В соответствии с подпунктом 9) статьи 10 Кодекса Республики Казахстан "О здоровье народа и системе здравоохранения" ПРИКАЗЫВАЮ:

      1. Утвердить:

      1) Стандарт надлежащей лабораторной практики (GLP) согласно приложению 1 к настоящему приказу;

      2) Стандарт надлежащей клинической практики (GCP) согласно приложению 2 к настоящему приказу;

      3) Стандарт надлежащей производственной практики (GMP) согласно приложению 3 к настоящему приказу;

      4) Стандарт надлежащей дистрибьюторской практики (GDP) согласно приложению 4 к настоящему приказу;

      5) Стандарт надлежащей аптечной практики (GPP) согласно приложению 5 к настоящему приказу;

      6) Стандарт надлежащей практики фармаконадзора (GVP) согласно приложению 6 к настоящему приказу.

      2. Признать утратившими силу:

      1) приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 27 мая 2015 года № 392 "Об утверждении надлежащих фармацевтических практик" (зарегистрирован в Реестре государственной регистрации нормативных правовых актов под № 95286, опубликован 12 ноября 2015 года в информационно-правовой системе "Әділет");

      2) приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 8 мая 2019 года № ҚР ДСМ-71 "О внесении изменений в приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 27 мая 2015 года № 392 "Об утверждении надлежащих фармацевтических практик" (зарегистрирован в Реестре государственной регистрации нормативных правовых актов под № 131411, опубликован 20 мая 2019 года в Эталонном контрольном банке нормативных правовых актов Республики Казахстан в электронном виде).

      3. Комитету медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан в установленном законодательством Республики Казахстан порядке обеспечить:

      1) государственную регистрацию настоящего приказа в Министерстве юстиции Республики Казахстан;

      2) размещение настоящего приказа на интернет-ресурсе Министерства здравоохранения Республики Казахстан после его официального опубликования;

      3) в течение десяти рабочих дней после государственной регистрации настоящего приказа в Министерстве юстиции Республики Казахстан представление в Юридический департамент Министерства здравоохранения Республики Казахстан сведений об исполнении мероприятий, предусмотренных подпунктами 1) и 2) настоящего пункта.

      4. Контроль за исполнением настоящего приказа возложить на курирующего вице-министра здравоохранения Республики Казахстан.

      5. Настоящий приказ вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования.

      Сноска. Текст в правом верхнем углу - в редакции приказа и.о. Министра здравоохранения РК от 03.04.2023 № 55 (вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования).

Стандарт надлежащей лабораторной практики (GLP)

Глава 1. Общие положения

      1. Стандарт надлежащей лабораторной практики (далее - Стандарт) применяются в доклинических (неклинических) исследованиях по безопасности лекарственных средств и (или) веществ, содержащихся в лекарственных препаратах.

      2. Целью исследования является получение данных об их свойствах и (или) безопасности для здоровья человека и окружающей среды.

      3. Цель Стандарта - содействие обеспечению качества результатов исследований.

      4. Стандарт применяется в неклинических исследованиях по безопасности испытуемых веществ, содержащихся в лекарственных средствах, медицинских изделий.

      5. Эти испытуемые вещества часто являются синтетическими химикатами, либо натурального или биологического происхождения, а в некоторых случаях, живыми организмами. Целью исследования этих испытуемых веществ является получение данных об их свойствах и (или) безопасности для здоровья человека и окружающей среды.

      6. Применение принципов Стандарта оказывает помощь в устранении создания технических барьеров в торговле, и дальнейшего улучшения защиты здоровья человека и окружающей среды.

      7. Доклинические (неклинические) исследования безопасности для здоровья человека и окружающей среды, к которым применяется Стандарт, включают работу, проводимую в лаборатории и условиях вивария.

      8. Стандарт применяется ко всем доклиническим и неклиническим исследованиям безопасности для здоровья человека и окружающей среды, проведение которых требуется в соответствии с пунктом 4 статьи 23 Кодекса Республики Казахстан "О здоровье народа и системе здравоохранения" и приказа Министра здравоохранения Республики Казахстан от 27 января 2021 года № ҚР ДСМ-10 "Об утверждении правил проведения экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий" (зарегистрирован в Реестре государственной регистрации нормативных правовых актов под № 22167).

      9. Стандарт пересматривается на регулярной основе с учетом опыта их применения в Республике Казахстан, а также в случае изменений положений международных норм проведения доклинических (неклинических) исследований с внесением соответствующих изменений и дополнений не реже 1 раза в 5 лет.

      10. Стандарт применяется также в целях исследования других веществ и видов продукции.

Глава 2. Термины

      11. В Стандарте применяются следующие термины:

      1) исследования in vitro (ин витро) - исследования, в которых в качестве тест-систем используют не многоклеточные целостные организмы, а микроорганизмы или материал, изолированный от целостных организмов, или их имитации;

      2) неклиническое исследование безопасности для здоровья человека и окружающей среды - опыт или серия опытов, в которых исследуемое вещество проходит проверку в лабораторных условиях или в окружающей среде с целью получения данных о его свойствах и (или) безопасности, которые направляются в уполномоченный орган;

      3) перекрестное загрязнение - загрязнение исследуемого вещества другим исследуемым веществом или тест-системы другим исследуемым веществом или другой тест-системой, которые вносятся непреднамеренно и загрязняют исследуемое вещество или повреждают тест-систему;

      4) аппаратное обеспечение - физические компоненты компьютеризированной системы, включая как сам компьютер, так и его периферийные компоненты;

      5) асептические условия - условия, предоставляемые или существующие в рабочей среде, при которых возможность микробного и (или) вирусного заражения сведена к минимуму;

      6) программное обеспечение - программа, приобретенная или разработанная, адаптированная или приспособленная к требованиям испытательной лаборатории с целью контроля процессов, сбора, обработки, представления данных и (или) архивирования;

      7) исходные данные - исходные записи и документация или их заверенные копии, которые являются результатом первоначальных наблюдений и видов деятельности в исследовании;

      8) первичные клетки - клетки, изолированные из животного или растительного источника, имеющие ограниченную продолжительность жизни;

      9) исходный код - оригинальная компьютерная программа, выраженная в пригодной для чтения человеком форме (язык программирования), которую переводят в машиночитаемую форму, прежде чем выполняется компьютером;

      10) валидация - подтверждение на основе представаления объективных свидетельств того, что требования, предназначенные для конкретного использования или применения, выполнены;

      11) виварий - место содержания и (или) разведения, использования животных при проведении доклинических (неклинических) исследований;

      12) генная трансфекция - введение чужеродной, дополнительной дезоксирибонуклейновой кислотой (далее - ДНК) (одиночные или множественные гены) в клетку-хозяина;

      13) спонсор (разработчик) лекарственного средства - юридическое лицо, которое заказывает, оказывает финансовую поддержку и (или) запрашивает проведение доклинического, неклинического исследования безопасности для здоровья человека и окружающей среды;

      14) общепризнанные технические стандарты - стандарты, распространенные национальными или международными органами по стандартизации;

      15) клеточные линии - клетки, которые подверглись генетическому изменению до иммортализации и которые, вследствие этого, способны размножаться в течение продленных периодов in vitro (ин витро), увеличиваться и подвергаться криоконсервации в банке клеток;

      16) ведущий исследователь - лицо, которое, в случае проведения исследований на нескольких площадках (мультицентровое исследование), действует от имени руководителя исследования и отвечает за переданные в его ведение фазы исследования;

      17) поставщик - юридическое лицо, выполняющее в рамках договора с испытательной лабораторией обязательства по обеспечению доклинических (неклинических) исследований оборудованием, реактивами, расходными материалами, тест-системами;

      18) исследуемое вещество (лекарственное средство) - вещество (лекарственное средство), подлежащее исследованию;

      19) спецификация на исследуемое вещество (лекарственное средство) - документ, устанавливающий требования к исследуемому веществу (лекарственному средству);

      20) аудит исследования - систематическое, независимое и документированное сравнение исходных данных и имеющей к ним отношение информации с промежуточным и заключительным отчетом с целью определения точности предоставления исходных данных, проведения испытания согласно протоколу, плану, программе исследования и стандартным операционным процедурам, получения дополнительной информации, не описанной в отчете, и определения, повлияли ли методы, применяемые при получении данных, на их достоверность у всех вовлеченных в исследование сторон;

      21) руководитель исследования - лицо, отвечающее за общее проведение неклинического исследования безопасности для здоровья человека и окружающей среды;

      22) протокол, план, программа исследования - документ, содержащий основные задачи, методологию, процедуры, статистические аспекты, организацию и планирование ресурсов доклинического (неклинического) исследования (включая его этапы и части), а также меры по обеспечению безопасности участвующих в нем систем;

      23) отклонения от протокола, плана, программы исследования - непреднамеренное отступление от протокола, плана, программы исследования после даты начала исследования;

