует прямому доступу к первичным данным (документации) для проведения, связанных с исследованием, мониторинга, аудита, этической экспертизы, а также инспекции со стороны уполномоченного органа.

6.11. Контроль качества и обеспечение качества.

6.12. Этические аспекты

Описание этических аспектов исследования.

6.13. Работа с данными и ведение записей.

6.14. Финансирование и страхование

Финансирование и страхование, если они не описаны в отдельном договоре.

6.15. Публикации результатов клинического исследования

Политика в отношении публикаций, если она не описана в отдельном договоре.

6.16. Приложения.

7

6. Брошюра исследователя

7.1. Введение

БИ представляет собой сводное изложение клинических и доклинических данных по исследуемому препарату, которые имеют значение для его изучения с участием человека в качестве субъекта исследования. Назначением БИ является предоставление исследователям и другим лицам, вовлеченным в проведение исследования, информации, помогающей пониманию и соблюдению многих существенных положений протокола, таких как доза, частота или периодичность доз, способы введения, а также процедуры мониторинга безопасности. БИ также обеспечивает понимание, способствующее клиническому ведению субъектов исследования в течение курса клинического исследования. Информация представляется в краткой, простой, объективной, взвешенной и лишенной рекламного характера форме, позволяющей клиницисту или потенциальному исследователю понять ее и сформулировать свою собственную объективную оценку целесообразности предлагаемого исследования, исходя из соотношения риска и пользы. По этой причине в составлении БИ принимает участие медицинский эксперт, однако содержание БИ одобряется специалистами тех областей, где были получены описываемые данные.

Настоящий Стандарт определяет минимальный объем информации, которая включается в БИ, и дает рекомендации по структуре изложения данной информации. Предполагается, что характер и объем доступной информации изменяется в зависимости от стадии разработки исследуемого препарата. Если исследуемый препарат находится на рынке и большинству практикующих врачей хорошо известны его фармакологические свойства, БИ составляется менее подробно. С разрешения экспертной организации, вместо БИ могут быть использованы материалы, содержащие основную информацию о препарате, листок-вкладыш или информация на этикетке при условии, что альтернативный вариант содержит актуальную, всестороннюю и подробную информацию обо всех характеристиках исследуемого препарата, которые могут быть важны для исследователя. Если находящийся в свободной продаже лекарственный препарат исследуется на предмет нового применения (по новому показанию), БИ составляется с учетом нового применения. БИ следует пересматривать и исправлять не реже одного раза в год и дополнять в соответствии со стандартными процедурами спонсора. БИ пересматривается чаще в зависимости от стадии разработки препарата и по мере поступления новой значимой информации. Однако в соответствии с надлежащей клинической практикой, если появляется новая важная информация, ее сообщают исследователям и Комиссии по вопросам этики и (или) уполномоченному органу до ее включения в новую редакцию БИ.

Спонсор обеспечивает предоставление исследователям актуальной редакции БИ, а исследователи отвечают за предоставление актуальной редакции БИ соответствующей Комиссии по вопросам этики.

Если спонсором исследования является исследователь, он рассматривает возможность получения БИ от изготовителя препарата. Если исследуемый препарат предоставляется самим спонсором-исследователем, он доводит необходимую информацию до сведения занятого в исследовании персонала. В тех случаях, когда составление традиционной БИ неосуществимо, в качестве альтернативы спонсор-исследователь включает в протокол исследования раздел, включающий подробно изложенные данные, содержащие минимальный объем текущей информации, предусматриваемой настоящим Стандартом.

7.2. Общие положения

БИ включает в себя:

7.2.1. Титульный лист

Указываются наименование спонсора, характеристики каждого исследуемого препарата и дата редакции БИ. Рекомендуется указывать номер версии БИ, а также номер и дату предыдущей редакции БИ.

7.2.2. Указание на конфиденциальность

По желанию спонсор включает в БИ уведомление исследователей или получателей о том, что они рассматривают БИ как конфиденциальный документ, предназначенный исключительно для ознакомления и использования исследовательским коллективом и Комиссией по вопросам этики.

7.3. Содержание БИ

БИ имеет следующие разделы, основные из которых следует сопровождать списком ссылок на литературные источники:

7.3.1. Оглавление.

7.3.2. Краткий обзор

Представляется краткое резюме доступной информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических, фармакокинетических, метаболических свойствах, информации о клиническом применении, соответствующей текущей стадии клинической разработки исследуемого препарата.

7.3.3. Введение

В кратком вводном разделе указываются химическое название, международное непатентованное и торговое названия исследуемого препарата, если он зарегистрирован, все активные компоненты, фармакологическая группа, к которой относится исследуемый препарат, а также его потенциальные преимущества в фармакологической группе, обоснование для изучения исследуемого препарата, а также его ожидаемые профилактические, терапевтические или диагностические показания. Кроме того, в вводном разделе формулируется общий подход к оценке исследуемого препарата.

7.3.4. Физические, химические и фармацевтические свойства и лекарственная форма

Представляются описание компонентов исследуемого препарата, включая химические и (или) структурные формулы, а также краткая справка об основных физических, химических и фармацевтических свойствах.

Для обеспечения мер безопасности в ходе исследования указывается и обосновывается состав лекарственной формы, включая дополнительные вещества. Также предоставляются инструкции по хранению и использованию лекарственных форм.

Следует упомянуть любое структурное сходство с другими известными соединениями.

7.3.5. Доклинические исследования

Введение

Представляются в краткой форме результаты всех существенных доклинических исследований фармакологических свойств, токсичности, фармакокинетики и метаболизма исследуемого препарата. Описываются использованные методы, представляются полученные результаты, а также их обсуждение в связи с исследуемыми терапевтическими и возможными неблагоприятными или непредвиденными эффектами у человека. В зависимости от наличия (доступности) информации указывают следующее:

использованные в исследованиях виды животных;

количество и пол животных в каждой группе;

единицы измерения дозы (миллиграмм/килограмм (мг/кг));

кратность введения;

путь введения;

длительность курса введения;

информация, относящаяся к системному распределению;

продолжительность последующего наблюдения после окончания введения препарата.

Результаты, включая раскрытие следующих аспектов:

характера и частоты фармакологических или токсических эффектов;

выраженности или степени тяжести фармакологических или токсических эффектов;

дозозависимости эффектов;

времени до наступления эффектов;

обратимости эффектов;

продолжительности эффектов.

Для большей наглядности данные рекомендуется представлять в виде таблиц или списков. Последующие разделы содержат обсуждение наиболее важных результатов исследований, включая дозозависимость наблюдаемых эффектов, их экстраполяцию на человека, а также любые иные аспекты, требующие исследования у человека. Проводится сравнение результатов исследования эффективных и нетоксических доз препарата на животных одного и того же вида (необходимо определить терапевтический индекс). Следует указать, как эти данные соотносятся с дозировками, предлагаемыми для применения у человека. Во всех случаях при проведении сравнений рекомендуется указывать концентрации препарата в крови или ткани, а не дозировки, выраженные в мг/кг.

1) Доклиническая фармакология

Раздел включает краткое описание фармакологических свойств исследуемого препарата и его основных метаболитов по результатам исследований на животных. Краткое описание включает в себя исследования по оценке возможной терапевтической активности: эффективность при экспериментальной патологии, лиганд-рецепторное взаимодействие и специфичность действия, а также исследования по оценке безопасности, включая специальные исследования для изучения иных, не имеющих терапевтической направленности, фармакологических эффектов.

2) Фармакокинетика и метаболизм препарата у животных

Раздел включает в себя краткое описание фармакокинетики, метаболизма и распределения исследуемого препарата в тканях животных видов, на которых проводились исследования. Освещается всасывание, местная и системная биодоступность исследуемого препарата и его метаболитов, а также их связь с данными фармакологических и токсикологических исследований на животных.

3) Токсикология

Раздел включает в себя краткое описание токсических эффектов исследуемого препарата, выявленных в исследованиях на животных разных видов. Следует, по возможности, придерживаться нижеприведенной структуры оглавления данного раздела:

токсичность при однократном введении;

токсичность при многократном введении;

канцерогенность;

специальные исследования (местно-раздражающее действие, исследование сенсибилизирующего действия);

репродуктивная токсичность;

генотоксичность (мутагенность).

7.3.6. Опыт применения у человека

Введение

1) Фармакокинетика и метаболизм у человека

Раздел содержит краткую информацию, относящуюся к фармакокинетике исследуемого препарата, и включает в себя следующее (в зависимости от наличия данных):

фармакокинетику, в том числе метаболизм, всасывание, связывание с белками плазмы, распределение и выведение.

биодоступность исследуемого препарата (абсолютную и (или) относительную) с использованием определенной лекарственной формы в качестве сравнения.

субпопуляции населения, с учетом различия по полу, возрасту или нарушениям функций органов.

взаимодействия (лекарственные взаимодействия и влияние приема пищи).

Другие данные по фармакокинетике.

2) Безопасность и эффективность

Кратко представляется информация, относящаяся к безопасности, фармакодинамике, эффективности и дозозависимости эффектов исследуемого препарата (и его метаболитов), полученная в ходе проведенных клинических исследований (с участием здоровых добровольцев и (или) пациентов). Представляется интерпретация этих данных. Если часть клинических исследований уже завершена, для более ясного восприятия данных рекомендуется представить по законченным исследованиям сводные отчеты по эффективности и безопасности исследуемого препарата по отдельным показаниям у различных популяций. Также представляются сводные таблицы нежелательных реакций по всем клиническим исследованиям (включая исследования для любых изучавшихся показаний). Освещаются значимые различия в характере (частоте) нежелательных реакций, как для различных показаний, так и для различных популяций.

В БИ описываются возможные риски и нежелательные реакции, которые ожидаются, основываясь на накопленном опыте применения как исследуемого препарата, так и сходных с ним препаратов. Также описываются меры предосторожности или специальные методы мониторинга, которые применяются при использовании препарата в исследовательских целях.

3) Пострегистрационный опыт применения

В БИ указываются страны, в которых исследуемый препарат уже имеется в продаже или был зарегистрирован. Любая значимая информация, полученная в ходе пострегистрационного применения препарата, представляется в обобщенном виде. Также в БИ указываются страны, в которых заявителю было отказано в одобрении (регистрации) препарата для коммерческого использования или же разрешение на продажу (свидетельство о регистрации) было аннулировано;

7.3.7. Обсуждение данных и инструкции для исследователя

В разделе представляется обсуждение доклинических и клинических данных и обобщена информация, полученная из разных источников по различным свойствам исследуемого препарата. Таким образом, исследователю предоставляются наиболее информативная интерпретация имеющихся данных, а также выводы о значимости данной информации для последующих клинических исследований.

Освещаются опубликованные работы по сходным препаратам, если таковые имеются. Это позволит исследователю подготовиться к возможным нежелательным реакциям или другим проблемам, которые возникают в ходе клинических исследований.

Основная цель данного раздела заключается в том, чтобы помочь исследователю получить четкое представление о возможных рисках и нежелательных реакциях, а также о специальных тестах, методах наблюдения и мерах предосторожности, которые понадобятся в ходе клинического исследования. Это представление основывается на доступной информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических и клинических свойствах исследуемого препарата. Клиническому исследователю также предоставляются инструкции по диагностике и лечению возможных передозировок и нежелательных реакций, которые основаны на предыдущем клиническом опыте и фармакологических свойствах исследуемого препарата.

8

7. Перечень основных документов клинического исследования

8.1. Введение

Основными документами являются документы, которые вместе или по отдельности позволяют оценить проведение исследования и качество полученных данных. Эти документы служат доказательством соблюдения исследователем, спонсором и монитором настоящего Стандарта.

Своевременное помещение основных документов в файлы исследователя (медицинской организации) и спонсора существенно способствует успешному выполнению в рамках клинического исследования своих функций исследователем, спонсором и монитором. Кроме того, эти документы обычно являются объектом независимого аудита со стороны спонсора и инспекции со стороны уполномоченного органа как части процесса подтверждения законности проведения исследования и достоверности собранных данных.

Минимальный перечень основных документов сгруппирован в три раздела в зависимости от стадии клинического исследования, на которой они обычно создаются:

1) перед началом клинической фазы исследования;

2) во время клинической фазы исследования;

3) после завершения или преждевременного прекращения исследования.

В указанных ниже подпунктах раздела 8 указаны цели каждого документа, и место их хранения: в файлах исследователя (медицинской организации) либо спонсора, либо в обоих местах. Допускается объединение некоторых документов при условии, что отдельные элементы легко идентифицируются.

Файлы исследования создаются в начале исследования как в месте нахождения исследователя (медицинской организации), так и в офисе спонсора. Исследование можно считать официально завершенным только после того, как монитор проверит файлы исследователя (медицинской организации), и спонсора и подтвердит наличие всех необходимых документов в соответствующих файлах.

Перечисленные в настоящем Стандарте документы, как по отдельности, так и в совокупности подвергаются аудиту спонсора и инспекции (проверке) уполномоченного органа и предъявляются при проведении таковых.

8.2. Перед началом клинической фазы исследования.

На стадии планирования исследования до его формального начала создаются и помещаются в файл следующие документы:

8.3. Во время клинической фазы исследования.

В подтверждение того, что вся необходимая новая информация документально оформляется по мере ее поступления, в дополнение к вышеперечисленным документам, имеющимся в файле, по ходу исследования добавляются следующие документы:

8.4. После завершения или досрочного прекращения исследования.

После завершения или досрочного прекращения исследования все документы, перечисленные в 8.2. и 8.3., содержатся в файле исследования вместе с нижеуказанными документами:

ПОРЯДОК ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ ПО БЕЗОПАСНОСТИ В ХОДЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

 1. Обязанности спонсора по представлению информации по безопасности в ходе клинического исследования

 1.1. Организация системы письменных стандартных процедур

Спонсор несет ответственность за организацию системы письменных стандартных процедур в целях обеспечения требуемого уровня стандартов качества при выполнении функций документирования, сбора данных, валидации, оценки, архивирования, отчетности и представления последующей информации по выявляемым нежелательным реакциям при проведении клинических исследований.

 1.2. Срок представления информации о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях

1.2.1. Спонсор представляет информацию обо всех серьезных непредвиденных нежелательных реакциях (далее - СННР) на исследуемый препарат, выявленных в ходе клинических исследований, одобренных к проведению в Республике Казахстан, в экспертную организацию и Комиссии по вопросам этики соответствующих клинических баз в соответствии с процедурами указанных комиссий:

в срок до 7 календарных дней от даты получения информации о выявлении СННР, в случае, если они привели к смерти или представляли угрозу для жизни;

в срок до 15 календарных дней от даты получения информации о выявлении СННР для остальных серьезных непредвиденных нежелательных реакций.

1.2.2. В случае отсутствия у спонсора полной информации на дату представления срочного сообщения о случае смерти или развитии жизнеугрожающего состояния, спонсором предпринимаются все меры по получению полной информации, которая представляется в форме последующего срочного сообщения о выявленной серьезной непредвиденной нежелательной реакции в срок до 8 календарных дней от даты представления первичного сообщения.

1.2.3. В случае получения спонсором новой значимой информации по выявленной серьезной непредвиденной нежелательной реакции, данная информация представляется в форме последующего сообщения в течение 15 календарных дней от даты ее получения.

1.2.4. Требования по представлению информации о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях распространяются на исследуемый препарат, включая препарат сравнения и плацебо. Случаи СННР, связанные с приемом плацебо, не подлежат срочному представлению, за исключением случаев, когда данная реакция обусловлена компонентами, входящими в состав плацебо.

 1.3. Требования к информации о серьезной непредвиденной нежелательной реакции

1.3.1. Требуемая минимальная информация о серьезной непредвиденной нежелательной реакции

Минимальная информация при представлении в установленные сроки первичного срочного сообщения о выявленной серьезной непредвиденной нежелательной реакции включает:

указание подозреваемого исследуемого препарата; идентификационный код субъекта исследования, у которого развилась нежелательная реакция;

описание нежелательной реакции или ее исхода, которые определены как серьезные и непредвиденные и для которых предполагается наличие причинно-следственной связи с приемом исследуемого препарата;

результат оценки причинно-следственной связи;

источник получения информации о нежелательной реакции; идентификационный номер сообщения о нежелательной реакции, присвоенный спонсором;

номер протокола исследования.

1.3.2. Полная информация о серьезной непредвиденной нежелательной реакции

Следует обеспечить последующий сбор и представление полной информации о случае СННР, которая соответствует требованиям руководства Международной конференции по гармонизации "Управление данными по безопасности – элементы данных для передачи сообщений об индивидуальных случаях нежелательных реакций" Е2B.

 1.4. Справочная информация по безопасности

1.4.1. Справочная информация по безопасности исследуемого препарата

В целях определения предвиденности выявленной в ходе проведения клинического исследования СНР на исследуемый препарат используется действующая на дату выявления СНР версия БИ.

1.4.2. Справочная информация по безопасности зарегистрированного лекарственного препарата

В целях определения предвиденности выявленной в ходе проведения клинического исследования серьезной нежелательной реакции на исследуемый препарат, который зарегистрирован на территории страны выявления СНР, используется действующая на дату выявления нежелательной реакции версия инструкции по медицинскому применению.

 1.5. Представление иной информации по безопасности

Спонсор в срок до 15 календарных дней в срочном порядке представляет в экспертную организацию Республики Казахстан и Комиссии по вопросам этики соответствующих клинических центров в соответствии с процедурами указанных комиссий иную информацию по безопасности, которая изменяет оценку соотношения польза-риск исследуемого препарата либо служить основанием для изменений в рекомендациях по его назначению, а также основанием для пересмотра возможности дальнейшего проведения исследования:

1.5.1. о клинически значимом превышении ожидаемой частоты и изменении характера ожидаемых серьезных нежелательных реакций;

1.5.2. о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях, развившихся у пациента после завершения его участия в клиническом исследовании;

1.5.3. о новых данных, связанных с проведением клинического исследования или с разработкой исследуемого препарата, которые могут повлиять на безопасность пациентов, таких как:

серьезные нежелательные явления, связанные с процедурой проведения исследования, на основании которой требуется внесение изменений в протокол проведения исследования;

отсутствие эффективности исследуемого препарата, применяемого при патологии, представляющей угрозу для жизни;

новые важные данные по безопасности, полученные в ходе недавно завершившихся исследований на животных, в том числе выявленный канцерогенный эффект и аналогичные по тяжести и важности эффекты;

преждевременное прекращение или приостановка исследования в другой стране (странах), обусловленные изменением в оценке безопасности аналогичного исследуемого препарата;

иные данные по безопасности, которые изменяют соотношение польза-риск для субъектов исследования;

1.5.4. о рекомендациях Группы по независимой оценке результатов клинического исследования в отношении оценки безопасности исследуемого препарата.

 1.6. Форма представления информации по безопасности

1.6.1. Форма представления информации о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях в экспертную организацию Республики Казахстан и Комиссию по вопросам этики.

Информация о СННР представляется в экспертную организацию Республики Казахстан и Комиссию по вопросам этики спонсором в форме сообщения о нежелательной реакции. Формат сообщений соответствует руководству Международной конференции по гармонизации "Управление данными по безопасности – элементы данных для передачи сообщений об индивидуальных случаях нежелательных реакций" Е2B.

1.6.2. Форма представления информации о СННР исследователям

Информация о СННР представляется исследователям в обобщенном виде в форме перечисления с кратким описанием нежелательных реакций за период, продолжительность которого определяется профилем безопасности исследуемого препарата и количеством выявляемых СННР. Данный список сопровождается кратким заключением по текущей оценке профиля безопасности за отчетный период.

1.6.3. Форма представления иной информации по безопасности

Иная информация по безопасности согласно пункт 1.5. настоящего приложения представляется в экспертную организацию Республики Казахстан и Комиссию по вопросам этики спонсором в письменном виде с указанием названия клинического исследования, номера протокола исследования и краткого описания новой информации по безопасности.

 1.7. Область распространения требования по представлению информации по безопасности

1.7.1. Требования п.п. 1.2.-1.5. настоящего приложения по представлению информации по выявленным СННР и иной информации по безопасности исследуемого препарата распространяются в отношении клинических исследований, одобренных к проведению на территории Республики Казахстан на все клинические центры, в которых спонсором либо его партнером на договорной основе выполняется клиническое исследование исследуемого препарата, включая клинические центры, расположенные не на территории Республики Казахстан.

1.7.2. Требования пункта1.2 настоящего приложения по представлению информации по выявленным СННР распространяется на выполняемые спонсором либо его партнером на договорной основе клинические исследования, в которых исследуемый препарат включает одно и то же действующее вещество, вне зависимости от лекарственной формы, дозировки, режима дозирования и показаний к применению.

 1.8. Серьезные нежелательные реакции, не связанные с исследуемым препаратом

Информацию о СНР, которые выявлены при проведении клинического исследования и для которых определяется взаимосвязь с назначением не исследуемого препарата, а иных назначаемых лекарственных препаратов (при исключении реакции взаимодействия с исследуемым препаратом), спонсору следует представлять в экспертную организацию Республики Казахстан или соответствующим владельцам регистрационных удостоверений в соответствии с действующим законодательством.

 1.9. Раскрытие рандомизационного кода

1.9.1. Требования по раскрытию рандомизационного кода в случае СННР

В случае получения сообщения о нежелательном явлении, которое оценивается как СННР, спонсором выполняется раскрытие рандомизационного кода непосредственно по субъекту исследования, у которого развилась данная нежелательная реакция. Спонсором выполняется требование п.п. 1.2. настоящего приложения по срочному представлению информации о выявленной СННР в экспертную организацию с учетом результатов раскрытия кода рандомизации. При этом спонсором сохраняется ослепление по таким случаям для лиц, ответственных за дальнейшее проведение клинического исследования (мониторов, исследователей), а также ответственных за обработку данных. Информация по нежелательным реакциям с раскрытием рандомизационных кодов субъектов исследования доступна лицам, ответственным за выполнение требований по представлению информации о нежелательных реакциях в экспертную организацию Республики Казахстан, представителям уполномоченного органа Республики Казахстан, членам Комиссии по вопросам этики, членам Группы по независимой оценке результатов клинического исследования или иным лицам, ответственным за выполнение постоянной оценки безопасности в ходе проведения клинического исследования. Для исследователей раскрытие рандомизационного кода в ходе выполнения клинического исследования выполняется только в случае, если это представляется необходимым для обеспечения безопасности субъекта исследования.

1.9.2. Результаты раскрытия рандомизационного кода соответствующим образом отражаются в базах данных спонсора и уполномоченных органов. Обновление информации по безопасности в БИ выполняется на основании анализа данных с раскрытым кодом лечения.

1.9.3. Особые популяции

При проведении клинических исследований с участием популяции, для которой характерен высокий уровень осложнений и смертности, в случаях, когда конечные точки по оценке эффективности могут являться одновременно СННР, либо когда смерть или иной серьезный неблагоприятный исход является конечной точкой по оценке эффективности исследуемого препарата, достоверность результатов клинического исследования нарушается при систематическом раскрытии рандомизационных кодов. В этих, либо подобных случаях, спонсору при получении одобрения протокола клинического исследования следует по согласованию с уполномоченным органом определить, какие серьезные явления, обусловленные течением основного заболевания, не будут подлежать систематическому раскрытию рандомизационных кодов и срочному представлению информации в экспертную организацию. В этих случаях обязательным является назначение и обеспечение функционирования Группы по независимой оценке результатов клинического исследования с целью выполнения постоянной оценки и анализа данных по безопасности выполняемого клинического исследования и определения рекомендаций для спонсора в части возможности дальнейшего проведения клинического исследования, внесения изменений в протокол исследования или остановки клинического исследования.

  1.10. Ежегодное представление информации по безопасности

Спонсор в течение всего срока клинического исследования ежегодно представляет в экспертную организацию Республики Казахстан, на территории которого проводится клиническое исследование исследуемого препарата, периодический отчет по безопасности исследуемого препарата, содержание которого отвечает требованиям, приведенным в приложении 3.1 “Требования к периодическому отчету по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата” настоящего Стандарта.

Информация по периодическому отчету по безопасности исследуемого препарата представляется в Комиссию по вопросам этики в форме краткого изложения основного содержания отчета с приложением структурированного перечня серьезных нежелательных реакций согласно приложению 3.1 “Требования к периодическому отчету по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата” настоящего Стандарта.

 2. Обязанности исследователя по представлению информации о выявленных в ходе клинического исследования нежелательных реакциях.

2.1. Представление информации по безопасности спонсору

2.1.1. Исследователь незамедлительно, в срок не более 24 часов от даты выявления (либо получения информации о выявлении), представляет спонсору информацию обо всех серьезных нежелательных явлениях, кроме тех серьезных нежелательных явлений, которые определены в протоколе или в другом документе ( в БИ), как не требующие немедленного уведомления.

После представления срочного сообщения о СНЯ исследователь представляет спонсору детальное сообщение с подробной информацией по серьезному нежелательному явлению, позволяющей спонсору сделать оценку необходимости пересмотра соотношения польза-риск клинического исследования.

2.1.2. Исследователь представляет спонсору информацию о нежелательных реакциях и отклонениях лабораторных показателей, которые определены в протоколе исследования как критические для оценки безопасности, в сроки определяемые протоколом клинического исследования.

2.2. Представление информации по безопасности в экспертную организацию Республики Казахстан

Дополнительные требования по представлению информации о выявленных СНР на исследуемый препарат, не рассмотренные в рамках настоящего документа, определяются действующим законодательством Республики Казахстан.

Приложение 1.1.

к Приложению 1

"Порядок представления информации

по безопасности в ходе клинических исследований"

ТРЕБОВАНИЯ К ПЕРИОДИЧЕСКОМУ ОТЧЕТУ ПО БЕЗОПАСНОСТИ РАЗРАБАТЫВАЕМОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

 1. Термины и определения

 1.1. Важный идентифицированный риск и важный потенциальный риск – идентифицированный риск или потенциальный риск, который оказывает влияние на соотношение польза-риск лекарственного препарата или имеет последствия для общественного здравоохранения.

 1.2. Дата окончания сбора данных - дата завершения сбора данных для включения в периодический отчет по безопасности исследуемого препарата.

 1.3. Завершенное клиническое исследование- клиническое исследование, по результатам которого составлен итоговый отчет клинического исследования.

 1.4. Идентифицированный риск – нежелательное последствие фармакотерапии, для которого получено адекватное доказательство наличия взаимосвязи с подозреваемым лекарственным препаратом.

 1.5. Интервенционное клиническое исследование – клиническое исследование, в котором субъектам исследования выполняется проспективное назначение одного или нескольких медицинских вмешательств в виде профилактического вмешательства, назначения лекарственных препаратов, выполнения хирургических вмешательств, поведенческой терапии и других с целью оценки влияния данных вмешательств на показатели состояния здоровья.

 1.6. Исследуемый препарат – согласно Приложения 3 “Порядок представления информации по безопасности в ходе клинических исследований”, под исследуемым препаратом понимается препарат, находящийся в разработке. В рамках данного Приложения термин имеет более узкое значение и не включает препараты сравнения и плацебо.

 1.7. Международная дата одобрения разрабатываемого лекарственного препарата (МДОРЛП) - дата первого одобрения для проведения интервенционного клинического исследования в любой из стран мира.

 1.8. Нежелательные явления, представляющие особый интерес - нежелательное явление, имеющее особый научный и медицинский интерес применительно к исследуемому препарату или исследовательской программе спонсора, требующее непрерывного мониторинга и незамедлительного информирования спонсора со стороны исследователя. Данные нежелательные явления могут потребовать дальнейшего изучения с целью надлежащей характеристики и оценки. В зависимости от характера нежелательного явления, представляющего особый интерес, требуется срочное представление информации от спонсора третьим сторонам. 

 1.9. Неинтервенционное клиническое исследование – исследование (испытание), которое соответствует следующим требованиям:

а) лекарственный препарат назначается в соответствии с инструкцией по медицинскому применению;

б) решение о назначении пациенту определенного лечения не принимается заранее согласно протоколу исследования, но соответствует принятой практике, и назначение лекарственного препарата четко отделено от решения о включении пациента в исследование;

в) к пациентам не применяются какие-либо дополнительные диагностические или контрольные процедуры, а для анализа полученных данных используют эпидемиологические методы.

 1.10. Ожидаемая эффективность (польза) – эффективность (польза), которая еще не была установлена для исследуемого продукта, но ожидается, исходя из имеющихся знаний об эффективности (пользе) данного класса лекарственных препаратов, либо данных предшествующих клинических или доклинических исследований.

 1.11. Программа клинической разработки - совокупность клинических исследований одного и того же исследуемого препарата, вне зависимости от показаний к назначению и лекарственной формы.

 1.12. Продолжающееся клиническое исследование- клиническое исследование, с начавшимся включением субъектов исследования, вне зависимости от его приостановки или завершения анализа, по результатам которого не подготовлен заключительный отчет.

 1.13. Потенциальный риск - нежелательное последствие фармакотерапии, в отношении которого имеются основания для подозрений по наличию взаимосвязи с лекарственным препаратом, однако данная взаимосвязь надлежащим образом не была подтверждена.

 1.14. Регистр - совокупность данных по пациентам, характеризующихся каким-либо одинаковым признаком. Данный признак представляет собой заболевание (регистр по заболеванию) или специфическое воздействие (лекарственный регистр). Регистр направлен на проспективный сбор определенной совокупности данных по пациентам с использованием стандартизованного опросника. Лекарственные регистры направлены на сбор данных на протяжении определенного времени по популяции, подвергающейся воздействию изучаемого лекарственного средства и (или) по определенной популяции. Пациенты могут быть включены в когортное исследование для сбора данных о нежелательных явлениях с применением стандартизированных опросников. Регистры могут быть полезными для усиления сигнала, особенно для редких нежелательных реакций.

 1.15. Сигнал - информация, поступающая от одного или нескольких источников, которая предполагает наличие новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи между воздействием лекарственного препарата и нежелательным явлением или совокупностью взаимосвязанных нежелательных явлений, оцениваемая как достаточная для дальнейших действий по верификации сигнала.

 1.16. Спонсор-исследователь - физическое лицо, которое инициирует и выполняет клиническое исследование самостоятельно либо с иными исследователями и под непосредственным руководством которого выполняется назначение, выдача или использование исследуемого препарата субъектами исследования. В обязанности спонсора-исследователя входят обязанности как спонсора, так и исследователя.

 2. Введение

Периодический анализ информации по безопасности при выполнении клинической разработки исследуемого препарата имеет решающее значение для непрерывной оценки риска субъектов исследования. Важным является обеспечение регулярного информирования уполномоченного органа Республики Казахстан и иных заинтересованных сторон (Комиссии по вопросам этики) в отношении результатов данного анализа и получения данных в отношении профиля безопасности исследуемого препарата, а также уведомления в отношении действия, принятых в отношении возникающих вопросов по безопасности. Периодический отчет по безопасности разрабатываемого (исследуемого) лекарственного препарата (РОБ) является стандартом для периодической отчетности по разрабатываемым (исследуемым) препаратам (включая зарегистрированные препараты, по которым продолжается выполнение разработки).

Основной целью РОБ является представление исчерпывающего и глубокого ежегодного обзора и оценки информации по безопасности исследуемого препарата, которая была собрана на протяжении отчетного периода вне зависимости от его регистрационного статуса посредством: (1) оценки возможных отличий полученной за отчетный период спонсором информации по безопасности от предшествующих знаний по профилю безопасности исследуемого продукта; (2) описание новых выявленных аспектов профиля безопасности, которые могут оказать влияние на обеспечение безопасности субъектов исследования; (3) обобщение данных по текущей оценке и управлению идентифицированными и потенциальными рисками; (4) представление обновления по состоянию клинического изучения или программы разработки и результатов исследования.

РОБ представляет уполномоченным органам информацию, позволяющую подтвердить обеспечение спонсором надлежащего мониторинга и оценки данных по профилю безопасности исследуемого препарата. В РОБ подлежат отражению все новые аспекты профиля безопасности, выявленные за отчетный период. РОБ не используется в целях первичного уведомления о значимых новых данных по безопасности либо в качестве способа выявления новых аспектов профиля безопасности.

Основной включаемой в РОБ информацией являются данные и результаты клинических исследований лекарственных препаратов и биологических веществ, вне зависимости от их регистрационного статуса. В случае продолжения клинического изучения после регистрации лекарственного препарата, РОБ включает также данные пострегистрационных исследований. РОБ направлен на оценку исследуемого (разрабатываемого) препарата, информация по препаратам сравнения и плацебо в него включается только в случае безопасности субъектов исследования.

В РОБ включается информация по безопасности, получаемая в ходе всех продолжающихся клинических исследований и иных исследований, выполняемых или завершенных спонсором на протяжении отчетного периода, включая:

клинические исследования разрабатываемого (исследуемого) препарата (фармакологические исследования у человека, терапевтические поисковые исследования и терапевтические подтверждающие исследования [Фазы I-III]);

клинические исследования зарегистрированного лекарственного препарата по одобренным показаниям (исследование терапевтического применения [Фаза IV]);

терапевтическое применение исследуемого препарата (программы расширенного доступа, программы применения в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, программы сострадательного доступа, программы индивидуального доступа по запросу врача);

клинические исследования, проводимые для поддержки изменений процесса производства лекарственного средства.

РОБ также включает иные данные, которые являются значимыми в отношении безопасности разрабатываемого (исследуемого) препарата, в том числе следующих данных:

наблюдательных и эпидемиологических исследований;

доклинических исследований (токсикологические исследования и исследования вне живого организма ( in vitro));

других РОБ, которые имеют отношение к исследуемому препарату;

производственных и микробиологических изменений;

недавно опубликованных в медицинской литературе;

клинических исследований, по результатам которых была выявлена недостаточная эффективность, что могло оказать непосредственное влияние на безопасность субъектов исследования (ухудшение основного заболевания в случае серьезной или угрожающей жизни патологии);

иных источников данных по безопасности аналогичного терапевтического класса;

клинических исследований, проведенных партнерами спонсора по разработке, если это предусмотрено договорными соглашениями.

 3. Общие принципы

3.1 Единый РОБ для действующего вещества

С целью обеспечения исчерпывающего анализа и представления данных по безопасности исследуемого препарата спонсор представляет единый РОБ, включающий данные по всем лекарственным формам и дозировкам, показаниям к назначению, исследуемым популяциям. В случаях, когда это не представляется возможным (когда данные недоступны спонсору), следует представить соответствующее объяснение во вводной части отчета.

В случае, если в разработке исследуемого препарата участвует более одного спонсора, в частности при выполнении совместной разработки или на основании иных договорных соглашений, спонсорами предоставляется единый РОБ.

3.2 Периодичность представления РОБ и дата окончания сбора данных

Начало ежегодного периода по представлению отчета определяется в соответствии с МДОРЛП. Месяц и дата МДОРЛП являются датой начала отсчета годового периода для подачи РОБ.

В случае проведения первого клинического исследования на территории страны, в которой отсутствует официальная процедура одобрения клинического исследования, спонсором назначается соответствующая дата, связанная с началом первого клинического исследования. Для всех стран, в которых выполняются клинические исследования исследуемого препарата, поддерживается и используется единая МДОРЛП при подготовке РОБ.

Датой окончания сбора данных РОБ является последний день отчетного периода, составляющего один год. Для удобства выполнения административных процедур по желанию спонсора датой окончания сбора данных определяется последний день месяца, предшествующего МДОРЛП.