      24) изменения протокола, плана, программы исследования - преднамеренные поправки (внесение изменений) в протокол, план, программу исследования после даты начала исследования;

      25) дата окончания исследования - дата подписания заключительного отчета руководителем исследования;

      26) дата начала исследования - дата подписания протокола, плана, программы исследования руководителем исследования;

      27) инспектор - лицо, выполняющее инспекции испытательных лабораторий и аудиты доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств;

      28) калибровка - установление зависимости между показаниями средства измерительной техники (прибора) и размером измеряемой (входной) величины;

      29) доклиническое (неклиническое) исследование - химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие экспериментальные исследования или серия исследований по изучению исследуемого вещества (лекарственного средства) или физического воздействия, средств, методов и технологий профилактики, диагностики и лечения заболеваний путем применения научных методов оценок в целях изучения специфического действия и (или) доказательств безопасности для здоровья человека;

      30) компьютеризированная система - группа компонентов аппаратных средств и связанного с ними программного обеспечения, разработанных и собранных для выполнения определенной функции или группы функций;

      31) валидация компьютеризированной системы - подтверждение того, что компьютерная система подходит для предусмотренной области применения;

      32) компьютерная безопасность - защита компьютерного аппаратного и программного обеспечения от случайного или предумышленного доступа, использования, модификации, уничтожения или разглашения. Также безопасность относится к персоналу, данным, коммуникационным связям и физической и логической защите компьютерных инсталляций;

      33) многоцентровое исследование - исследование, фазы которого проводятся более чем на одной площадке;

      34) критерии приемки - документированные критерии, соответствие которым обеспечивает успешное завершение этапа испытания или выполнения требований поставки;

      35) приемочные испытания - выполненное испытание компьютеризированной системы в предполагаемой рабочей среде с целью определения соответствия критериям приемки испытательной лаборатории, а также приемлемости системы для эксплуатации;

      36) критические фазы - отдельные определенные процедуры или виды деятельности в рамках исследования, от исполнения которых критически зависит качество, действительность и надежность исследования;

      37) документация - записи в любой форме, описывающие, либо регистрирующие методы, организацию и (или) результаты доклинического (неклинического) исследования лекарственного средства, факторы, влияющие на исследование и принятые меры;

      38) конфиденциальность - хранение в тайне информации, принадлежащей спонсору и (или) испытательной лаборатории, от неуполномоченных лиц;

      39) краткосрочное исследование - исследование с коротким временем проведения и широко применимыми стандартными методами;

      40) монитор - представитель спонсора, заказчика, разработчика лекарственного средства (его уполномоченного лица), отвечающий за проведение мониторинга доклинического (неклинического) исследования;

      41) мониторинг - процедура контроля выполнения доклинического (неклинического) исследования и обеспечения его проведения, сбора данных и представления результатов исследования согласно протоколу, плану, программе, стандартным операционным процедурам и Стандарту;

      42) основной график - система распределения и планирования ресурсов;

      43) контроль изменений - постоянная оценка и документирование системных операций и изменений с целью определения необходимости процесса валидации после появления в компьютеризированной системе каких-либо изменений;

      44) поверка средства измерений - совокупность операций, выполняемых государственной метрологической службой или другими аккредитованными юридическими лицами с целью определения и подтверждения соответствия средства измерений установленным техническим и метрологическим требованиям;

      45) патентованный материал - материал, защищенный законодательством от незаконного использования;

      46) резервное копирование - меры, предпринимаемые для восстановления файлов данных и программного обеспечения, возобновления обработки данных или использования альтернативного компьютерного оборудования после системного сбоя или аварии;

      47) образец сравнения (контрольный образец) - образец вещества (лекарственного средства), используемый в качестве основы для сравнения с исследуемым веществом (лекарственным средством). Вещество (лекарственное средство), которое используется для оценки научными методами безопасности исследуемого вещества (лекарственного средства) на основе сравнения их физических, химических, биологических и фармацевтических свойств;

      48) обеспечение качества - совокупность систематических и планомерных действий, обеспечивающих соответствие проведения исследования Стандарту;

      49) система обеспечения качества - комплекс мер, направленный на соблюдение Стандарта со стороны персонала и предназначен для обеспечения управления испытательной лабораторией;

      50) серия - определенное количество или партия исследуемого вещества, произведенного в течение определенного производственного цикла в такой форме, когда предполагается однородность его содержания и характеризоваться как таковое;

      51) стандартные операционные процедуры (далее - СОП) - документально оформленные процедуры, в которых описано, как проводить исследования или виды деятельности, обычно не указанные подробно в протоколах, планах, программах или указаниях по проведению исследований;

      52) испытательная площадка - место проведения какого-либо этапа исследования;

      53) испытательная лаборатория - лаборатория, организация, имеющая материально-техническую базу и квалифицированный персонал для проведения доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств в соответствующей области;

      54) руководство испытательной лаборатории - лицо, которое отвечает за организацию и функционирование испытательной лаборатории согласно Стандарта;

      55) инспекция испытательной лаборатории - проверка на месте процедур и практических действий лаборатории для оценки степени соответствия принципам Стандарта;

      56) руководство испытательного участка (при его назначении) - лицо, отвечающее за контроль стадии (стадий) исследования и проведение исследования согласно Стандарту;

      57) носитель или растворитель - вещество, используемое для смешивания, диспергирования или растворения исследуемого вещества (лекарственного средства) или образца сравнения или контрольного образца и позволяющее облегчить его введение в тест-систему;

      58) тест-система - используемая в исследовании биологическая, химическая, физическая система, аналитическое оборудование или их комбинация;

      59) спецификация на тест-системы - документ, устанавливающий требования к тест-системам;

      60) надлежащая лабораторная практика (стандарт лабораторной практики) - система требований к организации, планированию и проведению доклинических (неклинических) исследований веществ (лекарственных средств), оформлению результатов и контролю качества указанных исследований;

      61) токсикогеномика - исследование реакции генома на стресс-факторы окружающей среды или токсичные вещества, с целью определения соотношения между токсическими реакциями на токсичные вещества и изменениями в генетических профилях объектов, подвергшихся воздействию этих токсичных веществ;

      62) токсикометабономика - количественное измерение зависящей от времени, многопараметрической метаболической реакции живых систем на патофизиологические стимулы или генетическую модификацию путем систематического изучения состава биожидкости с использованием технологии ядерно-магнетического резонанса (далее - ЯМР), распознавания набора, для определения связи токсичности органа-мишени со спектральными наборами ЯМР и определения новых суррогатных маркеров токсичности;

      63) трансгенные клетки - клетки, получившие трансфекцию одного или более чужеродного гена, которые впоследствии имеют характеристики и функции, которые в родительской клетке отсутствуют или присутствуют только с низкими уровнями экспрессии;

      64) резюме (автобиография) - документ, подтверждающий образование, профессиональную подготовку и опыт;

      65) уполномоченный орган - государственный орган в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий, проводящий контроль соблюдения Стандарта испытательными лабораториями на территории Республики Казахстан при проведении доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств и инспекции (далее - уполномоченный орган);

      66) токсичность - мера вредного воздействия исследуемого материала на организм в условиях однократного или многократного введения;

      67) образцы (пробы) - материалы, полученные из испытательной тест-системы с целью изучения, анализа или сохранения;

      68) фаза (этап) - определенный вид доклинического (неклинического) исследования, проводимый одной из испытательных площадок при проведении многоцентрового исследования;

      69) договор - письменное, датированное и подписанное соглашение между двумя или более сторонами, определяющее договоренности, касающиеся распределения объема работ, прав, функций, и, при необходимости, финансовые вопросы;

      70) периферические компоненты - любое связанное с помощью интерфейса оборудование или вспомогательные, или удаленные компоненты;

      71) дата окончания эксперимента - последний день получения данных в исследовании;

      72) дата начала эксперимента - дата получения первых специфических данных исследования;

      73) электронная подпись - запись в виде магнитных импульсов или трансляция (компиляция) компьютерных данных люб ого символа или последовательностей символов, выполняемых, адаптированных или авторизованных определенным лицом в качестве эквивалента собственноручной подписи данного лица.

Глава 3. Система обеспечения качества

Параграф 1. Общая информация

      12. Испытательная лаборатория, проводящая доклинические (неклинические) исследования имеет действующую документально оформленную систему обеспечения качества для гарантии того, что исследования проводятся согласно Стандарту.

      13. Система обеспечения качества имеет в наличии утвержденные СОП, в которых подробно и последовательно описан порядок осуществления (выполнения) всех лабораторных и производственных операций, включая:

      1) поступление, идентификацию, маркировку, обработку, отбор проб, использование, хранения и уничтожение (утилизацию) исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения;

      2) обслуживание и поверку измерительных приборов и оборудования;

      3) приготовление реактивов, питательных сред, кормов;

      4) ведение записей, отчетов и их хранение;

      5) обслуживание всех помещений, задействованных в проведении исследования;

      6) прием, транспортировку, размещение, описание, идентификацию исследуемых веществ и тест-систем;

      7) осуществление протокола, плана, программы по обеспечению качества доклинического (неклинического) исследования исследуемого вещества (лекарственного средства).