В случае продолжения выполнения программы клинической разработки лекарственного препарата на территории Республики Казахстан после его государственной регистрации, в соответствии с требованиями законодательства Республики Казахстан, представляются как РОБ, так и периодические отчеты по безопасности исследуемого препарата (ПОБ). По желанию спонсора РОБ подготавливается исходя из международной даты регистрации (МДР), используемой в ПОБ, что позволит синхронизировать даты подачи обоих периодических отчетов. В случае синхронизации дат подачи периодических отчетов, отчетный период для следующего периодического отчета по безопасности исследуемого препарата не превышает один год.

РОБ представляется уполномоченному органу Республики Казахстан, на территории которых проводятся клинические исследования (испытания) исследуемого препарата, не позднее 60 календарных дней от даты окончания сбора данных.

3.3 Продолжительность подачи РОБ

Продолжительность подачи РОБ определяется требованиями законодательства Республики Казахстан. Если в отдельной стране или регионе в соответствии с требованиями локального законодательства прекращается подача РОБ, спонсору следует сделать указание, что заключительный РОБ является последним ежегодным отчетом для исследуемого препарата в Республике Казахстан. Спонсору также следует сделать указание о наличии продолжающихся клинических исследований в других странах.

3.4 Ответственность за подготовку и представление РОБ

3.4.1 Ответственность спонсора

Спонсор клинического исследования является ответственным за подготовку, содержание и подачу РОБ. Спонсор имеет право делегировать выполнение работ по подготовке РОБ третьей стороне, контрактной исследовательской организации.

В случае, когда спонсор не имеет доступа к информации, включаемой в определенные разделы РОБ, спонсор-исследователь не располагает информацией по аспектам производственного процесса, данным доклинических исследований, информации по регистрации лекарственного препарата, отмечается соответствующее указание в РОБ.

3.4.2 Ответственность нескольких сторон

В случае выполнения клинического исследования или программы разработки несколькими спонсорами, стороны организовывают подготовку единого РОБ. Данное требование распространяется при наличии у спонсора официальных договорных взаимоотношений по совместной разработке или лицензионных взаимоотношений с одной или более сторонами, либо в случае выполнения отдельных клинических исследований или программы разработки лекарственного препарата с вовлечением государственных и частных организаций, деловых партнеров или иных сторон. В этих случаях спонсор располагает письменными соглашениями, определяющими порядок обмена данными и детальное распределение обязанностей по подготовке и представлению РОБ.

В случае, когда организация представления единого РОБ не представляется возможной, несколько спонсоров приходят к соглашению о подаче отдельных РОБ на один и тот же разрабатываемый препарат. Данная ситуация возникает когда различные стороны исследуют разрабатываемый препарат по разным показаниям, по разным способам введения, либо с использованием различных лекарственных форм. В каждом случае, в РОБ приводится обоснование представления отдельных отчетов.

3.4.3 РОБ для комбинированной терапии

Поскольку клиническая разработка комбинированной терапии сопряжена с рядом потенциальных сложностей, настоящий Стандарт не предусматривает все возможные аспекты данной ситуации. Спонсору следует определить наиболее приемлемый вариант подготовки РОБ на основании оценки ряда факторов, включая популяцию пациентов, показания к назначению, лекарственную форму, а также условия проведения клинических исследований и законодательство Республики Казахстан. В отчете приводится обоснование выбранного подхода.

По клиническим исследованиям фиксированных комбинаций представляется единый РОБ (при назначении как минимум двух действующих веществ в фиксированной дозе в одной лекарственной форме). Если спонсор также проводит клинические исследования отдельных компонентов, входящих в состав фиксированной комбинации, отдельные РОБ представляются для каждого компонента. Имеющие отношение данные из каждого РОБ обобщаются в соответствующем разделе других РОБ (смотрите раздел 4.11.5 настоящего Приложения).

Для исследований, которые включают многокомпонентную терапию, где комбинации лекарственных средств не являются фиксированными, спонсор готовит:

(1) РОБ для комбинированной терапии;

(2) РОБ для одного или более индивидуальных компонентов; в данном случае информация по клиническим исследованиям многокомпонентной терапии включается в РОБ на один или все компоненты.

Примеры стратегии подготовки РОБ для комбинированной терапии:

3.5. Справочная информация по безопасности

В целях определения соответствия получаемой на протяжении отчетного периода информации по безопасности имеющимся данным по профилю безопасности исследуемого препарата используется действующая на начало отчетного периода БИ. В соответствующем разделе РОБ следует сделать указание номера версии и даты БИ, которая используется в качестве справочной информации по безопасности. В случаях, когда согласно законодательству Республики Казахстан БИ не требуется, в качестве справочной информации по безопасности используется соответствующая инструкция по медицинскому применению.

В качестве справочной информации по безопасности используется один документ. При определенных обстоятельствах в РОБ используется более одного документа в качестве справочной информации по безопасности (в случаях подготовки РОБ для исследуемого препарата, который применялся как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии).

Если на протяжении отчетного периода выполнялся пересмотр БИ и она не представлялась ранее в соответствующий экспертную организацию, спонсор представляет копию текущей версии БИ в качестве приложения к РОБ.

 4. Требования к составу и содержанию периодического отчета по безопасности исследуемого препарата

4.1. Титульная страница

Титульная страница содержит порядковый номер РОБ, название исследуемого препарата, отчетный период, дату составления отчета, названия и адреса спонсора, заявление о конфиденциальности информации, содержащейся в РОБ и предостережение, что РОБ содержит данные с раскрытыми кодами рандомизации.

4.2. Краткое изложение основного РОБ

Этот раздел вместе с титульной страницей служит самостоятельным документом, подходящим для подачи в Комиссию по вопросам этики. В раздел включают краткую информацию по наиболее важным данным, имеющимся в отчете: номер отчета и отчетный период, краткая характеристика исследуемого препарата, его механизм действия, фармакотерапевтический класс, показания к применению, способ введения, режим дозирования, лекарственные формы; оценка количества субъектов исследования, подвергшихся воздействию исследуемого препарата; регистрационный статус с указанием количества стран, если он зарегистрирован; краткое изложение обобщенной оценки профиля безопасности; краткое изложение важных рисков; меры, принятые в связи с данными по безопасности, включая существенные изменения в брошюре исследователя; заключение (выводы).

4.3. Оглавление.

4.4. Введение

В раздел включается следующая информация: МДОРЛП или МДР; отчетный период и порядковый номер РОБ; характеристика исследуемого препарата - механизм действия, фармакотерапевтический класс, способ введения, режим дозирования, лекарственные формы; краткое описание показаний к применению и исследуемых популяций; краткое описание характера и временной направленности клинических исследований, включенных в отчет, (все клинические исследования исследуемого препарата); клинические исследования по определенному показанию; исследования комбинированной терапии; краткое описание и пояснения в отношении какой-либо информации, которая не была включена в отчет (непредставление части информации по безопасности партнерами по разработке исследуемого препарата); обоснование представления нескольких РОБ для одного исследуемого препарата.

4.5. Регистрационный статус в мире

В разделе представляется краткое изложение состояния по регистрационному статусу,включая: МДР, зарегистрированное показание к применению, одобренные дозы, соответствующие страны.

4.6. Меры, принятые за отчетный период, в связи с данными по безопасности

Раздел включает описание мер, принятых за отчетный период спонсором, уполномоченным органом Республики Казахстан, Независимой группой по мониторингу данных, Комиссией по вопросам этики в целях безопасности, которые оказали влияние на проведение определенного клинического исследования или на программу клинической разработки в целом. В разделе указываются основания для принятия мер, а также возможные изменения по ранее принятым мерам (возобновление клинического исследования после приостановки). Меры, принятые в целях безопасности, могут включать, но не ограничиваются следующими примерами: отказ со стороны уполномоченного органа Республики Казахстан или Комиссии по вопросам этики в разрешении проведения клинического исследования по этическим вопросам или аспектам безопасности, частичная или полная приостановка или преждевременное прекращение клинического исследования по причине получения новых данных по безопасности или недостаточной эффективности исследуемого препарата; отзыв исследуемого препарата или препарата сравнения; отказ в государственной регистрации по исследуемым показаниям к применению, включая добровольный отзыв заявления на проведение государственной регистрации; введение мер по управлению рисками - внесение поправок в протокол в связи с аспектами безопасности или эффективности исследуемого препарата, включая изменение режима дозирования, критериев включения или исключения, введение дополнительного мониторинга, ограничение длительности воздействия, ограничения исследуемой популяции или показаний к применению; изменения информированного согласия; изменения состава препарата; введение уполномоченными органами дополнительных требований по представлению информации по безопасности; подготовка дополнительной информации для исследователей и медицинских работников; планирование новых исследований по изучению аспектов профиля безопасности. В случае наличия государственной регистрации, также включаются меры в отношении зарегистрированного лекарственного препарата: отказ со стороны уполномоченных органов в подтверждении регистрации; приостановка регистрации или отзыв с рынка; принятие уполномоченными органами мер по управлению рисками - существенные ограничения в обращении; существенные изменения в инструкции по медицинскому применению, которые могут повлиять на программу клинической разработки; подготовка дополнительной информации и другие меры минимизации риска; назначение уполномоченными органами дополнительных пострегистрационных исследований или иных исследований по оценке аспектов профиля безопасности, включая доклинические исследования.

В этот раздел также включаются запросы уполномоченных органов, которые вводят определенные ограничения в отношении текущей или планируемой программы разработки исследуемого препарата, требование проведения длительных доклинических исследований до начала долгосрочных клинических исследований, запрос о представлении специфических данных по безопасности до начала педиатрического исследования. Данная информация представляется в форме обобщенного перечня с указанием обновлений по данной информации, если это применимо.

4.7. Изменения, внесенные в справочную информацию по безопасности исследуемого препарата

Раздел включает перечень изменений, которые были внесены за отчетный период в,БИ или иную справочную информацию по безопасности в связи с новыми аспектами профиля безопасности исследуемого препарата. Данные изменения могут касаться, но не ограничиваются, следующими примерами: изменение критериев исключения, противопоказаний, мер предосторожности и особых указаний, перечня серьезных нежелательных реакций и нежелательных явлений, представляющих особый интерес, лекарственных взаимодействий, а также важные данные, полученные в ходе доклинических исследований. Подробная информация по данным изменениям представляется в соответствующих разделах РОБ.

4.8. Перечень продолжающихся и завершенных в отчетном периоде клинических исследований

В разделе представляется краткая информация по продолжающимся и завершенным в отчетном периоде клиническим исследованиям с представлением в приложении к отчету детальной информации по исследованиям в табличной форме по следующим разделам: идентификационный номер и фаза исследования; статус выполнения - продолжающееся исследование; клиническое исследование началось; клиническое исследование началось, но в настоящее время приостановлено; клиническое исследование завершено, но отчет по клиническому исследованию еще не закончен; завершенное исследование и отчет по клиническому исследованию закончен; страны, в которых расположен как минимум один клиническая база; краткое название исследования; дизайн исследования - неконтролируемое, контролируемое, открытое, простое слепое, двойное слепое, в параллельных группах, с перекрестным дизайном и т.д., включая разделение на группы лечения; дозы и режим дозирования исследуемого препарата и препарата(-ов) сравнения; характеристика исследуемой популяции - возраст, пол, показания к применению, особые группы субъектов или пациентов ( пациенты с нарушением функции почек или пациенты с резистентностью к лечению); дата начала клинического исследования - по определению спонсора (первый визит первого включенного пациента или субъекта исследования); планируемый объем включения; оценка кумулятивного числа субъектов или пациентов исследования, получивших лечение в каждой лечебной группе. Приводятся данные по фактическому количеству включенных субъектов исследования в открытых или завершенных клинических исследованиях и (или) оценка, основанная на способе рандомизации для слепых исследований.

4.9. Оценка количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата

Данный раздел РОБ содержит информацию об общем количестве субъектов, подвергшихся воздействию - кумулятивном воздействии, в клинических исследованиях и при терапевтическом применении. Требования по представлению информации в данном разделе включают следующее: данные представляются в табличной форме; в случае наличия существенных различий между клиническими исследованиями в отношении исследуемой дозы, способа введения, исследуемой популяции, данные в таблице соответствующим образом описываются, либо представлены в виде отдельных таблиц; если сводные таблицы серьезных нежелательных явлений представлены отдельно по каждому исследуемому показанию, данные по оценке воздействия также группируются по исследуемым показаниям; в случае наличия существенных расхождений по времени кумулятивного воздействия между клиническими исследованиями или исследуемым препаратом и препаратом сравнения, данные по оценке воздействия рекомендуется представлять в условных единицах "субъект-промежуток времени" - человеко-днях, человеко-месяцах или человеко-годах; данные по воздействию на здоровых добровольцев, в особенности при изучении однократного назначения могут представляться отдельно ввиду их меньшей значимости для оценки профиля безопасности; для зарегистрированных лекарственных препаратов, которые находятся в программе клинической разработки, используется менее точный подход в оценке кумулятивного воздействия в ходе клинических исследований в случае многолетнего терапевтического применения и (или) применения по многочисленным показаниям, спонсор комментирует такие случаи.

4.9.1. Обобщенная оценка количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата. в ходе выполнения программы клинической разработки

Подраздел включает в табличной форме следующую информацию: общее число субъектов в продолжающихся и в завершенных клинических исследованиях; количество субъектов клинических исследований, получивших исследуемый препарат, плацебо и (или) препараты сравнения, начиная с МДОРЛП - в случае слепых продолжающихся исследований число субъектов оценивается исходя из используемого метода рандомизации; кумулятивное количество субъектов клинических исследований, подвергшихся воздействию исследуемого препарата по возрастным группам, полу, расовой принадлежности, при наличии данных; демографические характеристики по отдельным исследованиям особой важности (ключевые исследования III фазы).

В подразделе приводится указание и обоснование использованного метода оценки обобщенного (кумулятивного) воздействия, а также ограничения данного метода.

4.9.2. Оценка воздействия при пострегистрационном применении лекарственного препарата

В случае, если исследуемый препарат зарегистрирован на территории какой-либо страны (стран), спонсором включаются в отчет данные по оценке кумулятивного воздействия на пациентов по результатам пострегистрационного применения, основанные на данных последнего ПОБ или иных источниках данных с указанием и обоснованием использованного метода оценки воздействия.

4.10. Данные в виде структурированных списков и обобщенных - кумулятивных таблиц

Этот раздел РОБ содержит структурированные списки серьезных нежелательных реакций, зарегистрированных спонсором за отчетный период, и обобщенные табличные данные по серьезным нежелательным явлениям, которые были зарегистрированы спонсором с МДОРЛП (таблицы включают все СНЯ, а не только СНР для исследуемого препарата и препаратов сравнения). Источником данных в списках и таблицах с раскрытыми рандомизационными кодами могут быть завершенные клинические исследования, а также индивидуальные случаи, в которых была выполнено раскрытие кода рандомизации по причинам, обусловленным безопасностью субъекта исследования. Спонсоры не раскрывают рандомизационные коды с целью подготовки РОБ.

По усмотрению спонсора для облегчения восприятия и понимания информации в разделе используется графическое отображение определенных аспектов данных по нежелательным реакциям.

В целом, таблицы СНЯ включают только те термины, которые были использованы для классификации серьезности; таблицы не включают несерьезные нежелательные явления.

Определенные нежелательные явления могут быть исключены из структурированных списков и обобщенных табличных данных, однако по всем сделанным исключениям предоставляются объяснения в отчете. К числу таких нежелательных явлений относятся нежелательные явления, определяемые протоколом клинического исследования как не требующие сбора и ввода данных в базу данных по безопасности, а также являющиеся составляющими конечных точек оценки эффективности летальные исходы, обусловленные прогрессированием основного заболевания, в клинических исследованиях с участием пациентов со злокачественными новообразованиями.

4.10.1. Справочная информация

В подразделе указывается версия использованного для кодирования терминологического словаря и название документа с номером его версии, который использовался в качестве справочной информации по безопасности для определения предвиденности при составлении табличных данных, где это требуется в соответствии с законодательством Республики Казахстан.

4.10.2. Структурированный список серьезных нежелательных реакций за отчетный период

В подразделе приводится краткое описание принципа включения серьезных нежелательных реакций в список, сами списки серьезных нежелательных реакций, зарегистрированных при проведении клинических исследований за отчетный период, приводятся в приложении к РОБ. Не нужно использовать этот раздел для анализа серьезных нежелательных реакций или выводов. Структурированные списки представляют информацию по всем серьезным нежелательным реакциям (по ослепленным случаям и случаям с раскрытым кодом лечения) из клинических исследований спонсора в отчетный период. Данные в списках группируются первично по клиническим исследованиям и затем по органо-функциональным классам.

В структурированные списки случаи по каждому отдельному субъекту исследования включают единожды вне зависимости от количества терминов серьезных нежелательных реакций, включенных в описание случая. Если у субъекта исследования развилось более одной серьезной нежелательной реакции, они перечисляются в описании одного случая под названием наиболее серьезной нежелательной реакции - жалобы, симптома или диагноза, согласно оценке спонсора. Если у субъекта исследования развились различные серьезные нежелательные реакции в разное время на протяжении клинического исследования ( с интервалом более недели) данные серьезные нежелательные реакции перечисляются отдельно, и субъект включается в структурированный список более одного раза.

Информация по серьезным нежелательным реакциям в структурированных списках включает следующие данные: идентификационный номер клинического исследования; идентификационный номер субъекта исследования; идентификационный номера сообщения о серьезной нежелательной реакции по базе данных спонсора; страна выявления серьезной нежелательной реакции; возраст и пол субъекта исследования; указание группы лечения или указание, что данные ослепленные, если не выполнялось раскрытие рандомизационного кода; доза и длительность назначения исследуемого препарата, лекарственная форма и способ введения; дата начала и (или) время от начала приема до развития серьезной нежелательной реакции; даты начала и окончания назначения исследуемого препарата и (или) оценка продолжительности лечения; название или описание серьезной нежелательной реакции - при использовании Медицинского словаря терминологии регулятивной деятельности (MedDRA) следует указывать предпочтительный термин; исход нежелательной реакции (разрешилось, летальный исход, улучшение, разрешилось с остаточными явлениями, неизвестно) в этом пункте следует указывать исход нежелательной реакции у пациента, в случае нескольких нежелательных реакций указывается наихудший исход; оценка причинно-следственной взаимосвязи в случае расхождения во мнениях спонсора и исследователя; сопутствующие лекарственные препараты, если подозревается их прямая связь с нежелательной реакцией или лекарственное взаимодействие; показания, по которым назначался подозреваемый лекарственный препарат; результаты отмены и повторного назначения исследуемого препарата при наличии таковых сведений. Обобщенная информация о выявленных серьезных нежелательных реакциях включает данные слепых и открытых клинических исследований.

4.10.3. Обобщенные табличные данные о выявленных серьезных нежелательных явлениях

В подразделе делается отсылка к приложению с обобщенными - кумулятивными табличными данными по выявленным серьезным нежелательным явлениям, полученными спонсором клинических исследований за период от МДОРЛП до даты окончания сбора данных текущего РОБ. В случае отсутствия какой-либо части данных делается пояснение причины. Обобщенные табличные данные о выявленных серьезных нежелательных явлениях приводятся в приложении и формируются с разделением по органо-функциональным классам, по исследуемым препаратам, а также по препаратам сравнения. Если это представляется целесообразным, данные могут быть сгруппированы по отдельным протоколам исследований, показаниям, способам введения или иным категориям. Обобщенная информация о выявленных серьезных нежелательных явлениях включает данные слепых и открытых клинических исследований.

4.11. Важные данные, полученные в ходе клинических исследований за отчетный период

4.11.1. Завершенные клинические исследования

В этом подразделе РОБ в кратком обобщенном виде спонсором приводится информация по новым клинически важным данным, полученным по результатам завершившихся за отчетный период клинических исследований. Информация включает данные, которые подтвердили либо опровергли ранее выявленные важные аспекты профиля безопасности, а также данные по выявленным новым сигналам по безопасности.

4.11.2. Продолжающиеся клинические исследования

В этом подразделе РОБ в кратком обобщенном виде спонсором приводится информация по клинически важным данным, выявленным в ходе проведения еще не завершившихся клинических исследований, при проведении промежуточного анализа данных или в результате раскрытия рандомизационных кодов при развитии нежелательных реакций. Информация включает данные, которые подтвердили либо опровергли ранее выявленные важные аспекты профиля безопасности, а также данные по выявленным новым сигналам по безопасности.

4.11.3. Длительное последующее наблюдение

В раздел включается информация о результатах длительного последующего наблюдения за субъектами клинического исследования после завершения участия в клиническом исследовании. После завершения программы разработки длительное последующее наблюдение остается единственным продолжающим видом деятельности, в ходе которого получается информация для РОБ. В этом случае только в данном разделе РОБ будет представляться новая информация.

4.11.4. Иное терапевтическое применение исследуемого препарата

В подраздел включаются клинически важные данные по безопасности, которые были получены при проведении спонсором специальных протоколов исследований, в ходе которых выполняется организованный сбор и представление информации о нежелательных реакциях (программы расширенного доступа, программы использования в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, программы сострадательного доступа, программы индивидуального доступа по запросу врача и иные).

4.11.5. Новые данные по безопасности комбинированной терапии

Если исследуемый препарат разрабатывается также как компонент фиксированной комбинации или многокомпонентных режимов терапии, в данном подразделе РОБ по отдельному компоненту приводятся данные по важной информации по безопасности, полученной при оценке назначения исследуемого препарата в составе комбинации лекарственных препаратов. Если РОБ составляется для комбинированной терапии или фиксированной комбинации, в этот подраздел следует включать информацию по безопасности, полученную из исследований отдельных компонентов.

4.12. Данные по безопасности, полученные в ходе неинтервенционных исследований

В раздел включается обобщающая информация по безопасности, полученная спонсором за отчетный период в результате проведения неинтервенционных исследований (наблюдательных исследований, эпидемиологических исследований, регистров и программ активного мониторинга).

4.13. Данные по безопасности, полученные в ходе других клинических исследований

В раздел включается обобщающая информация по безопасности, полученная спонсором за отчетный период в результате проведения иных исследований (анализа сводных данных или мета-анализа рандомизированных клинических исследований, данных по безопасности, предоставленных партнерами по разработке исследуемого препарата) либо исследователями, являющихся инициаторами проведения клинического исследования.

4.14. Данные по безопасности, полученные в ходе пострегистрационного применения

В случае если исследуемый препарат зарегистрирован на территории какой-либо страны, в разделе представляется краткая обобщенная информация по основным данным по безопасности, которые были получены в ходе пострегистрационного применения и стали доступны спонсору в отчетном периоде. Особое внимание следует уделить тем данным, которые явились основанием для внесения изменений в инструкцию по медицинскому применению, БИ, информированное согласие или план управления рисками. Данные по безопасности в разделе включают результаты применения как в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, так и применения по незарегистрированным показаниям - "вне инструкции", результаты ошибок назначения, случаи передозировки, развития зависимости, применения у особых групп пациентов (у беременных женщин).

4.15. Данные доклинических исследований

В разделе приводятся обобщенные данные по наиболее важным сведениям по безопасности, полученным за отчетный период по результатам проведенных или продолжающихся доклинических исследований внутри живого организма (in vivo) и вне живого организма (in vitro) (исследования канцерогенности, репродуктивной токсичности, иммунотоксичности). Оценка влияния доклинических данных на клиническую безопасность выполняется в "Обобщенной оценке профиля безопасности исследуемого препарата".

4.16. Литературные данные

В раздел в обобщенном виде включаются новые и важные данные по безопасности, имеющие отношение к исследуемому препарату, которые опубликованы в научной литературе, включены в неопубликованные монографии, были представлены на научных конференциях, либо опубликованы в виде абстрактов и стали доступны спонсору в отчетный период. Данный раздел включает данные клинических и доклинических исследований, а также данные по соединениям аналогичного класса. Спонсор представляет копии абстрактов по данному разделу.

4.17. Другие РОБ

Спонсор представляет единый РОБ. Если спонсор готовит несколько РОБ для одного исследуемого препарата (по различным показаниям, программам разработки, лекарственным формам), в данном разделе приводится в обобщенном виде важная информация по безопасности из других РОБ, если она уже не представлена в других разделах настоящего РОБ. В разделе представляются обобщенные данные за отчетный период по значимым сведениям по безопасности, включенными в РОБ, предоставленные другими спонсорами, выполняющими клинические исследования того же исследуемого препарата, в случае их наличия.

4.18. Данные по недостаточной терапевтической эффективности

В разделе суммируются данные, которые свидетельствуют о недостаточной эффективности исследуемого препарата, либо его меньшей эффективности по сравнению с используемой для лечения серьезных и жизнеугрожающих заболеваний терапией (большее количество нежелательных сердечно-сосудистых явлений в исследовании нового антиагрегантного средства при лечении острого коронарного синдрома) и отражают повышенный риск для субъектов исследования.

4.19. Иные данные по безопасности, выявленные в ходе клинических исследований

В этом разделе приводится дополнительная информация по безопасности:

4.19.1. Обобщенные табличные данные по серьезным нежелательным реакциям

В подразделе приводится информация по всем серьезным нежелательным реакциям путем указания общего количества серьезных нежелательных реакций по а) органо-функциональному классу, б) терминологическим наименованиям нежелательных реакций, с) группе лечения. Следует выделить непредвиденные нежелательные реакции.

4.19.2. Список субъектов клинических исследований, которые умерли в течение отчетного периода.

В подразделе приводится информация по субъектам клинических исследований, которые умерли в ходе проведения клинических исследований, которая включает следующие данные: идентификационный номер случая летального исхода, назначенное лечение сохраняется ослепление, причина смерти по каждому субъекту исследования. Все аспекты профиля безопасности, определяемые по результату обзора данных по летальным исходам, надлежащим образом отражаются в разделе обобщенной оценки профиля безопасности исследуемого препарата РОБ.

4.19.3. Список субъектов клинических исследований, которые были исключены из клинических исследований в связи с развитием нежелательных явлений в течение отчетного периода.

В подразделе приводится информация по субъектам исследований, которые были исключены из исследований в связи с развитием нежелательных явлений в течение отчетного периода, вне зависимости от установления взаимосвязи с назначением исследуемого препарата. Все аспекты профиля безопасности, определяемые по результату обзора данных по выбытию из клинических исследований, надлежащим образом отражаются в разделе обобщенной оценки профиля безопасности исследуемого препарата РОБ.

4.19.4. Существенные поправки в протоколы клинических исследований фазы I.

В разделе описываются существенные изменения в протоколах клинических исследований фазы I, сделанные на протяжении отчетного периода, если они ранее не представлялись как поправки к протоколу.

4.19.5. Существенные изменения процесса производства.

Раздел включает краткое описание существенных изменений процесса производства или микробиологических изменений, если таковые имелись, произошедших за отчетный период, с отражением оценки их потенциального влияния на аспекты профиля безопасности в разделе обобщенной оценки профиля безопасности исследуемого препарата РОБ.

4.19.6. Описание общего исследовательского плана на предстоящий год.

В разделе приводится краткое описание исследовательского плана, заменяющего план исследования за предшествующий год.

4.20. Данные, полученные после даты окончания сбора данных РОБ

Раздел включает обобщенную информацию по потенциально важным данным по безопасности, которые были выявлены после даты окончания сбора данных, но в период подготовки данного РОБ. Потенциально важные данные включают, но не ограничиваются, клинически значимыми новыми сообщениями, важными данными по последующему наблюдению, важными данными доклинических исследований, любыми мерами, принятыми спонсором, уполномоченным органом или Независимой группой по мониторингу данных в связи с изменениями профиля безопасности. Сведения, включенные в данный раздел, учитываются в разделе обобщенной оценки профиля безопасности исследуемого препарата РОБ.

4.21. Обобщенная оценка профиля безопасности исследуемого препарата

В разделе приводится обобщенная оценка профиля безопасности исследуемого препарата с объединенным анализом всех имеющих отношение новых клинических, доклинических, эпидемиологических данных, полученных на протяжении отчетного периода, с сопоставлением с прежними сведениями по профилю безопасности исследуемого препарата. Для зарегистрированных лекарственных препаратов оценка включает клинически значимые данные пострегистрационного мониторинга. В разделе не дублируется информация, включенная в предыдущие разделы отчета, однако дается интерпретация новой информации по безопасности и оценка ее влияния на исследуемую популяцию и программу разработки исследуемого препарата. Предоставляется отдельная оценка по направлениям терапевтического применения, путям введения, лекарственным формам и (или) показаниям к применению.

4.21.1 Оценка рисков

При оценке риска особое внимание уделяется интерпретации данных по новым идентифицированным проблемам по безопасности или значимой новой информации по безопасности. Представляется оценка следующих аспектов профиля безопасности, в случаях, когда это применимо:

новые выявленные аспекты профиля безопасности в виде детального описания нежелательных явлений или реакций, связанных с применением исследуемого препарата, изменение лабораторных параметров; факторы риска; взаимосвязь с дозами и продолжительностью лечения; обратимость осложнений; факторы, которые могут быть полезны для прогнозирования или предотвращения нежелательных реакций);

значимые изменения в характеристике ранее зарегистрированных нежелательных реакций (повышение ожидаемой частоты или степени тяжести, утяжеление исходов, установление групп риска развития осложнений);

симптомы, жалобы, лабораторные изменения, характерные для новых или ранее идентифицированных клинически значимых видов токсичности, таких как гепатотоксичность, кардиотоксичность, включая удлинение интервала QT и результаты специальных исследований QT/QTc (корригированный интервал QT), миелотоксичность, нефротоксичность, легочная токсичность, нейротоксичность, иммуногенность и реакции гиперчувствительности;

летальные исходы нежелательных явлений;

остановка клинического исследования по причине развития нежелательных явлений, включая изменения лабораторных параметров или результатов обследований;

взаимодействия с лекарственными препаратами и иные взаимодействия;

важные данные по безопасности, полученные в доклинических исследованиях;

аспекты производственного процесса, которые могут оказать влияние на профиль безопасности;

недостаточная терапевтическая эффективность, если она представляет дополнительный риск для субъектов клинического исследования;

наличие дополнительного риска для особых популяционных групп (пожилые пациенты, дети, пациенты с нарушением функции печени или почек) либо иные группы риска (субъекты с медленным или быстрым метаболизмом);

воздействие в период беременности и лактации и его исходы;

аспекты безопасности при длительном применении;

данные по клинически значимым ошибкам применения лекарственного препарата;

данные по отсутствию приверженности пациентов лечению;

случаи передозировки и ее коррекции;

случаи неправильного употребления и злоупотребления;

аспекты безопасности, связанные с процедурами, предусмотренными протоколом клинического исследования (бронхоскопия, биопсия, установка центрального венозного катетера) либо с проведением или дизайном клинического исследования (недостаточный мониторинг субъектов исследования, слишком длительный период без активной терапии);

потенциальный риск значимых новых данных по безопасности, выявленных для другого соединения аналогичного класса.

4.21.2. Оценка соотношения польза-риск

В подразделе представляется краткое заключение по оценке соотношения совокупного риска, установленного по результатам анализа обобщенных - кумулятивных данных по безопасности, и ожидаемой эффективности (пользы). Следует сделать указание, насколько изменилась оценка соотношения польза-риск исследуемого препарата по сравнению с предшествующим отчетом по безопасности. Данный раздел не предназначен для детальной оценки соотношения польза-риск исследуемого препарата.

4.22. Обобщенная информация о важных рисках

В разделе представляется краткая обобщенная информация о важных рисках в форме перечня важных идентифицированных и потенциальных рисков. К числу важных рисков относятся те риски, которые могут привести к дополнительному внесению мер предосторожности, особых указаний или противопоказаний в инструкцию по медицинскому применению. Данные риски могут включать характерные для определенной молекулярной структуры токсические эффекты или проблемы по безопасности, выявленные по результатам накопления данных доклинических и клинических исследований. Каждый из рисков подвергается ежегодной переоценке с анализом всех имеющихся на текущий момент объединенных данных и знаний, при этом особое внимание следует уделить новым данным по безопасности, полученным за отчетный период. Степень детализации описания зависит от стадии разработки лекарственного препарата: на ранних стадиях разработки в обобщенную информацию по важным рискам включается описание индивидуальных случаев, на более поздних этапах, по мере накопления знаний, информация по рискам носит менее детализированный характер.

Риски, которые были полностью описаны или отвергнуты, остаются в обзоре в виде краткого описания, находки из токсикологических исследований или из ранних клинических исследований, которые не были подтверждены более поздними клиническими данными.

Информация по данному разделу представлена в форме описания или в форме таблиц.

4.23. Заключение (выводы)

Заключение содержит краткое описание всех изменений в имеющихся знаниях по эффективности и безопасности исследуемого препарата, которые произошли за отчетный период и повлияли на оценку, сделанную в предшествующем отчете по безопасности. Заключение включает указание действий, которые были предприняты или планируются с целью надлежащего отражения выявленных новых аспектов профиля безопасности в программе клинической разработки исследуемого препарата.

4.24. Приложения к отчету

РОБ содержит следующие приложения:

брошюра исследователя;

кумулятивная таблица существенных запросов со стороны уполномоченного органа;

статус выполнения продолжающихся и завершенных клинических исследований;

кумулятивные таблицы по демографическим данным;

структурированные списки по серьезным нежелательным реакциям, выявленным за отчетный период;

кумулятивные табличные данные о выявленных серьезных нежелательных явлениях;

научные абстракты (если применимо).

РОБ содержит следующие приложения:

кумулятивные табличные данные по всем серьезным нежелательным реакциям;

список субъектов клинических исследований, которые умерли в течение отчетного периода;

список субъектов клинических исследований, которые были исключены из клинических исследований в течение отчетного периода;

существенные изменения протоколов клинических исследований I фазы;

существенные изменения процесса производства;

описание общего плана исследований на предстоящий год.

Примеры таблиц и заголовков таблиц по перечням данных по клиническим исследованиям

Таблица 1. Статус продолжающихся и завершенных клинических исследований.

Обзор продолжающихся клинических исследований [Исследуемый препарат]

† ПВПП – первый визит первого пациента

‡ На основании общего количества субъектов исследования по состоянию на [дату] и применяемой схемы рандомизации

Обзор завершенных за отчетный период исследований [Исследуемый препарат]

Таблица 2. Оценка общего количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата - оценка кумулятивного воздействия.

Оценка общего количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата, на основании фактических данных из завершенных клинических исследований и оценке по методу рандомизации из продолжающихся клинических исследований.