      14. Руководитель испытательной лаборатории назначает одного или нескольких лиц, отвечающих за систему обеспечения качества и обеспечивающих соблюдение ее другими сотрудниками испытательной лаборатории.

      15. Независимое лицо не участвует и не задействовано в проведении исследования с проверкой качества.

      16. Персонал, отвечающий за обеспечение качества, в том числе:

      1) за разработку СОП, их внедрение в испытательной лаборатории, включая систематическую проверку их соблюдения;

      2) за проведение инспекции с целью подтверждения соответствия исследования Стандарту, доступности персоналу исследования протокола, плана, программы исследования и СОП, а также подтверждение факта их исполнения при проведении исследования.

      Инспекции делятся на три вида, в соответствии с тем, как указано в программе обеспечения качества и стандартных операционных процедурах:

      инспекции исследований;

      инспекции испытательных площадок;

      инспекции процедур.

      Документация о таких инспекциях хранится согласно руководства по обеспечению качества в соответствии с разделом по обеспечению качества;

      3) проверяет заключительные отчеты для подтверждения того, что методы, процедуры, наблюдения и результаты изложены точно и полностью и в полной мере отражают первичные данные исследований;

      4) сообщает в письменном виде о результатах проверок руководству испытательной лаборатории, руководителю исследования, ведущему исследователю и, при необходимости, другим руководящим работникам;

      5) подготавливает и подписывает заключения, прилагаемого к заключительному отчету, в котором указаны типы инспекционных проверок, даты их проведения, включая информацию об этапе проверяемого исследования, и даты передачи результатов инспектирования руководству испытательной лаборатории, руководителю исследования и ведущему исследователю. Заключение также содержит информацию о том, что первичные данные исследования отражены в заключительном отчете достоверно.

Параграф 2. Персонал испытательной лаборатории

      17. Руководство испытательной лаборатории обеспечивает соответствие Стандарту, в том числе:

      1) наличие достаточного количества сотрудников, соответствующего оборудования, средств и материалов для своевременного и надлежащего проведения исследования;

      2) ведение учета квалификаций, обучения, опыта и описания работ каждого специалиста и технического персонала;

      3) понимание выполняемых функций и предоставление соответствующего обучения;

      4) наличие и выполнение технически обоснованных СОП, утверждение СОП и изменения к ним;

      5) наличие системы обеспечения качества с персоналом;

      6) перед началом каждого исследования назначение сотрудника в качестве руководителя исследования с квалификацией, соответствующей целям исследования. Замена руководителя исследования проводится согласно утвержденным СОП и оформляется документально;

      7) в случае многоцентрового исследования назначается ведущий исследователь с соответствующим образованием, квалификацией и опытом. Замена ведущего исследователя проводится согласно утвержденным СОП и оформляется документально;

      8) утверждение документально оформленного протокола, программы исследования руководителем исследования;

      9) контроль за предоставлением руководителем утвержденного протокола, плана, программы исследования персоналу отдела обеспечения качества;

      10) ведение учета всех документов в соответствии с СОП;

      11) назначение сотрудника, отвечающего за руководство архивом;

      12) ведение основного графика;

      13) в случае многоцентрового исследования осуществление тесной связи между руководителем исследования, ведущим исследователем, программой обеспечения качества и персоналом исследования;

      14) установление процедуры контроля использования компьютеризированных систем по предназначению, их валидацию, функционирование и обслуживание согласно Стандарту.

      18. Руководитель исследования является централизованным контролирующим лицом в исследовании и отвечает за общее проведение исследования и подготовку заключительного отчета.

      19. Руководитель исследования обеспечивает:

      1) согласовывание протокола, плана, программы исследования и любые его (ее) изменения проставлением даты и подписи;

      2) организацию работы по проведению исследования, распределяет функции между участниками исследования;

      3) контроль за своевременным предоставление персоналу отдела обеспечения качества копии протокола, плана, программы исследования и всех его (ее) изменений согласно требованиям к проведению исследования;

      4) предоставление протокола, плана, программы исследования и его (ее) изменения, а также СОП персоналу исследования;

      5) оформление протокола, плана, программы исследования и заключительного отчета и изменения к ним;

      6) соблюдение процедур, указанных в протоколе, плане, программе исследования, оценивает и документирует влияние любых отклонений от протокола, плана, программы исследования на качество и достоверность исследования;

      7) документальное оформление и регистрацию полученных исходных данных;

      8) контроль за прохождением валидации компьютеризированных систем, используемых в исследовании;

      9) подписание и датировку заключительного отчета с учетом достоверность данных и указанием соответствия исследования Стандарту;

      10) контроль за архивированием протокола, плана, программы исследования, заключительного отчета, исходных данных и всей документации после окончания (или прекращения) исследования.

      20. Ведущий исследователь обеспечивает проведение исследования согласно соответствующему Стандарту.

      21. Персонал, задействованный в проведении исследования, осуществляет соблюдение Стандарта.

      22. Персонал исследования имеет доступ к протоколу, плану, программе исследования и соответствующим СОП, которые имеют отношение к его работе в исследовании. Любые отклонения от протокола, плана, программы исследования оформляется документально и передается напрямую руководителю исследования и (или) при необходимости ведущему исследователю.

      23. Персонал исследования обеспечивает своевременную и точную регистрацию исходных данных и их соответствие Стандарту, а также за качество этих данных.

      24. Персонал исследования предпринимает оздоровительные профилактические меры для минимизации риска для здоровья и обеспечивать достоверность исследования. Персонал своевременно сообщает соответствующему лицу о санитарных или медицинских условиях с целью их устранения и недопущения влияния на исследование.

      25. Для облегчения работы руководителя исследования и отдела обеспечения качества при краткосрочных исследованиях используется руководство по применению Стандарта в краткосрочных исследованиях согласно приложения 1 к Стандарту, при исследованиях in vitro (ин витро) руководство по применению Стандарта для исследований in vitro (ин витро) согласно приложения 2 к Стандарту;

      26. Роль и функции руководителя исследования при проведении исследований согласно Стандарту, регламентированы в приложения 3 к Стандарту.

      27. Роль и функции спонсора в применении Стандарта регламентированы в приложения 4 к Стандарту.

Параграф 3. Помещения для исследований

      28. Помещения, предназначенные для проведения доклинических (неклинических) исследований, проектируются, располагаются и эксплуатируются в целях обеспечения качественного исполнения проводимых исследований. Структура испытательной лаборатории располагает возможностями для обеспечения адекватной степени разделения разных видов деятельности для надлежащего проведения каждого исследования.

      29. Помещения для тест-систем:

      1) испытательная лаборатория располагает достаточным количеством помещений и зон для изоляции тест-систем, в которых задействованы вещества или микроорганизмы с известной или подозреваемой биологической опасностью;

      2) располагает соответствующими помещениями и зонами для диагностики, исследования и контроля заболеваний, чтобы не допустить неприемлемого уровня повреждения тест-систем;

      3) располагает отдельными помещениями или зонами хранения сырья и оборудования, используемого в исследовании, которые обеспечивают соответствующую защиту от заражения, загрязнения или повреждения.

      30. Помещения для проведения исследований исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов):

      1) для предотвращения загрязнения или смешивания отводятся отдельные помещения и зоны для получения и хранения исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов);

      2) помещения или зоны хранения испытуемых веществ располагаются отдаленно от комнат или зон, в которых размещаются испытательные системы, которые обеспечивают сохранения состава, концентрации, чистоты, стабильности и безопасное хранение опасных веществ.

      31. Помещения для архивирования оборудуются для обеспечения безопасного хранения протоколов, планов, программ исследования, исходных данных, заключительных отчетов, проб испытуемых веществ и образцов. Расположение архива и режим работы защищает его содержимое от порчи.

      32. Удаление (уничтожение) отходов осуществляется, не подвергая опасности проведение исследований и не искажая их результаты. Для этого требуется обеспечить соответствующие условия для сбора, хранения и вывоза отходов, а также процедур их дезактивации и последующей транспортировки.

Параграф 4. Оборудование, материалы и реактивы

      33. Оборудование, включая компьютеризированные системы, используемые для сбора и хранения данных и для контроля факторов окружающей среды, которые имеют отношение к исследованию размещаются с учетом особенностей, целей и назначения, соответствующих видам проводимых исследований.

      34. Оборудование, используемое в исследовании, периодически подвергаются техническому обслуживанию, калибровке, очистке в соответствии с утвержденными СОП.

      35. Исключается отрицательное влияние на испытательные системы оборудований и материалов, используемые в исследовании.

      36. Химические вещества, реактивы и растворы, используемые в исследовании, маркируются с указанием состава (в соответствующих случаях концентрации), срока годности и указаний об особенностях хранения. Содержит информацию об источнике получения, даты приготовления и стабильности.

Параграф 5. Тест-системы

      37. Физические, химические:

      1) оборудование, используемое для физико-химических исследований, имеет соответствие видам проводимых исследований;

      2) обеспечение целостности физических, химических тест-систем.

      38. Биологические:

      1) обеспечение надлежащих условии для размещения, хранения, обработки и содержания биологических тест-систем с целью обеспечения соответствующего качества исследования;

      2) вновь полученные животные и растительные испытательные системы изолируются в соответствии с утвержденными СОП. На начало исследования, испытательные системы проходят соответствующий карантин, допуск к использованию и соответствуют виду и целям исследования. Испытательные системы, пораженные болезнью или поврежденные в ходе исследования, изолируются и проходят исследования, при необходимости сохраняется целостность исследования. Любая диагностика и исследование любого заболевания перед и в ходе исследования регистрируется документально;

      3) ведется регистрация источника получения, даты и условий прибытия тест-систем;

      4) биологические испытательные системы проходят адаптацию к условиям исследований в течение соответствующего периода времени перед первым введением, применением исследуемого вещества или образца сравнения (контрольного образца);

      5) для надлежащей идентификации используемые тест-системы обозначается соответствующей маркировкой;

      6) при использовании помещения или контейнеры с испытательными системами следует периодически подвергать санитарной обработке. Любой материал, контактирующий с испытательной системой, не содержит загрязнителей на уровне, мешающем проведению исследования.

Параграф 6. Испытуемые вещества (лекарственные средства) и образцы сравнения (контрольные образцы)

      39. Получение, обработка, отбор проб и хранение:

      1) наличие информации о свойствах исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов), дате получения, сроке годности и полученном и использованном количестве в исследованиях;

      2) указываются процедуры обработки, отбора проб, и хранения с целью обеспечения надлежащего уровня гомогенности и стабильности, исключающего загрязнение или смешивание;

      3) на контейнере для хранения обозначается соответствующая идентифицирующая информация, срок годности и особенности хранения.

      40. Описание свойств:

      1) каждое исследуемое вещество (лекарственное средство) и образец сравнения (контрольный образец) соответствующим образом идентифицируется (например, код, идентификационный номер по реестру Химической реферативной службы Американского химического общества), с указанием их названия, физических, химических, биологических, фармакологических свойств;

      2) в каждом исследовании требуется информация о номере серии, чистоте, составе, концентрации и других характеристиках исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов).

      3) в тех случаях, когда исследуемое вещество (лекарственное средство) предоставлено спонсором, разрабатывается совместная процедура между спонсором (разработчиком) и испытательной лабораторией по проверке подлинности исследуемого вещества (лекарственного средства), предназначенного для исследования;

      4) следует знать о стабильности испытуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов) в условиях хранения и исследований;

      5) если исследуемое вещество (лекарственное средство) применяется с вспомогательным материалом, следует определить гомогенность, концентрацию и стабильность исследуемого вещества в этом материале;

      6) в каждом исследовании, кроме краткосрочных, следует обеспечить архивное хранение образцов каждой серии исследуемого вещества (лекарственного средства) для аналитических целей.

Параграф 7. Стандартные операционные процедуры

      41. Испытательная лаборатория имеет в наличии письменно оформленные СОП, утвержденные руководством испытательной лаборатории, которые предназначены для обеспечения качества и достоверности данных, полученных испытательной лабораторией в ходе проведения исследований. Внесение изменений в стандартные операционные процедуры одобряется руководством испытательной лаборатории.

      42. В каждом отдельном подразделении и (или) каждой площадке испытательной лаборатории имеются копии действующих СОП, относящихся к их деятельности. В качестве дополнительных материалов к этим СОП используются опубликованные учебники, аналитические методы, статьи и руководства.

      43. Отклонения от СОП, имеющих отношение к исследованию, документально оформляется, утверждается руководителем исследования и ведущим исследователем.

      44. СОП разрабатывается, для каждого вида деятельности испытательной лаборатории. Перечень видов СОП, приведенных ниже является примерным.

      45. Исследуемые вещества (лекарственные средства) и образцы сравнения (контрольные образцы): получение, идентификация, маркировка, обработка, отбор проб и хранение.

      46. Оборудование, материалы и реактивы:

      1) оборудование: использование, обслуживание, очистка и калибровка;

      2) компьютеризированные системы: валидация, функционирование, обслуживание, безопасность, контроль за изменениями и резервная система;

      3) материалы, реактивы и растворы: приготовление и маркировка.

      47. Регистрация, подготовка отчетов, сохранение: кодирование исследований, сбор данных, подготовка отчетов, системы индексации, обработка данных, включая использование компьютеризированных систем.

      48. Испытательные системы:

      1) подготовка помещений и условий хранения испытательных систем;

      2) процедуры получения, передачи, надлежащего размещения, хранения, описания, идентификации и обработки испытательной системы;

      3) подготовка испытательной системы, наблюдения и анализы перед, в течение и в конце исследования;

      4) размещение тест-систем на испытуемых площадках.

      49. Процедуры обеспечения качества: работа персонала СОП по планированию, составлению графиков, проведению, документальному оформлению и подготовке отчетов об инспекциях.

Глава 4. Проведение исследования

Параграф 1. Протокол, план, программа исследования

      50. В каждом исследовании имеется протокол, план, программа в письменной форме, согласованный руководством испытательной лаборатории и спонсором (разработчиком).

      51. Протокол, план, программа исследования утверждается датированной подписью руководителя исследования.

      52. Поправки протокола, плана, программы исследования имеет обоснование, одобряется датированной подписью руководителя исследования и приобщены к протоколу, плану, программе исследования.

      Отклонения от протокола, плана, программы исследования имеет описание, объяснение, одобряется, своевременно датированы руководителем исследования или ведущим исследователем и сохранены с исходными данными исследования.

      53. При краткосрочных исследованиях, используется общий протокол, план, программа исследования с соответствующими приложениями.

Параграф 2. Содержание протокола, плана, программы исследования

      54. Идентификация исследования, исследуемого вещества (лекарственного средства) и образца сравнения (контрольного образца):

      1) описание дизайна исследования;

      2) информация о целях и задачах исследования;

      3) идентификация исследуемого вещества (лекарственного средства) через код или название;

      4) исследуемое вещество (лекарственное средство) его описание, природа происхождения и характеристики.

      55. Информация о спонсоре (разработчике) и испытательной лаборатории:

      1) название и адрес спонсора (разработчика);

      2) название и адрес задействованных испытательных лабораторий и испытательных площадок;

      3) фамилия и адрес руководителя исследования;

      4) фамилия и адрес ведущего исследователя, фамилии исследователей, принимавших участие в исследовании.

      56. Даты:

      1) дата утверждения протокола, плана, программы исследования с подписью руководителя исследования. Дата утверждения протокола, плана, программы исследования с подписью руководства испытательной лаборатории и спонсора (разработчика);

      2) предложенные экспериментальные даты начала и завершения исследования.

      57. Приводится подробное описание методов исследований, наименований тест-систем, используемых в исследовании, с обоснованием их выбора, способы и пути введения исследуемого вещества (лекарственного средства), методы статистической обработки, иные документы по проведению исследований;

      58. Проблемные вопросы (в соответствующих случаях):

      1) обоснование выбора испытательной системы;

      2) описание испытательной системы, с указанием таких данных как название вида, штамма, субштамма, источника получения, количества, вида животных, их массы тела, пола, возраста и другой важной информации;

      3) способ применения и причина такого выбора;

      4) уровни доз и (или) концентрации, частота и продолжительность применения;

      5) подробная информация о структуре исследования, включая описание хронологии, всех методов, материалов и условий, вида и частоты проведенных анализов, измерений, наблюдений и исследований.

      6) все сведения (данные) наблюдений сохраняются.

Параграф 3. Проведение исследования

      59. Каждому исследованию присуждается уникальный номер. Все используемые в исследовании образцы, оборудование и материалы, документально отражается в материалах исследования, с целью их прослеживаемости. Исследование проводятся согласно протоколу, плану, программе исследования. Образцы исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцы сравнения (контрольные образцы) маркируются соответствующими образом, обеспечивающим идентификацию.

      60. Данные, получаемые в ходе исследования, точно и разборчиво регистрируются посредством раздельного внесения данных. На все записи ставятся подписи (визы) и датируются.

      61. Поправки и изменения, вносимые в протокол, план, программу исследования, оформляются с указанием причин и обоснования, датируются и подписываются.

      62. Данные, собираемые по мере прямого ввода в компьютер, имеют идентификацию на момент ввода данных лицом, отвечающим за прямой ввод данных. Компьютеризированная система обеспечивает сохранение всех контрольных журналов со всеми изменениями данных, не скрывая исходные данные.