Таблица 3. Оценка общего количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата, на основании данных завершенных клинических исследований по возрасту и полу*

* Данные завершенных клинических исследований по состоянию на [дата]

Таблица 4. Оценка общего количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата, на основании данных завершенных клинических исследований по расовой принадлежности

* Данные завершенных клинических исследований по состоянию на [дата]

Таблица 5. Примеры заголовков обобщенных данных о серьезных нежелательных реакциях - СНР

Структурированный перечень серьезных нежелательных реакций

*ИН – идентификационный номер

† Исследование/центр/пациент

‡ Только для первичных сообщений о СНР

Таблица 6. Примеры обобщенных - кумулятивных табличных данных по серьезным нежелательным явлениям

Обобщенная таблица по серьезным нежелательным явлениям - СНЯ

Приложение 2 

к Стандарту надлежащей

клинической практики

Республики Казахстан 

Структура и содержание отчета о клиническом исследовании

Настоящая структура отчета о клиническом исследовании является обобщенной. Она пригодна для описания исследования любого терапевтического, профилактического или диагностического средства, проведенного на пациентах (здоровых добровольцах). В структуре отчета производят интегрированное представление клинического и статистического описания результатов, представления и анализа данных в виде единого отчета, включающего таблицы и рисунки в основном тексте, или в конце текста. Приложения к такому отчету включают: протокол, образцы индивидуальных регистрационных карт, информацию, связанную с исследователями, информацию, связанную с исследуемым препаратом (экспериментальным препаратом), включая препараты сравнения, техническую статистическую документацию, соответствующие публикации, списки данных по пациентам и технические статистические данные, такие как выводы, промежуточные расчеты, анализы и заключения на основе компьютерных данных. Несмотря на то, что приложение в основном относится к исследованиям, эффективности и безопасности, основные принципы составления отчета и его структура могут использоваться при подготовке отчетов по разным видам исследований (клинико-фармакологическим исследованиям). В зависимости от специфики и значимости таких исследований составляется менее детализированный отчет.

Настоящее приложение предназначено для оказания помощи спонсорам в составлении отчета, который будет являться полным, лишенным двусмысленности, хорошо сформированным и простым для последующего рассмотрения и оценки. В отчете содержится четкое объяснение того, как были выбраны критические особенности дизайна исследования, и достаточно информации о плане, методе и ходе проведения исследования, чтобы не было никакой двусмысленности в том, как было проведено исследование. В отчете и его приложениях также содержится достаточно индивидуальных данных пациентов, в том числе демографических и исходных данных, и деталей описаний аналитических методов, чтобы допустить возможность повторного воспроизведения уполномоченными органами критических анализов. Кроме того, особенно важно, чтобы все анализы, таблицы и цифры, в тексте или как часть таблицы, имели четкую идентификацию группы пациентов, по которым они были составлены.

В зависимости от процедуры рассмотрения уполномоченными органами, для неконтролируемых исследований или некоторых других исследований, не предназначенных для оценки эффективности, могут быть приемлемыми сокращенные отчеты. По контролируемому исследованию безопасности отчет всегда составляется в полном объеме. Сокращенные отчеты используют обобщенные данные, или являются отчетами, из которых удалены отдельные разделы, не предназначенные для установления эффективности, разделы по неэффективным или неудачным тестам. Аналогичное положение применимо для контролируемых исследований, посвященных изучению показаний для применения препарата, явно не связанных с теми, по которым подается заявка на регистрацию, а также для преждевременно прекращенных исследований. Тем не менее, в этих случаях включается полное описание аспектов безопасности. Если представляется сокращенный отчет, в нем отражается достаточно информации о плане и результатах исследования для того чтобы экспертная организация могла определить необходимость полного отчета. Если возникает вопрос относительно того, какие отчеты необходимы, следует получить предварительную консультацию уполномоченных органов.

При подробном описании того, как было проведено исследование, допускается повторение его описания в рабочей версии протокола. Однако в ряде случаев допускается представлять методику исследования более кратко в виде отдельного раздела. В каждом разделе, описывающем план и ход проведения исследования, особенно важно указать особенности исследования, которые недостаточно полно описаны в протоколе, и определить, каким образом проводимое исследование отличалось от протокола, и обсудить статистические методы и анализы, используемые для обоснования данных отклонений от запланированного протоколом.

Полный интегрированный отчет каждого исследования включает максимально подробное изложение отдельных побочных эффектов или аномальных данных лабораторных исследований, но они пересматриваются в рамках общего анализа безопасности всех имеющихся данных при любой подаче досье.

В отчете содержатся демографические и другие потенциально значимые прогностические характеристики исследуемой популяции, а, в случае если исследование достаточно масштабное, представляются данные по демографическим и другим показателям подгруппы, таким образом, чтобы установить возможные различия в эффективности или безопасности. Однако, чаще всего, реакция подгруппы пациентов рассматривается в рамках укрупненной базы данных, используемой в общем статистическом анализе.

Под перечнями данных, запрашиваемыми в рамках отчета (обычно в виде приложения), понимают те из них, которые необходимы для подтверждения основных (критических) видов статистического анализа. Перечни данных, которые являются частью отчета, представляются в удобной форме для использования рецензентом, проводящим экспертную оценку отчета. Таким образом, несмотря на то, что желательно включать как можно больше переменных в один список, чтобы ограничить объем информации, это не приводит к снижению ясности (понятности) представляемых данных. Нельзя допускать, чтобы избыток данных сопровождался чрезмерным использованием символов вместо слов или хорошо понятных (общепринятых профессиональных) сокращений, или приводил к представлению изображений в слишком малом для восприятия масштабе. В этом случае предпочтительнее составлять несколько списков данных.

Данные представляются в отчете с различными уровнями детализации:

для иллюстрации важных моментов в текст могут быть помещены числовые данные и таблицы общего характера, отображающие наиболее значимые для данного исследования демографические показатели, показатели эффективности и безопасности;

все прочие сводные показатели, таблицы и перечни демографических данных, показатели эффективности и безопасности;

индивидуальные данные пациентов по отдельным подгруппам представляются в виде перечней данных;

все индивидуальные данные пациентов.

В любой таблице, графике или перечне данных, расчетные или производные показатели, если они используются, однозначно и ясно идентифицируются. При этом приводятся подробные разъяснения того, каким образом были рассчитаны или получены данные значения, и какие были сделаны основные предположения.

Приведенные ниже указания являются максимально детализированными и предназначены для напоминания заявителю о максимальном объеме информации, которая им приводится в отчете таким образом, чтобы после ее представления свести к минимуму запросы дополнительных данных. Тем не менее, в каждом частном случае требования к представлению и (или) анализу данных зависят от конкретной ситуации, изменяются с течением времени, отличаются в зависимости от класса изучаемых препаратов, различаются в разных регионах, и не могут быть описаны в общих чертах в данном документе. Поэтому, при подготовке отчетов необходимо использовать конкретные клинические руководства и обсуждать представление данных и анализов с уполномоченным органом.

В каждом отчете рассматриваются все приведенные ниже разделы (за исключением случаев, когда они совершенно неуместны), хотя определенная последовательность и группировка разделов меняется, если для определенного исследования альтернативный порядок является более логичным. Некоторые данные в приложениях отражают специальные требованиями отдельных уполномоченных органов, и представляются только в соответствующих случаях. При этом требуется соответствующая нумерация разделов.

В случае крупномасштабных исследований, некоторые положения настоящего приложения являются неприменимыми. При планировании и при составлении отчетов о таких исследованиях рекомендуется связаться с уполномоченными органами для обсуждения соответствующего формата отчета.

Положения настоящего приложения следует использовать в сочетании с другими документами, регламентирующими проведение клинических исследований и представление результатов о них.

Приложение 2.1

к Приложению 2

“Структура и содержание отчета

о клиническом исследовании”

Резюме (Краткое описание клинического исследования)

Приложение 2.2

к Приложению 2

“Структура и содержание отчета

о клиническом исследовании”

Подписи главного исследователя или исследователя-координатора

ПОДПИСЬ(И) ГЛАВНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЯ

ИЛИ ИССЛЕДОВАТЕЛЯ-КООРДИНАТОРА

ИЛИ ОТВЕТСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО СПЕЦИАЛИСТА СО СТОРОНЫ СПОНСОРА

________________________

НАЗВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: ............

ИСПОЛНИТЕЛЬ(И) ИССЛЕДОВАНИЯ: ............ 

Прочил (-а) настоящий отчет и, основываясь на моем знании данного исследования, настоящим подтверждаю, что в нем правильно изложены процедуры проведения и результаты исследования. 

ИССЛЕДОВАТЕЛЬ:  ПОДПИСЬ(-И)  

ИЛИ ОТВЕТСТВЕННЫЙ

МЕДИЦИНСКИЙ СПЕЦИАЛИСТ

СПОНСОРА

ВЛАДЕЛЕЦ ОТЧЕТА:   

ДАТА:  

Приложение 2.3

к Приложению 2

“Структура и содержание отчета

о клиническом исследовании” 

План клинического исследования и график оценки

Приложение 2.4

к Приложению 2

“Структура и содержание отчета

о клиническом исследовании”

Дизайн клинического исследования и график его оценки

Приложение 2.5

к Приложению 2

“Структура и содержание отчета

о клиническом исследовании”

Распределение пациентов

Распределение пациентов  

N=2670 СКРИНИРОВАНО ПАЦИЕНТОВ

N=1732 РАНДОМИЗИРОВАНО

N=938 ВЫБЫЛИ, ПРИЧИНЫ ВЫБЫТИЯ ПАЦИЕНТОВ ПРИ СКРИНИНГЕ

N=1724 ПАЦИЕНТЫ ПОЛУЧАВШИЕ ЛЕЧЕНИЕ В ДВОЙНОМ СЛЕПОМ ДИЗАЙНЕ

N=8 НЕ ПОЛУЧАЛИ НИКАКОГО ЛЕЧЕНИЯ, ПРИЧИНЫ:

 (2)

 (4)

 (2)

Приложение 2.6

к Приложению 2

“Структура и содержание отчета

о клиническом исследовании”

Список пациентов, досрочно прекративших прием препарата

ИССЛЕДОВАНИЕ №

(Идентификация набора данных)

СПИСОК ПАЦИЕНТОВ, ДОСРОЧНО ВЫБЫВШИХ ИЗ ИССЛЕДОВАНИЯ

*Специфическая реакция, явившаяся причиной прекращения приема

(Повторить для других центров)

Приложение 2.7

к Приложению 2

“Структура и содержание отчета

о клиническом исследовании”

СПИСОК ПАЦИЕНТОВ И НАБЛЮДЕНИЙ, ИСКЛЮЧЕННЫХ ИЗ АНАЛИЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ

ИССЛЕДОВАНИЕ №

(Идентификация набора данных)

СПИСОК ПАЦИЕНТОВ И НАБЛЮДЕНИЙ, ИСКЛЮЧЕННЫХ ИЗ АНАЛИЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ

(Повторить для других центров)

Справочные таблицы

Краткое обобщение:

Приложение 2.8

к Приложению 2

“Структура и содержание отчета

о клиническом исследовании”

КОЛИЧЕСТВО ПАЦИЕНТОВ И НАБЛЮДЕНИЙ, ИСКЛЮЧЕННЫХ ИЗ АНАЛИЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ

ИССЛЕДОВАНИЕ №

(Идентификация набора данных)

ЧИСЛО ПАЦИЕНТОВ, ИСКЛЮЧЕННЫХ ИЗ АНАЛИЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ 

Исследуемый препарат/экспериментальный препарат N =

Неделя

Причина 1 2 4 8

Итого                

Аналогичные таблицы подготавливаются для других групп лечения.

Приложение 2.9

к Приложению 2

“Структура и содержание отчета

о клиническом исследовании”

СТАТИСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И МЕТОДЫ

 1. Статистические аспекты

В приложении представляется подробная информация о статистическом анализе, выполненном по каждой первичной переменной эффективности. Отчетные данные включают по крайней мере следующую информацию:

1) статистическая модель, лежащая в основе анализа, описывается точно и полно с использованием ссылок;

2) формулировка проверяемого клинического предположения, сформулированная в точных статистических терминах, в виде нулевой и альтернативной гипотезы;

3) статистические методы, применяемые для оценки эффективности, расчета доверительных интервалов с привидением списка литературы;

4) допущения, лежащие в основе статистических методов. Следует показать насколько статистически обосновано имеющиеся данные удовлетворяют основным предположениям, особенно если необходимо подтвердить обоснование сделанного вывода. Если большая часть статистического анализа выполнена спонсором, отражаются какие виды анализа были запланированы до получения данных исследования и, если таковых не было, следует указать, как удалось предотвратить системные ошибки в выборе конкретного анализа, используемого как основание для оценки выводов. Особенно важно в случае любого анализа подгрупп, поскольку, если такие анализы заранее не запланированы, они обычно не обеспечивают адекватной основы для окончательных выводов.

В случае если было выполнено преобразование данных, предоставляется обоснование выбора вида преобразования данных наряду с интерпретацией оценки эффективности лечения, основанного на преобразованных данных.

Обсуждение целесообразности выбора статистической процедуры и достоверности статистических выводов поможет эксперту уполномоченного органа по оценке статистической части отчета принять решение о том, требуется ли воспроизводить анализ данных для проверки.

5) Тестовая статистика, лежащая в основе критерия, выборочное распределение тестовой статистики по нулевой гипотезе, значение тестовой статистики, уровень значимости (p-значение), и промежуточные итоговые данные представляются в формате, который позволит эксперту уполномоченного органа по оценке статистической части отчета быстро и качественно проверить результаты анализов. Указываются, какие значения критерия значимости (р-значения) – односторонние или двусторонние выбраны для анализа. При этом предоставляется обоснование для использования одностороннего критерия.

В отчете с использованием двустороннего t-критерия приводятся значения t-статистики, связанных с ним степеней свободы, p-значения, размер каждой из двух сравниваемых выборок, значения среднего и дисперсии для каждой из выборок и суммарной оценки общей дисперсии. В отчете по мультицентровому исследованию с использованием техники дисперсионного анализа приводятся, как минимум, таблица дисперсионного анализа с показателями для центра, лечения, их взаимодействия, остаточной ошибки и общего итога. При перекрестном дизайне в отчете указывается информация относительно статистик по последовательностям, пациентам в последовательностях, исходным данным в начале каждого периода, в периоде отмывки и его продолжительности, выбывании пациентов в течение каждого периода, лечения, периодов, лечения по периоду взаимодействия, ошибки и общем итоге. Для каждого источника вариации помимо общего итога, таблица включает степени свободы, сумму квадратов, среднее квадратичное отклонение, соответствующий F-критерий, p-значение, и математическое ожидание среднего квадратичного отклонения.

Промежуточные итоговые данные отображают демографические данные, а также данные об ответной реакции, усредненные или иным способом обобщенные для каждой комбинации условий относительно вида лечения (или другие расчетные характеристики, такие как последовательность) в каждом периоде наблюдения.

 2. Формат и технические данные, которые представляются по требованию экспертов уполномоченных органов, оценивающих статистику

В отчете каждого контролируемого клинического исследования, указываются списки данных (таблицы) о соответствующих данных пациентов, включенных (отобранных) спонсором для статистического анализа и таблиц для обоснования заключений и основных выводов. Эти списки данных необходимы для оценки статистической части отчета уполномоченным органом. Спонсора также могут попросить предоставить эти списки данных по пациентам в виде пригодном для компьютерного считывания.

Приложение 3

к Стандарту надлежащей

клинической практики

Республики Казахстан 

ПЕРЕЧЕНЬ ПОПРАВОК К РАЗДЕЛАМ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ, КОТОРЫЕ РАССМАТРИВАЮТСЯ КАК СУЩЕСТВЕННЫЕ

1. В случае внесения изменений в разделы протокола клинического исследования Спонсор для рассмотрения поправки в качестве существенной дает оценку значимости поправки в отношении риска и ожидаемой пользы для пациента исследования, а также научной ценности исследования.

2. Поправки к разделам клинического исследования считаются существенными, если они могут повлиять:

2.1. на безопасность или же физическое либо психическое благополучие пациента;

2.2. на научную ценность исследования.

3. Существенными поправками к разделам клинического исследования могут являться следующие изменения¹.

4. Изменения в протоколе исследования (испытания):

4.1. цель исследования;

4.2. дизайн исследования;

4.3. информированное согласие;

4.4. процедура отбора субъектов (пациентов);

4.5. показатели эффективности;

4.6. схема забора биологических образцов;

4.7. добавление или исключение тестов или показателей;

4.8. количество субъектов (пациентов);

4.9. возрастной диапазон субъектов (пациентов);

4.10. критерии включения;

4.11. критерии исключения;

4.12. мониторинг безопасности;

4.13. продолжительность применения исследуемого препарата;

4.14. изменение дозирования исследуемого препарата;

4.15. изменение препарата сравнения;

4.16. статистический анализ.

5. Изменения, связанные с организацией клинического исследования:

5.1. замена ответственного исследователя или привлечение новых ответственных исследователей;

5.2. замена исследователя-координатора;

5.3. замена клинической базы (медицинской организации) или добавление дополнительных клинических баз (медицинских организаций);

5.4. замена спонсора или официального представителя спонсора;

5.5. замена контрактной исследовательской организации, ответственной за выполнение важных задач в рамках исследования;

5.6. изменение условий завершения исследования.

6. Изменения, связанные с исследуемым препаратом:

6.1. материала первичной упаковки;

6.2. производителя действующего вещества;

6.3. производственного процесса действующего вещества;

6.4. спецификаций действующего вещества;

6.5. производства исследуемого препарата;

6.6. спецификации исследуемого препарата;

6.7. спецификаций вспомогательных веществ в тех случаях, которые способны повлиять на действие лекарственного препарата;

6.8. срока хранения, включая период применения после первого вскрытия и (или) разведения;

6.9. существенных изменений состава исследуемого препарата;

6.10. условий хранения;

6.11. методик исследований активной субстанции;

6.12. методик исследований исследуемого препарата;

6.13. методик исследований не фармакопейных вспомогательных веществ.

7. Изменения, связанные с данными доклинических исследований и сопровождающиеся изменением оценки соотношения польза-риск. Поправки данных доклинических фармакологических и токсикологических исследований в случаях, которые касаются текущих клинических исследований и сопровождаются изменением оценки соотношения риск-польза. В отношении:

7.1. результатов новых фармакологических исследований;

7.2. новой интерпретации существующих фармакологических исследований;

7.3. результатов новых токсикологических исследований;

7.4. новой интерпретации существующих токсикологических исследований;

7.5. результатов новых исследований лекарственных взаимодействий.

8. Изменения, связанные с данными клинических исследований и сопровождающиеся изменением оценки соотношения польза-риск. Поправки в клиническом исследовании, а также данные, отображающие опыт применения препарата у человека, которые являются важными для текущих исследований и сопровождаются изменением оценки соотношения польза-риск. В отношении:

8.1. безопасности, связанной с клиническим исследованием или опытом применения исследуемого лекарственного препарата у человека;

8.2. результатов новых клинических фармакологических исследований;

8.3. новой интерпретации существующих клинических фармакологических исследований;

8.4. результатов новых клинических исследований;

8.5. новой интерпретации существующих данных клинических исследований;

8.6. новых данных по опыту применения исследуемого препарата у человека;

8.7. новой интерпретации существующих данных по опыту применения исследуемого препарата у человека.

9. Порядок рассмотрения уполномоченными органами поправок к разделам клинического исследования определяется требованиями Республики Казахстан.

Введение

1. Стандарт надлежащей производственной практики (далее – Стандарт) устанавливает требования надлежащего производства лекарственных средств, активных фармацевтических субстанций, используемых как исходные материалы.

Приложения к настоящему Стандарту обеспечивают детализацию в отношении отдельных видов деятельности. Для некоторых производственных процессов различные приложения к настоящему Стандарту применяются одновременно.

В части II настоящего Стандарта понятие "производство" включает в себя все виды операций с активными фармацевтическими субстанциями: приемку материалов, производство, упаковку, переупаковку, маркировку, перемаркировку, контроль качества, выдачу разрешения на выпуск, хранение и реализацию, а также соответствующие меры контроля.

Часть III содержит комплект связанных c правилами надлежащего производства документов, которые не являются подробными руководящими принципами.

3. В настоящем Стандарте предусматривается, что держатель лицензии на производство систематически включает требования регистрационного досье в отношении безопасности, качества и эффективности продукции во все мероприятия по производству, контролю и выпуску продукции в реализацию.

Держатели регистрационных удостоверений и производители лекарственных препаратов используют в качестве исходных материалов активные фармацевтические субстанции, которые произведены с соблюдением настоящего Стандарта.

I. Основные требования

1.

Фармацевтическая система качества

Принцип

1. Производитель производит лекарственные средства таким образом, чтобы гарантировать их соответствие своему назначению, требованиям регистрационного досье и (или) протоколу клинического исследования и минимизировать риск для пациентов, связанный с безопасностью, качеством и эффективностью лекарственных средств. За выполнение этих требований несет ответственность высшее руководство, их выполнение требует участия и ответственности персонала различных подразделений предприятия-производителя на всех его уровнях, а также поставщиков и организаций оптовой торговли. Для достижения этой цели имеется разработанная и правильно функционирующая фармацевтическая система качества, включающая в себя надлежащую производственную практику и управление рисками для качества. Эта система оформляется документально, а ее эффективность контролируется. Все элементы фармацевтической системы качества укомплектовывают квалифицированным персоналом, обеспечивают необходимыми и надлежащими помещениями, оборудованием и техническими средствами.

Основные принципы управления качеством, надлежащей производственной практики и управления рисками для качества взаимосвязаны.

Фармацевтическая система качества

1.1. Управление качеством является совокупностью организационных мер, предпринимаемых в целях обеспечения соответствия качества лекарственных средств их предназначению, охватывающим вопросы, которые в отдельности или в целом влияют на качество продукции. Управление качеством включает надлежащую производственную практику.

1.2. Правила надлежащего производства и контроля качества применяются ко всем стадиям жизненного цикла продуктов: производство лекарственных препаратов для клинических исследований, перенос технологии, промышленное производство, прекращение производства лекарственных препаратов. Фармацевтическая система качества распространяется на фармацевтическую разработку как стадию жизненного цикла продуктов.

1.3. При разработке новой фармацевтической системы качества или при изменении существующей системы учитываются объем и сложность деятельности организации. В структуру фармацевтической системы качества включаются соответствующие принципы управления рисками, с использованием подходящих инструментов. Некоторые аспекты фармацевтической системы качества применяются к деятельности всей организации в целом, а иные только к определенным производственным участкам, эффективность внедрения фармацевтической системы качества демонстрируется на уровне производственной площадки.

1.4. Фармацевтическая система качества, предназначенная для производства лекарственных средств, гарантирует, что:

выпуск продукции достигается посредством разработки, планирования, внедрения, поддержания и непрерывного усовершенствования системы, которая дает возможность постоянно поставлять продукцию с соответствующими показателями качества;

управление знаниями о продукции и процессе ее производства осуществляется на протяжении всех стадий жизненного цикла продукции;

лекарственные средства разрабатываются и совершенствуются с учетом требований настоящего Стандарта;

операции по производству и контролю точно определены и соответствуют требованиям настоящего Стандарта;

ответственность и обязанности руководителей четко определены;

приняты меры для производства, поставки и использования исходных материалов, соответствующих установленным требованиям, а также для выбора и контроля поставщиков и для проверки того, что каждая поставка получена от утвержденных поставщиков или по утвержденной цепи поставок;

внедрены процессы, обеспечивающие управление аутсорсинговой деятельностью - деятельностью, передаваемой для выполнения другой организации;

установлено и поддерживается контролируемое состояние посредством разработки и использования эффективного мониторинга и систем контроля в отношении проведения процесса и качества продукции;

результаты мониторинга продукта и процессов принимаются во внимание при выпуске серии, при расследовании отклонений и для принятия предупреждающих мер во избежание потенциальных отклонений, которые могут произойти в будущем;

проводится необходимый контроль промежуточной продукции, любой другой контроль в процессе производства и осуществляется валидация;

оказывается содействие постоянному улучшению посредством внедрения усовершенствований, основанных на актуальных знаниях процесса и продукции;

приняты меры для перспективной оценки запланированных изменений и их утверждения до внедрения, с учетом необходимости выполнения уведомления уполномоченных органов или согласования изменения с ними, если это требуется;

проводится оценка любых проведенных изменений после их внедрения для подтверждения того, что цель изменений достигнута и это изменение не повлияло на качество продукции;

во время расследования отклонений, предполагаемых дефектов продукции и других отклонений применяется соответствующий уровень анализа основных причин, определяемый с использованием принципов управления рисками для качества. В случаях, когда истинная основная причина несоответствия не установлена, следует идентифицировать наиболее вероятную причину. В случаях, когда в качестве причины подозревается или идентифицирована ошибка персонала, это доказывается с особой тщательностью, чтобы гарантировать, что не были пропущены существующие процессные, процедурные или системные ошибки или проблемы. По результатам расследования определяются и предпринимаются соответствующие корректирующие и (или) предупреждающие действия. Эффективность таких действий проверяется и оценивается в соответствии с принципами управления рисками для качества;

лекарственные препараты не будут выпущены в обращение до того, как Уполномоченное лицо не удостоверит, что каждая серия продукции была произведена и проконтролирована в соответствии с требованиями регистрационного досье и требованиями в отношении производства, контроля и выпуска лекарственных препаратов;

предприняты достаточные меры, обеспечивающие, насколько это возможно, что качество лекарственных препаратов поддерживается в течение всего срока годности при их хранении и последующем обращении;

имеется процедура проведения самоинспекции и (или) аудита качества, по которой регулярно оценивают эффективность и пригодность фармацевтической системы качества.

1.5. Высшее руководство обеспечивает наличие эффективной фармацевтической системы качества, наличие необходимых ресурсов, распределение обязанностей и полномочий персонала, выполнение и реализацию фармацевтической системы качества во всех подразделениях предприятия. Важна лидирующая роль высшего руководства и его активное участие в фармацевтической системе качества, что гарантирует поддержку фармацевтической системы качества и заинтересованность персонала на всех уровнях и в подразделениях предприятия.

1.6. Проводятся периодические обзоры функционирования фармацевтической системы качества с вовлечением в этот процесс высшего руководства, для определения возможности постоянного улучшения продукции, процессов.

1.7. Фармацевтическая система качества определяется и оформляется документально. В наличии имеется руководство по качеству или эквивалентный документ, который содержит описание системы управления качеством, включая ответственность руководства.

Надлежащая производственная практика

1.8. Надлежащая производственная практика (далее – GMP) является той частью управления качеством, которая гарантирует, что продукцию постоянно производят и контролируют по стандартам качества, соответствующим ее назначению, а также в соответствии с требованиями регистрационного досье, протокола клинических исследований и спецификации на эту продукцию.

GMP связана как с производством, так и с контролем качества. Основные требования GMP:

все производственные процессы определяются, систематически пересматриваются с учетом накопленного опыта и подтверждают способность постоянно производить лекарственные препараты требуемого качества в соответствии со спецификациями;

критические стадии производственного процесса и существенные изменения процесса проходят валидацию;

обеспечиваются все необходимые условия для выполнения требований настоящего Стандарта, включая наличие:

надлежащим образом обученного персонала, имеющего необходимую квалификацию; соответствующих помещений и площадей;

соответствующих оборудования и обслуживания;

соответствующих материалов, контейнеров и этикеток;

утвержденных процедур и инструкций в соответствии с фармацевтической системой качества;

соответствующих условий хранения и транспортирования;

инструкции и процедуры излагаются в письменной форме ясно и недвусмысленно, они конкретно применимы к имеющимся в наличии средствам;

процедуры точно соблюдаются и персонал обучается правильному их выполнению;

в процессе производства составляют записи: рукописным способом и (или) с применением технических средств, документально подтверждающие фактическое проведение этапов, требуемых установленными методиками и инструкциями, а также что количество и качество продукции соответствуют установленным нормам;

любые существенные отклонения полностью оформляются документально и расследуются для определения причины отклонения и осуществления соответствующих корректирующих и (или) предупреждающих действий;

в понятной и доступной форме сохраняются записи, относящиеся к серии, включая документацию по реализации, которые позволяют проследить полную историю серии;

при оптовой реализации продукции сводятся к минимуму риски для ее качества и учитывается стандарт надлежащей дистрибьюторской практики (GDP);

в наличии имеется система отзыва любой серии продукции из продажи или поставки;

рассматриваются претензии на поставленную продукцию, расследуются причины дефектов и принимаются соответствующие меры как в отношении недоброкачественной продукции, так и для предотвращения подобных случаев.

Контроль качества

1.9. Контроль качества является частью GMP, связанной с отбором проб, спецификациями и проведением испытаний, а также с процедурами организации, документирования и выдачи разрешения на выпуск, гарантирующие, что фактически проведены все необходимые и соответствующие испытания и что материалы не будут разрешены для использования, а готовая продукция не будет допущена к реализации или поставке до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворительным.

Основные требования к контролю качества:

в наличии имеются соответствующие помещения и оборудование, обученный персонал и утвержденные методики для отбора проб, контроля и испытаний исходных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также, при необходимости, для мониторинга условий производственной среды в целях выполнения настоящих Правил;

проведение отбора проб исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции назначенным персоналом в соответствии с утвержденными методиками;

методы испытаний проходят валидацию;

составляются записи: рукописным способом и (или) с применением технических средств, документально подтверждающие, что все необходимые мероприятия по отбору проб, контролю и методикам испытаний действительно проведены. Любые отклонения полностью оформляются документально и расследуются;

готовая продукция содержит активные фармацевтические субстанции, соответствующие регистрационному досье по качественному и количественному составу, имеет требуемую чистоту, вкладывается в надлежащую упаковку и правильно маркируется;

записи, оформленные по результатам контроля и испытаний материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, официально сопоставляются с требованиями спецификаций. Оценка продукции включает обзор и оценку соответствующей производственной документации и оценку отклонений от установленных процедур;

ни одна серия продукции не разрешается для реализации или поставки до того, как Уполномоченное лицо не удостоверит ее соответствие требованиям, установленным при государственной регистрации, приведенным в Приложении 16 к настоящему Стандарту;

сохранять достаточное количество контрольных образцов исходных и упаковочных материалов и готовой продукции, которое позволит проводить испытания в будущем в соответствии с контрольными и архивными образцами, приведенными в приложении 19 к настоящему Стандарту. Образцы готовой продукции хранят в окончательной упаковке.

Обзор качества продукции

1.10. Проводят обзоры качества всех зарегистрированных произведенных лекарственных препаратов, в том числе лекарственных препаратов, изготовляемых только на экспорт, с целью подтверждения постоянства имеющегося процесса, соответствия действующим спецификациям как на исходные материалы, так и на готовую продукцию, чтобы выявить какие-либо тенденции и для установления возможности усовершенствования продукции и процесса. Обзоры качества оформляют документально и проводят ежегодно, принимая во внимание предыдущие обзоры. Они включают следующее:

обзор исходных материалов, включая упаковочные материалы, используемых при производстве, обращая особое внимание на те, что получены от новых поставщиков, и отдельный обзор прослеживаемости цепи поставок активных фармацевтических субстанций;

обзор критических точек контроля в процессе производства и результатов контроля готовой продукции;

обзор всех серий, которые не соответствовали установленным спецификациям и результатов соответствующих расследований;

обзор всех существенных отклонений или несоответствий, обзор связанных с ними расследований, эффективности и результативности предпринятых корректирующих и предупреждающих мер;

обзор всех изменений, внесенных в процессы или аналитические методики;

обзор поданных, утвержденных или отклоненных изменений в регистрационное досье, в том числе в досье на лекарственные препараты, предназначенные только для экспорта;

обзор результатов программы мониторинга стабильности и любых неблагоприятных тенденций;

обзор всех связанных с качеством продукции возвратов, претензий и отзывов, а также проведенных в это время расследований;

обзор достаточности любых ранее проведенных корректирующих действий в отношении производства или оборудования;

обзор пострегистрационных обязательств при получении новых регистрационных удостоверений или изменений в регистрационные досье;

состояние квалификации соответствующего оборудования и технических средств, например, системы нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха, систем снабжения водой, сжатыми газами;

обзор любых контрактных соглашений, как установлено в главе 7 настоящего Стандарта, с целью подтверждения их соответствия действующим требованиям.

1.11. Производитель и держатель регистрационного удостоверения, если они являются разными организациями оценивают результаты обзора и делают вывод о необходимости корректирующих и предупреждающих мероприятий или проведения повторной валидации в рамках фармацевтической системы качества. В наличии имеются руководящие процедуры для постоянного управления и анализа таких действий, эффективность этих процедур подтверждается во время самоинспекции. Обзоры качества группируются по видам продукции, например, твердые лекарственные формы, жидкие лекарственные формы, стерильные лекарственные препараты и т.д. при наличии научного обоснования.

Если держатель регистрационного удостоверения не является производителем, то заключается соглашение между сторонами, в котором устанавливаются соответствующие обязанности сторон в отношении составления обзора качества.

Управление рисками для качества

1.12. Управление рисками для качества является систематизированным процессом оценки, контроля, передачи информации, а также обзора рисков для качества лекарственного препарата. Этот процесс проводится как перспективно, так и ретроспективно.

1.13. Принципы управления рисками для качества:

оценка рисков для качества основывается на научных знаниях, опыте работы в отношении процесса и, в конечном счете, связана с защитой пациента;

масштаб работ, степень формализации и документального оформления процесса управления рисками для качества соответствует уровню риска.

2.

Персонал

Принцип

Надлежащее производство лекарственных средств зависит от персонала. На предприятии имеется достаточное количество квалифицированного персонала для решения задач, находящихся в сфере ответственности производителя. Каждый сотрудник понимает индивидуальную ответственность, которая документируется. Персонал знает принципы GMP, касающиеся его деятельности, а также проходит первичное и последующее обучение в соответствии с его обязанностями, включая инструктаж по выполнению гигиенических требований.

Общие требования

2.1. Производитель имеет достаточное количество сотрудников с необходимой квалификацией и практическим опытом работы. Высшее руководство определяет и обеспечивает достаточные и надлежащие ресурсы: человеческие, финансовые, материальные, а также помещения и оборудование для внедрения и поддержания системы управления качеством и постоянного повышения ее эффективности. Обязанности любого сотрудника не являются чрезмерными для исключения возможности возникновения рисков для качества продукции.

2.2. На предприятии имеется схема организационной структуры, в которой отношения между руководителями производства, контроля качества и, где это применимо, руководителем подразделения обеспечения качества или подразделения по качеству, указанные в пункте 2.5. главы 2 настоящего Стандарта и позиция Уполномоченного лица обозначены в структуре управления.

2.3. Обязанности руководящих работников и соответствующие полномочия для их выполнения определяются и прописываются в должностных инструкциях. Их обязанности в случае их отсутствия передают заместителям, обладающим достаточным уровнем квалификации. Обязанности персонала охватывают все стороны GMP, без необоснованного дублирования сфер ответственности.

2.4. Высшее руководство несет основную ответственность за обеспечение эффективной системы управления качеством для достижения целей в области качества, а также за то, что роли, обязанности и полномочия определены, доведены до сведения персонала и осуществляются в рамках всей организации. Высшее руководство устанавливает политику в области качества, которая описывает общие намерения и направления деятельности компании, связанные с качеством и обеспечивает постоянную пригодность и эффективность системы управления качеством и соответствие GMP путем участия в анализе со стороны руководства.

Ключевой персонал

2.5. Высшее руководство назначает ключевой руководящий персонал, включая руководителя производства и руководителя подразделения контроля качества, и достаточное количество, но, по крайней мере, одно Уполномоченное лицо, если руководитель производства и (или) руководитель подразделения контроля качества не отвечает за обязанности, предусмотренные для Уполномоченного лица. Ключевой руководящий персонал работает полный рабочий день. Руководители производства и подразделения контроля качества независимы друг от друга. В больших организациях возникает необходимость передать другим сотрудникам отдельные функции, перечисленные в пунктах 2.7, 2.8 и 2.9 главы 2 настоящего Стандарта.

В зависимости от размера и структуры организации отдельно назначается руководитель подразделения обеспечения качества или руководитель подразделения качества. При наличии таких подразделений некоторые их обязанности, описанные в пунктах 2.7, 2.8 и 2.9 главы 2 настоящего Стандарта, будут общими с руководителем контроля качества и руководителем производства, поэтому высшее руководство обеспечивает, чтобы роли, обязанности и полномочия были определены.

2.6. Уполномоченное лицо гарантирует, что каждая производственная серия подверглась полному качественному анализу, количественному анализу, и другим испытаниям или проверкам, необходимым для обеспечения качества лекарственных средств в соответствии с требованиями регистрационного досье.

Уполномоченное лицо перед выпуском любой серии документально подтверждает, что все необходимые операции выполнены, и что каждая серия соответствует установленным требованиям.

Уполномоченное лицо имеет высшее фармацевтическое образование, обучение и стаж работы на производстве не менее 3 лет. Допускается иметь Уполномоченному лицу химическое, химико-технологическое, химико-фармацевтическое, биологическое образование. Уполномоченное лицо входит в штат производителя лекарственных средств и подчиняется непосредственно первому руководителю производителя.

Уполномоченное лицо независимо по своему подчинению руководителям производственных подразделений.

Обязанности Уполномоченного лица передаются только другому Уполномоченному лицу.

2.7. Должностные обязанности руководителя производства включают:

1) обеспечение соответствия производства и хранения продукции утвержденной документации для обеспечения требуемого качества;

2) утверждение инструкций, касающихся производственных операций, и обеспечение их строгого выполнения;

3) обеспечение оценки и подписания производственных документов уполномоченным на это персоналом;

4) обеспечение и гарантия квалификации, содержания, эксплуатации и технического обслуживания помещений и оборудования в своем подразделении;

5) обеспечение и гарантия проведения соответствующей валидации;

6) обеспечение и гарантия проведения необходимого первичного и последующего непрерывного обучения персонала своего подразделения.

2.8. Должностные обязанности руководителя подразделения контроля качества включают:

1) одобрение или отклонение, если он считает это необходимым, исходного сырья и упаковочных материалов, а также промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции;

2) обеспечение проведения всех необходимых испытаний и оценки соответствующих записей;

3) утверждение спецификации, процедур по отбору проб, методик испытаний и других процедур по контролю качества;

4) одобрение специалистов, привлекаемых к проведению испытаний по контракту, и осуществление контроля за ними;

5) обеспечение и гарантия квалификации, содержания, эксплуатации и технического обслуживания помещений и оборудования в своем подразделении;

6) обеспечение и гарантия проведения соответствующей валидации;

7) обеспечение и гарантия проведения необходимого первичного и последующего непрерывного обучения персонала своего подразделения.

2.9. Руководители производства и подразделения контроля качества и, при необходимости, руководитель отдела обеспечения качества или руководитель службы качества имеют некоторые общие или совместно выполняемые обязанности, относящиеся к обеспечению качества продукции, включая в частности, разработку, эффективное внедрение, поддержание и мониторинг системы управления качеством.

Эти обязанности включают:

1) согласование и утверждение письменных процедур и других документов, в том числе внесение в них изменений;

2) мониторинг и контроль производственной среды;

3) контроль за соблюдением гигиенических требований на предприятии;

4) валидацию процессов;

5) обучение персонала;

6) утверждение и мониторинг поставщиков исходных и упаковочных материалов;

7) утверждение и мониторинг организаций, выполняющих работы по контракту и поставщиков другой связанной с GMP аутсорсинговой деятельности;

8) определение и мониторинг соблюдения условий хранения материалов и продукции;

9) хранение записей;

10) мониторинг соблюдения требований GMP;

11) проверка, расследование и отбор проб или образцов в целях контроля факторов, которые могут повлиять на качество продукции;

12) участие в анализе со стороны руководства функционирования процессов, качества продукции и системы управления качеством и поддержка постоянного улучшения;

13) обеспечение своевременного и эффективного процесса обмена информацией и доведение проблемных вопросов по качеству до руководящего состава соответствующего уровня.

Обучение

2.10. Производитель обеспечивает обучение персонала, должностные обязанности которого предполагают пребывание в производственных и складских зонах или контрольных лабораториях, включая технический и обслуживающий персонал, а также работников, проводящих уборку, а также другого персонала, деятельность которого оказывает влияние на качество продукции.

2.11. Кроме основного обучения, включающего теорию и практику применения системы управления качеством и GMP, каждый принятый на работу работник проходит первичное обучение в соответствии с должностными обязанностями. Производитель проводит последующее непрерывное обучение персонала, периодически оценивая его эффективность на практике. Обучение персонала проводится по программам обучения, утвержденным соответственно руководителем производства, либо руководителем подразделения контроля качества. Производитель хранит записи о проведении обучения.

2.12. Персонал, работающий в зонах, где контаминация представляет опасность, например, в чистых зонах или в зонах, где работают с высоко активными, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами, проходит специальное обучение.

2.13. Посетители и (или) не прошедшие обучения сотрудники не допускаются в зоны производства и контроля качества. Если это неизбежно, они предварительно проходят инструктаж, в частности, по гигиеническим требованиям к персоналу и использованию защитной одежды. За ними организовывается наблюдение и сопровождение.

2.14. При обучении разъясняются и обсуждаются принципы фармацевтической системы качества, а также меры, улучшающие их понимание и осуществление.

2.15. На предприятии разрабатываются детальные программы по гигиене труда, с учетом особенностей конкретного производства и предусмотрены процедуры, касающиеся здоровья, соблюдения гигиенических правил и одежды персонала. Каждый работник, обязанности которого предполагают пребывание в зонах производства и контроля, понимает и точно соблюдает эти процедуры. Руководство предприятия содействует развитию программ по гигиене, которые обсуждают при обучении.

2.16. Лица, принимаемые на работу, проходят медицинский осмотр. Производитель утверждает инструкции, обеспечивающие его осведомленность о состоянии здоровья персонала, которое влияет на качество продукции. После первичного медицинского осмотра проводятся регулярные последующие медицинские осмотры персонала.

2.17. Производитель предпринимает меры, обеспечивающие недопущение лиц с инфекционными заболеваниями или открытыми повреждениями на открытых участках тела к производству лекарственных средств.

2.18. Лица, входящие в производственные зоны, носят защитную одежду, соответствующую выполняемым в этих зонах операциям.

2.19. В производственных зонах и складских зонах запрещаются курение, прием пищи, питье, жевание, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарственных препаратов. Не допускаются любые действия, нарушающие гигиенические требования в производственных помещениях (зонах) или в других местах, которые могут оказать неблагоприятное влияние на качество продукции.

2.20. Необходимо избегать непосредственного контакта рук персонала с открытой продукцией, а также любой частью оборудования, контактирующей с продукцией.

2.21. Персонал обучается правилам мытья рук.

2.22. Специальные требования, относящиеся к производству отдельных видов продукции, например, стерильных лекарственных средств, приведены в приложениях к настоящему Стандарту.

Консультанты

2.23. Консультанты имеют соответствующее образование, подготовку и опыт или любую их комбинацию по вопросам деятельности, для консультирования которой они привлекаются. Ведется их учет с указанием личных данных, адреса проживания, квалификации и вида услуг, предоставляемых этими консультантами.

3.

Помещения и оборудование

Принцип

Помещения и оборудование следует располагать, проектировать, строить, оснащать и эксплуатировать таким образом, чтобы они соответствовали проводимым операциям. Их расположение и конструкция сводят к минимуму риск ошибок и обеспечивают возможность эффективной очистки и обслуживания в целях исключения перекрестной контаминации, накопления пыли или грязи и любых неблагоприятных факторов для качества продукции.

Помещения. Общие требования

3.1. Производственная среда помещений, учитывая меры по защите производства, представляет минимальный риск контаминации материалов или продукции.

3.2. Проводится тщательное техническое обслуживание помещений, гарантируя, что ремонт и обслуживание не будут представлять никакой опасности для качества продукции. Помещения убираются и, где применимо, дезинфицируются в соответствии с подробными письменными инструкциями.

3.3. Освещение, температура, влажность и вентиляция соответствуют размерам помещения, выполняемым функциям и не оказывает неблагоприятного прямого или косвенного воздействия на лекарственные препараты во время их производства и хранения, на надлежащее функционирование оборудования.

3.4. Помещения проектируются и оснащаются таким образом, чтобы обеспечить максимальную защиту от проникновения в них насекомых или животных.

3.5. Принимаются меры, предотвращающие вход в помещения лиц, не имеющих права доступа в них. Зоны производства, хранения и контроля качества не используются как проходные для персонала, который в них не работает.

Производственная зона

3.6. При проектировании и эксплуатации производственных помещений предотвращается перекрестная контаминация для всех лекарственных средств. Меры по предотвращению перекрестной контаминации соизмеримы с рисками. Для оценки и управления рисками используются принципы управления рисками для качества. В зависимости от уровня риска требуются выделенные помещения и оборудование для производственных и (или) упаковочных операций, чтобы контролировать риск возможной перекрестной контаминации некоторыми лекарственными средствами.

Выделяют производственные участки, если лекарственное средство представляет собой риск:

который не контролируется надлежащим образом организационными и (или) техническими мерами, или

научные данные токсикологической оценки не подтверждают возможность надлежащего контроля риска, или

соответствующие пределы остаточных количеств, полученные путем токсикологической оценки, не определяются удовлетворительно с помощью валидированного аналитического метода.

Дальнейшие указания приведены в главе 5 настоящего Стандарта и при производстве биологических (в том числе иммунобиологических) активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов для медицинского применения согласно приложению 2 к настоящему Стандарту, при производстве радиофармацевтических лекарственных средств согласно приложению 3 к настоящему Стандарту.

3.7. Планировочные решения помещений соответствуют логической последовательности производственных операций и требуемым уровням чистоты.

3.8. Планировочные решения рабочих зон и внутрипроизводственных зон хранения обеспечивают последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводящее к минимуму риск перепутывания различных лекарственных препаратов или их компонентов, обеспечивающее отсутствие перекрестной контаминации и сводящее к минимуму риск пропуска или неправильного осуществления любого этапа при производстве или контроле.

3.9. Там, где исходное сырье и первичные упаковочные материалы, промежуточная или нерасфасованная продукция подвержены влиянию производственной среды, внутренние поверхности: стены, полы и потолки гладкие, без щелей и трещин на стыках, они не выделяют частиц, а также легко и эффективно очищаются и, при необходимости, дезинфицируются.

3.10. Трубопроводы, осветительные приборы, вентиляционные установки и другие системы обслуживания проектируются и располагаются таким образом, чтобы не было углублений, затрудняющих их очистку. По возможности, доступ к ним для обслуживания осуществляется извне производственных зон.

3.11. Точки подключения к канализационным стокам соответствуют по размерам и оборудуются устройствами для предотвращения обратного потока. По возможности следует избегать открытых сливных желобов, но если они необходимы, то они неглубокие для облегчения очистки и дезинфекции.

3.12. Производственные зоны следует эффективно вентилировать, в них имеются средства для контроля параметров воздуха, включая температуру и, где необходимо, влажность и фильтрацию, соответствующие обрабатываемой продукции, проводимым операциям и производственной зоне.

3.13. Взвешивание исходного сырья осуществляется в отдельном, предназначенном для этого помещении.

3.14. В тех случаях, когда происходит образование пыли: во время отбора проб, взвешивания, смешивания и производственных операций, упаковки сухой продукции и др. принимаются специальные меры предосторожности в целях предупреждения перекрестной контаминации и облегчения очистки.

3.15. Помещения для упаковки лекарственных препаратов специально проектируются и располагаются таким образом, чтобы избежать перепутывания или перекрестной контаминации.

3.16. Производственные зоны хорошо освещаются, особенно там, где проводится постоянный визуальный контроль.

3.17. Контроль в процессе производства проводят в производственной зоне, если это не создает риска для технологического процесса.

Складские зоны

3.18. Складские зоны достаточно вместительные для обеспечения упорядочения хранения различных категорий материалов и продукции: исходного сырья и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также продукции, находящейся в карантине, продукции, разрешенной для выпуска, отклоненной, возвращенной или отозванной.

3.19. При проектировании и оснащении складских зон следует предусматривать надлежащие условия хранения. В частности, они являются чистыми и сухими, в них поддерживается требуемая температура. Если требуются специальные условия хранения, например, температура, влажность, то их обеспечивают, проверяют и осуществляют их мониторинг.

3.20. В местах приемки и отгрузки обеспечивается защита сырья, материалов и продукции от воздействия погодных условий. Зоны приемки проектируются и оборудуются так, чтобы тару с поступающим сырьем и материалами перед складированием при необходимости очищать.

3.21. Если режим карантина обеспечивается хранением продукции в раздельных зонах, то эти зоны четко обозначаются, а доступ в них разрешен персоналу, имеющему на это право. Любая другая система, заменяющая физический карантин, обеспечивает эквивалентную безопасность.

3.22. Имеется отдельная зона для отбора проб исходного сырья. Если отбор проб осуществляется в зоне хранения, то он проводится таким образом, чтобы предотвратить контаминацию или перекрестную контаминацию.

3.23. Для хранения отклоненных, отозванных или возвращенных сырья, материалов или продукции предусматриваются изолированные зоны.

3.24. Высоко активные вещества и лекарственные препараты хранятся в безопасных и защищенных зонах.

3.25. Следует уделять особое внимание безопасному и надежному хранению печатных упаковочных материалов, так как они считаются критическими для обеспечения соответствия лекарственного препарата установленным требованиям.

Зоны контроля качества

3.26. Лаборатории контроля качества отделяются от производственных зон. Это особенно важно для лабораторий по контролю биологических и микробиологических лекарственных препаратов и радиоизотопов, которые отделяются друг от друга.

3.27. Контрольные лаборатории проектируются таким образом, чтобы соответствовать требованиям к проводимым в них работам. Во избежание перепутывания и перекрестной контаминации они имеют достаточную площадь. Выделяются соответствующие и подходящие площади для хранения образцов и записей.

3.28. Для чувствительных приборов, нуждающихся в защите от вибрации, электромагнитных полей, влажности воздуха и т.д., предусматриваются отдельные комнаты.

3.29. Особые требования предъявляются к лабораториям, в которых проводятся работы со специфическими веществами, например, биологическими или радиоактивными материалами.

Вспомогательные зоны

3.30. Комнаты отдыха и приема пищи отделяются от других зон.

3.31. Помещения для переодевания, туалеты и душевые кабины имеют удобный доступ, их планировка и размеры соответствуют численности персонала. Не допускается, чтобы туалеты непосредственно сообщались с производственными или складскими зонами.

3.32. Мастерские, по возможности, отделяются от производственных зон. В том случае, если хранение запасных частей и инструментов осуществляется в производственной зоне, их содержат в предусмотренных для этого комнатах или запирающихся ящиках.

3.33. Виварии хорошо изолируются от других зон, имеют отдельный вход - доступ к животным и отдельные системы воздухоподготовки.

Оборудование

3.34. Конструкция, монтаж и порядок технического обслуживания производственного оборудования соответствуют его назначению.

3.35. Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не представляют никакой опасности для качества продукции.

3.36. Конструкция производственного оборудования легко и тщательно очищается. Очистку проводят в соответствии с подробными письменными инструкциями; оборудование хранят только в чистом и сухом состоянии.

3.37. Инвентарь для мытья и очистки выбирают и используют так, чтобы он не стал источником контаминации.

3.38. Оборудование устанавливается таким образом, чтобы не допускать возникновение какого-либо риска ошибок или контаминацию.

3.39. Производственное оборудование не представляет никакой опасности для продукции. Части производственного оборудования, контактирующие с продукцией, не вступают с ней в реакцию, не выделяют или не абсорбируют вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции и создавать, таким образом, какую-либо опасность.

3.40. Точность и рабочий диапазон весов и других средств измерений соответствуют производственным и контрольным операциям, в которых они используются.

3.41. Калибровка и поверка весов и других средств измерений, регистрирующих и контрольных приборов проводится с определенной периодичностью соответствующими методами. Записи таких испытаний оформляются и сохраняются.

3.42. Стационарные трубопроводы имеют четкую маркировку с указанием проходящих по ним веществ и, если требуется, направления потока.

3.43. Трубопроводы для воды очищенной, воды для инъекций, дистиллированной, деионизированной и, при необходимости, другой воды подвергают санитарной обработке в соответствии с письменными инструкциями, в которых указываются пределы микробной контаминации и принимаемые меры в случае их превышения.

3.44. Неисправное оборудование, по возможности, удаляется из производственных зон и зон контроля качества или, по крайней мере, четко маркируется как неисправное.

4.

Документация

Принцип

Надлежащая документация составляет неотъемлемую часть системы обеспечения качества и является ключевым элементом работы в соответствии с настоящим Стандартом. В системе управления качеством производителя устанавливаются различные виды используемой документации и носителей информации. Документация существует в различных формах, в том числе на бумажном, электронном или фотографическом носителях. Главной целью применяемой системы документации является создание, управление, контроль и регистрация всей деятельности, которая непосредственно или опосредовано влияет на все аспекты качества лекарственных препаратов. В дополнение к надлежащему документальному оформлению различных процессов и оценки каких-либо наблюдений система управления качеством содержит достаточно подробные указания. Эти указания способствуют общему пониманию требований таким образом, чтобы продемонстрировать их постоянное соблюдение.

Существует два основных вида документации для выполнения требований настоящего Стандарта и регистрации их соблюдения: регламентирующий – инструкции, указания, требования и регистрирующий – записи, отчеты. Применяется соответствующая надлежащая практика документального оформления в зависимости от вида документа.

Внедряется соответствующий контроль для обеспечения точности, целостности, доступности и четкости документов. Регламентирующие документы доступны в письменном виде и не содержат ошибок. Понятие "в письменном виде" означает записанный или задокументированный на носителях информации, с которых данные получают в читаемой форме.

GMP документация

Досье производственной площадки - документ, в котором описана деятельность производителя, имеющая отношение к настоящему Стандарту.

Типы регламентирующих документов или руководства и требования:

Спецификации - документы, содержащие подробные требования, которым соответствуют исходные, упаковочные материалы и продукция, использующиеся или получаемые при производстве. Они являются основой для оценки качества лекарственных препаратов.

Производственные рецептуры, технологические инструкции, инструкции по упаковке, методики испытаний - документы, содержащие подробную информацию обо всем используемом исходном сырье, оборудовании и компьютеризированных системах при их наличии; в них содержатся все инструкции по осуществлению технологических процессов, упаковке, отбору проб и проведению испытаний. Где применимо, указываются все точки контроля в процессе производства, а также используемые процессно-аналитические технологии вместе с критериями приемлемости. 

Процедуры или стандартные операционные процедуры (далее - СОПы) - документы, содержащие требования по выполнению определенных операций.

Протоколы - документы, содержащие требования по проведению и регистрации отдельных операций.

Технические соглашения - соглашения, заключенные между заказчиками и исполнителями относительно работ, которые выполняются сторонними организациями – по аутсорсингу.

Типы регистрирующих документов: записи и отчеты:

Записи - свидетельства, подтверждающие выполнение различных действий для доказательства соответствия инструкциям, например, мероприятий, происшествий, расследований; для произведенных серий - содержащие историю каждой серии продукции, включая ее реализацию. Записи содержат исходные данные, используемые для формирования других записей. В случае электронных записей, используемые данные в качестве исходных определяют установленные пользователи. Все данные, на которых основываются решения по качеству, определяются в качестве исходных данных. Записи, относящиеся к конкретной серии, собирают в досье на серию.

Сертификаты анализа – документы - паспорта, аналитические листки, другие документы, содержащие резюме результатов испытаний образцов продукции или материалов вместе с оценкой соответствия установленной спецификации.

Отчеты - документы, сопровождающие выполнение конкретных заданий, проектов или расследований вместе с результатами, выводами и рекомендациями.

Управление документацией

4.1. Устанавливаются и соблюдаются все виды документов. Требования применяются в равной мере ко всем формам документов на различных видах носителей информации. Ведется понятная, надлежащим образом документально оформленная, валидированная и адекватно контролируемая комплексная система документации. Допускается ведение документов в смешанных формах, например, некоторые элементы в электронном виде, а другие - на бумажном носителе. Устанавливается взаимосвязь и средства управления в отношении оригиналов документов, официальных копий, обработки данных и записей, как для смешанных, так и для однотипных систем. Внедряются соответствующие средства управления в отношении электронных документов, таких как шаблоны, формы и первичные документы. Предпринимаются соответствующие меры контроля для обеспечения целостности записей в течение срока хранения.

4.2. Документы тщательно разрабатываются, подготавливаются, согласовываются и распространяются. В зависимости от вида они отвечают требованиям соответствующих частей спецификаций исследуемого препарата, регистрационного досье, а также документов, подаваемых для получения лицензии на производство. Копирование оригинальных документов с целью получения рабочих документов не допускает внесение каких-либо ошибок при копировании.

4.3. Регламентирующие документы утверждаются и подписываются лицами, имеющими право подписи, с указанием даты. Содержание документов является однозначным, документы имеют уникальную идентификацию. Определяется дата введения в действие.

4.4. Регламентирующие документы имеют логичную структуру, обеспечивающие простоту их проверки. Стиль изложения документов соответствует их предполагаемому использованию. Стандартные операционные процедуры, рабочие инструкции и методики написаны в форме, предполагающей обязательность их выполнения.

4.5. Документы в рамках системы управления качеством следует регулярно пересматривать и актуализировать, необходимо исключить использование устаревших версий.

4.6. Документы не оформляются в рукописном виде. Если в документы предусмотрено рукописное внесение данных, то предусматривается достаточно места для таких записей.

Правила надлежащего документального оформления

4.7. Рукописные записи делаются четко и разборчиво так, чтобы внесенные данные нельзя было удалить.

4.8. Записи следует вести при выполнении каждого действия и таким образом, чтобы проследить всю значимую деятельность, касающуюся производства лекарственных препаратов.

4.9. Любое изменение, вносимое в документ, подписывается и датируется; изменение дает возможность прочтения первоначальной информации. Где применимо, указывается причина изменения.

Хранение документов

4.10. Четко определяется, какая запись касается каждого вида производственной деятельности, и где она находится. Обеспечиваются надежные меры контроля, валидированные в соответствующих случаях, для обеспечения целостности записи на протяжении срока хранения.

4.11. Особые требования предъявляются к документации серии, которую хранят в течение одного года после окончания срока годности этой серии или не менее пяти лет после выдачи разрешения на реализацию серии Уполномоченным лицом, в зависимости от того, какой срок дольше. Для лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований, документацию серии хранят, как минимум, пять лет после окончания или официального прекращения последних клинических исследований, в которых использовали эту серию. В законодательных требованиях к специфическим видам лекарственных препаратов, например, к высокотехнологичным лекарственным препаратам для наиболее современных видов лечения устанавливаются более длительные периоды хранения определенных документов.

4.12. Для других видов документации срок хранения зависит от видов деятельности, которую эта документация сопровождает. Критическую документацию, включая исходные данные, например, касающиеся валидации или стабильности, подтверждающие информацию регистрационного досье, хранят на протяжении срока действия регистрационного удостоверения. Допустимо удалять определенную документацию, например, исходные данные, сопровождающие отчеты по валидации или стабильности, если данные заменены полным комплектом новых данных. Обоснование таких действий оформляется документально, учитываются требования к хранению документации серии, например, в случае данных по валидации процесса сопровождающие исходные данные хранятся, по крайней мере, такое же время, как и документация на все серии, для которых разрешение на выпуск подтверждено данными этих валидационных исследований.

В следующих подразделах приведены примеры необходимых документов. В системе управления качеством описываются все документы, необходимые для гарантии качества продукции и безопасности пациентов.

Спецификации

4.13. Имеются в наличии соответствующим образом утвержденные спецификации на исходные и упаковочные материалы и готовую продукцию с указанием даты.

Спецификации на исходные и упаковочные материалы

4.14. Спецификации на исходные материалы, первичные или печатные упаковочные материалы содержат следующее:

1) описание материалов, включающее:

наименование и внутренний код;

ссылку на фармакопейную статью или на другую нормативную документацию или нормативный документ при их наличии;

наименование утвержденных поставщиков и, если это возможно, производителя исходных и упаковочных материалов;

образец печатных материалов;

2) инструкции по отбору проб и проведению испытаний;

3) качественные и количественные показатели с указанием допустимых пределов;

4) условия хранения и меры предосторожности;

5) срок годности или максимальный срок хранения до повторного контроля.

Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию

4.15. Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию имеются в наличии для критических стадий или при ее приобретении и отгрузке. Эти спецификации являются аналогичными спецификациям, соответственно, либо на исходное сырье, либо на готовую продукцию.

Спецификации на готовую продукцию

4.16. Спецификации на готовую продукцию содержат следующие данные:

1) наименование лекарственного препарата и код при необходимости;

2) состав или ссылку на соответствующий документ;

3) описание лекарственной формы и подробные сведения об упаковке;

4) инструкции по отбору проб и проведению испытаний или ссылку на соответствующий документ;

5) качественные и количественные показатели с указанием допустимых пределов;

6) условия хранения и особые меры предосторожности при использовании при необходимости;

7) срок годности.

Производственная рецептура и технологические инструкции

На каждый производимый лекарственный препарат и каждый размер серии имеются утвержденные письменные производственная рецептура и технологические инструкции.

4.17. Производственная рецептура включает:

1) наименование лекарственного препарата со ссылкой на код в соответствии со спецификацией (если применимо);

2) описание лекарственной формы, дозировку препарата и размера серии;

3) перечень всех исходных материалов, которые будут использоваться, с указанием количества каждого; также указывается любое вещество, которое может исчезнуть в ходе технологического процесса;

4) ожидаемый выход готовой продукции с указанием допустимых пределов и выходы соответствующих промежуточных продуктов, где это возможно.

4.18. Технологические инструкции содержат:

1) данные о месте осуществления процесса и об основном оборудовании, которое при этом используется;

2) методы или ссылки на методы, которые используются для подготовки критического оборудования, например: очистка, монтаж, калибровка, стерилизация;

3) инструкции по проверке того, что оборудование и рабочее место свободны от предыдущей продукции, ненужных для запланированного процесса документов и материалов, а также по проверке чистоты оборудования и его готовности к следующему процессу;

4) подробные постадийные технологические инструкции, например: проверка материалов, предварительная обработка, порядок загрузки сырья, критические параметры процесса: время, температура и т.п.;

5) инструкции по всем видам контроля в процессе производства с указанием допустимых пределов;

6) при необходимости, требования к хранению нерасфасованной продукции, включая тару, маркировку и специальные условия хранения, где это требуется;

7) все подлежащие соблюдению особые меры предосторожности.

Инструкции по упаковке

4.19. Для каждого лекарственного препарата, размера и типа упаковки в наличии имеются инструкции по упаковке. Они включают следующие сведения или содержат ссылки на них:

1) наименование лекарственного препарата, включая номер серии нерасфасованной продукции и готового продукта;

2) описание его лекарственной формы и дозировки где применимо;

3) количество лекарственного препарата в окончательной упаковке, выраженное в штуках, единицах массы или объема;

4) полный перечень всех необходимых упаковочных материалов, включая их количества, размеры и типы с указанием кода или номера, относящихся к спецификациям на каждый упаковочный материал;

5) где применимо, образец или копию соответствующих печатных упаковочных материалов и образцы, указывающие на место нанесения номера серии и срока годности продукции;

6) требования по проверке того, что оборудование и рабочее место свободны от предыдущей продукции, документов или материалов, ненужных для запланированных операций по упаковке - очистка линии, а также по проверке чистоты оборудования и его готовности к следующему процессу;

7) подлежащие соблюдению специальные меры предосторожности, включая тщательную проверку зоны упаковки и оборудования, гарантирующие очистку упаковочной линии перед началом работы;

8) описание процесса упаковки со всеми основными вспомогательными операциями и используемым оборудованием;

9) подробное описание контроля в процессе производства с указаниями по отбору проб и допустимых пределов.

Дополнительно разрабатываются другие документы, конкретизирующие положения, производственная рецептура и технологические инструкции.

Записи по производству серии

4.20. На каждую произведенную серию сохраняют записи по производству серии.

Они основываются на соответствующих частях утвержденных документов: производственной рецептуры и технологических инструкций и содержат следующую информацию:

1) наименование и номер серии продукции;

2) даты и время начала и завершения технологического процесса, а также основных промежуточных стадий;

3) фамилию(и) оператора(ов) каждой основной технологической операции и, при необходимости, лица, проверившего каждую из этих операций;

4) номер серии и (или) номер аналитического контроля, а также фактически отвешенное количество исходных материалов каждого вида, включая номер серии и количество любого добавленного регенерированного или переработанного материала;

5) сведения о любой относящейся к делу технологической операции или любом действии, а также об основном использованном оборудовании;

6) записи по контролю в процессе производства с указанием исполнителей и полученных результатов;

7) выход продукции на различных стадиях производства;

8) подробные сведения об особых проблемах, с подписанным разрешением на любое отклонение от технологических инструкций;

9) подпись лица, ответственного за технологический процесс, с указанием даты.

В том случае, если валидированный процесс подвергается постоянному мониторингу и контролю, автоматически создаваемые отчеты ограничиваются кратким резюме о соответствии и отчетами об отклонениях от спецификации.

Записи по упаковке серии

4.21. На каждую произведенную серию или часть серии сохраняются записи по упаковке серии. Они основываются на соответствующих частях инструкций по упаковке.

Записи по упаковке серии включают в себя следующие данные:

1) наименование и номер серии лекарственного препарата;

2) дату (даты) и время проведения операций по упаковке;

3) фамилию(и) оператора(ов) каждой основной технологической операции, при необходимости, лица, проверившего каждую из этих операций;

4) записи проверок идентичности и соответствия инструкциям по упаковке, включая результаты контроля в процессе производства;

5) подробные сведения об осуществленных операциях по упаковке, включая ссылки на использованное оборудование и упаковочные линии;

6) образцы использованного печатного упаковочного материала, включая образцы, с нанесенными номером серии, сроком годности и прочими дополнительными маркировочными данными, где применимо;

7) подробные сведения об особых проблемах или необычных происшествиях с подписанным разрешением на любое отклонение от инструкций по упаковке;

8) количество и ссылку на номер или наименование всех печатных упаковочных материалов и нерасфасованной продукции, выданных, использованных, уничтоженных или возвращенных на склад, а также количество готового продукта для составления соответствующего баланса. Надежный электронный контроль в процессе упаковки является основанием не включения такой информации.

9) подпись лица, ответственного за процесс упаковки, с указанием даты.

Процедуры и записи

Приемка

4.22. На приемку каждой поставки каждого вида исходных материалов, в том числе нерасфасованной, промежуточной или готовой продукции, а также первичных, вторичных и печатных упаковочных материалов в наличии имеются письменные процедуры и подтверждающие записи.

4.23. Записи по приемке содержат:

1) наименование материала в накладной и на таре;

2) внутризаводское наименование и (или) код материала;

3) дату приемки;

4) наименование поставщика и наименование производителя;

5) номер серии производителя или кодовый номер;

6) общее количество полученных материалов и число единиц упаковок;

7) номер серии, присвоенный после приемки;

8) любые существенные замечания.

4.24. В наличии имеются письменные процедуры по внутризаводской маркировке, карантину и хранению исходных, упаковочных и других материалов.

Отбор проб

4.25. В наличии имеются письменные процедуры по отбору проб, содержащие сведения об используемых методах и оборудовании, количествах, которые отбираются, и любых подлежащих соблюдению мерах предосторожности во избежание контаминации материала или любого ухудшения его качества.

Проведение испытаний

4.26. В наличии имеются письменные методики испытания образцов материалов и продукции на различных стадиях производства, с указанием используемых методов и оборудования. Проведенные испытания оформляются документально.

Прочее

4.27. Имеются письменные процедуры, устанавливающие порядок выпуска и отклонения материалов и продукции, в частности, выдачи Уполномоченным лицом разрешения на выпуск готовой продукции. Все записи доступны Уполномоченному лицу. Внедряется система для обозначения специальных наблюдений и любых изменений в отношении критических данных.

4.28. Ведутся и сохраняются записи по реализации каждой серии продукции в целях облегчения отзыва этой серии.

4.29. В наличии имеются письменно изложенные политики, принципы, процедуры, планы, протоколы, отчеты и относящиеся к ним записи предпринятых действий или сделанных заключений, где применимо, в отношении:

валидации и квалификации процессов, оборудования и систем;

монтажа и калибровки оборудования;

переноса технологий;

технического обслуживания, очистки и дезинфекции;

персонала, включая списки лиц с образцами подписей, обучение правилам GMP и техническим вопросам, переодеванию и гигиеническим требованиям, а также проверку эффективности обучения;

мониторинга производственной среды;

мероприятий, направленных на осуществление контроля появления и распространения вредителей;

претензий;

отзывов продукции;

возвратов продукции;

контроля изменений;

расследования отклонений и несоответствий;

внутреннего аудита качества или соответствия требованиям GMP;

обобщение записей при необходимости;

аудита поставщиков.

4.30. В наличии имеются четкие инструкции по эксплуатации основных единиц производственного и контрольно-аналитического оборудования.

4.31. Ведутся регистрационные журналы для наиболее важного или критического технологического и контрольно-аналитического оборудования, а также для помещений, где производилась продукция. В этих журналах следует регистрировать в хронологическом порядке любое использование этих помещений, оборудования и методов, проведение калибровки, технического обслуживания, очистки или ремонта, с указанием дат и лиц, выполнивших эти работы.

4.32. Следует вести учет документов в рамках системы управления качеством.

5.

Производство

Принцип

Технологические операции осуществляются по четко установленным процедурам; они отвечают настоящему Стандарту для получения продукции требуемого качества и соответствуют лицензии на производство и регистрационному досье.

Общие требования

5.1. Производственный процесс осуществляется и контролируется квалифицированным персоналом.

5.2. Все действия, проводимые с материалами и продукцией, такие как приемка и карантин, отбор проб, хранение, маркировка, выдача в производство, технологический процесс, упаковка и реализация, осуществляются согласно письменным процедурам или инструкциям и оформляются документально.

5.3. Все поступающие материалы проверяются, чтобы гарантировать, что поставка соответствует заказу. Тара очищается при необходимости и маркируется с указанием требуемой информации.

5.4. Факты повреждения тары и упаковки и любые другие проблемы, которые неблагоприятно влияют на качество материалов, расследуются, оформляются документально, а информация о них направляется в подразделения контроля качества.

5.5. Поступающие материалы и произведенная готовая продукция немедленно помещаются в карантин, действующий по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содержатся в нем до получения разрешения на использование или реализацию.

5.6. Приемку закупаемых промежуточной и нерасфасованной продукции проводят в соответствии с правилами, действующими для исходных материалов.

5.7. Все материалы и продукцию хранят в соответствующих условиях, установленных производителем, в определенном порядке, обеспечивающем разделение по сериям и установленную очередность использования складских запасов.

5.8. Проводят проверки выходов и материального баланса, чтобы убедиться в отсутствии расхождений с допустимыми пределами.

5.9. Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении за исключением тех случаев, когда не существует риска перепутывания или перекрестной контаминации.

5.10. Продукция и материалы защищаются от микробной и другой контаминации на всех стадиях производства.

5.11. При работе с сухими материалами и продукцией принимают особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли. Это особенно важно при работе с высоко активными и сенсибилизирующими веществами.