      63. Доклинические (неклинические) исследования лекарственных средств проводятся в соответствии с порядком проведения доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств согласно приложению 5 к Стандарту.

      64. Многоцентровые исследования проводятся в соответствии с руководством по применению Стандарта для организации и проведения многоцентровых исследований согласно приложения 6 к Стандарту.

      65. Компьютеризированные системы используются в проведении исследований в соответствии с руководством по применению принципов Стандарта к компьютеризированным системам согласно приложения 7 к Стандарту.

Глава 5. Оформление результатов исследования

Параграф 1. Общая информация

      66. Для каждого исследования готовится заключительный отчет.

      67. При проведении краткосрочных исследований следует подготовить стандартизированный заключительный отчет со специальным приложением об особенностях исследования.

      68. При проведении долгосрочных исследований подготавливается промежуточный отчет.

      69. Отчеты ведущих исследователей и специалистов, задействованных в исследовании, подписываются ими собственноручно и датируются.

      70. Заключительный отчет подписывается руководителем исследования и датируется, с учетом достоверности данных.

      Указывается степень соответствия принципам Стандарта. Заключительный отчет, при наличии, скрепляется печатью организации.

      71. Изменения и дополнения в заключительном отчете представляется в форме поправок к отчету. Указывается причина исправлений или дополнений. Все поправки подписывается и датируется руководителем исследования.

      72. Изменение формата заключительного отчета согласно требованиям государственной регистрации или уполномоченного органа не рассматривается как дополнение или поправка в заключительный отчет.

Параграф 2. Содержание заключительного отчета

      73. Идентификация исследования, исследуемого вещества (лекарственного средства) и образца сравнения (контрольного образца):

      1) развернутое описание дизайна исследования;

      2) идентификация исследуемого вещества (лекарственного средства) через код или название;

      3) идентификация образца сравнения (контрольного образца) по наименованию;

      4) характеристика свойств исследуемого вещества (лекарственного средства), включая чистоту, стабильность и гомогенность.

      74. Информация о спонсоре (разработчике) и испытательной лаборатории:

      1) название и адрес спонсора (разработчика);

      2) название и адрес задействованных испытательных лабораторий и испытательных площадок;

      3) фамилия и адрес руководителя исследования;

      4) фамилия и адрес ведущего исследователя;

      5) фамилии специалистов, предоставивших свои отчеты для окончательного отчета.

      75. Даты начала и завершения исследования и его этапов.

      76. Цели и задачи исследования.

      77. Описание материалов и методов исследований.

      78. Описание используемых материалов и методов исследований:

      1) описание исследуемого вещества (лекарственного средства), включая сведения о его физических, химических, биологических и фармацевтических свойствах, составе готовой лекарственной формы;

      2) характеристика и обоснование тест-системы, отобранной для доклинических исследований;

      3) в случае использования биологической тест-системы (животных) указать вид, возраст, количество животных в каждой группе, пол, показатель массы тела, источник питания;

      4) режим дозирования, кратность и путь введения исследуемого вещества (лекарственного средства);

      5) схема проведения доклинического (неклинического) исследования исследуемого вещества (лекарственного средства);

      6) описание методов статистической обработки результатов.

      79. Результаты:

      1) краткий обзор результатов;

      2) вся информация и данные, требуемые протоколом, планом, программой исследования;

      3) предоставление результатов, включая расчеты и количественное определение статистической значимости, обобщающие таблицы (графики) с соответствующей статистической обработкой и комментариями к ним;

      4) оценка и обсуждение результатов исследования и выводы.

      80. Хранение:

      Место хранения протокола, плана, программы, проб исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов), исходных данных заключительного отчета.

Глава 6. Хранение документов и материалов

      81. Документы, имеющие отношение к исследованию, хранятся в архивах в течение не менее пяти лет после получения регистрации лекарственного средства, если иной период хранения не оговорен спонсором:

      1) протокол, план, программа исследования, исходные данные, пробы исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов) и заключительный отчет о каждом исследовании;

      2) документы обо всех проведенных инспекциях и аудитах;

      3) документы о квалификациях, обучении, опыте и должностные инструкции персонала;

      4) документы и отчеты об использовании и калибровке оборудования;

      5) документы о валидации компьютеризированных систем;

      6) документы обо всех предыдущих СОП;

      7) документы о контроле состояния окружающей среды.

      При отсутствии установленного периода хранения документов окончательное решение о времени хранения любых материалов исследования оформляется документально. Если пробы испытуемого вещества (лекарственного средства) и контрольных образцов или сами образцы утилизируют до истечения требуемого периода хранения по какой-либо причине, в таком случае указывается обоснование и оформляется документально. Пробы исследуемого вещества (лекарственного средства) и контрольных образцов или сами образцы хранятся в течение такого периода времени, когда качество препарата позволяет провести их оценку.

      Для упорядочения хранения и облегчение извлечение информации данные, хранимые в архивах, идентифицируются.

      82. Доступ к архивам имеет персонал, уполномоченный руководством. Перемещение данных из архива и в архив тщательно регистрируется.

      83. Если испытательная лаборатория или архив испытательной лаборатории, работающий по контракту, прекращает деятельность и не имеет правопреемника, архив передается в архивы спонсора исследования (разработчика).

Глава 7. Инспектирование. Процедуры контроля соблюдения Стандарта

      84. Уполномоченный орган осуществляет:

      1) гарантирование за выполнение Стандарта по подбору квалифицированных кадров (инспекторов), имеющих требуемый технический, научный опыт;

      2) публикование документов, разработанные в развитие Стандарта в пределах своей территории;

      3) публикование документов о проведении инспекций, инструкции, периодичность инспекций и (или) графики проведения инспекций;

      4) обмен информацией в отношении программ контроля соблюдения Стандарта, проводится в соответствии с руководством по обмену информацией в отношении программ контроля соблюдения принципов Стандарта согласно приложения 8 к Стандарту;

      5) ведение учета инспекций испытательных лабораторий и их статуса соответствия Стандарту и аудитов исследований, и опубликование информации об этом в открытых источниках, как в национальных, так и в международных целях проводится в соответствии с руководством для органов по контролю соблюдения Стандарта по подготовке ежегодных обзоров проверенных испытательных лабораторий согласно приложения 9 к Стандарту;

      6) обеспечение соблюдения конфиденциальности не только инспекторами, но также и другими лицами, имеющими доступ к конфиденциальной информации в результате осуществления деятельности по контролю соблюдения Стандарта;

      7) обеспечение, за исключением случаев удаления коммерчески важной и конфиденциальной информации, предоставление отчетов об инспекциях испытательных лабораторий и аудитах исследований только в уполномоченный орган.

      85. Требуемое количество инспекторов зависит от:

      1) количества задействованных испытательных лабораторий в программе контроля соблюдения Стандарта;

      2) периодичности оценки статуса соответствия Стандарту испытательных лабораторий;

      3) количества и сложности исследований, проводимых испытательными лабораториями;

      4) количества специальных инспекций или аудитов, проводимых по запросу уполномоченного органа.

      86. Инспекторы владеют квалификацией и практическим опытом в ряде научных дисциплин, имеющих отношение к исследованиям химических соединений (включая лекарственные средства).

      Уполномоченный орган осуществляет:

      1) соответствующее обучение инспекторов, с учетом индивидуальных квалификаций и опыта;

      2) проводить консультации, включая в соответствующих случаях совместные обучающие мероприятия с персоналом уполномоченных органов в других странах с целью содействия международной согласованности в истолковании и применении принципов Стандарта, а также при контроле их соблюдения.

      87. Гарантировать отсутствие финансового или другого интереса у инспекционного персонала, включая экспертов, работающих по контракту, при инспекции испытательных лабораторий или аудите исследований, а также фирм, спонсирующих такие исследования.

      88. Обеспечить инспекторов подходящими средствами идентификации:

      Инспекторами являются:

      1) лица из числа постоянного штата уполномоченного органа или фармацевтического инспектората;

      2) лица, нанятые по договору уполномоченным органом для выполнения инспекций испытательных лабораторий или аудитов исследований.

      89. Контроль соблюдения Стандарта предназначен для доказательства, что испытательные лаборатории применяют Стандарт при проведении исследований и гарантии, что полученные данные соответствуют нормам качества.

      Программа контроля соблюдения Стандарта (далее - программа) включает:

      1) положения об инспекциях испытательных лабораторий. Эти инспекции включают в себя инспекции общего характера и аудиты исследований, текущих или завершенных;

      2) объем и масштаб программы. Программа включает в себя только ограниченное количество исследуемых веществ (лекарственных средств). Определяется объем контроля, как с учетом категорий лекарственных средств, так и видов исследований, проводимых на них (физические, химические, токсикологические и (или) экотоксикологические);

      3) указание на механизмы, в соответствии с которыми испытательные лаборатории включаются в программу;

      4) применение принципов Стандарта к данным по безопасности для здоровья и окружающей среды, собранным в регуляторных целях, является обязательным. Разрабатывается механизм, в соответствии с которым испытательные лаборатории функционирует в соответствии со Стандартом, проверяемым уполномоченным органом;

      5) предоставление информации о категориях инспекций испытательных лабораторий, аудитах исследований;

      6) оказание на полномочия инспекторов в отношении прихода в испытательную лабораторию и их доступа к данным, являющихся собственностью испытательной лаборатории (включая образцы, СОП, другую документацию);

      7) описание процедуры инспекции испытательной лаборатории и аудиты исследования для подтверждения соблюдения Стандарта.

      В документации описываются процедуры, которые используются для изучения организационных процессов и условий, в соответствии с которыми исследования планируются, проводятся, контролируются и регистрируются.

      Описываются действия, которые предпринимаются после инспекций испытательных лабораторий и аудитов исследований.

      90. После завершения инспекции испытательных лабораторий и аудита исследований инспектор готовит письменный отчет о результатах.

      91. Уполномоченный орган предпринимает действия при обнаружении отклонений от Стандарта в ходе или после инспекции испытательных лабораторий или аудита исследований. Соответствующие действия описаны в документах органа (организации), осуществляющий контроль.

      92. Если в ходе инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования обнаружены незначительные отклонения от Стандарта, испытательная лаборатория осуществляет устранение выявленных отклонений. Инспектор в заранее оглашенное время возвращается в испытательную лабораторию и проверяет внесение изменений.

      93. При отсутствии отклонений или при выявлении незначительных отклонений, уполномоченный орган:

      1) выдает заключение о том, что испытательная лаборатория проинспектирована и ее деятельность соответствует Стандарту. Указывается дата инспекции и в соответствующих случаях категория проведенного исследования в испытательной лаборатории на данный момент. Эти заключения используются для предоставления информации в уполномоченные органы других стран;

      2) составляет подробный отчет о результатах инспектирования.

      94. При выявлении серьезных отклонений, действия, предпринимаемые органом по контролю соблюдения Стандарта, зависят от конкретных обстоятельств каждого случая и правовых или административных положений, в соответствии с которыми был утвержден контроль соблюдения Стандарта. В частности, предпринимаются следующие действия:

      1) выдача заключения с подробностями обнаруженных несоответствий или погрешностей, которые влияют на достоверность исследований, проведенных в испытательной лаборатории;

      2) выдача рекомендации, что исследование признано недействительным;

      3) временное прекращение инспекций испытательных лабораторий или аудитов исследований в испытательной лаборатории и, если это возможно с административной точки зрения, удаление испытательной лаборатории из программы контроля соблюдения Стандарта или из любого существующего списка или реестра испытательных лабораторий, подлежащих инспекциям соблюдения Стандарта;

      4) требование включения заключения с подробным описанием отклонений в специальный отчет об исследовании;

      5) действия в суде, если возникают такие обстоятельства, и правовые, административные процедуры это допускают.

Глава 8. Общие принципы инспектирования

      95. Инспекции на соответствие Стандарту проводятся в любой испытательной лаборатории, изучающей данные по безопасности для здоровья и окружающей среды в регуляторных целях. Требуются инспекторы для аудита данных в отношении физических, химических, токсикологических свойств вещества или препарата. В некоторых случаях инспекторам потребуется помощь экспертов в определенных дисциплинах.

      96. В силу существования широкого разнообразия испытательных лабораторий (в рамках как планировки, так и структуры управления), а также разных видов исследований, с которым и сталкиваются инспекторы, им следует использовать свое собственное суждение для оценки степени и объема соответствия Стандарту. Инспекторы применяют непротиворечивые подходы при оценке, в случае конкретной испытательной лаборатории или исследования, достижения соответствующего уровня соблюдения каждого принципа Стандарта.

      97. В деятельность инспекторов не входят изучение научной структуры исследования или объяснение результатов в отношении рисков для здоровья человека или окружающей среды. Эти аспекты рассматриваются уполномоченным органом.

      98. Инспекции испытательных лабораторий и аудиты исследований неизбежно нарушают исследовательскую работу. Инспекторы осуществляют свою работу по строгому плану и по возможности учитывают желания управляющего персонала испытательной лаборатории в отношении времени посещения определенных площадок испытательной лаборатории.

      99. В течение инспекций испытательных лабораторий и аудитов исследований инспекторы имеют доступ к конфиденциальной коммерчески важной информации. Важно гарантировать тот факт, чтобы эта информация была доступна только уполномоченному персоналу. Функции персонала по этому вопросу определены в программе контроля соблюдения Стандарта.

Параграф 1. Процедуры инспекции испытательной лаборатории

      100. Предварительная инспекция. Цель - познакомить инспектора с испытательной лабораторией, которая подлежит инспекции на предмет структуры управления, физического расположения зданий и ряда исследований.

      Перед проведением инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования инспекторы знакомятся с испытательной лабораторией, подлежащей инспектированию. Следует изучить только существующую информацию об испытательной лаборатории. Сюда относятся предыдущие отчеты об инспекциях, расположение испытательной лаборатории, структурная схема организации, отчеты об исследованиях, протоколы и резюме персонала.

      Ниже перечислена первостепенно нужная информация:

      1) вид, величина и расположение испытательной лаборатории;

      2) ряд исследований, которые будут анализироваться при инспекции;

      3) структура управления испытательной лабораторией.

      Инспекторы отмечают недостатки, выявленные предыдущими инспекциями испытательной лаборатории. В том случае, если в испытательной лаборатории ранее не проводили инспекции, для получения соответствующей информации проводится предварительная инспекция.

      Испытательную лабораторию предварительно уведомляют о дате и времени приезда инспектора и продолжительности пребывания в здании. Это позволит соответствующему персоналу подготовить соответствующие документы. В тех случаях, когда инспекции подлежат определенные документы и записи, следует поставить об этом в известность испытательную лабораторию, заранее до начала проверки, чтобы эти данные были готовы без промедления в течение инспекции испытательной лаборатории.

      101. Конференция в начале инспекции. Цель - проинформировать руководителей и персонал испытательной лаборатории о причине предстоящей инспекции испытательной лаборатории и аудите исследования, определить площадки испытательной лаборатории и исследование, выбранное для аудита, персонал и документы, задействованные в проверке.

      В начале посещения испытательной лаборатории с руководителями испытательной лаборатории следует обсудить административные и практические моменты инспекции лаборатории и аудита исследования. В начале конференции инспекторы:

      1) рассказывают о цели и масштабе проверки;

      2) описывают документацию, которая будет нужна для инспекции испытательной лаборатории;

      3) выясняют или запрашивают информацию о структуре управления (организации) и персонале испытательной лаборатории;

      4) запрашивают информацию о проведении исследований, не подчиняющихся принципам Стандарта на территориях испытательной лаборатории, в которых проводятся доклинические (неклинические) исследования;

      5) делают первоначальное определение отделений испытательной лаборатории, подлежащих проверке в ходе инспекции;

      6) описывают документы и образцы, которые будут нужны для текущих и завершенных исследований, выбранных для аудита;

      7) извещают о проведении заключительной конференции в конце инспекции.

      Перед продолжением инспекции испытательной лаборатории инспекторам рекомендуется установить контакт со службой обеспечения качества (далее - СОК) испытательной лаборатории.

      При инспекции испытательной лаборатории инспектор сопровождается сотрудником СОК.

      Инспекторам предоставляется отдельное помещение для проверки документов и проведения других действий, связанных с инспекцией.

      102. Инспекция организации и персонала. Целью данной инспекции является определение наличия достаточного количества квалифицированного персонала, кадровых ресурсов, инфраструктуры для проведения различных исследований. А также выявление соответствия требованиям организационной структуры и политики в отношении обучения персонала и контроля за состоянием здоровья персонала.

      Руководство испытательной лаборатории представляет такие документы, как:

      1) планы здания;

      2) научно-исследовательские схемы организации и управления испытательной лаборатории;

      3) резюме сотрудников, задействованных в исследованиях, выбранных для аудита;

      4) перечень текущих и завершенных исследований с информацией о виде исследования, датах начала, завершения, системе исследований, способе применения исследуемого вещества и фамилии руководителя исследования;

      5) политика контроля состояния здоровья персонала;

      6) описание работы персонала, программы обучения персонала и все соответствующие документы;

      7) указатель СОП испытательной лаборатории;

      8) специфические СОП, имеющие отношение к исследованиям и процедурам, которые проходят инспекцию и аудит;

      9) список руководителей исследования и спонсоров, имеющих отношение к аудиту исследования.

      Инспектор проверяет:

      1) перечень текущих и завершенных исследований для определения уровня работы, проделанной испытательной лабораторией;

      2) фамилию и квалификации руководителя исследования, руководителя СОК и другого персонала;

      3) наличие СОП для всех соответствующих областей проверки.