5.12. В течение всего времени процесса производства используемые материалы, тара для нерасфасованной продукции, основные единицы оборудования и, при необходимости, помещения маркируются этикетками или иным способом с указанием производимой продукции или обрабатываемых материалов, а также где применимо их дозировки и номера серии. Там, где это приемлемо, такая маркировка указывает стадию технологического процесса.

5.13. Форма этикеток, прикрепляемых к контейнерам, оборудованию или помещениям, устанавливаются предприятием и обеспечивает четкое и однозначное толкование. В дополнение к информации на этикетках для указания статуса используют цвета, например: в карантине, принято, отклонено, чистое и др.

5.14. Контролируют правильность соединения трубопроводов и других частей оборудования, применяемых для транспортирования продукции из одной зоны в другую.

5.15. Не допускаются любые отклонения от инструкций или процедур. Если произошло отклонение от них, то оно письменно санкционируется лицом, имеющим соответствующие полномочия, с привлечением при необходимости подразделения контроля качества.

5.16. В производственные помещения входит только персонал, имеющий право доступа в них.

Предотвращение перекрестной контаминации при производстве

5.17. Производство продукции не лекарственного назначения не осуществляется в помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства лекарственных средств, но, если это обосновано, разрешается в случае, если принимаются меры по предотвращению перекрестной контаминации лекарственных средств.  Производство и (или) хранение технических ядов, таких как пестициды, кроме случаев, когда они используются для производства лекарственных средств и гербициды, недопустимо в помещениях, используемых для производства и (или) хранения лекарственных средств.

5.18. Контаминация исходных материалов или продукции другими исходными материалами или продукцией предотвращается. Рриск случайной перекрестной контаминации, возникающий в результате неконтролируемого распространения пыли, газов, паров, аэрозолей, генетического материала или организмов от активных веществ, других исходных материалов и продуктов в процессе обработки, от остатков на оборудовании и с одежды операторов, оценивается. Степень риска зависит от природы контаминирующего материала и контаминируемой продукции. 

Наиболее опасной является контаминация лекарственных средств, предназначенных для инъекций, а также принимаемых в течение длительного времени.

Контаминация любой продукции представляет риск для безопасности пациентов в зависимости от характера и степени контаминации.

5.19. Перекрестную контаминацию предотвращают за счет правильного проекта помещений и оборудования, как описано в главе 3 части I настоящего Стандарта. Это подкрепляется соответствующим дизайном процесса и внедрением любых соответствующих технических или организационных мер, в том числе эффективных и воспроизводимых процессов очистки для контроля риска перекрестной контаминации.

5.20. Для оценки и контроля риска перекрестной контаминации производимой продукции используется процесс управления рисками для качества, включая оценку активности и токсикологическую оценку. Следует принять во внимание такие факторы, как дизайн или проект и использование помещений и оборудования, потоки персонала и материалов, микробиологический контроль, физико-химические характеристики активных веществ, характеристики процесса, возможности процессов очистки и аналитические возможности в отношении соответствующих пределов, установленных исходя из оценки производимой продукции. Результат процесса управления рисками для качества является основанием для определения необходимости и уровня, до которого помещения и оборудование выделяются для конкретного лекарственного средства или группы лекарственных средств. Уровень выделения варьирует от специально выделенных частей, контактирующих с продуктом, до выделения всего производства. Приемлема локализация производственной деятельности в выделенных автономных производственных зонах на многоцелевом участке, где это оправдано.

5.21. Результаты процесса управления рисками для качества становятся основой для определения уровня технических и организационных мер, необходимых для контроля рисков перекрестной контаминации. Эти меры включают следующее:

Технические меры:

1) выделенные производства: помещения и оборудование;

2) автономные производственные площади, имеющие отдельное технологическое оборудование и отдельные системы вентиляции и кондиционирования воздуха. Изолируются определенные вспомогательные системы от тех, которые используются в других зонах;

3) дизайн производственного процесса, помещений и оборудования, позволяющие свести к минимуму возможность перекрестной контаминации в процессе обработки, эксплуатации, технического обслуживания и очистки;

4) использование "закрытых систем" для обработки и передачи материала или продукта между оборудованием;

5) использование систем с физическим барьером, в том числе изоляторов, как меры по локализации;

6) контролируемое удаление пыли вблизи источника загрязнения, например, через локальные вытяжные устройства;

7) выделение технологического оборудования, выделение частей, контактирующих с продуктом, или выделение отдельных частей, которые труднее всего очищать, выделение инструментов для обслуживания;

8) использование одноразовых технологий;

9) использование оборудования, спроектированного с учетом облегчения очистки;

10) надлежащее использование воздушных шлюзов и каскада давлений для локализации потенциального содержащегося в воздухе контаминанта в пределах определенной зоны;

11) сведение к минимуму риска загрязнения, вызванного рециркуляцией или повторным использованием неочищенного или недостаточно очищенного воздуха;

12) использование систем автоматической очистки на месте с валидированной результативностью;

13) для общих зон очистки разделение зон мойки оборудования, сушки и хранения.

Организационные меры:

1) выделение всего производства или автономных производственных площадей на основе кампаний, выделение с разделением во времени, с последующей очисткой с валидированной результативностью;

2) хранение специальной защитной одежды внутри зон, где обрабатываются продукты с высоким риском перекрестной контаминации;

3) верификацию очистки после кампании каждого продукта рассматривают как инструмент обнаружения продуктов, представляющих высокий риск в поддержку подтверждения эффективности подхода, основанного на управлении рисками для качества;

4) в зависимости от риска контаминации верификация очистки поверхностей, не контактирующих с продукцией, и мониторинг воздуха в производственной зоне и (или) прилегающих зонах, чтобы продемонстрировать эффективность мер против контаминации взвешенными частицами или контаминации путем механического переноса;

5) специальные меры по обращению с отходами, с загрязненными промывными водами и с загрязненной одеждой;

6) регистрация случаев проливания и рассыпания, инцидентов или отклонений от процедур;

7) разработка процессов очистки для помещений и оборудования таким образом, чтобы процессы очистки сами по себе не представляли риска перекрестной контаминации;

8) разработка подробных форм для записей в процессе очистки для обеспечения выполнения очистки в соответствии с утвержденными процедурами и использование этикеток статуса очистки оборудования и производственных зон;

9) использование общих зон очистки по принципу кампаний;

10) надзор за поведением персонала для обеспечения эффективности обучения и соответствия надлежащим мероприятиям процедурного контроля.

5.22. Мероприятия по предотвращению перекрестной контаминации и их эффективность периодически проверяются в соответствии с установленными процедурами.

Валидация

5.23. Мероприятия по валидации подкрепляют настоящий Стандарт, их проводят в соответствии со стандартными операционными процедурами. Результаты и заключения оформляются документально.

5.24. При введении новой производственной рецептуры или нового метода производства доказывается их пригодность для серийного производства. Доказывается, что данный процесс при использовании предусмотренных материалов и оборудования позволяет постоянно производить продукцию требуемого качества.

5.25. Существенные изменения производственного процесса, включая любое изменение оборудования или исходных и упаковочных материалов, которое влияют на качество продукции и (или) воспроизводимость процесса, проходят валидацию.

5.26. Процессы и процедуры подвергают периодической ревалидации (повторной валидации) для гарантии того, что они остаются пригодными для достижения определенных результатов.

Исходные материалы

5.27. В рамках фармацевтической системы качества документируются выбор, квалификация, утверждение и поддержание статуса поставщиков исходных материалов наряду с закупками и приемкой. Уровень контроля устанавливается с учетом источника их происхождения, производственного процесса, сложности цепи поставок и конечного назначения материала в лекарственном средстве. Для каждого утвержденного поставщика или материала в наличии имеются подтверждающие свидетельства. Персонал, вовлеченный в эту деятельность, имеет актуальные знания о поставщиках, цепях поставок и связанных с ними рисках. Исходные материалы по возможности приобретают непосредственно у его производителя.

5.28. Требования к качеству исходных материалов, установленные производителем лекарственного препарата, обсуждаются и согласоваются с поставщиками. Соответствующие аспекты производства, испытаний и контроля, в том числе требования к обработке, маркировке, упаковыванию и реализации, процедуры по рассмотрению претензий, отзыву и изъятию фиксируются в официальных соглашениях по качеству или в спецификациях. 

5.29. Для утверждения и поддержания статуса поставщиков активных фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ требуется следующее:

Активные фармацевтические субстанции:

устанавливается прослеживаемая цепь поставок. Связанные с цепью поставок риски подвергаются формальной оценке и периодической проверке, начиная от исходных материалов для активной фармацевтической субстанции до готового лекарственного препарата. Существуют соответствующие меры по снижению степени риска в отношении качества фармацевтической субстанции.

У производителя или импортера лекарственного средства имеются в наличии и сохраняются записи о прослеживаемости каждой цепи поставок.

Для подтверждения их соответствия требованиям GMP и надлежащей дистрибьюторской практики проводятся аудиты производителей и дистрибьюторов фармацевтических субстанций. Держатель лицензии на производство лекарственного препарата проверяет соблюдение таких требований самостоятельно либо через лицо, действующее от его имени по контракту.

Для обеспечения полной и ясной оценки соблюдения требований GMP аудиты имеют соответствующую продолжительность и область аудита, уделяется внимание источникам потенциальной перекрестной контаминации от других материалов, используемых на производственной площадке. Отчет полностью отражает все, что было сделано, и четко определяет любые обнаруженные в результате аудита недостатки. Осуществляются все необходимые корректирующие и предупреждающие действия.

Последующие аудиты проводятся с установленной на основе анализа рисков периодичностью для обеспечения соблюдения стандартов и дальнейшего использования утвержденной цепи поставок.

Вспомогательные вещества:

вспомогательные вещества и поставщики вспомогательных веществ контролируются на основе результатов формализованной системы оценки рисков для качества.

5.30. В каждой поставке исходных материалов тара проверяется на целостность упаковки, в том числе целостность пломб, а также на соответствие сведений, указанных в накладной, этикеткам поставщика и утвержденной производителем и поставщиком информации, одобренной производителем лекарственного препарата. Приемочные проверки документируются. 

5.31. Если одна поставка материала состоит из различных серий, то каждую серию необходимо рассматривать как отдельную в отношении отбора проб, проведения испытания и выдачи разрешения на использование. 

5.32. Находящиеся в складской зоне исходные материалы соответствующим образом маркируются согласно пункта 5.13 части I настоящего Стандарта. Этикетки содержат следующую информацию:

присвоенное наименование продукции и при необходимости внутризаводской код;

номер серии, присвоенный при получении;

статус содержимого, где применимо, например, в карантине, на испытании, разрешено, отклонено;

срок годности или дату, после которой требуется повторный контроль, где применимо.

Если используются полностью компьютеризированные системы хранения, то вышеуказанная информация не обязательно содержится на этикетке в читаемой форме.

5.33. Имеются соответствующие процедуры или меры, гарантирующие подлинность содержимого каждой тары исходных материалов. Тара, из которой были отобраны пробы маркируется согласно пункта 6.13 части I настоящего Стандарта.

5.34. Следует использовать только те исходные материалы, которые разрешены подразделением контроля качества, и срок годности которых не истек.

5.35. Производители готовой продукции несут ответственность за все испытания исходных материалов, которые указаны в регистрационном досье. Производители готовой продукции используют частично или полностью результаты испытаний утвержденного производителя исходных материалов, но как минимум выполняют испытание на подлинность каждой серии, проведя отбор проб исходных и упаковочных материалов согласно приложению 8 к настоящему Стандарту. Испытания исходного сырья на подлинность выполняются в соответствии с методами и спецификациями соответствующего регистрационного досье.

5.36. Обоснование передачи испытаний для исполнения сторонней организацией оформляется документально с соблюдением следующих требований:

1) уделяется внимание контролю за распределением - транспортированием, оптовой реализацией, хранением и поставков исходных материалов в целях поддержания характеристик качества исходных материалов и обеспечения того, чтобы результаты испытаний были по-прежнему применимы к поставленным материалам;

2) производитель лекарственного препарата самостоятельно или через третьих лиц проводит аудиты площадки (площадок), осуществляющих испытания исходных материалов, в том числе отбор проб, с периодичностью, определенной с учетом рисков;

3) сертификат анализа, предоставленный производителем или поставщиком исходных материалов, подписывается назначенным лицом с соответствующей квалификацией и опытом. Подпись гарантирует, что каждая серия проверена на соответствие согласованным спецификациям исходных материалов, если только такое свидетельство не предоставляется отдельно;

4) до сокращения внутренних испытаний производитель лекарственного препарата имеет соответствующий опыт работы с производителем исходных материалов, включая опыт работы через поставщика, включая оценку ранее полученных серий и историю их соответствия. Рассматриваются любые значительные изменения в процессах производства или испытаний;

5) производитель лекарственного препарата выполняет самостоятельно или с использованием отдельной утвержденной контрактной лаборатории полный контроль с периодичностью, определенной с учетом рисков, и сравнивать результаты с сертификатом анализа поставщика или производителя исходных материалов с целью проверки надежности последнего. Если эти испытания выявят любые расхождения, то проводится расследование и принимаются соответствующие меры. Сертификаты анализа поставщика или производителя исходных материалов не принимаются до тех пор, пока эти меры не будут завершены.

5.37. Исходные материалы выдаются только специально назначенными лицами в соответствии с документально оформленной процедурой, чтобы гарантировать, что нужные исходные материалы точно отвешены или отмерены в чистую и надлежащим образом маркированную тару.

5.38. Каждый выданный материал, его масса или объем подвергаются независимой проверке с записью результатов.

5.39. Исходные материалы, выданные для каждой серии, хранятся в одном месте и отчетливо маркируются.

Технологические операции: промежуточная и нерасфасованная продукция

5.40. Перед началом любой технологической операции принимаются меры, гарантирующие, что рабочая зона и оборудование очищены и освобождены от любых исходных материалов, продукции, остатков продукции или документации, не имеющих отношения к запланированной операции.

5.41. Промежуточную и нерасфасованную продукцию хранят в надлежащих условиях.

5.42. Критические процессы проходят валидацию, указанную в пунктах 5.23 - 5.26 части I настоящего Стандарта.

5.43. Проводится и оформляется документально весь необходимый контроль в процессе производства и контроль производственной среды.

5.44. Любое существенное отклонение от ожидаемого выхода продукции оформляется документально и расследуется.

Упаковочные материалы

5.45. Закупке и контролю первичных и печатных упаковочных материалов, а также обращению с ними следует уделять такое же внимание, как и исходным материалам.

5.46. Особое внимание следует уделять печатным материалам. Их следует хранить в безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные печатные материалы хранятся и транспортируются раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов выдается только специально назначенными лицами в соответствии с утвержденной и документально оформленной процедурой.

5.47. Каждой поставке или серии первичных или печатных упаковочных материалов присваивается идентификационный номер или идентификационный знак.

5.48. Просроченные или непригодные к использованию печатные или первичные упаковочные материалы уничтожаются с последующим документальным оформлением.

Операции по упаковке

5.49. При составлении планов операций по упаковке особое внимание уделяется сведению к минимуму риска перекрестной контаминации, перепутывания или подмены. Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосредственной близости друг от друга за исключением случаев, предусматривающих физическое разделение.

5.50. Перед началом операций по упаковке предпринимаются меры, гарантирующие, что рабочая зона, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование являются чистыми и не содержат любые использовавшиеся ранее лекарственные препараты, материалы или документы, если они не требуются для запланированной операции. Очистку линии проводят согласно соответствующей процедуре.

5.51. Наименование и номер серии упаковываемой продукции указываются на каждом упаковочном месте или линии.

5.52. При поступлении продукции и упаковочных материалов на участок упаковки следует проверить их количество, идентичность и соответствие инструкциям по упаковке.

5.53. Материалы первичной упаковки чистые до начала операции наполнения. Уделяется внимание предотвращению и устранению любой контаминации, такой как осколки стекла и металлические частицы.

5.54. Маркировку осуществляют немедленно после фасовки и укупорки. Если это не происходит, то принимаются необходимые меры, гарантирующие, что не произойдет перепутывания или ошибочной маркировки.

5.54. Правильность выполнения любых печатных операций, осуществляемых либо как отдельная технологическая операция, либо в процессе упаковки, тщательно контролируется и оформляется документально. Особое внимание уделяется ручной маркировке, которую регулярно перепроверяют.

5.56. Особые меры предосторожности соблюдаются при использовании разрезанных этикеток и нанесении штампов вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания печатного материала предпочтительнее использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.

5.57. Проводят проверки, гарантирующие, что все электронные устройства считывания кода, счетчики этикеток и аналогичные устройства работают правильно.

5.58. Маркировка упаковочных материалов, нанесенная с помощью печати или методом тиснения, отчетлива и устойчива к выцветанию или стиранию.

5.59. При контроле процесса упаковки продукции на линии проверяется, как минимум, следующее:

1) общий внешний вид упаковок;

2) комплектность упаковок;

3) использование надлежащих видов продукции и упаковочных материалов;

4) правильность нанесения любой маркировки;

5) правильность работы контрольных устройств на линии.

Образцы, взятые с упаковочной линии, повторно на линию не возвращаются.

5.60. Если при упаковке продукции возникли непредвиденные обстоятельства, она возвращается в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения лица, имеющего соответствующие полномочия. Указанные действия оформляются в виде протокола, который хранится в установленном порядке.

5.61. При существенном или необычном расхождении, установленном во время составления баланса между количеством нерасфасованной продукции, печатного упаковочного материала и числом произведенных единиц готовой продукции, проводится расследование и устанавливается причина этого расхождения до выдачи разрешения на выпуск.

5.62. После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным на них номером серии уничтожаются с последующим документальным оформлением. Возврат на склад немаркированных упаковочных материалов производится в соответствии с утвержденной процедурой.

Готовая продукция

5.63. До выдачи разрешения на выпуск готовая продукция содержится в карантине в условиях, установленных производителем.

5.64. До момента получения разрешения на выпуск проводится оценка готовой продукции и документации, порядок которой приведен в главе 6 настоящего Стандарта.

5.65. После выдачи разрешения на выпуск готовая продукция хранится как пригодный для реализации запас в условиях, установленных производителем.

Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы и продукция

5.66. Отклоненные материалы и продукция имеют четкую маркировку и хранятся раздельно в зонах с ограниченным доступом. Они возвращаются поставщику, перерабатываются, если это допустимо или уничтожаются. Любые выполненные действия оформляются документально и утверждаются лицами, имеющими соответствующие полномочия.

5.67. Переработка отклоненной продукции допускается в исключительных случаях при условии отсутствия ухудшения качества готовой продукции и выполнения всех требований спецификаций. Переработку осуществляют в соответствии с утвержденной процедурой после оценки возможного риска с последующим документальным оформлением.

5.68. Повторное использование всей серии или части ранее произведенных серий соответствующего качества путем объединения с серией такой же продукции на определенной стадии производства, санкционируется заранее. Введение осуществляют в соответствии с установленной процедурой с учетом оценки возникающих рисков, включая любое возможное влияние на срок годности. Деятельность по повторному использованию оформляют документально.

5.69. Необходимость дополнительного контроля любой готовой продукции, прошедшей переработку, или продукции, в которую была включена повторно использованная продукция, определяет подразделение контроля качества.

5.70. Возвращенная с рынка продукция, над которой был утрачен контроль со стороны производителя, уничтожается, за исключением случаев, когда нет сомнений, что ее качество является удовлетворительным. Решение о повторной реализации, перемаркировке или повторном использовании принимается только после критической оценки, проведенной подразделением контроля качества в соответствии с письменной процедурой. При этом учитывается характер продукции, ее предыстория и состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск, но допускается ее химическая переработка с целью регенерации активных ингредиентов. Все выполняемые действия оформляются документально.

Нехватка продукции в связи с производственными затруднениями

5.71. Производитель сообщает держателю регистрационного удостоверения о любых затруднениях в производственных операциях, которые приводят к необычному ограничению поставки. Сообщение осуществляется своевременно для облегчения уведомления об ограничениях поставки со стороны держателя регистрационного удостоверения, направляемого в адрес соответствующих компетентных органов. Такое уведомление осуществляется согласно правовым обязательствам держателя регистрационного удостоверения. Держатель регистрационного удостоверения лекарственного препарата обеспечивает соответствующую и бесперебойную поставку лекарственного препарата в аптеки или лицам, уполномоченным на поставку лекарственных препаратов. Держатель регистрационного удостоверения извещается своевременно в случае затруднений в производственных процессах, которые приводят к ограничениям поставки лекарственного препарата.

6.

Контроль качества

Принцип

Настоящий раздел рассматривается в сочетании со всеми соответствующими разделами настоящего Стандарта.

Контроль качества распространяется как на процедуры отбора проб, спецификации и на проведение испытаний, так и на процедуры организации, документирования и выпуска, гарантирующие проведение необходимых испытаний, а также обеспечивающие то, что исходные и упаковочные материалы не разрешены для использования, а продукция - для реализации и поставки до тех пор, пока их качество не будет признано соответствующим установленным требованиям.

Контроль качества не ограничивается лабораторными работами и вовлечен в принятие всех решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом для удовлетворительной работы подразделения контроля качества считается его независимость от производства.

Общие требования

6.1. Каждый производитель имеет подразделение контроля качества, независимое от других подразделений и отделов. Руководитель этого подразделения имеет соответствующую квалификацию и опыт, в его распоряжении имеются одна или несколько контрольных лабораторий. Подразделение обеспечивается достаточными ресурсами для обеспечения эффективности и соответствующего выполнения мероприятий контроля качества.

6.2. Основные обязанности руководителя подразделения контроля качества обобщены в главе 2 части 1 настоящего Стандарта. Подразделение контроля качества в целом имеет также и другие обязанности, такие как разработка, валидация и обеспечение выполнения всех процедур по контролю качества, наблюдение за контрольными и (или) архивными образцами материалов и продукции в соответствующих случаях, обеспечение правильности маркировки упаковок с материалами и продукцией, мониторинг стабильности продукции, участие в расследовании претензий в отношении качества продукции и т.д. Все эти операции осуществляют в соответствии с документированными процедурами и при необходимости их результаты оформляют документально.

6.3. Оценка готовой продукции охватывает все относящиеся к ней факторы, включая условия производства, результаты испытаний в процессе производства, обзор производственной документации, включая документацию по упаковыванию, соответствие спецификациям на готовую продукцию и проверку окончательной упаковки.

6.4. Персонал подразделения контроля качества имеет доступ в производственные зоны для осуществления отбора проб и при необходимости соответствующего расследования.

Надлежащая лабораторная практика контроля качества

6.5. Помещения и оборудование контрольных лабораторий отвечают общим и специфическим требованиям к зонам контроля качества, приведенным в главе 3 настоящего Стандарта.

Для предотвращения возможности случайной перекрестной контаминации лабораторное оборудование не перемещается между зонами с высокой степенью риска на рутинной основе. В частности, микробиологическая лаборатория организована таким образом, что сводит к минимуму риск перекрестного загрязнения.

6.6. Персонал, помещения и оборудование лабораторий соответствует задачам, обусловленным характером и объемом производственных операций. В ряде случаев возможным является использование внешних лабораторий при условии выполнения ими требований, представленных в главе 7 настоящего Стандарта, и это отмечается в записях по контролю качества.

Документация

6.7. Документация лабораторий соответствует требованиям, изложенным в главе 4 настоящего Стандарта. Основная часть этой документации относится к контролю качества. В подразделении контроля качества имеется следующая документация:

1) спецификации;

2) процедуры, описывающие отбор проб, проведение испытаний, записи (в том числе аналитические рабочие листы и (или) лабораторные журналы), регистрацию и проверку;

3) процедуры и записи калибровки и квалификации измерительных приборов и технического обслуживания оборудования;

4) порядок расследования результатов, выходящих за пределы спецификаций и тенденций;

5) аналитические отчеты и (или) сертификаты анализа или другие документы, подтверждающие качество;

6) данные мониторинга производственной среды: воздуха, воды, других технологических сред, где они требуются;

7) записи по валидации методик испытаний, где применимо.

6.8. Любую документацию по контролю качества, связанную с досье на серию лекарственного средства, хранят в соответствии с требованиями к сохранению документации серии, приведенными в главе 4 настоящего Стандарта.

6.9. Для некоторых видов данных, например, результатов испытаний, выходов, контроля производственной среды и др. записи ведутся способом, позволяющим проводить оценку существующих тенденций. Любые данные, выходящие за пределы спецификации и тенденций, рассматриваются и направляются для проведения расследований.

6.10. В дополнение к информации, являющейся частью документации серии, сохраняются и доступны другие исходные данные, зафиксированные в таких документах, как лабораторные журналы и (или) записи.

Отбор проб

6.11 Отбор проб осуществляют и оформляют документально в соответствии с документированными процедурами, которые определяют:

1) метод отбора проб;

2) используемое оборудование;

3) количество пробы, которое отбирается;

4) инструкции по любому требуемому разделению пробы;

5) тип и состояние контейнера, используемого для пробы;

6) идентификацию контейнеров с отобранными пробами;

7) любые подлежащие соблюдению особые меры предосторожности, особенно при отборе проб стерильных или вредных веществ;

8) условия хранения;

9) инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора проб.

6.12. Переданные для испытаний образцы репрезентативны для серии материала или продукции, из которой они отобраны. Отбираются другие пробы для контроля наиболее важных этапов процесса, например, его начала или окончания. Используемый план отбора проб надлежащим образом обосновывается и базируется на принципах управления рисками.

6.13. Контейнеры с образцами имеют этикетку, указывающую его содержимое с номером серии, дату отбора проб, а также обозначение тарных мест, из которых были отобраны образцы. Работа с ними ведется таким образом, чтобы минимизировать риск перепутывания и защитить образцы от негативных условий хранения.

6.14. Дополнительные требования в отношении контрольных и архивных образцов приведены в приложении 19 к настоящему Стандарту.

Проведение испытаний

6.15. Методики испытаний валидируются. Лаборатория, которая использует методику испытаний и которая не выполняла ее первоначальную валидацию, верифицирует пригодность методики испытаний. Все операции по проведению испытаний, описанные в соответствующих документах регистрационного досье, проводят в соответствии с утвержденными методиками.

6.16. Полученные результаты документально оформляются. Результаты для параметров, определенных в качестве показателей качества или как критические, и все вычисления тщательно проверяются и оцениваются на наличие тенденций. Все расчеты тщательно проверяются.

6.17. Проведенные испытания документируются. Записи включают в себя, по меньшей мере, следующие данные:

1) наименование исходных материалов или продукции и, где применимо, лекарственной формы;

2) номер серии и, где применимо, наименование производителя и (или) поставщика;

3) ссылки на соответствующие спецификации и методики проведения испытаний;

4) результаты испытания, включая наблюдения и расчеты, и ссылки на все сертификаты анализа;

5) даты проведения испытаний;

6) фамилии лиц, выполнивших испытания;

7) фамилии лиц, проверивших проведение испытаний и расчетов, где применимо;

8) четкое заключение о выдаче разрешения или отклонении продукции или решение о другом статусе, дата и подпись ответственного лица.

9) ссылка на использованное оборудование.

6.18. Весь контроль в процессе производства, включая и тот, который выполняется в производственной зоне производственным персоналом, осуществляют в соответствии с методиками, утвержденными подразделением контроля качества, а его результаты – оформляют документально.

6.19. Особое внимание уделяется качеству лабораторных реактивов, мерной посуды и титрованных растворов, стандартных образцов и питательных сред. Их готовят и контролируют в соответствии с документированными процедурами. Уровень контроля соразмерен с их назначением и доступными данными о стабильности.

6.20. Стандартные образцы признаются пригодными для использования по назначению. Их квалификация и сертификация в качестве таковых четко устанавливается и документируется. Всякий раз в качестве первичных стандартных образцов предпочтительно используются фармакопейные стандартные образцы из официально признанных источников при их наличии, если иное не обосновано в полной мере. Использование вторичных стандартных образцов разрешается, только если была продемонстрирована и документирована их прослеживаемость до первичных стандартных образцов. Эти фармакопейные образцы используются в целях, описанных в соответствующих монографиях.

6.21. Лабораторные реактивы, растворы, стандартные образцы и питательные среды, маркируются с указанием даты приготовления и, где применимо, вскрытия, и подписи исполнителя. На этикетках указываются сроки годности реактивов и питательных сред, а также особые условия хранения. Кроме того, для титрованных растворов указывают дату последнего установления титра и соответствующий последний действующий коэффициент поправки.

6.22. При необходимости на контейнере указывают дату получения каждого вещества, используемого для проведения испытаний, например, реактивов, растворов и стандартных образцов. Инструкции по их использованию и хранению соблюдаются. В определенных случаях после получения или перед использованием реактивов проводятся их испытания на идентичность и (или) иного испытания.

6.23. Питательные среды приготавливаются в соответствии с требованиями производителя среды, если иное научно не обосновано. Пригодность всех питательных сред проверяется перед их использованием.

6.24. Использованные микробиологические среды и штаммы подвергаются деконтаминации в соответствии со стандартной процедурой и утилизируются таким образом, чтобы предотвратить перекрестную контаминацию и сохранение остатков. Сроки хранения используемых микробиологических сред устанавливаются, документируются и научно обосновываются.

6.25 Животных, используемых для контроля компонентов, материалов или продукции, помещают в карантин перед работой с ними. Животных требуется содержать и контролировать таким образом, чтобы обеспечить их пригодность для запланированного использования. Животные идентифицируются, ведутся соответствующие записи, отражающие историю их использования.

Программа текущего испытания стабильности

6.26. После начала реализации зарегистрированного лекарственного средства, проводят мониторинг стабильности лекарственного средства согласно действующей на постоянной основе программе, которая позволила бы выявить любую проблему со стабильностью продукции данного состава во вторичной или потребительской упаковке, например, изменения уровней примесей или профиля растворения.

6.27. Целью программы по текущему изучению стабильности является осуществление мониторинга продукта на протяжении всего срока его годности и определение того, что продукт остается и останется в пределах своих спецификаций при хранении в указанных на маркировке условиях.

6.28. Программа касается лекарственного средства в упаковке, предназначенной для реализации, однако уделяется внимание и нерасфасованной продукции. Например, если нерасфасованную продукцию хранят длительное время перед упаковкой и (или) перед передачей с производственного участка на участок упаковки, оценивается и изучается влияние таких условий на стабильность упакованной продукции. Дополнительно обращается внимание на промежуточную продукцию, которая хранится и используется в течение длительного периода. Исследование стабильности восстановленного продукта или приготовленного перед применением проводят при разработке лекарственного средства; текущий контроль стабильности такой продукции не требуется. Однако, где применимо, проводится контроль стабильности восстановленного продукта.

6.29. Программа текущего испытания стабильности излагается в письменном виде в соответствии с общими правилами, приведенными в главе 4 настоящего стандарта, а результаты официально представлены в виде отчета. оборудование, используемое для программы текущего испытания стабильности (в частности, климатические камеры), проходит квалификацию и обслуживание в соответствии с требованиями главы 3 и квалификации и валидации, приведенной в приложении 15 к настоящему стандарту.

6.30. План и (или) протокол текущего испытания стабильности охватывает период до окончания срока годности и содержит следующие данные, но не ограничиваясь ими:

1) количество серии(й) для различных дозировок и разных размеров серий, если это применимо;

2) соответствующие физические, химические, микробиологические и биологические методы испытаний;

3) критерии приемлемости;

4) ссылки на методики испытаний;

5) описание системы контейнер/укупорочный элемент;

6) частоту испытаний или точки контроля во времени;

7) описание условий хранения;

8) другие необходимые параметры, специфические для данного лекарственного средства.

6.31. План и (или) протокол текущего испытания стабильности имеет отличия от плана первоначального долгосрочного испытания стабильности, представленного в регистрационном досье, при условии обоснования и документирования в плане.

6.32. Количество серий и частота испытаний обеспечивает необходимое количество данных, чтобы иметь возможность провести анализ тенденций. Если не обосновано иное, в программу испытания стабильности ежегодно включают, как минимум, одну серию произведенного лекарственного средства в каждой дозировке и в каждом виде первичной упаковки. Исключением являются случаи, когда в течение года не произведено ни одной серии. Если для текущего испытания стабильности лекарственных средств используют животных и не существует альтернативных валидированных методик, частоту испытаний устанавливают с учетом подхода, связанного с оценкой риска. При условии научного обоснования используются планы с применением брэкетинга и построения матриц.

6.33. В некоторых случаях в программу текущего испытания стабильности включают дополнительные серии. Например, текущее испытание стабильности осуществляют после любого значительного изменения или значительного отклонения в процессе производства или упаковывания. Для включения в программу принимаются во внимание любые операции по повторному использованию, переработке или регенерации.

6.34. Результаты текущего испытания стабильности являются доступными ключевому персоналу и, в частности, Уполномоченному лицу. Если текущее изучение стабильности проводится на площадке, отличной от производственной площадки, на которой производится нерасфасованный продукт или готовая продукция, то между соответствующими сторонами имеется письменное соглашение. Результаты текущего испытания стабильности предоставляются на площадку производства для их обзора компетентным органом.

6.35. Результаты, выходящие за пределы спецификации, или существенные нетипичные тенденции расследуются. Необходимо рассмотреть возможное влияние на серии, выпущенные на рынок, в соответствии с Главой 8 настоящего Стандарта и проконсультироваться с соответствующими компетентными органами.

6.36. Заключения по всем полученным данным, в том числе любые промежуточные выводы по программе ведутся в письменном виде. Такие заключения подвергаются периодическому обзору.

Трансфер или передача методик испытаний

6.37. До трансфера или передачи методики испытаний, передающая сторона убеждается в том, что методика (и) испытаний соответствует описанной в регистрационном досье.

Проводится проверка первоначальной валидации методики испытаний для гарантии соответствия действующим рекомендациям. До начала процесса технического трансфера проводится и документально оформляется анализ расхождений, что требуется для определения необходимости проведения каких-либо дополнительных валидационных работ.

6.38. Трансфер или передача методик испытаний от одной лаборатории в другую лабораторию описывается в подробном протоколе.

6.39. Протокол трансфера или передачи включает, но не ограничиваясь этим, следующее:

1) идентификацию испытаний, которые выполнены, и соответствующие методики испытаний, подлежащих передаче;

2) идентификацию дополнительных требований к обучению;

3) идентификацию стандартов и образцов для испытаний;

4) идентификацию любых специальных условий транспортировки и хранения образцов для испытаний;

5) критерии приемлемости, которые основываются на текущих валидационных исследованиях методологии.

6.40. Отклонения от протокола расследуются до завершения процесса трансфера или передачи. Отчет о трансфере или передаче содержит сравнительный результат процесса и определяет области, требующие дальнейшей ревалидации методик испытаний, если применимо.

6.41. Если применимо, рассматриваются особые требования, описанные в других европейских Руководствах и касающиеся трансфера конкретных аналитических методик.

7.

Деятельность, передаваемая для выполнения

другой организации или аутсорсинг

Принцип

Любая деятельность, на которую распространяется настоящий Стандарт и которая передана другой организации на аутсорсинг, надлежащим образом определяется, согласовывается и контролируется во избежание разночтений, способных привести к неудовлетворительному качеству продукции или выполняемых работ. Контракт между заказчиком и исполнителем оформляется в письменном виде с указанием четко определенных обязанностей каждой из сторон. Система управления качеством заказчика точно устанавливает, каким образом Уполномоченное лицо, подтверждающее выпуск каждой серии продукции, выполняет свои обязанности в полной мере.