      103. Инспекция программы обеспечения качества. Цель - определить соответствие методов обеспечения качества проводимых исследований принципам Стандарта.

      Руководитель СОК показывает системы и способы проверки СОК и контроля исследований, а также способ регистрации наблюдений в течение контроля СОК.

      Инспекторы проверяют:

      1) квалификации руководителя и всего персонала СОК;

      2) работу СОК независимо от персонала, задействованного в исследованиях;

      3) характер планирования и проведения инспекций СОК, контроль определенных важных стадий исследования, имеющиеся в наличии ресурсы для проведения инспекций СОК и деятельность по контролю;

      4) если исследования непродолжительные и контроль каждого исследования невозможен, наличие договоренности о проверке на выборочной основе;

      5) масштаб и глубина контроля СОК в течение практических стадий исследования;

      6) масштаб и глубина контроля СОК стандартных операций испытательной лаборатории;

      7) процедуры СОК при проверке заключительного отчета с целью обеспечения его согласованности с исходными данными;

      8) получение руководством испытательной лаборатории отчетов из СОК в отношении проблемных вопросов, которые влияют на качество или достоверность исследования;

      9) действия, предпринимаемые СОК при обнаружении отклонений от нормы;

      10) роль СОК в тех случаях, если они имеют место, когда исследования или их часть проводятся в контрактных испытательных лабораториях;

      11) роль СОК в определенных случаях, если они имеют место, при пересмотре, изучении и внесении изменений в СОП.

      104. Инспекция помещений испытательной лаборатории. Цель - определить, имеет ли испытательная лаборатория, внутри и снаружи, соответствующую величину, построение, месторасположение и соответствует ли требованиям проводимых исследований.

      Инспектор проверяет:

      1) позволяет ли структура испытательной лаборатории адекватную степень разделения, например, чтобы испытуемые вещества, животные, добавки, патологические образцы не подвергались перекрестной контаминации;

      2) существование и надлежащее функционирование контроля окружающей среды в критических зонах, например, вивария и других биологических тест-системах, зоны хранения испытуемых веществ, зоны испытательной лаборатории;

      3) общая организация отвечает требованиям, предъявляемым к испытательным лабораториям, и существуют, при необходимости, процедуры контроля сельскохозяйственных вредителей.

      105. Инспекция обращения, размещения и локализации биологических тест-систем. Цель - определить в случае проведения исследований на животных и других биологических тест-системах, имеет ли испытательная лаборатория достаточные средства и условия для обращения с ними, размещения и локализации, предотвращения стрессовых обстановок, которые влияют на испытательную систему и на качество данных.

      В испытательной лаборатории проводятся исследования, требующие привлечения разных видов животных или растений, а также микробных или других клеточных, или субклеточных систем. Вид используемых тест-систем определяет аспекты в отношении обращения, размещения и локализации, которые будет проверять инспектор.

      В зависимости от тест-системы и по своему собственному мнению инспектор проверяет:

      1) соответствие испытательной лаборатории используемым испытательным системам и требованиям исследования;

      2) наличие договоренностей о карантине животных и растений, поступающих в испытательную лабораторию, и удовлетворительное функционирование этих договоренностей;

      3) наличие договоренностей об изоляции животных (или других составляющих испытательной системы в случае необходимости), о которых известно или которых подозревают в заболевании или переносе заболеваний;

      4) соответствующий требованиям контроль и регистрация данных о состоянии здоровья, поведении или других аспектах, которые имеют отношение к испытательной системе;

      5) наличие соответствующего требованиям, надлежащего и эффективного оборудования для поддержания нужных условий окружающей среды, требуемых для каждой испытательной системы;

      6) содержание в чистоте клеток животных, кормушек, резервуаров и других контейнеров, а также сопутствующего оборудования;

      7) проведение при необходимости проверок условий окружающей среды и вспомогательных систем;

      8) наличие оборудования для удаления и утилизации отходов животных и тест-систем, надлежащее содержание этого оборудования с целью минимизации заражения паразитами, запахов, опасности возникновения заболеваний и загрязнения окружающей среды;

      9) наличие зон хранения корма для животных или аналогичных материалов для всех тест-систем. Эти зоны не используются для хранения других материалов, таких как испытуемые вещества, химикаты или дезинфицирующие вещества для контроля за сельскохозяйственными вредителями. Эти зоны отделяются от зон, в которых находятся животные или содержатся другие биологические испытательные системы;

      10) защита хранящегося корма и подстилок от повреждений вследствие неблагоприятных условий окружающей среды, заражения или загрязнения.

Параграф 2. Инспекция оборудования, материалов и реактивов

      106. Цель - определить, имеет ли испытательная лаборатория правильно размещенное операционное оборудование в достаточном количестве и достаточной мощности для удовлетворения требований проводимых исследований в испытательной лаборатории; проверка надлежащей маркировки, использования и хранения материалов, реактивов и образцов.

      Инспектор проверяет:

      1) чистоту и надлежащее функционирование оборудования;

      2) ведение регистрации данных о функционировании, содержании, калибровке и валидации измерительного оборудования и приборов (включая компьютеризированные системы);

      3) надлежащую маркировку материалов и химических реактивов и их хранение при соответствующих температурах, соблюдение сроков годности. Маркировка на реактивах содержит источник получения, вид реактива, концентрацию и (или) другую соответствующую информацию;

      4) на образцах указывается испытательная система, исследование, состав и дата взятия;

      5) используемое оборудование и материалы не влияют в значительной степени на испытательные системы.

      107. Инспекция тест-систем. Цель - определить наличие соответствующих требованиям процедур для обращения и контроля испытательных систем, которые нужны для проводимых исследований в испытательной лаборатории, например, химические и физические системы, клеточные и микробные системы, растения и животные.

      108. Физические и химические системы. Инспектор проверяет:

      1) если требуется протоколом, планом, программой исследования Ғ определение стабильности испытуемых и контрольных веществ и использование контрольных веществ, указанных в протоколах, программах исследования;

      2) в автоматических системах данные, полученные в виде графиков, кривых самописца или компьютерных распечаток, регистрируются как исходные данные и архивируются.

      109. Биологические тест-системы. Учитывая соответствующие аспекты, имеющие отношение к обращению, размещению и локализации биологических тест-систем, инспектор проверяет:

      1) испытательные системы соответствуют тем, которые указаны в протоколах, программах исследования;

      2) испытательные системы соответствуют требованиям и, при необходимости, однозначно идентифицированы в исследовании; наличие документов о получении тест-систем: количество полученных, использованных, замененных и утилизированных тест-систем;

      3) надлежащая идентификация со всей нужной информацией помещения или контейнеров с испытательными системами;

      4) обеспечение раздельного проведения исследований на одних видах животных (или одних биологических тест-системах), но на разных веществах;

      5) соответствующее требованиям разделение видов животных (и других биологических тест-систем) в помещениях или по периодам времени;

      6) соответствие условий биологической испытательной системы той системе, которая указана в протоколе, плане, программе исследования или в СОП в отношении таких аспектов, как температура или циклы дня и ночи;

      7) соответствие регистрации получения, обращения, размещения или локализации, содержания и оценки состояния испытательным системам;

      8) соответствие информации в письменном виде о проверке, карантине, заболеваемости, смертности, действии на окружающую среду, диагностике и исследовании животных и растительных тест-систем каждой биологической испытательной системы;

      9) наличие положений о надлежащей утилизации тест-систем в конце исследований.

      110. Инспекция испытуемых и контрольных веществ. Цель - определить, имеет ли испытательная лаборатория процедуры, предназначенные для гарантии того, что подлинность, активность и состав испытуемых и контрольных веществ соответствует спецификациям, а также для надлежащего получения и хранения испытуемых и контрольных веществ.

      Инспектор проверяет:

      1) наличие информации в письменном виде о получении (включая идентификацию уполномоченного лица), обращении, отборе проб, использовании и хранении испытуемых и контрольных веществ;

      2) надлежащую маркировку контейнеров с исследуемыми и контрольными веществами;

      3) соответствие условий хранения для сохранения концентрации, чистоты и стабильности испытуемых и контрольных веществ;

      4) наличие информации в письменном виде об определении подлинности, чистоты, состава, стабильности и предотвращении загрязнения испытуемых и контрольных веществ, если применимо;

      5) в соответствующих случаях наличие процедур для определения гомогенности и стабильности смесей, содержащих испытуемые и контрольные вещества;

      6) маркировку контейнеров, содержащих смеси (или растворы) испытуемых и контрольных веществ, и в соответствующих случаях регистрацию данных о гомогенности и стабильности их содержания;

      7) если исследование длится более четырех недель, взятие образцов из каждой серии испытуемых и контрольных веществ в аналитических целях и их сохранение в течение соответствующего периода времени;

      8) процедуры для смешанных веществ, предназначенные для предотвращения погрешностей при определении подлинности или перекрестного загрязнения.