Общие требования

7.1. Деятельность, передаваемая на аутсорсинг, оформляется письменным контрактом, в котором указаны продукция, работы или услуги, с которыми связана деятельность, передаваемая на аутсорсинг, и все связанные с такой деятельностью технические мероприятия.

7.2. Все мероприятия, проводимые в рамках деятельности, передаваемой на аутсорсинг, включая любые предложенные изменения технических или иных мероприятий, отвечают действующему законодательству и регистрационному досье на соответствующую продукцию, где это применимо.

7.3. Если держатель регистрационного удостоверения и производитель не являются одной организацией, проводятся соответствующие мероприятия, учитывающие принципы, приведенные в настоящей главе.

Заказчик

7.4. Фармацевтическая система качества заказчика включает в себя контроль и проверку любой деятельности, переданной на аутсорсинг. Заказчик гарантирует наличие процедур, обеспечивающих контроль деятельности, переданной на аутсорсинг. Эти процедуры включают принципы управления рисками для качества и учитывают нижеприведенные положения.

7.5. До передачи деятельности на аутсорсинг заказчик убеждается в правомочности, пригодности и компетентности исполнителя в отношении успешного выполнения соответствующих работ. Заказчик также отвечает за включение в контракт положений, обеспечивающих выполнение требований настоящего Стандарта.

7.6. Заказчик предоставляет исполнителю всю информацию и сведения, необходимые для правильного выполнения предусмотренных в контракте работ согласно соответствующему регистрационному досье на лекарственный препарат. Заказчик гарантирует, что исполнитель полностью осведомлен обо всех связанных с продукцией или работой проблемах, которые представляют опасность для его помещений, оборудования, персонала, других материалов или другой продукции.

7.7. Заказчик контролирует и проверяет действия исполнителя, а также внедрение исполнителем любого необходимого улучшения.

7.8. Заказчик является ответственным за проверку и оценку записей и результатов, связанных с деятельностью, переданной на аутсорсинг. Заказчик убеждается самостоятельно или на основании подтверждения Уполномоченного лица исполнителя, что вся продукция и материалы, поставленные ему исполнителем, были произведены в соответствии с настоящим Стандартом и регистрационным досье.

Исполнитель

7.9. Исполнитель имеет соответствующие помещения, оборудование, необходимые знания, опыт и компетентный персонал для надлежащего выполнения работ, порученных ему заказчиком.

7.10. Исполнитель удостоверяется, что вся предоставленная ему продукция, исходные материалы и сведения пригодны для использования по назначению.

7.11. Исполнитель не передает третьей стороне работы или услуги, порученные ему по контракту, без предварительного рассмотрения и согласования с заказчиком. При заключении соглашения между исполнителем и третьей стороной обеспечивается гарантия того, что информация, включая сведения об оценке соответствия третьей стороны, предоставляется таким же образом, как между первоначальными заказчиком и исполнителем.

7.12. Исполнитель не производит несанкционированные изменения, выходящие за рамки контракта, поскольку это неблагоприятно влияет на качество работ, проводимых для заказчика.

7.13. Исполнитель понимает, что работы, передаваемые на аутсорсинг, включая проведение анализа по контракту, подлежат проверке уполномоченными органами.

Контракт

7.14. Между заказчиком и исполнителем составляется контракт, в котором определяют их взаимные обязательства и процедуры передачи информации, связанные с деятельностью, передаваемой на аутсорсинг. Технические аспекты контракта составляются компетентными лицами, имеющими соответствующие знания, связанные с деятельностью, передаваемой на аутсорсинг, и настоящим Стандартом. Все соглашения о деятельности, передаваемой на аутсорсинг, соответствуют действующему законодательству, регистрационному досье на лекарственный препарат и согласовываются обеими сторонами.

7.15. В контракте четко указывается, кто отвечает за каждый этап деятельности, передаваемой на аутсорсинг, например: управление знаниями, перенос технологии, обеспечение цепи поставок, заключение договора с третьей стороной, закупку исходного сырья, материалов и их качество, проведение испытаний и выдачу разрешения на использование исходных и упаковочных материалов, проведение производства и контроля качества, включая контроль в процессе производства, отбор образцов и их анализ.

7.16. Все записи, связанные с деятельностью, передаваемой на аутсорсинг, например, записи производства, анализа и реализации продукции, а также соответствующие контрольные образцы хранятся у заказчика или обеспечивается их доступность. Любые записи, относящиеся к оценке качества продукции, в случае предъявления претензий, предполагаемого несоответствия требованиям или при расследовании в случае предположения о фальсификации продукции доступны заказчику и точно определены в его соответствующих процедурах.

7.17. В контракте предусматривется право заказчика на аудит передаваемой на аутсорсинг деятельности, которая выполняется исполнителем или взаимно согласованной третьей стороной.

8.

Претензии, дефекты качества и отзывы продукции

Принцип

 В целях защиты здоровья людей создаются и действуют системы и соответствующие процедуры по регистрации, оценке, расследованию и рассмотрению претензий, в том числе потенциальных дефектов качества, и при необходимости по эффективному и оперативному отзыву из сети распределения лекарственных средств для человека. Принципы управления рисками для качества применяются при расследовании и оценке дефектов качества, а также в процессе принятия решений в отношении отзыва продукции, корректирующих и предупреждающих действий и других мер по снижению риска. Руководство в отношении этих принципов содержится в главе 1 настоящего Стандарта.

Все заинтересованные компетентные органы своевременно информируются в случае подтвержденного дефекта качества лекарственного средства или исследуемого лекарственного средства: производственного дефекта, порчи продукции, выявления фальсификации, несоответствия регистрационному досье или файлу спецификаций продукта или любых других серьезных проблем с качеством, который может привести к отзыву продукции или необычному сокращению поставок. В ситуациях, когда продукт на рынке признается не соответствующим регистрационному досье, не требуется уведомлять заинтересованные компетентные органы при условии, что степень несоответствия удовлетворяет ограничениям, указанным в подтверждении Уполномоченным лицом соответствия серии продукции с целью ее выпуска, приведенном в Приложении 16 к настоящему Стандарту, в отношении обращения с незапланированными отклонениями.

В случае аутсорсинговой деятельности в договоре описываются роли и обязанности производителя, владельца регистрационного досье и (или) спонсора и любых других соответствующих третьих сторон в отношении оценки, принятия решений и распространения информации и реализации действий по снижению потенциальной опасности, связанной с дефектной продукцией. Руководство в отношении аутсорсинговой деятельности приведено в главе 7 настоящего Стандарта. Такие договоры содержат контактные данные ответственных лиц каждой стороны для осуществления связи с целью управления дефектами качества и вопросами, связанными с отзывом.

Персонал и организация

8.1. Ответственность за управление расследованием претензий и дефектов качества, принятие решений в отношении мер, которые предпринимаются для управления любым потенциальным риском(ами), которые создают эти проблемы, включая отзывы, несет соответственно обученный и опытный персонал. Эти лица независимы от служб сбыта и маркетинга организации, если иное не обосновано. Если одним из этих лиц не является Уполномоченное лицо, участвующее в сертификации для выпуска соответствующей серии или серий, последнее своевременно официально проинформировано о любых расследованиях, действиях по снижению риска и любых операциях по отзыву.

8.2. Имеется достаточное количество обученного персонала и ресурсов для обработки, оценки, расследования и рассмотрения претензий и дефектов качества и для реализации любых действий по снижению риска. Имеется достаточное количество обученного персонала и ресурсов для управления взаимодействием с компетентными органами.

8.3. Предусматривается использование специалистов различных подразделений организации, включая надлежащим образом обученный персонал по управлению качеством.

8.4. В ситуациях, когда работа с претензиями и дефектами качества в организации управляется централизованно, распределение ролей и обязанностей заинтересованных сторон документируется. При этом централизованное управление не задерживает процесс расследования претензий и дефектов качества и управлении ими.

Процедуры обработки и расследования претензий, включая возможные дефекты качества

8.5. Обеспечивается наличие письменных процедур, описывающих действия, которые принимаются при получении претензии. Все претензии документируются и оцениваются, чтобы установить, представляют ли они собой потенциальный дефект качества или другую проблему.

8.6. Особое внимание уделяется установлению того, относится ли претензия или подозреваемый дефект качества к фальсификации.

8.7. Поскольку не все претензии, полученные компанией, представляют фактические дефекты качества, претензии, которые не свидетельствуют о потенциальном дефекте качества надлежащим образом документируются и доводятся до сведения соответствующей службы или лица, ответственных за расследование и управление претензиями подобного рода.

8.8. В наличии имеются процедуры, чтобы облегчить запросы о расследовании качества серии лекарственного средства в целях поддержки расследования сообщений о подозреваемых побочных реакциях.

8.9. Если инициируется расследование дефекта качества, в наличии имеются процедуры, предусматривающие, по крайней мере, следующее:

1) описание сообщенного дефекта качества;

2) определение значимости дефекта качества. В рамках этого следует предусматривать проверку или испытания арбитражных и (или) архивных образцов, и в некоторых случаях выполняется обзор записей производства серии, записей о сертификации серии и записей о распределении серии, особенно для чувствительной к температуре продукции;

3) необходимость запросить образец или возвратить всю дефектную продукцию от заявителя и, если образец получен, необходимость выполнения соответствующей оценки;

4) оценка риска(ов), который представляет дефект качества, в зависимости от серьезности и значимости дефекта качества;

5) процесс принятия решений в отношении потенциальной необходимости мер по снижению риска, которые необходимо принять в сети распределения, таких как отзыв серии или продукта или другие действия.

6) оценка влияния, которое оказывает любое действие по отзыву на доступность лекарственного средства для пациентовили животных на любом затронутом рынке, а также необходимость уведомить соответствующие органы о таком влиянии.

7) внутренний и внешний обмен информацией, который осуществляется в отношении дефекта качества и его расследования.

8) идентификация потенциальной первопричины или причин дефекта качества.

9) необходимость в определении и осуществлении соответствующих корректирующих и предупреждающих действий, касающихся проблемы, а также в оценке их результативности.

Расследование и принятие решений

8.10. Информация, свидетельствующая о возможных дефектах качества, регистрируется со всеми исходными подробностями. Обоснованность и значимость всех зарегистрированных дефектов качества документируется и оценивается в соответствии с принципами управления рисками для качества, с целью обоснования решений, принятых в отношении объема проводимого расследования и предпринимаемых действий.

8.11. Если дефект качества обнаружен или подозревается в какой-то одной серии, уделяется внимание проверке других серий и в некоторых случаях других продуктов, для того, чтобы определить не оказались ли они также затронуты. В частности, исследуются другие серии, которые содержат части дефектной серии или дефектных компонентов.

8.12. Расследование дефекта качества включает обзор предыдущих отчетов о дефектах качества или любую другую соответствующую информацию о любых признаках специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания и, возможно, дальнейших регуляторных действий.

8.13. Решения, принятые во время и после расследования дефектов качества, отражают уровень риска, который представляет дефект качества, а также серьезность любого несоответствия регистрационному досье или досье исследуемого продукта или требованиям GMP. Такие решения являются своевременными, чтобы обеспечить поддержание безопасности пациентов и животных соразмерно уровню риска, который представляет эта проблема.

8.14. Хотя на ранних стадиях расследования полная информация о характере и значимости дефекта качества не всегда доступна, процессы принятия решений обеспечивают, чтобы соответствующие действия по снижению риска принимались в соответствующих временных точках в ходе таких расследований. Все принятые решения и меры в отношении дефекта качества документируются.

8.15. В тех случаях, когда дефект качества может привести к отзыву продукции или необычному сокращению поставок продукции, производитель своевременно информирует об этом держателя регистрационного удостоверения или спонсора и все заинтересованные компетентные органы.

Анализ основных причин, корректирующие и предупреждающие действия

8.16. В ходе расследования дефектов качества применяется соответствующий уровень работы по анализу основных причин. В случаях, когда истинная причина(ы) дефекта качества не определена, уделяется внимание идентификации наиболее вероятной причины и обращению с ней.

8.17. Если в качестве причины дефекта качества подозревается или определена человеческая ошибка, это официально обосновывается и тщательно рассматривается с тем, чтобы не были упущены из виду возможные процессные, процедурные или системные ошибки или проблемы.

8.18. В отношении дефекта качества определяются и принимаются соответствующие корректирующие и предупреждающие действия. Результативность таких действий проверяется и оценивается.

8.19. Записи о дефектах качества регулярно просматриваются и анализируются тенденции для выявления любых специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания.

Отзыв продукции и другие действия по снижению потенциального риска

8.20. Устанавливаются письменные процедуры, регулярно пересматриваемые и обновляемые по мере необходимости, в целях осуществления любой деятельности по отзыву или осуществлению любых других действий по снижению риска.

8.21. После размещения продукции на рынке любой возврат ее из сети распределения из-за дефекта качества рассматривается и управляется как отзыв. Это положение не применяется к изъятию или возврату образцов продукции из сети распределения для содействия расследованию отчетности по дефектам качества.

8.22. Имеется возможность инициировать операции по отзыву оперативно и в любое время. В некоторых случаях в целях защиты здоровья населения или животных, возможно, потребуется начать операции по отзыву до установления истинной причины и всей значимости дефекта качества.

8.23. Записи о дистрибьюции серии или продукции доступны для лиц, ответственных за отзыв, и содержат достаточную информацию об оптовых покупателях и заказчиках, непосредственно получивших продукцию с указанием адреса, номеров телефона и (или) факса, работающих круглосуточно, номеров серии и количества поставленной продукции, в том числе в отношении экспортируемой продукции и медицинских образцов.

8.24. В случае исследуемых лекарственных средств идентифицируются все исследовательские площадки и указываются страны назначения. В случае исследуемого лекарственного средства, на которое было выдано регистрационное удостоверение, производитель исследуемого лекарственного средства в сотрудничестве со спонсором информирует держателя регистрационного удостоверения о любом дефекте качества, который связан с зарегистрированным лекарственным средством. Спонсор внедряет процедуру быстрого раскодирования ослепленного продукта, где это необходимо для оперативного отзыва. Спонсор обеспечивает, чтобы процедура раскрывала идентичность ослепленного продукта только в той мере, которая необходима.

8.25. Уделяется внимание последующим консультациям с заинтересованными компетентными органами по распространению действия по отзыву в сети распределения, учитывая потенциальный риск для здоровья населения или животных и любого воздействия, которое имеют предлагаемые действия по отзыву. Компетентные органы также информируются в ситуациях, когда не ведется никаких действий по отзыву, предложенных для дефектной серии, в связи с истечением срока годности, например, для продукции с коротким сроком годности.

8.26. В случае намерения отозвать продукцию об этом заранее информируются все заинтересованные компетентные органы. При возможном серьезном влиянии на здоровье пациентов, принимаются срочные действия по снижению риска, такие как отзыв продукции, предварительно уведомив об этом компетентные органы.

8.27. Если предлагаемые действия по отзыву по-разному влияют на различные рынки, и если это так, разрабатываются и обсуждаются с заинтересованными компетентными органами соответствующие действия по снижению риска для конкретного рынка. До принятия решения о мерах по сокращению риска, таких как отзыв, рассматривается риск нехватки лекарственного средства, не имеющего зарегистрированной альтернативы, с учетом его терапевтического назначения. Любые решения о непринятии ожидаемых мер по сокращению риска предварительно согласовываются с уполномоченным органом.

8.28. Отозванная продукция идентифицируется и хранится отдельно в безопасном месте до принятия решения о том, как с ней поступить. Документально оформляется официальное распоряжение в отношении всех отозванных серий. Основание для принятия любого решения о переработке отозванной продукции документируется и обсуждается с соответствующим компетентным органом. Также учитывается остаточный срок годности любых переработанных серий, которые предполагается разместить на рынке.

8.29. Ход процесса отзыва регистрируется до завершения и выпуска окончательного отчета, включающего баланс между количеством поставленной и возвращенной продукции или серий.

8.30. Эффективность мероприятий по отзыву следует регулярно оценивать для подтверждения, что они остаются надежными и пригодными для использования. Такие оценки распространяются на ситуации как в рабочее время, так и во внеурочное время. При выполнении таких оценок рассматривается необходимость выполнения имитации действий по отзыву. Эта оценка документально оформляется и обосновывется.

8.31. В дополнение к отзыву существуют и другие возможные действия по снижению риска, которые предпринимаются в целях управления рисками, создаваемыми дефектами качества. Такие действия включают выпуск предупредительных сообщений для медицинских работников в отношении использования ими потенциально дефектной серии. Их следует рассматривать в индивидуальном порядке и обсуждать с заинтересованными компетентными органами.

9.

Самоинспекция

Принцип

Самоинспекция проводится с целью проверки выполнения предприятием требований настоящего Стандарта и предложения необходимых корректирующих действий.

9.1. Вопросы, касающиеся персонала, а также помещения, оборудование, документацию, технологический процесс, контроль качества, реализацию лекарственных препаратов, мероприятия по работе с претензиями и в отношении отзывов и деятельность по проведению самоинспекций регулярно анализируется в соответствии с заранее утвержденной программой по определенному графику для проверки их соответствия принципам обеспечения качества.

9.2. Самоинспекция проводится независимо и тщательно специально назначенным квалифицированным(ыми) лицом (лицами), состоящим(ими) в штате предприятия. При необходимости проводится независимый аудит экспертами сторонних организаций.

9.3. Результаты самоинспекций оформляются документально. Отчеты содержат в себе все наблюдения, сделанные в ходе проверки, и, где применимо, предложения по корректирующим действиям. Действия, предпринимаемые по результатам проведенных самоинспекций, также оформляют документально.

часть II

Основные требования

к активным фармацевтическим субстанциям,

используемым в качестве исходных материалов

1.

Введение

Держатели регистрационных удостоверений и производители лекарственных препаратов используют в качестве исходных материалов активные фармацевтические субстанции (далее - АФС), произведенные с соблюдением настоящего Стандарта. Эти принципы производства АФС детально изложены в части II настоящего Стандарта.

 1.1. Цель

Данная часть настоящего Стандарта предоставляет собой руководящие указания, касающиеся надлежащего производства АФС с соответствующей системой управления качеством. Она также предназначена для помощи в обеспечении качества и чистоты АФС в соответствии с выдвигаемыми к ним требованиями.

В части II настоящего Стандарта термин "производство" включает в себя все виды операций с АФС: приемку материалов, производство, упаковку, переупаковку, маркировку, перемаркировку, контроль качества, выдачу разрешения на выпуск, хранение и реализацию, а также соответствующие меры контроля.

Настоящий Стандарт не устанавливает требования, предъявляемые при включении АФС в государственный реестр, и не заменяет фармакопейных требований. Он не затрагивает функций уполномоченных органов устанавливать особенные требования к включению в государственный реестр лекарственных средств, получению лицензии на производство АФС.

 1.2. Область применения

Часть II настоящего Стандарта устанавливает требования к производству АФС, используемых в производстве лекарственных препаратов для медицинского применения. К производству стерильных АФС он применим только до стадии стерилизации. Часть II настоящего Стандарта не распространяется на процессы стерилизации и производства стерильных АФС в асептических условиях. Эти процессы проводят в соответствии с принципами настоящего Стандарта и с требованиями, приведенными в Приложении I к настоящему Стандарту, и других нормативных правовых актов.

Часть II настоящего Стандарта не распространяется на цельную донорскую кровь и плазму, однако распространяется на АФС, получаемые с использованием донорской крови или плазмы в качестве исходного сырья. Часть II настоящего Стандарта не распространяется на нерасфасованные лекарственные средства. Она применяется ко всем другим активным исходным материалам с учетом любых отступлений, описанных в Приложениях 2–7 к настоящему Стандарту, где указаны дополнительные требования к АФС.

Раздел 19 части II настоящего Стандарта содержит требования, распространяющиеся только на производство АФС, используемых для получения лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований.

"Исходные материалы для производства активных фармацевтических субстанций" - это сырье, промежуточные продукты или другие АФС, которые используют в производстве АФС и которые как важный структурный фрагмент вводят в структуру АФС. Исходные материалы для производства АФС закупаются по контракту, договору либо торговому соглашению у одного или нескольких поставщиков, либо производятся самостоятельно. Исходные материалы для производства АФС имеют установленные химические свойства и структуру.

Производитель определяет и документально обосновывает стадию, с которой начинается производство АФС. Для процессов синтеза эта стадия определяется как стадия ввода в технологический процесс "исходных материалов для производства активных фармацевтических субстанций". Для других процессов: ферментации, экстракции, очистки и пр. данную стадию определяют с учетом конкретных особенностей производства. В таблице 1 приведены руководящие указания относительно момента, когда обычно вводят в процесс исходные материалы для производства АФС. Начиная с этой стадии, на данные промежуточные продукты и (или) стадии производства АФС действуют требования части II настоящего Стандарта. Они включают в себя валидацию критических стадий производственного процесса, оказывающих влияние на качество АФС. В то же время выбор производителем стадии технологического процесса для проведения валидации не обязательно означает, что эта стадия является критической. Требования части II настоящего Стандарта распространяются на стадии, выделенные в таблице 1 серым фоном. Это не означает, что в процессе производства выполняются все стадии, указанные в данной таблице. Строгость следования требованиям части II настоящего Стандарта возрастает от ранних стадий производства АФС к завершающим стадиям технологического процесса, очистки и упаковки. Обработку физическими методами активных фармацевтических субстанций, такую как гранулирование, покрытие оболочкой или физическое изменение размера частиц: например, грубый и тонкий помол проводят, по крайней мере, в соответствии с требованиями настоящего Стандарта. Часть II настоящего Стандарта не применяется к стадиям, которые предшествуют введению в процесс веществ, определенных как "исходные материалы для производства активных фармацевтических субстанций".

В части II настоящего Стандарта используется термин "активная фармацевтическая субстанция", который следует рассматривать как взаимозаменяемый с термином "активный фармацевтический ингредиент" (далее - АФИ). Термины, употребляемые в части II настоящего Стандарта, и определения обозначенных ими понятий, которые приведены в разделе 20 "Термины и определения" следует применять только в части II настоящего Стандарта. Для аналогичных терминов, употребляемых в части I настоящего Стандарта, приведены определения в общем разделе "Термины и определения" настоящего Стандарта, следовательно, их следует применять только в контексте части I настоящего Стандарта.

Таблица 1. Применение части II настоящего Стандарта к производству АФС

 2.1. Принципы

2.10. Ответственность за качество несет персонал, занятый в производстве.

2.11. Каждый производитель разрабатывает, документально оформляет и внедряет эффективную систему управления качеством при активном участии руководящего и соответствующего производственного персонала.

2.12. Система управления качеством охватывает организационную структуру, процедуры, процессы и ресурсы, а также деятельность, необходимую для обеспечения гарантии соответствия АФС требованиям соответствующих спецификаций в отношении качества и чистоты. Определяются и оформляются документально виды деятельности, имеющие отношение к качеству.

2.13. Организуется и функционирует независимый(ые) от производственного отдела отдел (отделы) качества, который(ые) выполняет(ют) функции как обеспечения качества, так и контроля качества. Это либо отдельные службы обеспечения качества и контроля качества, либо одно лицо или группа лиц в зависимости от размеров и структуры организации.

2.14. Назначае(ю)тся лицо(а), уполномоченное(ые) выдавать разрешение на выпуск промежуточной продукции и АФС.

2.15. Действия, имеющие отношение к качеству, оформляются документально непосредственно при их выполнении.

2.16. Любое отклонение от установленных процедур оформляется документально и обосновывается. Проводится расследование критических отклонений, которое оформляется документально, документально оформляются также сделанные выводы.

2.17. Материалы не разрешаются к выпуску и не используются до получения удовлетворительного заключения по результатам оценки, проведенной отделом (отделами) качества, если на предприятии не существует соответствующих систем, разрешающих такое использование.

2.18. Разрабатываются процедуры своевременного оповещения ответственных руководящих лиц о результатах инспекций уполномоченных органов, серьезных недостатках в отношении соблюдения требований настоящего Стандарта, дефектах продукции и о принятии соответствующих мер.

2.19. Для достижения цели управления качеством внедряется всесторонне разработанная и правильно функционирующая система качества, включающая GMP, контроль качества и управление рисками для качества.

2.

Управление качеством

 2.2. Управление рисками для качества

2.20. Управление рисками для качества является систематическим процессом оценки, контроля, передачи информации и обзора рисков для качества АФС. Этот процесс осуществляют как перспективно, так и ретроспективно.

2.21. Система управления рисками для качества гарантирует, что:

- оценка рисков базируется на научных знаниях, опыте производства и в конечном счете связана с защитой пациента путем обмена информацией с потребителем АФС;

- уровень усилий, формализации и документального оформления процесса управления рисками для качества соизмерим с уровнем рисков.

Примеры процессов и применения управления рисками для качества приведены в части III настоящего Стандарта.

 2.3. Обязанности отдела качества

2.30. Отдел качества вовлекается в решение всех вопросов, относящихся к качеству.

2.31. Отдел качества рассматривает и согласовывает все документы, имеющие отношение к качеству продукции.

2.32. Основные обязанности независимого(ых) отдела (отделов) качества не подлежат передаче другим службам. Эти обязанности представляются в письменном виде и включают следующее, но не обязательно ограничиваются этим:

1. Выдача разрешения на выпуск или отклонение АФС. Выдача разрешения на выпуск или отклонение промежуточной продукции, предназначенной для использования вне сферы контроля предприятия-производителя;

2. Создание системы выдачи разрешения на выпуск или отклонения исходного сырья, промежуточной продукции, материалов для упаковки и маркировки;

3. Проверка заполненных записей по производству серии и документов лабораторного контроля в отношении критических стадий процесса перед выдачей разрешения на выпуск АФС для реализации;

4. Обеспечение расследования причин критических отклонений и их устранение;

5. Согласование или утверждение всех спецификаций и основных производственных инструкций;

6. Согласование или утверждение всех процедур, которые могут оказывать влияние на качество промежуточной продукции или АФС;

7. Обеспечение проведения внутренних аудитов, самоинспекций;

8. Одобрение производителей промежуточной продукции и АФС, работающих по контракту;

9. Утверждение изменений, которые потенциально влияют на качество промежуточной продукции или АФС;

10. Рассмотрение и утверждение протоколов и отчетов по валидации;

11. Обеспечение проведения расследования и принятия решений по претензиям, связанным с качеством;

12. Подтверждение того, что системы, использующиеся для технического обслуживания, калибровки и поверки критического оборудования, являются эффективными;

13. Обеспечение соответствующих испытаний исходного сырья и материалов и документального оформления результатов;

14. Обеспечение наличия данных о стабильности для подтверждения устанавливаемых дат проведения повторных испытаний или истечения сроков годности, а также условий хранения АФС и (или) промежуточной продукции в тех случаях, когда это целесообразно;

15. Проведение обзоров качества продукции согласно указаниям, приведенным в пункте 2.6 части II настоящего Стандарта.

 2.4. Обязанности по производственной деятельности

Обязанности по производственной деятельности представляются в письменном виде и включают следующее, но не обязательно ограничиваются этим:

1. Разработка, пересмотр, утверждение и распределение инструкций по производству промежуточной продукции или АФС в соответствии с утвержденной процедурой;

2. Производство АФС и, при необходимости, промежуточной продукции в соответствии с утвержденными инструкциями;

3. Рассмотрение записей по производству серии продукции и подтверждение их заполнения и подписания;

4. Обеспечение обязательного документирования всех отклонений от процесса производства и проведения их оценки, а также расследования критических отклонений и документального оформления полученных выводов;

5. Обеспечение чистоты производственных помещений и, при необходимости, их дезинфекции;

6. Обеспечение выполнения необходимых калибровок, а также ведения и хранения записей;

7. Обеспечение обслуживания помещений и оборудования, а также ведения и хранения записей;

8. Обеспечение проверки и согласования протоколов валидации и отчетов;

9. Оценка предлагаемых изменений в отношении продукции, процесса или оборудования;

10. Обеспечение квалификации новых и, при необходимости, модернизированных помещений и оборудования.

 2.5. Внутренние аудиты, самоинспекция

2.50. Для подтверждения соответствия производства АФС требованиям настоящего Стандарта регулярно проводятся внутренние аудиты согласно утвержденному графику.

2.51. Результаты внутреннего аудита и последующие корректирующие действия оформляются документально и доводятся до сведения ответственных руководителей предприятия. Согласованные корректирующие действия выполняются своевременно и эффективно.

 2.6. Обзор качества продукции

2.60. Для подтверждения постоянства процесса регулярно проводятся обзоры качества АФС. Такие обзоры качества проводят ежегодно с последующим документальным оформлением. Они включают в себя, по крайней мере, следующее:

- обзор результатов контроля в процессе производства по критическим точкам и испытаний АФС по критическим показателям;

- обзор серий, не соответствующих утвержденным спецификациям;

- обзор критических отклонений или несоответствий и связанных с ними расследований;

- обзор любых изменений, внесенных в процессы или аналитические методики;

- обзор результатов программы изучения стабильности;

- обзор возвратов, претензий и отзывов, связанных с качеством;

- обзор адекватности корректирующих действий.

2.61. Результаты этого обзора анализируются и оцениваются для проведения корректирующего действия или проведения повторной валидации. Обоснование необходимости корректирующего действия оформляется документально. Согласованные корректирующие действия осуществляются своевременно и эффективно.

3.

Персонал

 3.1. Квалификация персонала

3.10. На предприятии имеется достаточное количество персонала, имеющего соответствующее образование, подготовку и (или) практический опыт для осуществления производства промежуточной продукции и АФС, а также надзора за их производством.

3.11. Обязанности всего персонала, занятого в производстве промежуточной продукции и АФС, точно определяются и изложены в письменной форме.

3.12. Регулярно проводится обучение персонала с привлечением квалифицированных специалистов, по вопросам, связанным с конкретными операциями, выполняемыми сотрудником, а также с требованиями настоящего Стандарта, имеющими отношение к функциональным обязанностям сотрудника. Ведутся записи обучения, а эффективность обучения периодически оценивается.

 3.2. Гигиена персонала

3.20. Персонал соблюдает правила гигиены.

3.21. Персонал носит чистую, соответствующую его производственной деятельности одежду, которую периодически меняют. Для защиты промежуточной продукции и АФС от контаминации, используется дополнительная защитная одежда, закрывающая голову, лицо, руки и кисти рук.

3.22. Персонал избегает непосредственного контакта с промежуточной продукцией или АФС.

3.23. Курение, прием пищи, питье, жевание и хранение пищевых продуктов допускается только в специально предназначенных зонах, отделенных от производственных зон.

3.24. При наличии у сотрудников инфекционных заболеваний или открытых повреждений на незащищенных участках поверхности тела, их отстраняют от участия в работе, поскольку при этом качество АФС подвергается риску. Любого сотрудника с явными признаками заболевания или открытыми повреждениями кожи по результатам медицинского обследования или наблюдения отстраняют от работ, при выполнении которых состояние его здоровья оказывает неблагоприятное воздействие на качество АФС, до выздоровления или получения медицинского заключения о том, что сотрудник допущен к работе.

 3.3. Консультанты

3.30. Консультанты по вопросам производства и контроля промежуточной продукции или АФС имеют соответствующее образование, подготовку, практический опыт или любое их сочетание для того, чтобы консультировать по вопросам, для решения которых их пригласили.

3.31. Ведется учет консультантов с указанием личных данных, адреса проживания, квалификации и вида услуг, предоставляемых этими консультантами.

4.

Здания и помещения

 4.1. Проектирование и строительство

4.10. Здания и помещения, используемые при производстве промежуточной продукции и АФС, располагаются, проектируются и конструируются таким образом, чтобы обеспечить возможность их очистки, обслуживания и функционирования в соответствии с типом и стадией производства. Помещения проектируются таким образом, чтобы свести к минимуму возможную контаминацию. Если установлены спецификации в отношении микробиологических показателей промежуточной продукции или АФС, помещения проектируются таким образом, чтобы по возможности ограничить риск нежелательной микробной контаминации.

4.11. Здания и помещения планируются просторными для правильного расположения оборудования, хранения и перемещения материалов, чтобы предотвратить перепутывание и контаминацию.

4.12. Если оборудование обеспечивает надежную защиту материалов, то оно располагается вне помещения.

4.13. Перемещение материалов и передвижение персонала в здании и помещениях предусматривается таким образом, чтобы предотвратить перепутывание или контаминацию.

4.14. Определяются конкретные зоны или другие системы контроля для следующих операций:

- приемка, идентификация, отбор проб и карантин поступающих материалов до выдачи разрешения на использование или до отклонения;

- хранение промежуточной продукции и АФС в карантине до выдачи разрешения на выпуск или до отклонения;

- отбор проб промежуточной продукции и АФС;

- хранение отклоненных материалов до избавления от них;

- хранение материалов, которые разрешены к использованию;

- технологические операции;

- операции по упаковке и маркировке;

- проведение лабораторных анализов.

4.15. Предусматривается в достаточном количестве наличие необходимых помещений для подготовки персонала и туалетных комнат, в которых поддерживается чистота. К ним подводится горячая и холодная вода, имеется мыло или иное моющее средство, воздушные сушилки или одноразовые полотенца. Умывальники и туалетные комнаты отделяются от производственных зон, но легкодоступны. Предусматриваются помещения для переодевания и при необходимости - для принятия душа.

4.16. Лабораторные зоны и работы отделяются от производственных зон. Некоторые лабораторные зоны, в частности, зоны, используемые для контроля в процессе производства, допускается размещать в производственных зонах при условии, что операции технологического процесса не оказывают неблагоприятного влияния на точность лабораторных измерений, а лабораторные работы не оказывают неблагоприятного воздействия на технологический процесс, промежуточную продукцию или АФС.

 4.2. Инженерные системы

4.20. Все инженерные системы, которые влияют на качество продукции проходят квалификацию; их соответствующим образом контролируют. Если превышены допустимые пределы, предпринимаются соответствующие меры. Чертежи этих инженерных систем имеются в наличии.

4.21. При необходимости предусматриваются соответствующие системы вентиляции и фильтрации воздуха, а также вытяжные устройства. Эти системы проектируются и конструируются таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации и перекрестной контаминации; они также снабжаются оборудованием для контроля давления воздуха, наличия микроорганизмов, запыленности, влажности и температуры, если это требуется для данной стадии производства. Особое внимание уделяется зонам, в которых АФС подвергаются воздействию производственной среды.

4.22. В производственных помещениях с рециркуляцией воздуха предусматриваются меры по предотвращению риска контаминации и перекрестной контаминации.

4.23. Стационарные трубопроводы надлежащим образом идентифицируются. Это достигается с помощью маркировки отдельных трубопроводов, соответствующей документации, систем компьютерного контроля или иными способами. Трубопроводы располагаются таким образом, чтобы избежать риска контаминации промежуточной продукции или АФС.

4.24. Стоки имеют соответствующие размеры и разрыв струи или, если это необходимо, устройство для предотвращения обратного потока.

 4.3. Вода

4.30. Подтверждается, что вода, используемая в производстве АФС, соответствует предполагаемому назначению.

4.31. Если нет других указаний, качество воды, используемой в производственном процессе, соответствует требованиям нормативных документов к воде питьевой.

4.32. Если для обеспечения качества АФС характеристик воды питьевой недостаточно и необходимы более жесткие требования к химическим и (или) микробиологическим характеристикам воды, разрабатываются соответствующие спецификации на воду по физическим и (или) химическим свойствам, общему числу микроорганизмов, недопустимым микроорганизмам и (или) содержанию эндотоксинов в воде.

4.33. Если производитель подвергает воду, используемую в производстве, специальной обработке для достижения определенного качества, то процесс обработки проходит валидацию и его контролируют с учетом установленных пределов.

4.34. Если производитель нестерильной АФС намеревается использовать свою продукцию для последующего производства стерильного лекарственного препарата или утверждает, что его продукция пригодна для получения стерильного лекарственного препарата, то воду, используемую на последних стадиях выделения и очистки, подвергают мониторингу и контролируют в отношении общего количества микроорганизмов, недопустимых микроорганизмов и эндотоксинов.

 4.4. Разделение зон

4.40. Производство продукции с высокой сенсибилизирующей активностью, такой как пенициллины или цефалоспорины, осуществляют в специально выделенных производственных зонах, которые включают помещения, оборудование для обработки воздуха и технологическое оборудование.

4.41. Специально выделенные производственные зоны предусматриваются также для веществ с инфицирующими свойствами, с высокой фармакологической активностью или токсичностью, такие как некоторые стероиды или цитотоксические противоопухолевые средства, за исключением тех случаев, когда установлены и осуществляются валидированные процедуры инактивации и (или) очистки.

4.42. Разрабатываются и вводятся в действие соответствующие меры для предотвращения перекрестной контаминации со стороны персонала, материалов и т.п., перемещающихся из одной выделенной зоны в другую.

4.43. Любые технологические операции, включая взвешивание, размол или упаковку, с высокотоксичными нефармацевтическими веществами, такими как гербициды и пестициды, не допускается проводить в тех же зданиях и (или) на том же оборудовании, которые используются для производства АФС. Работу с такими высокотоксичными нефармацевтическими веществами и их хранение осуществляют отдельно от АФС.  

 4.5. Освещение

4.50. Во всех зонах обеспечивается соответствующее освещение, для того, чтобы проводить очистку, техническое обслуживание и надлежащее выполнение операций.

 4.6. Стоки и отходы

4.60. Стоки, отходы и другие отработанные материалы внутри и снаружи зданий, а также на непосредственно прилегающей территории удаляются своевременно, обеспечивая безопасность и соблюдая санитарно-гигиенические нормы. Контейнеры для мусора и (или) сточные трубы четко маркируются.

 4.7. Санитарная обработка и техническое обслуживание

4.70. Здания, используемые при производстве промежуточной продукции и АФС, надлежащим образом обслуживаются, ремонтируются и содержатся в чистоте.

4.71. Разрабатываются письменные процедуры, в которых определяется ответственность за проведение санитарной обработки, приводятся графики проведения очистки, перечисляются методы, оборудование и материалы, используемые при очистке зданий и помещений.

4.72. При необходимости также разрабатываются письменные процедуры по использованию соответствующих средств против грызунов, инсектицидов, фунгицидов, фумигантов и средств очистки и дезинфекции, чтобы избежать контаминации оборудования, исходного сырья, упаковочных и маркировочных материалов, промежуточной продукции и АФС.

5.

Технологическое оборудование

 5.1. Проектирование и монтаж

5.10. Оборудование, используемое при производстве промежуточной продукции и АФС, имеет соответствующие конструкцию и размеры, располагается в соответствии со своим назначением и таким образом, чтобы персонал мог осуществлять очистку, при необходимости дезинфекцию и техническое обслуживание.

5.11. Принимаются меры, чтобы поверхности оборудования, контактирующие с сырьем, промежуточными продуктами или АФС, не влияли на качество промежуточных продуктов и АФС и не приводили к выходу показателей их качества за пределы допустимых значений, установленных в утвержденных спецификациях.

5.12. Технологическое оборудование используется только в пределах рабочих диапазонов, установленных при квалификации.

5.13. Основное оборудование и стационарные технологические линии, используемые в производстве промежуточной продукции или АФС, соответствующим образом идентифицируются.

5.14. Любые вещества, необходимые для функционирования оборудования, такие как смазки, жидкости для нагрева или хладагенты, не контактируют с промежуточной продукцией или АФС, чтобы не изменять их качество за пределы допустимых значений, установленных в утвержденных спецификациях. Проводится оценка любых отклонений от этого требования, чтобы убедиться, что отсутствует неблагоприятное воздействие этих материалов, влияющее на их пригодность для использования. При возможности используются смазки и масла, предназначенные для пищевой промышленности.

5.15. Во всех случаях, когда это применимо, используют закрытое или герметично закрывающееся оборудование. При использовании открытого оборудования или его открытии предпринимаются меры предосторожности, чтобы свести к минимуму риск контаминации.

5.16. В наличии имеются актуальный комплект чертежей используемого оборудования, а также критических систем обвязки.

 5.2. Техническое обслуживание и очистка оборудования

5.20. Профилактическое техническое обслуживание оборудования проводится в соответствии с утвержденными графиками и процедурами, в которых определена ответственность за их проведение.

5.21. Разрабатываются письменные инструкции по очистке оборудования и последующему получению разрешения на его использование при производстве промежуточной продукции и АФС. Процедуры очистки описываются достаточно подробно, чтобы операторы могли проводить очистку оборудования любого типа воспроизводимым и эффективным способом. Эти процедуры включают:

установление ответственности за очистку оборудования;

графики очистки, включая при необходимости графики санитарной обработки;

полное описание методов и материалов, включая приготовление моющих средств, используемых для очистки оборудования;

инструкции по разборке и сборке каждой при необходимости единицы оборудования для обеспечения надлежащей очистки;

инструкции по удалению маркировки предыдущей серии;

инструкции по защите чистого оборудования от контаминации перед его использованием;

порядок проверки чистоты оборудования непосредственно перед его использованием, если это практически осуществимо;

установление когда это применимо максимального промежутка времени между окончанием процесса и очисткой оборудования.

5.22. Оборудование и принадлежности очищают, хранят и при необходимости подвергают дезинфекции или стерилизуют для предотвращения контаминации или переноса материала, которые могут приводить к выходу показателей качества промежуточной продукции и АФС за пределы, установленные в спецификациях.

5.23. Для оборудования, предназначенного для непрерывного технологического процесса или для производства кампаниями последовательных серий одной и той же промежуточной продукции или одной и той же АФС, проводят очистку через определенные промежутки времени во избежание накопления и переноса контаминантов.

5.24. Оборудование, используемое для производства разных материалов, очищают в промежутках между их сменой во избежание перекрестной контаминации.

5.25. Устанавливаются и обосновываются критерии приемлемости в отношении остатков, а также выбора процедур очистки и моющих средств.

5.26. Оборудование соответствующим образом маркируется в отношении его содержимого и состояния чистоты.

 5.3. Калибровка

5.30. Калибровку контрольно-измерительного и аналитического оборудования, в том числе весов, приборов для мониторинга, имеющего критическое значение для обеспечения качества промежуточной продукции или АФС, проводят в соответствии с письменными инструкциями и установленным графиком.

5.31. Калибровку проводят с использованием стандартов, прослеживаемых до соответствующих сертифицированных стандартов, если таковые существуют.

5.32. Записи проведения калибровок сохраняются.

5.33. Обеспечивается доступность текущего статуса калибровки критического оборудования для его проверки.

5.34. Приборы, не соответствующие критериям калибровки, не используются.

5.35. Отклонения от утвержденных стандартов калибровки для критических приборов расследуются, чтобы определить, повлияло ли это на качество промежуточной продукции и АФС, произведенных с использованием данного оборудования после его последней успешной калибровки.

 5.4. Компьютеризированные системы

5.40. Компьютеризированные системы, относящиеся к GMP, подлежат валидации. Глубина и масштаб валидации зависят от многообразия, сложности и критичности применения компьютеризированных систем.

5.41. Надлежащие квалификация монтажа и квалификация функционирования демонстрируют пригодность компьютерного оборудования и программного обеспечения для выполнения поставленных задач.

5.42. Поставляемое на рынок программное обеспечение, которое было квалифицировано, не требует проведения испытаний того же уровня. Если существующая система не прошла валидацию во время установки, при наличии соответствующей документации проводят ретроспективную валидацию.

5.43. Компьютеризированные системы имеют достаточный уровень контроля для предотвращения несанкционированного доступа к данным или изменения данных. Предусматривается защита от потери данных, например, при выключении компьютера. Регистрируется информация о любых изменениях данных, о последнем вводе данных, о том, кем и когда они были сделаны.

5.44. Имеются письменные процедуры по эксплуатации и техническому обслуживанию компьютеризированных систем.

5.45. Если критические данные вводят вручную, предусматривается дополнительная проверка точности их введения. Такую проверку выполняет второй оператор или сама система.

5.46. Сбои в работе компьютеризированных систем, которые влияют на качество промежуточной продукции или АФС, на достоверность записей или результатов испытаний, оформляются документально и расследуются.

5.47. Изменения в компьютеризированных системах осуществляются в соответствии с процедурами внесения изменений, официально санкционируются, оформляются документально и тестируются. Сохраняются записи всех изменений, включая модификацию и усовершенствование компьютерного оборудования, программного обеспечения и других критических компонентов системы. Эти записи служат доказательством того, что система поддерживается в валидированном состоянии.

5.48. Если сбой или поломка системы приводит к постоянной потере записей, предусматривается система резервного копирования информации. Во всех компьютеризированных системах предусматриваются средства, обеспечивающие защиту данных.

5.49. В дополнение к компьютерной системе допускается запись данных и другим способом.

6.

Документация и записи

 6.1. Система документации и спецификации

6.10. Все документы, имеющие отношение к производству промежуточной продукции или АФС, составляются, проверяются, утверждаются и распространяются в соответствии с письменными процедурами. Эти документы оформляются как в письменном, так и в электронном виде.

6.11. Выдачу, пересмотр, замену или изъятие всей документации контролируют с сохранением сведений об их предыдущих версиях.

6.12. Систему хранения документов: отчетов о разработке, отчетов о масштабировании, отчетов о передаче технологий, отчетов о валидации процесса, записей обучения, записей производства, документов по контролю и записей реализации и других организуют с указанием сроков их хранения.

6.13. Записи производства, контроля и распределения хранят не менее 1 года после истечения срока годности серии. Записи, содержащие данные повторных испытаний АФС, хранят не менее 3 лет после полной реализации серии.

6.14. Записи выполняют несмываемыми чернилами в специально предусмотренных для этого местах сразу же после выполнения операций; обозначается лицо, сделавшее запись. Исправления в записях датируются и подписываются, они не препятствуют прочтению записи в ее первоначальном виде.

6.15. В течение периода хранения оригиналы или копии записей легкодоступны на предприятии, где осуществлялись работы, описанные в этих записях. Допускается также быстрое получение записей из других мест хранения с помощью электронных или других средств.

6.16. Спецификации, инструкции, процедуры и записи хранятся либо в оригинале, либо в виде копий, таких как фотокопии, микрофильмы, микрофиши или другие формы точного воспроизведения оригинальных записей. Если использовались методы уменьшения оригинала, например микрофильмирование, или электронные записи, то применяется соответствующее считывающее оборудование, а также средства для изготовления печатных копий.

6.17. Необходимо разработать и документально оформить спецификации на исходное сырье, промежуточную продукцию, АФС и материалы для маркировки и упаковки. В случае, если вспомогательные материалы, прокладки или другие материалы, используемые в ходе производства промежуточной продукции или АФС, являются критическими для качества, то дополнительно разрабатываются спецификации на эти вспомогательные материалы. Устанавливаются и оформляются документально критерии приемлемости для контроля в процессе производства.

6.18. Если используются электронные подписи на документах, то они идентифицируются и защищаются.

 6.2. Записи очистки и использования оборудования

6.20. В записях использования, очистки, санитарной обработки и (или) стерилизации, а также технического обслуживания основного оборудования указываются дата, при необходимости время, наименование продукции, номер каждой серии произведенной на этом оборудовании продукции, а также лицо, которое проводило очистку и техническое обслуживание.

6.21. Не требуется составление отдельных записей очистки и использования оборудования в случае, если оно специально предназначено для производства одного наименования промежуточного продукта или АФС. Серии этого промежуточного продукта или АФС производятся в прослеживаемой последовательности. В случаях использования специально предназначенного оборудования записи его очистки, технического обслуживания и эксплуатации являются либо частью досье на серию, либо отдельным документом.

 6.3. Записи на исходное сырье, промежуточные продукты, материалы для маркировки и упаковки АФС

6.30. Записи на исходное сырье, промежуточные продукты, материалы для маркировки и упаковки АФС, содержат следующие данные:

наименование производителя, идентификацию и количество каждой поставки каждой серии исходного сырья, промежуточной продукции или материалов для маркировки или упаковки АФС; наименование поставщика; контрольный номер (номера) поставщика (если известен) или другой идентификационный номер; номер, присвоенный при приемке, и дата приемки;

результаты проведенных испытаний или проверок и сделанные на их основании выводы;

записи, в которых прослеживается использование исходного сырья и материалов;

документация по оценке и проверке материалов для маркировки и упаковки АФС на соответствие установленным спецификациям;

окончательное решение относительно отклоненного исходного сырья, промежуточной продукции или материалов для маркировки и упаковки АФС.

6.31. Утвержденные образцы этикеток хранятся для сравнения с ними выпускаемых этикеток.

 6.4. Основные технологические инструкции

6.40. Для обеспечения однородности от серии к серии разрабатываются основные технологические инструкции для каждого вида промежуточной продукции и АФС, подписанные и датированные одним лицом, а также независимо проверенные, подписанные и датированные лицом из отдела качества.

Информация, содержащаяся в основных технологических инструкциях, включается в промышленный регламент.

6.41. Основные технологические инструкции включают:

наименование выпускаемой промежуточной продукции или АФС и стадии технологического процесса, а также, если применимо, соответствующий код документа;

полный перечень исходного сырья и промежуточной продукции с указанием наименований или кодов, достаточно специфичных для того, чтобы провести идентификацию и определить любые специальные показатели качества;

точное указание количества или соотношение каждого наименования используемого сырья или промежуточной продукции с указанием единиц измерения. Если такое количество не является фиксированным, то приводится расчет для каждого размера серии или режима технологического процесса. Приводятся отклонения от указанных количеств, если они обоснованы;

место осуществления технологического процесса и основное технологическое оборудование, которое при этом используется;

подробные технологические действия, в том числе:

последовательность, которую необходимо соблюдать;

используемые диапазоны параметров процесса;

указания по отбору проб и контролю в процессе производства с указанием критериев приемлемости, когда это необходимо;

предельные сроки завершения отдельных стадий технологического процесса и (или) всего процесса в целом, когда это необходимо;

ожидаемые диапазоны выхода продукции на соответствующих стадиях процесса или в определенное время;

особые указания и меры предосторожности, которые следует соблюдать, или соответствующие перекрестные ссылки на них, когда это необходимо;

указания по хранению промежуточной продукции или АФС для обеспечения их пригодности к использованию, включая материалы для маркировки и упаковки, а также особые условия хранения с указанием сроков, когда это целесообразно.

 6.5. Записи по производству и контролю качества серии или досье на серию

6.50. Для каждого промежуточного продукта и АФС ведутся записи по производству и контролю качества, которые собираются в досье на серию продукции, включающее в себя полную информацию о производстве и контроле качества каждой серии. Выдаваемая форма для внесения записей по производству соответствует технологической инструкции и является актуальной версией. Если форма для внесения записей по производству серии составлена на основании отдельной части технологической инструкции, то такой документ содержит ссылку на используемую действующую технологическую инструкцию.

6.51. Такие формы для записей нумеруются с указанием конкретного номера серии или идентификационного номера, датируются и подписываются при выдаче. При непрерывном производстве код продукции, а также дата и время выпуска служат однозначными идентификаторами до присвоения окончательного номера серии.

6.52. В записях по производству и контролю или досье на серию продукции после завершения каждой важной технологической стадии указывают:

дату и, если необходимо, время;

основное используемое оборудование;

специфическую идентификацию каждой серии, включая массу, единицы измерения, номера серий исходного сырья, промежуточной продукции или любых материалов, прошедших повторную обработку в ходе производства;

зарегистрированные фактические результаты критических параметров процесса;

данные о любых проведенных отборах проб;

подписи лиц, выполнявших каждую критическую стадию при работе, а также осуществлявших непосредственный надзор или проверку;

результаты испытаний в процессе производства и лабораторных испытаний;

фактический выход на соответствующих стадиях или в определенное время;

описание упаковки и маркировки для промежуточной продукции или АФС;

образец этикетки для АФС или промежуточной продукции, если они произведены для продажи;

любое замеченное отклонение, его оценку, информацию о проведенном расследовании (при необходимости) или ссылку на такое расследование, если соответствующие документы хранят отдельно;

результаты контроля при выдаче разрешения на выпуск.

6.53. Разрабатываются письменные процедуры, которые соблюдают при расследовании критических отклонений или при несоответствии серий промежуточной продукции или АФС их спецификациям. Такое расследование распространяется и на другие серии, к которым могли бы иметь отношение данные несоответствия или отклонения.

 6.6. Записи лабораторного контроля

6.60. Записи лабораторного контроля включают полную информацию о данных, полученных в ходе испытаний, проведенных для подтверждения соответствия установленным спецификациям и стандартам, включая исследования и количественные определения, а именно:

описание образцов, полученных для проведения испытания, включая название исходного сырья или источника, номер серии или другой характерный код, дату отбора пробы и, где применимо, количество образца, представленного для проведения испытаний, и дату его получения;

описание каждого используемого метода испытаний или ссылку на такой метод;

указание массы образца или других единиц измерения для образца, используемого для каждого испытания, в соответствии с описанным методом; данные о приготовлении и испытании стандартных образцов, реактивов и стандартных растворов или соответствующие перекрестные ссылки;

полные записи всех исходных данных, получаемых в ходе каждого испытания, в дополнение к графикам, таблицам и спектрам, полученным с помощью лабораторных приборов, надлежащим образом идентифицированные для конкретного вещества и серии, подвергаемых испытанию;

записи всех расчетов, выполненных в связи с проведением испытания, включая, например, единицы измерения, коэффициенты пересчета и факторы эквивалентности;

изложение результатов испытаний и их соответствия установленным критериям приемлемости;

подпись лица, проводившего каждое испытание, и дата (даты) их проведения;

дату и подпись второго лица, свидетельствующую, что оригиналы записей были проверены в отношении точности, полноты и соответствия установленным стандартам.

6.61. Следует также вести полные записи с указанием:

любых изменений установленных аналитических методик;

периодической калибровки лабораторного оборудования, аппаратов, средств измерений и регистрирующих устройств;

всех испытаний АФС на стабильность;

расследования отклонений результатов от спецификаций.

 6.7. Обзор записей по производству и контролю качества серии или досье на серию

6.70. Для определения соответствия промежуточной продукции или АФС установленным спецификациям перед выдачей разрешения на выпуск серии или перед ее реализацией разрабатывают письменные процедуры, которым следуют при обзоре и утверждении записей по производству и лабораторному контролю серий, включая упаковку и маркировку.

6.71. Записи по производству серий и лабораторному контролю критических стадий процесса подлежат проверке и подтверждению отделом (отделами) качества перед выдачей разрешения на выпуск или перед реализацией каждой серии АФС. Записи по производству и лабораторному контролю для некритических стадий процесса проверяются квалифицированным персоналом производственного отдела или других подразделений в соответствии с процедурами, утвержденными отделом (отделами) качества.

6.72. Все отклонения, отчеты о расследованиях и отклонениях результатов от спецификаций оцениваются в процессе обзора записей по производству и контролю серии или досье на серию перед выдачей разрешения на выпуск этой серии.

6.73. Отдел (отделы) качества передают производственному отделу обязанности и полномочия в отношении выдачи разрешения на использование промежуточной продукции за исключением тех случаев, когда продукция предназначена для поставки за пределы сферы контроля производителя.

7.

Работа с материалами

 7.1. Общий контроль

7.10. Ведутся письменные процедуры, описывающие приемку, идентификацию, помещение в карантин, хранение, обращение, отбор проб, проведение испытаний, а также одобрение или отклонение материалов.

7.11. Производители промежуточной продукции и (или) АФС имеют систему оценки поставщиков материалов, критического для качества.

7.12. Поставки материалов осуществляются поставщиками, утвержденными отделом(ами) качества, в соответствии с согласованными спецификациями.

7.13. Если поставщик критических материалов не является его производителем, то производитель промежуточной продукции и (или) АФС знает название и адрес производителя этих материалов.

7.14. Замену поставщика критических материалов проводят в соответствии с разделом 13 части II настоящего Стандарта.

 7.2. Приемка и карантин

7.20. При получении и перед приемкой каждый контейнер с материалами или группу контейнеров обследуют визуально на правильность маркировки, включая соответствие названия, используемого поставщиком и заказчиком, если они отличаются и наличие повреждений контейнера, поврежденных пломб, свидетельств постороннего вмешательства или контаминации. Материалы содержат в карантине от отбора проб, проверки или проведения испытаний и до получения разрешения на его использование.

7.21. До смешивания поступивших материалов с имеющимися запасами их обозначают как соответствующие требованиям, прошедшие необходимые испытания, если применимо, и разрешенные для использования. Разрабатывают процедуры по предотвращению ошибочной выгрузки поступивших материалов в имеющийся запас.

7.22. В целях исключения возможности перекрестной контаминации поставки ангро, если она осуществляется в емкостях, не предназначенных специально для нее, используются одно или несколько следующих доказательств:

наличие документа, подтверждающего очистку;

испытание на наличие следов примесей;

аудит поставщика.

7.23. Большие емкости для хранения и обслуживающие их трубопроводы, линии наполнения и разгрузки имеют соответствующую маркировку.

7.24. Каждый контейнер или группу контейнеров с материалами идентифицируют с помощью характерного кода, номера серии или номера, присвоенного при приемке. Этот номер используют при регистрации местонахождения каждой серии. Имеется система идентификации статуса каждой серии.

 7.3. Отбор проб и проведение испытаний материалов, поступивших для производства

7.30. Для подтверждения подлинности каждой серии материалов, за исключением материалов, указанных в пункте 7.32, проводят хотя бы одно испытание. Если производитель имеет систему оценки поставщиков, то вместо проведения других испытаний используют сертификат анализа поставщика.

7.31. Процедура утверждения поставщика включает оценку способности производителя постоянно поставлять материалы, соответствующие спецификациям, например, данные о качестве предыдущих поставок. Прежде чем сократить объем испытаний при входном контроле, проводят полный анализ, как минимум, трех серий. Полный анализ проводят через определенные промежутки времени и сравнивают его результаты с данными сертификата анализа поставщика. Достоверность данных сертификатов анализа проверяется регулярно.

7.32. Не требуется проведение контроля технологических добавок, опасного или высокотоксичного сырья, других специальных материалов или материалов, передаваемых в другое подразделение под контролем заказчика, при наличии сертификата анализа производителя, подтверждающего соответствие этих материалов установленным требованиям. Идентификацию этих материалов проводят путем визуальной проверки контейнеров, этикеток и регистрации номеров серий. Отсутствие контроля таких материалов на месте обосновывается и оформляется документально.

7.33. Достигается репрезентативность проб для серии материалов, из которой они отобраны. В методиках отбора проб устанавливается число контейнеров, из которых отбираются пробы, и та часть контейнера, откуда берется проба, а также количество материалов, которое отбирается из каждого контейнера. Число контейнеров для отбора проб и размер пробы указываются в плане отбора проб, в котором учитывается критичность материалов, изменчивость свойств материалов, предшествующий опыт работы с поставщиком в отношении качества, а также количество, необходимое для анализа.

7.34. Отбор проб проводят в определенных местах и в соответствии с инструкциями, предназначенными для предотвращения контаминации отобранной пробы и других материалов.

7.35. Контейнеры, из которых отбирают пробы, открывают осторожно и немедленно закрывают после отбора пробы. Их маркируют для указания факта отбора пробы.

 7.4. Хранение

7.40. Обращение с материалами и их хранение осуществляется таким образом, чтобы предотвратить их разложение, контаминацию и перекрестную контаминацию.

7.41. Материалы, хранящиеся в фибровых барабанах, мешках или ящиках, не размещают на полу и располагают таким образом, чтобы дать возможность при необходимости провести очистку и осмотр.

7.42. Материалы хранят при условиях и в течение периода, которые не оказывают неблагоприятного воздействия на их качество; необходимо следить, чтобы материалы, поступившие первыми, были использованы в первую очередь.

7.43. Некоторые материалы в соответствующих контейнерах хранятся вне помещений при условии, что идентифицирующие этикетки остаются разборчивыми, а контейнеры надлежащим образом очищают перед вскрытием и использованием.

7.44. Отклоненные материалы маркируются и находятся под контролем в карантине, чтобы предотвратить их несанкционированное использование в производстве.

 7.5. Повторная оценка

7.50. По мере необходимости материалы подвергают повторной оценке, для того чтобы определить их пригодность для использования.

8.

Технологический процесс и контроль в процессе производства

 8.1. Технологические операции

8.10. Исходное сырье для производства промежуточной продукции и АФС взвешивают или отмеривают в соответствующих условиях, не оказывающих влияния на его пригодность для использования. Для весов и устройств для измерения объема достигается точность, приемлемая для предполагаемого использования.

8.11. Если исходное сырье делят на несколько порций для последующего использования в технологических операциях, соответствующий по объему контейнер, в который поступает исходное сырье, маркируется таким образом, чтобы была в наличии следующая информация:

название исходного сырья и (или) его код;

номер, присвоенный при приемке, или контрольный номер;

масса или объем исходного сырья в новом контейнере;

при необходимости дата проведения повторной оценки или повторных испытаний.

8.12. Устанавливается наблюдение за критическими операциями взвешивания, отмеривания или разделения, удостоверяется выполнение указанных операций либо подвергается эквивалентному контролю. Перед использованием исходного сырья производственный персонал убеждается в том, что оно действительно является тем сырьем, которое указано в форме для записи по производству серии для данной промежуточной продукции или АФС.

8.13. Устанавливается наблюдение за любыми другими критическими технологическими операциями или они подвергаются эквивалентному контролю.

8.14. На определенных стадиях технологического процесса фактические выходы сопоставляют с ожидаемыми. Ожидаемые выходы и соответствующие пределы определяют на основании данных проведенных ранее лабораторных, опытных или промышленных испытаний. Причины отклонений от ожидаемого выхода, связанные с критическими стадиями процесса, расследуются, чтобы определить их влияние или возможное влияние на качество соответствующих серий.

8.15. Любое отклонение оформляется документально и объясняется. Любое критическое отклонение расследуется.

8.16. Технологический статус основных единиц оборудования указывается либо на конкретных единицах оборудования, либо в соответствующей документации, либо с использованием систем компьютерного контроля, либо с помощью альтернативных методов.

8.17. Материалы, предназначенные для повторной обработки или переработки, надлежащим образом контролируются для предотвращения несанкционированного использования.

 8.2. Ограничение времени выполнения операций

8.20. Если в технологической инструкции установлены ограничения времени, они соблюдаются для обеспечения качества промежуточной продукции и АФС. Отклонения от этих ограничений оформляют документально и проводят их оценку. Такие ограничения не требуются при проведении технологического процесса до достижения установленных значений параметров, поскольку завершение реакций или стадий процесса определяется посредством отбора проб и испытаний в процессе производства.

8.21. Промежуточную продукцию, предназначенную для дальнейшей обработки, хранят при определенных условиях, чтобы обеспечить ее пригодность для дальнейшего использования.

 8.3. Отбор проб и контроль в процессе производства

8.30. Разрабатываются письменные инструкции мониторинга процесса и контроля выполнения тех стадий процесса, которые являются причиной непостоянства показателей качества промежуточной продукции и АФС. Порядок проведения контроля в процессе производства и соответствующие критерии приемлемости определяются на основании информации, полученной на стадии разработки, или на основании предшествующего опыта производства.

8.31. Критерии приемлемости, тип и объем испытаний зависят от природы выпускаемых промежуточной продукции и АФС, реакции или стадии процесса и степени влияния технологического процесса на непостоянство качества продукции. На начальных стадиях процесса проводят менее жесткий контроль, тогда как на более поздних стадиях процесса проводят более жесткий контроль.

8.32. Критические этапы контроля в процессе производства и мониторинг критических процессов, включая точки и методы контроля, излагаются в письменном виде и утверждаются отделом качества.

8.33. Контроль в процессе производства осуществляется квалифицированным производственным персоналом, корректировка процесса осуществляется без предварительной санкции отдела качества, если она проводится в заранее установленных пределах, утвержденных отделом качества. Все испытания и их результаты полностью оформляются документально как часть записей на серию или досье на серию.

8.34. Методы отбора проб для материалов, находящихся в процессе производства, промежуточной продукции и АФС, приводятся в письменных инструкциях. Планы отбора проб и методики базируются на научно обоснованном порядке отбора проб.

8.35. Отбор проб в процессе производства осуществляют с использованием процедур, предусматривающих предотвращение контаминации отобранного материала и другой промежуточной продукции или АФС. Для обеспечения сохранения целостности образцов после отбора разрабатывают соответствующие процедуры.

8.36. При проведении испытаний в процессе производства, которые осуществляют с целью мониторинга и (или) корректировки процесса не требуется расследовать случаи несоответствия спецификациям.

 8.4. Смешивание серий промежуточной продукции или АФС

8.40. В части II настоящего Стандарта смешивание определяется как процесс объединения веществ в рамках одной спецификации для получения однородной промежуточной продукции или АФС. Смешивание в процессе производства частей одной и той же серии или объединение частей различных серий для последующей обработки считается частью технологического процесса и не рассматривается как смешивание.

8.41. Смешивание серий, не отвечающих требованиям спецификаций, с другими сериями с целью обеспечения соответствия спецификациям является недопустимым. Каждая серия, входящая в состав смеси, производится по установленной технологии, индивидуально испытывается и соответствует установленным спецификациям перед смешиванием.

8.42. Операции смешивания приемлемы, в частности, для:

смешивания небольших серий для увеличения размера серии;

смешивания остатков, то есть относительно небольших количеств выделенного вещества серий одной и той же промежуточной продукции или одной и той же АФС для получения единой серии.

8.43. Процессы смешивания надлежащим образом контролируются и оформляются документально. Полученную в результате смешивания серию, где применимо, подвергают испытаниям на соответствие установленным спецификациям.

8.44. Необходимо, чтобы записи, относящиеся к серии (досье на серию), отражающие смешивание, обеспечивали возможность обратного прослеживания отдельных серий, из которых сделана смесь.

8.45. В тех случаях, когда физические характеристики АФС являются критическими, например, АФС, предназначенные для получения твердых лекарственных форм или суспензий для приема внутрь, операции смешивания следует валидировать, чтобы продемонстрировать однородность объединенной серии. Валидация включает проведение испытаний критических характеристик, например, распределения частиц по размерам, насыпной плотности и плотности при уплотнении, на которые оказывает влияние процесс смешивания.

8.46. Если смешивание оказывает отрицательное воздействие на стабильность, проводят испытания стабильности окончательных серий, полученных в результате смешивания.

8.47. Дату окончания срока годности или дату проведения повторных испытаний серии, полученной в результате смешивания, определяют на основании даты производства самых старых остатков или самой старой серии в смеси.

 8.5. Контроль контаминации

8.50. Остатки веществ вносятся в последующие серии той же промежуточной продукции или АФС при условии соответствующего контроля. Это относится к остаткам, налипшим на стенку измельчителя, слою влажных кристаллов, оставшихся на стенках бака центрифуги после разгрузки, и остаткам, образовавшимся в результате неполной выгрузки жидкостей или кристаллов из рабочей емкости при переносе вещества на следующую стадию процесса. Такое внесение не влечет за собой переноса продуктов разложения или микробной контаминации, которые отрицательно влияют на установленный профиль примесей АФС.

8.51. Технологические операции проводятся таким образом, чтобы предотвратить контаминацию промежуточной продукции или АФС другими веществами.

8.52. С целью предотвращения контаминации соблюдаются особые меры предосторожности при работе с АФС после ее очистки.

9.

Упаковка и идентифицирующая маркировка АФС и промежуточной продукции

 9.1. Общие требования

9.10. Имеются письменные процедуры, в которых описаны приемка, идентификация, помещение в карантин, отбор проб, исследование и (или) испытание и выдача разрешения на использование материалов для упаковки и маркировки, а также обращение с ними.

9.11. Материалы для упаковки и маркировки соответствуют установленным спецификациям. Те из них, которые не соответствуют таким спецификациям, отклоняются для предотвращения их использования при выполнении операций, для которых они непригодны.

9.12. Ведутся записи для каждой поставки этикеток и упаковочных материалов с указанием данных об их приемке, проверке или испытании, а также об их принятии или отклонении.

 9.2. Упаковочные материалы

9.20. Контейнеры или упаковки обеспечивают надлежащую защиту от порчи или контаминации промежуточной продукции или АФС во время транспортирования и хранения в рекомендуемых условиях.

9.21. Чистые контейнеры или упаковки, если этого требует характер промежуточной продукции или АФС, подвергаются санитарной обработке для обеспечения их пригодности для использования по назначению. Такие контейнеры или упаковки не обладают химической активностью, абсорбирующими свойствами и не служат источником посторонних примесей, чтобы не вызывать изменений качества промежуточной продукции или АФС сверх пределов, установленных в спецификации.

9.22. Если контейнеры или упаковки предназначены для повторного использования, они очищаются в соответствии с письменными инструкциями, а все предыдущие этикетки удаляются или стираются.

 9.3. Выдача этикеток и контроль

9.30. Доступ в зоны хранения этикеток разрешается только лицам, имеющим соответствующие полномочия.

9.31. Применяются процедуры сопоставления количества выданных, использованных и возвращенных этикеток, чтобы оценить расхождения между количеством маркированных упаковок и количеством выданных этикеток. Факты расхождения расследуются, а полученные результаты утверждаются отделом (отделами) качества.

9.32. Все неиспользованные этикетки с номерами серий или другой печатной информацией, относящейся к этим сериям, уничтожаются. Возвращенные этикетки содержатся и хранятся таким образом, чтобы предотвратить перепутывание и обеспечить надлежащую идентификацию.

9.33. Устаревшие этикетки и этикетки с просроченными датами уничтожаются.

9.34. Оборудование, используемое для печатания этикеток при операциях упаковки, контролируются в целях обеспечения соответствия всех оттисков печатному тексту, указанному в записях по производству серии.

9.35. Отпечатанные этикетки, выдаваемые для определенной серии, тщательно проверяются в отношении их подлинности и соответствия спецификациям, приведенным в основных записях производства. Результаты такой проверки оформляются документально.

9.36. Образец отпечатанной этикетки, соответствующий использованным этикеткам, включают в записи по производству серии.

 9.4. Операции по упаковке и маркировке

9.40. В наличии имеются документально оформленные инструкции, предназначенные для обеспечения правильного использования упаковочных материалов и этикеток.

9.41. В операциях по маркировке предусматривается предотвращение перепутывания. Предпринимается физическое или пространственное разделение работ, связанных с разной промежуточной продукцией или АФС.

9.42. Этикетки, используемые для маркировки наружной поверхности контейнеров с промежуточной продукцией или АФС, содержат название или идентификационный код, номер серии продукции и условия хранения, если такая информация является критической для обеспечения качества промежуточной продукции или АФС.

9.43. Если промежуточная продукция или АФС предназначены для транспортирования за пределы сферы контроля системы управления материалами производителя, то на этикетке указывается также название и адрес производителя, количество содержимого, особые условия транспортирования и любые специальные узаконенные требования. Для промежуточной продукции и АФС, которые имеют установленный срок годности, на этикетке и в сертификате анализа указывается дата истечения срока годности. Для промежуточной продукции и АФС, для которых установлена дата повторных испытаний, эту дату указывают на этикетке и (или) в сертификате анализа.

9.44. Помещения и оборудование для упаковки и маркировки проверяются непосредственно перед их использованием, для того чтобы убедиться, что удалены все материалы, которые не нужны для следующей операции упаковки. Такая проверка оформляется документально в записях по производству серии, в журналах по использованию помещений и эксплуатации оборудования или отражается в другой системе документального оформления.

9.45. Упакованную и маркированную промежуточную продукцию или АФС проверяют, чтобы убедиться, что первичная и вторичная упаковка для серии имеет правильную маркировку. Эта проверка является частью операции по упаковке. Результаты такой проверки отражаются в записях по производству серии или в документах по контролю.

9.46. Упаковки с промежуточной продукцией или АФС, подлежащие транспортированию за пределы сферы контроля производителя, пломбируют таким образом, чтобы в случае нарушения или отсутствия пломбы получатель мог обратить внимание на возможность изменения содержимого.

10.

Хранение и реализация

 10.1. Хранение на складе

10.10. Для хранения всех материалов при соответствующих условиях, например, контролируемые температура и влажность, когда это необходимо предусматриваются помещения и технические средства. Ведутся записи параметров эти

х условий, если они являются критическими для сохранения свойств материалов.

10.11. Если не имеется другой системы для предотвращения непреднамеренного или несанкционированного использования находящихся в карантине, отклоненных, возвращенных или отозванных материалов, то выделяются отдельные зоны для временного хранения указанных материалов до принятия решения об их использовании.

 10.2. Реализация

10.20. Реализация АФС и промежуточных продуктов третьим сторонам допускается только после выдачи разрешения отдела (отделов) качества на их выпуски подтверждения соответствия серии Уполномоченным лицом. АФС и промежуточная продукция в статусе карантина передаются в другое подразделение, находящееся в сфере контроля производителя, если это разрешено отделом (отделами) качества и при наличии соответствующего контроля и документации.

10.21. Условия транспортирования АФС и промежуточной продукции не оказывают отрицательного воздействия на их качество.

10.22. Особые условия транспортирования или хранения АФС или промежуточной продукции указываются на этикетке.

10.23. Производитель убеждается в том, что подрядчик, ответственный за перевозку АФС или промежуточной продукции, осведомлен о соответствующих условиях транспортирования и хранения и соблюдает их.

10.24. Имеется система, позволяющая быстро установить пути реализации каждой серии промежуточной продукции и (или) АФС, что дает возможность их отзыва.

11.

Лабораторный контроль

 11.1. Общий контроль

11.10. Независимый отдел качества имеет в своем распоряжении соответствующие лабораторные помещения и оборудование.

11.11. В наличии имеются письменные инструкции, описывающие отбор проб, проведение испытаний, одобрение или отклонение материалов, а также документальное оформление и хранение лабораторных данных. Ведение лабораторных записей соответствует требованиям пункта 6.6. части II настоящего Стандарта.

11.12. Все спецификации, планы отбора проб и методики испытаний научно обоснованы и пригодны для гарантии того, что исходное сырье, промежуточная продукция, АФС, этикетки и упаковочные материалы соответствуют установленным стандартам качества и (или) чистоты. Спецификации и методики испытаний соответствуют требованиям регистрационного досье. Спецификации регистрационного досье допускается дополнять спецификациями. Спецификации, планы отбора проб и методики испытаний, включая вносимые в эти документы изменения, составляются соответствующим подразделением, проверяются и утверждаются отделом (отделами) качества.

11.13. Для АФС разрабатываются надлежащие спецификации, соответствующие принятым стандартам и согласующиеся с процессом производства. Спецификации включают контроль примесей. Если имеется спецификация для АФС в отношении микробиологической чистоты, то для общего количества микроорганизмов и при указании недопустимых микроорганизмов устанавливаются пределы, требующие принятия мер, и эти требования соблюдаются. Если имеется спецификация для АФС в отношении содержания эндотоксинов, то устанавливаются соответствующие пределы, требующие принятия мер, и эти требования соблюдаются.

11.14. Все процедуры лабораторного контроля проводятся в соответствии с утвержденными инструкциями и оформляются в письменном виде во время выполнения. Любые отклонения от вышеуказанных процедур оформляются документально и объясняются.

11.15. Любые полученные данные о несоответствии спецификации расследуются и документально оформляются согласно установленной процедуре. В соответствии с этой процедурой данные анализируются, дается оценка того, имеются ли существенные проблемы, определяются необходимые корректирующие действия и делаются соответствующие выводы. Любой повторный отбор проб и (или) проведение повторных испытаний после получения результатов несоответствия спецификации выполняются согласно письменной процедуре.

11.16. Реактивы и стандартные растворы готовятся и маркируются в соответствии с письменными инструкциями. На посуде с аналитическими реактивами или стандартными растворами, если это целесообразно указывается дата, до которой они могут использоваться: "использовать до".

11.17. При производстве АФС при необходимости имеются первичные стандартные образцы. Источник каждого первичного стандартного образца фиксируется в документации. Ведутся записи хранения каждого первичного стандартного образца и его использования в соответствии с рекомендациями поставщика. Первичные стандартные образцы, полученные из официально признанных источников и хранящиеся в соответствии с рекомендациями поставщика, используются без проведения их испытаний.

11.18. При отсутствии первичного стандартного образца у официально признанного источника разрабатывается "внутренний" первичный стандартный образец. Для достоверного установления подлинности и чистоты такого первичного стандартного образца следует провести надлежащие испытания. Необходимо сохранять соответствующую документацию проведения этих испытаний.

11.19. Вторичные стандартные образцы готовятся, идентифицируются, испытываются, утверждаются и хранятся надлежащим образом. Перед первым использованием определяют пригодность каждой серии вторичного стандартного образца путем сравнения с первичным стандартным образцом. Каждую серию вторичного стандартного образца периодически подвергают повторной квалификации в соответствии с письменным протоколом.

 11.2. Испытания промежуточных продуктов и АФС

11.20. Для каждой серии промежуточной продукции и АФС проводятся необходимые лабораторные испытания с целью подтверждения соответствия спецификациям.

11.21. Для каждого АФС устанавливается профиль примесей, описывающий идентифицированные и не идентифицированные примеси, присутствующие в типичной серии, полученной в результате определенного контролируемого технологического процесса. Профиль примесей включает идентификацию или какую-либо качественную аналитическую характеристику, пределы содержания каждой обнаруживаемой примеси и классификацию каждой идентифицированной примеси. Профиль примесей зависит от особенностей технологического процесса и происхождения АФС. Нет необходимости определять профиль примесей для АФС растительного или животного происхождения. Вопросы, связанные с биотехнологией, регулируются соответствующими нормативными правовыми актами.

11.22. Профиль примесей через определенные промежутки времени сравнивают с профилем примесей, приведенным в регистрационных документах, или с ранее полученными данными, чтобы обнаружить изменения в АФС, являющиеся результатом изменений сырья, параметров работы оборудования или технологического процесса.

11.23. Проводятся соответствующие микробиологические испытания для каждой серии промежуточной продукции и АФС, если их микробиологическая чистота нормируется.

 11.3. Валидация аналитических методик указана в разделе 12 части II настоящего Стандарта.

 11.4. Сертификаты анализа

11.40. Для каждой серии промежуточной продукции или АФС выдается оригинал сертификата анализа при его запросе.

11.41. Сертификат анализа содержит информацию о названии промежуточной продукции или АФС, включая при необходимости сорт, номер серии и дату выпуска. Если для промежуточной продукции или АФС установлена дата истечения срока годности, эту дату следует указывать на этикетке и в сертификате анализа. Если для промежуточной продукции или АФС установлена дата повторного испытания, то эту дату указывают на этикетке и (или) в сертификате анализа.

11.42. В сертификате приводится перечень всех испытаний, проведенных в соответствии с фармакопейными требованиями или требованиями потребителя, включая допустимые пределы, а также полученные числовые результаты, если результаты испытаний таковыми являются.

11.43. Сертификат датируется и подписывается правомочным персоналом отдела (отделов) качества; содержит наименование, адрес и номер телефона первоначального производителя. Если анализ был проведен предприятием по переупаковке или повторной обработке, в сертификате анализа указывается его наименование, адрес, номер телефона и дается ссылка на наименование первоначального производителя.

11.44. Если предприятием по переупаковке или повторной обработке, поставщиками или лицами, действующими от их имени, выдаются новые сертификаты, то в них указывается название, адрес и номер телефона лаборатории, проводившей анализы. Такие сертификаты также содержат ссылку на наименование и адрес первоначального производителя и на первоначальный сертификат серии, копия которого прилагается.

 11.5. Контроль стабильности АФС

11.50. Разрабатывается документально оформленная программа продолжающихся испытаний, предназначенная для контроля стабильности характеристик АФС; полученные результаты используют для подтверждения надлежащих условий хранения и дат проведения повторных испытаний или истечения срока годности.

11.51. Методики испытаний, используемые при исследовании стабильности, проходят валидацию и позволяют получать необходимые данные о стабильности.

11.52. Образцы для испытания на стабильность хранят в контейнерах, упаковках, моделирующих коммерческий контейнер.

11.53. В программу мониторинга стабильности для подтверждения дат проведения повторных испытаний или истечения срока годности включаются первые три реализуемые производственные серии. Однако если данные предварительного исследования свидетельствуют, что АФС может сохранять стабильность, по крайней мере, в течение двух лет - используют менее трех серий.

11.54. После этого в программу продолжающихся испытаний стабильности включают, как минимум, одну произведенную серию АФС в год, за исключением тех случаев, когда производственные серии в данном году не выпускались и, по крайней мере, ежегодно проводят ее испытания для подтверждения стабильности.

11.55. Для АФС с короткими сроками хранения испытания проводят чаще. Если имеются данные, подтверждающие, что стабильность АФС сохраняется, то рассматривается вопрос об удлинении периодов между испытаниями.

11.56. Необходимо, чтобы условия хранения при испытаниях на стабильность соответствовали нормативным правовым актам в отношении стабильности.

 11.6. Даты истечения срока годности и проведения повторных испытаний

11.60. Если промежуточная продукция предназначена для передачи за пределы сферы контроля системы управления материалами производителя и для нее определена дата истечения срока годности или проведения повторных испытаний, то в наличии имеется информация, подтверждающая ее стабильность.

11.61. Даты истечения срока годности или проведения повторных испытаний АФС основываются на результатах оценки данных, полученных при изучении стабильности. Общепринятой практикой является использование даты проведения повторных испытаний, а не даты истечения срока годности.

11.62. Предварительные даты истечения срока годности или проведения повторных испытаний АФС основываются на результатах, полученных для опытных серий, если:

1) для опытных серий используются способ производства и процедуры, моделирующие окончательный процесс промышленного производства;

2) качество АФС соответствует качеству вещества, которое будет выпускаться в промышленном масштабе.

11.63. Для проведения повторных испытаний отбираются репрезентативные образцы.

 11.7. Архивные образцы

11.70. Архивные образцы упаковывают и хранят с целью возможной оценки качества серий АФС в будущем, но не для проведения испытаний на стабильность.

11.71. Архивные образцы каждой серии АФС, надлежащим образом маркированные, хранятся в течение одного года после даты истечения срока годности серии, которая определяется производителем или в течение трех лет после реализации серии в зависимости от того, какой срок является более длительным. Архивные образцы АФС с установленной датой повторных испытаний хранятся в течение трех лет после того, как серия была полностью реализована производителем.

11.72. При хранении архивного образца используется такая же система упаковки, в которой хранится АФС, или такая, которая эквивалентна системе упаковки, предназначенной для продажи, или обеспечивает лучшую защиту. Хранению подлежат количества, достаточные для проведения, как минимум, двух полных анализов в соответствии с фармакопейными требованиями или при отсутствии фармакопейной статьи – двух полных анализов в соответствии со спецификацией.

12.

Валидация

 12.1. Политика валидации

12.10. Общая политика производителя в отношении намерений и подхода к валидации, включая валидацию технологических процессов, процедур очистки, аналитических методик, процедур контроля в процессе производства, компьютеризированных систем, и в отношении лиц, ответственных за разработку, проверку, утверждение и документальное оформление каждого этапа валидации оформляется документально.

12.11. Критические параметры или показатели качества определяют на стадии разработки или на основании данных предварительного опыта работы, также определяют диапазоны значений этих критических параметров или показателей качества, необходимые для обеспечения воспроизводимости процесса. При этом необходимо:

определить критические показатели качества АФС как продукции;

указать параметры процесса, которые влияют на критические показатели качества АФС;

установить диапазон значений каждого критического параметра процесса, который предполагается использовать при серийном производстве и контроле процесса.

12.12. Операции, которые считаются критическими для качества и чистоты АФС, подлежат валидации.

 12.2. Документация по валидации

12.20. Для каждого процесса, подлежащего валидации, следует разработать протокол валидации. Этот протокол проверяется и утверждается отделом (отделами) качества и другими соответствующими службами.

12.21. В протоколе валидации определяются критические стадии процесса и критерии приемлемости, а также вид проводимой валидации: ретроспективная, перспективная, сопутствующая и количество производственных циклов.

12.22. Отчет о валидации содержит перекрестные ссылки на протокол валидации и обобщает полученные результаты, объясняет любые обнаруженные отклонения с соответствующими выводами, включающими рекомендуемые изменения для исправления недостатков.

12.23. Любые отклонения от протокола валидации оформляются документально с соответствующим обоснованием.

 12.3. Квалификация

12.30. До начала работ по валидации процесса следует завершить надлежащую квалификацию критического оборудования и вспомогательных систем. Квалификацию обычно проводят по следующим этапам по отдельности или в совокупности:

квалификация проекта - документально оформленное подтверждение того, что предложенный проект производственных помещений, оборудования или систем является пригодным для применения по назначению;

квалификация монтажа - документально оформленное подтверждение того, что монтаж помещений, систем и оборудования, установленных или модифицированных, выполнен в соответствии с утвержденным проектом, рекомендациями производителя и (или) требованиями пользователя;

квалификация функционирования - документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование, установленные или модифицированные, функционируют в соответствии с предъявляемыми требованиями во всех предусмотренных режимах работы;

квалификация эксплуатации - документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование при совместном использовании работают эффективно и с воспроизводимыми показателями в соответствии с утвержденными требованиями и характеристиками процесса.

 12.4. Подходы к валидации процесса

12.40. Валидация процесса – это документально оформленное доказательство того, что процесс, функционирующий в пределах установленных параметров, обеспечивает эффективное и с воспроизводимыми результатами производство промежуточной продукции или АФС, соответствующих предварительно заданным спецификациям и показателям качества.

12.41. Существует три подхода к валидации. Перспективная валидация является предпочтительным подходом, но имеются исключения, позволяющие использовать другие подходы. Эти подходы и их применимость описаны ниже.

12.42. Перспективную валидацию обычно выполняют для всех процессов, связанных с производством АФС, как указано в пункте 12.12 части II настоящего Стандарта. Перспективная валидация, проводимая для процесса, связанного с производством АФС, завершается до начала реализации готового лекарственного препарата, произведенного из этой АФС.

12.43. Сопутствующая валидация проводится при отсутствии данных для повторяющихся технологических циклов, если выпущено ограниченное число серий АФС, если серии АФС выпускались редко или были произведены посредством валидированного процесса, который был модифицирован. До завершения сопутствующей валидации серии АФС выпускаются и используются для производства лекарственного препарата, предназначенного для реализации, при условии полного контроля и мониторинга серий АФС.

12.44. Ретроспективная валидация проводится как исключение для хорошо организованных процессов, в которые не было внесено значительных изменений для получения АФС требуемого качества вследствие изменений исходного сырья, оборудования, систем, технических средств или технологического процесса. Такой подход к валидации используется, если:

1) определены критические показатели качества и критические параметры процесса;

2) установлены надлежащие критерии приемлемости и контроля в процессе производства;

3) отсутствовали существенные сбои в ходе процесса или дефекты продукции по причинам, не связанным с ошибками оператора или отказами оборудования;

4) были установлены профили примесей для данной АФС.

12.45. Серии, отобранные для ретроспективной валидации, представляют собой репрезентативную выборку из всех серий, произведенных за проверяемый период, в том числе любых серий, не соответствующих спецификациям. При этом количество таких серий достаточно для доказательства постоянства процесса. В целях получения данных для ретроспективной валидации процесса проводится испытание архивных образцов.

 12.5. Программа валидации процесса

12.50. Количество производственных циклов, необходимых для валидации, зависит от сложности процесса или от значимости изменений процесса, подлежащих рассмотрению. Для перспективной и сопутствующей валидации используются данные, полученные для трех последовательных производственных серий продукции надлежащего качества. Однако могут быть ситуации, когда для доказательства постоянства процесса необходимы дополнительные производственные циклы. Для оценки постоянства процесса при ретроспективной валидации, исследуются данные для 10-30 последовательных серий, но при соответствующем обосновании это число может быть уменьшено.

12.51. Во время проведения исследований по валидации процесса контролируют и проверяют его критические параметры. Параметры процесса, не связанные с качеством, например, переменные, контролируемые в целях сокращения потребления энергии или использования оборудования, допускается не включать в валидацию процесса.

12.52. Валидация процесса подтверждает, что профиль примесей для каждого АФС находится в заданных пределах. Профиль примесей сходен либо лучше в сравнении с ранее полученным профилем, а также в соответствующих случаях с профилем примесей, установленным при разработке процесса, или серий, использованных для основных клинических и токсикологических исследований.

 12.6. Периодическая проверка валидированных систем

12.60. Системы и процессы подвергают периодической оценке для подтверждения того, что они по-прежнему функционируют правильным образом. Если в процесс или систему не было внесено существенных изменений и обзор качества подтвердил, что система или процесс постоянно обеспечивают производство материала, соответствующего спецификациям, то отсутствует необходимость в проведении повторной валидации.

 12.7. Валидация очистки

12.70. Процедуры очистки проходят валидацию. Обычно валидацию очистки проводят в случаях, при которых контаминация или перенос веществ представляют наибольшую опасность для качества АФС. Например, на начальных стадиях технологического процесса может не требоваться проведение валидации процедур очистки оборудования, если остаточные вещества удаляют на последующих стадиях очистки.

12.71. Валидация процедур очистки отражает фактический характер использования оборудования. Если разные АФС или различную промежуточную продукцию производят на одном и том же оборудовании и это оборудование очищают одним и тем же способом, то для валидации очистки выбирается репрезентативная промежуточная продукция или АФС. Такой выбор основывается на данных о растворимости и трудностях очистки, а также на расчете предельного содержания остатков, принимая во внимание их активность, токсичность и стабильность.

12.72. В протоколе валидации очистки описывается оборудование, подлежащее очистке, процедуры, материалы, приемлемые уровни очистки, контролируемые и регулируемые параметры и аналитические методики. В протоколе также указываются виды отбираемых проб, способы их отбора и маркировки.

12.73. Для обнаружения как нерастворимых, так и растворимых остатков методы отбора проб включают, исходя из ситуации, забор мазков, смывов или другие методы, например, прямую экстракцию. Используемые методы отбора проб позволяют количественно определять уровни остатков на поверхностях оборудования после очистки. Метод отбора проб посредством забора мазков может оказаться практически неосуществимым, если контактирующие с продуктом поверхности являются труднодоступными вследствие конструктивных особенностей оборудования, например, внутренние поверхности шлангов, транспортных трубопроводов, емкости реакторов с узкими люками, а также небольшое по размеру сложное оборудование и (или) если существуют ограничения процесса, например, обработка токсичных веществ.

12.74. Используются валидированные аналитические методики, обладающие достаточной чувствительностью для обнаружения остатков или контаминантов. Предел обнаружения каждой аналитической методики является достаточным для обнаружения определенного приемлемого уровня остатка или контаминанта. Для методики устанавливают достигаемый уровень извлечения вещества. Пределы содержания остатков практичные, достижимые, проверяемые и основываются на содержании наиболее вредного остатка. Пределы устанавливают, основываясь на минимальном обладающем известной фармакологической, токсикологической или физиологической активностью количестве АФС или ее наиболее вредного компонента.

12.75. Для процессов, в которых существует необходимость снижения общего количества микроорганизмов или эндотоксинов в АФС, или для других процессов, где имеет значение такая контаминация, например, производство нестерильных АФС, используемых для производства стерильных лекарственных препаратов, исследование очистки или санитарной обработки оборудования проводят в отношении контаминации микроорганизмами и эндотоксинами.

12.76. Процедуры очистки контролируют с определенной периодичностью после валидации, чтобы убедиться, что эти процедуры являются эффективными при их использовании во время текущего технологического процесса. Чистоту оборудования, когда это осуществимо, контролируют посредством проведения аналитических испытаний и визуального осмотра. Визуальный осмотр позволяет обнаружить значительные скопления контаминантов на небольших участках, которые могут оказаться не обнаруженными иным способом при отборе проб и (или) анализе.

 12.8. Валидация аналитических методик

12.80. Если используемые аналитические методики не включены в соответствующую Фармакопею или в другие признанные стандарты, то они проходят валидацию. Пригодность всех используемых методик испытаний проверяется в реальных условиях применения и оформляется документально.

12.81. Валидацию методик проводят с учетом обоснования характеристик, приведенных в соответствующих нормативных правовых актах по валидации аналитических методик. Объем проводимой аналитической валидации зависит от цели анализа и стадии технологического процесса производства АФС.

12.82. До начала валидации аналитических методик проводят соответствующую квалификацию аналитического оборудования.

12.83. Ведут полные записи любых изменений валидированной аналитической методики. Такие записи отражают причину изменения и соответствующие данные для подтверждения того, что изменение приводит к результатам, которые столь же точны и надежны, как и результаты, полученные с помощью принятой методики.

13.

Контроль изменений

13.10. Разрабатывается формализованная система контроля изменений для оценки изменений, которые влияют на производство и контроль промежуточной продукции и АФС.

13.11. Предусматриваются письменные процедуры для идентификации, документального оформления, соответствующей проверки и утверждения изменений в отношении исходного сырья, спецификаций, аналитических методик, помещений, вспомогательных систем, оборудования, включая компьютерное оборудование, стадий процесса, материалов для маркировки и упаковки, а также компьютерного программного обеспечения.

13.12. Любые предложения по изменениям, касающимся соблюдения требований настоящего Стандарта, составляются, проверяются и утверждаются соответствующими подразделениями, а затем проверяются и утверждаются отделом (отделами) качества.

13.13. Оценивается возможное влияние предложенного изменения на качество промежуточной продукции или АФС. Процедура классификации изменений помогает в определении объема испытаний, валидации и документации, требуемых для обоснования изменений, вносимых в валидированный процесс. Изменения классифицируются в зависимости от их характера и объема, а также влияния, которое они оказывают на процесс. С учетом обоснованного заключения определяют, какие дополнительные испытания и исследования по валидации необходимы для обоснования таких изменений.

13.14. При внедрении утвержденных изменений принимают меры по пересмотру документов, на содержание которых влияют эти изменения.

13.15. После внедрения изменения проводят оценку первых серий, произведенных или испытанных после внесения этого изменения.

13.16. Оценивается возможность воздействия критических изменений на стабильность и, следовательно, на установленные даты повторных испытаний или даты истечения срока годности. При необходимости образцы промежуточной продукции или АФС, которые были произведены посредством измененного процесса, вводятся в программу ускоренного изучения стабильности и (или) включаются в программу мониторинга стабильности.

13.17. Соответствующие производители лекарственных препаратов, в том числе в форме нерасфасованных продуктов информируются об изменениях в установленных технологических процессах и процедурах контроля процесса, которые влияют на качество АФС.

14.

Отклонение и повторное использование материалов

 14.1. Отклонение

14.10. Промежуточную продукцию и АФС, которые не соответствуют установленным спецификациям, четко маркируют соответствующим образом и содержат в условиях карантина. Такую промежуточную продукцию или АФС подвергают повторной обработке или переработке. Окончательное решение в отношении отклоненных материалов оформляется документально.

 14.2. Повторная обработка

14.20. Повторное введение в процесс промежуточной продукции или АФС, включая продукцию, не соответствующую стандартам или спецификациям, и их повторная обработка путем повторения стадии кристаллизации или других соответствующих стадий обработки такими химическими и физическими способами, как дистилляция, фильтрация, хроматографирование, измельчение, являющихся частью установленного производственного процесса, обычно считается приемлемым. Однако, если повторная обработка используется для большинства серий, то ее включают в качестве части стандартного технологического процесса.

14.21. Продолжение осуществления стадии технологического процесса после того, как контроль в процессе производства показал, что стадия не завершена, считается частью обычного процесса, а не повторной обработкой.

14.22. Введение непрореагировавшего вещества вновь в процесс и повторное проведение химической реакции считают повторной обработкой, если это не является частью установленного процесса. Такой повторной обработке предшествует тщательная оценка, гарантирующая, что это не повлияет отрицательно на качество промежуточной продукции или АФС вследствие возможного образования побочных продуктов и веществ, прореагировавших сверх установленной нормы.

 14.3. Переработка

14.30. Перед принятием решения о переработке серий, не соответствующих установленным нормам или спецификациям, следует провести расследование причин такого несоответствия.

14.31. Серии, подвергнутые переработке, являются объектом соответствующей оценки, испытаний, исследования стабильности, если для этого есть основания, и документального оформления, чтобы показать, что переработанная продукция по качеству эквивалентна продукции, произведенной посредством первоначально установленного производственного процесса. Наиболее целесообразным подходом к валидации процедур переработки является сопутствующая валидация. Это позволяет составить записи процедуры переработки, установить порядок ее проведения и определить ожидаемые результаты. Если переработке подлежит только одна серия, то составляется письменный отчет, а серия разрешается к выпуску сразу после подтверждения ее приемлемости.

14.32. В наличии имеются процедуры для сравнения профиля примесей каждой переработанной серии с профилями примесей серий, произведенных посредством установленного процесса. Если применяемые аналитические методики не позволяют адекватно охарактеризовать переработанную серию, то пользуются дополнительными методиками.

 14.4. Регенерация материалов и растворителей

14.40. Регенерация реактивов, промежуточной продукции или АФС считается допустимой при условии наличия утвержденных процедур регенерации и соответствия регенерированных материалов спецификациям, подходящим для их предполагаемого использования.

14.41. Допускается регенерация и повторное использование растворителей в тех же или других процессах при условии, что процедуры регенерации контролируют и проверяют для обеспечения соответствия растворителей соответствующим стандартам перед их повторным использованием или смешиванием с другими одобренными материалами.

14.42. Новые и регенерированные растворители и реактивы смешивают, если в ходе соответствующих испытаний показана их пригодность для всех технологических процессов, в которых они используются.

14.43. Использование регенерированных растворителей, маточных жидкостей и других регенерированных веществ оформляется документально.

 14.5. Возврат

14.50. Возвращенную промежуточную продукцию или возвращенные АФС маркируют соответствующим образом и содержат в условиях карантина.

14.51. Если условия, в которых хранились или транспортировались возвращенная промежуточная продукция или возвращенные АФС до или в процессе их возврата, или состояние их контейнеров, упаковки вызывают сомнения относительно их качества, то возвращенная промежуточная продукция или возвращенные АФС подлежат повторной обработке, переработке или уничтожению в зависимости от конкретной ситуации.

14.52. Ведутся записи возврата промежуточной продукции или АФС. Для каждого возврата в документации указывают:

название и адрес грузополучателя;

наименование промежуточной продукции или АФС, номер серии и возвращенное количество;

причину возврата;

указание на использование или уничтожение возвращенной промежуточной продукции или АФС.

15.

Претензии и отзывы

15.10. Все претензии, касающиеся качества, полученные в устной или письменной форме, оформляются документально и расследуются согласно письменной инструкции.

15.11. Записи рассмотрения претензий содержат:

наименование и адрес предъявившего претензию;

фамилию, имя, отчество, при необходимости – должность лица, предъявившего претензию, и номер его телефона;

суть претензии, включая название и номер серии АФС;

дату поступления претензии;

первоначально принятые меры с указанием даты и лица, принявшего меры;

любые дальнейшие действия;

ответ, отправленный лицу, предъявившему претензию, включая дату отправки ответа;

окончательное решение относительно серии или партии промежуточной продукции или АФС.

15.12. Записи рассмотрения претензий сохраняют для оценки тенденций, частоты поступления претензий и их серьезности для принятия дополнительного и, при необходимости, немедленного корректирующего действия.

15.13. Имеется письменная процедура для определения обстоятельств, при которых рассматривают вопрос об отзыве промежуточной продукции или АФС.

15.14. Процедура отзыва определяет, кто принимает участие в оценке информации, как начинать процедуру отзыва, кого следует проинформировать об отзыве и как следует поступать с отозванным материалом.

15.15. В случае серьезной или потенциально угрожающей жизни ситуации следует проинформировать об этом уполномоченные органы и обратиться к ним за консультацией.

16.

Производство по контракту, включая лаборатории

16.10. Производители, работающие по контрактам, включая лаборатории, соблюдают требования настоящего Стандарта. Уделяется особое внимание предотвращению перекрестной контаминации и обеспечению прослеживаемости.

16.11. Заказчик оценивает производителей, работающих по контракту, включая лаборатории, с целью оценки соответствия требованиям настоящему Стандарту конкретных операций, выполняемых на участках производителя, работающего по контракту.

16.12. Имеется утвержденный письменный контракт или официальное соглашение между заказчиком и исполнителем, в котором подробно определены обязанности в отношении соблюдения требований настоящего Стандарта, включая мероприятия каждой из сторон в отношении качества.

16.13. Контракт позволяет заказчику проводить аудит производства исполнителя на соответствие требованиям настоящего Стандарта.

16.14. Если разрешено выполнение работ по субподрядам, то исполнитель не передает третьей стороне какую-либо часть доверенных ему по контракту работ без предварительной оценки и утверждения соглашений заказчиком.

16.15. Производственные и лабораторные записи хранят на участке, на котором выполнялись работы; обесечивается их доступность.

16.16. Не допускается внесение изменений в технологический процесс, оборудование, методики испытаний, спецификации или другие требования контракта, относящиеся к предмету контракта, без уведомления заказчика и утверждения им изменений.

17.

Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке

 17.1. Область применения

17.10. Данный раздел относится к лицам и организациям, не являющимся первоначальным производителем, которые продают и (или) приобретают, переупаковывают, перемаркировывают, поставляют и хранят АФС или промежуточную продукцию.

17.11. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке соблюдают требования настоящего Стандарта.

 17.2. Прослеживаемость реализованных АФС и промежуточной продукции

17.20. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке обеспечивают полную прослеживаемость поставляемых ими АФС и промежуточной продукции. Для этого имеются и хранятся следующие документы:

название первоначального производителя;

адрес первоначального производителя;

заказы на поставку;

накладные, транспортные документы;

документация о приемке;

название или обозначение АФС или промежуточной продукции;

номер серии, присвоенный производителем;

записи транспортирования и реализации;

оригиналы сертификатов анализа, включая сертификаты, полученные после переупаковки и (или) перемаркировки, а также полученные от первоначального производителя;

дата проведения повторных испытаний или дата истечения срока годности.

 17.3. Управление качеством

17.30. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке создают, документируют и внедряют эффективную систему управления качеством, как указано в разделе 2 части II настоящего Стандарта, а также ведут необходимую документацию.

 17.4. Переупаковка, перемаркировка и хранение АФС и промежуточной продукции

17.40. Переупаковка, перемаркировка и хранение АФС и промежуточной продукции осуществляется в соответствии с требованиями настоящего Стандарта, чтобы избежать перепутывания или утраты идентичности либо чистоты АФС или промежуточной продукции.

17.41. Переупаковку осуществляют в соответствующих условиях производственной среды для предотвращения контаминации или перекрестной контаминации.

 17.5. Стабильность

17.50. Если АФС или промежуточную продукцию переупаковывают в контейнеры, первичную упаковку, тип которых отличается от используемого производителем АФС или промежуточной продукции, то необходимо исследовать стабильность для обоснования установленных дат истечения срока годности или проведения повторных испытаний.

 17.6. Передача информации

17.60. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке передают всю информацию о качестве и решениях уполномоченных органов, полученную от производителя АФС или промежуточной продукции, потребителю, а информацию от потребителя – производителю АФС или промежуточной продукции.

17.61. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке, поставляющие АФС или промежуточную продукцию потребителю, указывают название первоначального производителя АФС или промежуточной продукции и номер (номера) поставляемой серии.

17.62. Поставщик по запросу уполномоченных органов предоставляет информацию о первоначальном производителе АФС или промежуточной продукции. Первоначальный производитель дает ответы уполномоченному органу непосредственно или через своих официальных посредников в зависимости от юридических отношений между официальными посредниками и первоначальным производителем АФС или промежуточной продукции.

17.63. Специальные требования в отношении сертификатов анализа, описанные в пункте 11.4 части II настоящего Стандарта, подлежат соблюдению.

 17.7. Работа с претензиями и отзывами

17.70. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке ведут записи рассмотрения претензий и отзывов, как указано в разделе 15 части II настоящего Стандарта, в отношении всех претензий и отзывов, которые попадают в сферу их деятельности.

17.71. При необходимости поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке рассматривают претензию вместе с первоначальным производителем АФС или промежуточной продукции, чтобы определить, следует ли предпринимать дальнейшие действия совместно с другими потребителями, которые могли получить такие же АФС или промежуточную продукцию, либо с уполномоченным органом, либо со всеми заинтересованными сторонами. Расследование причины претензии или отзыва проводится и оформляется документально соответствующей стороной.

17.72. Если претензия касается первоначального производителя АФС или промежуточной продукции, то записи рассмотрения претензий, которые ведут поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке, содержат любые ответы, полученные от первоначального производителя АФС или промежуточной продукции, включая дату и предоставленную информацию.

 17.8. Работа с возвратами

17.80. Работу с возвратами продукции проводят в соответствии с требованиями пункта 14.52 части II настоящего Стандарта. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке ведут документацию по возвращенным АФС и промежуточной продукции.

18.

Специальное руководство по АФС, производимым путем культивирования клеток или ферментации

 18.1. Общие требования

18.10. В разделе 18 части II настоящего Стандарта рассматриваются специальные требования относительно контроля АФС или промежуточной продукции, которые производят посредством культивирования клеток или ферментации с использованием природных или рекомбинантных организмов, недостаточно отраженные в предшествующих разделах. Этот раздел не следует рассматривать отдельно от других, поскольку требования, приведенные в других разделах настоящего Стандарта, также применимы к такой продукции. Следует отметить, что для "классических" процессов получения низкомолекулярных веществ и для процессов, в которых используют рекомбинантные и не рекомбинантные организмы для производства белков и (или) полипептидов, применяют одни и те же принципы ферментации, хотя степень контроля при этом будет различной. В данном разделе указаны эти различия, если они существуют на практике. Степень контроля биотехнологических процессов, используемых для производства белков и полипептидов, выше, чем для классических процессов ферментации.