      111. Инспекция стандартных операционных процедур. Цель - определить, имеет ли испытательная лаборатория СОП в письменной форме в отношении всех важных аспектов своей деятельности, учитывая то, что одним из наиболее важных методов управления при контроле деятельности испытательной лаборатории является использование СОП в письменной форме. Это напрямую относится к типовым составляющим элементам исследований, проводимых в испытательной лаборатории.

      Инспектор проверяет:

      1) наличие в каждом помещении испытательной лаборатории соответствующих утвержденных копий СОП;

      2) проведение процедур по пересмотру и обновлению СОП;

      3) утверждение и датирование любых поправок и изменений в СОП;

      4) документы с регистрацией предыдущих СОП;

      5) наличие СОП, в частности, для следующих видов деятельности:

      6) получение; определение подлинности, чистоты, состава и стабильности; маркировка; обращение; отбор проб; использование; хранение исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов);

      7) использование, обслуживание, очистка, калибровка и валидация измерительного оборудования, компьютеризированных систем и оборудования по контролю состояния окружающей среды;

      8) приготовление реактивов и дозирование исследуемых веществ (лекарственных средств) и образцов сравнения (контрольных образцов);

      9) регистрация данных, подготовка отчетов, хранение и извлечение документов и отчетов;

      10) подготовка и контроль состояния окружающей среды в помещениях с испытательными системами;

      11) получение, перемещение, размещение, описание, определение подлинности и обращение с испытательными системами;

      12) обращение с испытательными системами до начала, в течение и в конце исследования;

      13) утилизация тест-систем;

      14) использование очищающих средств и средств для контроля за сельскохозяйственными вредителями;

      15) меры программы обеспечения качества.

Параграф 3. Инспекция проведения исследования

      112. Цель - проверить наличие протокола, плана, программы исследования в письменной форме и соответствие протокола, плана, программы и проведения исследования принципам Стандарта.

      Инспектор проверяет:

      1) подпись руководителя исследования на протоколе, плане, программе исследования;

      2) подпись и датирование руководителем исследования любых изменений протокола, программы исследования;

      3) регистрацию даты согласования протокола, программы исследования со спонсором (в соответствующих случаях);

      4) соответствие измерений, наблюдений и результатов протоколу, плану, программе исследования и СОП;

      5) полная, своевременная, точная и разборчивая регистрация результатов этих измерений, наблюдений и результатов, подписание (или инициалы) и датирование;

      6) изменения в исходных данных, включая данные, хранимые в компьютерах, не внесли неясность в документы, включая причину изменения и лицо, отвечающее за изменение, и дату, когда такое изменение было внесено;

      7) идентификацию данных, созданных компьютером или сохраненных, наличие соответствующих процедур по защите этих данных от неуполномоченных изменений или утери;

      8) надежность, точность и валидацию компьютеризированных систем, использованных в исследовании;

      9) изучение и оценку непредвиденных обстоятельств, зарегистрированных в исходных данных;

      10) согласованность и полнота результатов в отчетах исследования (промежуточных и заключительных) и правильное отображение исходных данных.

      113. Инспекция представления отчета о результатах исследования. Цель - определить соответствие заключительных отчетов принципам Стандарта.

      При изучении заключительного отчета инспектор проверяет:

      1) подпись и датирование руководителем исследования с учетом валидации исследования и соответствие проведенного исследования принципам Стандарта;

      2) подпись и датирование другими ведущими учеными в том случае, если прилагаются отчеты из сопутствующих дисциплин;

      3) включение отчета об обеспечении качества, подпись и датирование;

      4) внесение изменений персоналом;

      5) архивное размещение всех образцов, проб и исходных данных.

      114. Инспекция хранения данных. Цель - определить, имеет ли испытательная лаборатория соответствующие документы и отчеты, меры предосторожности по безопасному хранению документов и материалов.

      Инспектор проверяет:

      1) утверждение лица, отвечающего за архив;

      2) устройства для хранения протоколов, планов, программ исследований, исходных данных (включая прерванные доклинические (неклинические) исследования), заключительных отчетов, образцов, проб и документов об образовании и обучении персонала;

      3) процедуры для извлечения сохраненных данных;

      4) ограничение доступа к архивам только для уполномоченного персонала, хранение документов у персонала, имеющего доступ к исходным данным, слайдам;

      5) опись материалов, удаленных и восстановленных в архиве;

      6) сохранение документов и материалов в течение требуемого периода времени, защита от утери или повреждения пожаром, неблагоприятными условиями окружающей среды.

      115. Инспекции испытательных лабораторий включают в себя аудит исследований (текущих и завершенных). Проведение специфических аудитов исследований является требованием уполномоченного органа, и проводятся независимо от инспекций испытательных лабораторий. В силу существования большого разнообразия исследований, подвергаемые аудиту, применяется только общее руководство. Инспекторам и другим лицам, принимающим участие в аудите исследований, потребуется высказать собственное мнение о характере и масштабе исследований. Цель - восстановление исследования путем сравнения заключительного отчета с протоколом, планом, программой исследования, соответствующими СОП, исходными данными и другими сохраненными материалами.

      116. При проведении аудита исследования инспектору:

      1) получить фамилии, описание работы и краткое изложение обучения и опыта выбранного персонала, вовлеченного в проведение исследования;

      2) проверить наличие достаточного количества персонала, обученного в определенных областях для проведения исследования;

      3) изучить отдельные приспособления или специальное оборудование, используемое в исследовании, проверить документы о калибровке, эксплуатации и обслуживании такого оборудования;

      4) изучить документы в отношении стабильности испытуемого вещества (лекарственного средства), результаты анализов исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов);

      5) попытаться определить, по возможности при помощи интервьюирования, распределение обязанностей среди выбранных сотрудников, принимающих участие в исследовании, с целью подтверждения, что эти лица имели достаточно времени для выполнения своих задач, указанных в протоколе, плане, программе исследования или отчете;

      6) получить копии всех документов в отношении процедур контроля или являющихся неотъемлемой частью исследования, включая:

      7) протокол, план, программа исследования;

      8) используемые СОП на момент проведения исследования;

      9) журналы учета, лабораторные журналы, документы, рабочие таблицы, распечатки сохраненных в компьютере данных; в соответствующих случаях поверочные расчеты;

      10) заключительный отчет;

      11) если в исследованиях использовались, инспекторам зарегистрирует определенное количество отдельных животных с момента их прибытия в испытательную лабораторию до аутопсии. Инспектора обращает внимание на следующие записи: масса тела животных, прием пищи, воды, дозирование и введение препаратов, клинические наблюдения и результаты аутопсии, клиническая химия; патология.

      117. После окончания инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования инспектор готовится к обсуждению результатов с представителями испытательной лаборатории на заключительной конференции и подготавливает заключительный отчет (отчет о проведенной инспекции).

      118. При обнаружении незначительных отклонений, в частности при инспекции крупной испытательной лаборатории, от требований принципов Стандарта, которые не оказывают серьезного влияния на достоверность исследований, проводимых в этой испытательной лаборатории. В таких случаях инспектор в отчете сообщает о том, что испытательная лаборатория работает согласно критериям Стандарта. Тем не менее, детали незначительных несоответствий или мелких погрешностей предоставляются руководству испытательной лаборатории. Руководство дает гарантии о принятии соответствующих мер по их устранению. Инспектор посещает испытательную лабораторию через заранее оговоренный период времени и проверяет принятие соответствующих мер.

      119. Если в течение инспекции испытательной лаборатории или аудита исследования обнаружены серьезные отклонения от принципов Стандарта, которые, по мнению инспектора, влияют на достоверность исследования или на другие исследования, проводимые в испытательной лаборатории, инспектор сообщает об этом в уполномоченный орган. Действия, предпринимаемые этим органом и (или) уполномоченным органом в зависимости от ситуации, будут зависеть от характера и объема несоответствия, а также от юридических и (или) административных положений в программе соблюдения Стандарта.

      120. Если аудит исследования проводился по запросу уполномоченного органа, нужно подготовить полный отчет о результатах и отправить в уполномоченный орган.

Глава 9. Арбитражные процедуры

      121. Проблемы или разногласия во мнениях между инспекторами и руководством испытательной лаборатории разрешаются в ходе инспекции испытательной лаборатории или аудита исследований. Испытательная лаборатория заявляет протест против результатов инспекции испытательной лаборатории или аудита исследований на соответствие Стандарту и (или) в отношении действий в уполномоченный орган.

Глава 10. Система управления обеспечением качества

      122. Руководство испытательной лаборатории отвечает за обеспечение работы испытательной лаборатории в целом в соответствии со Стандартом. Руководство при необходимости отвечает и делегирует обозначенные виды деятельности по контролю среднему звену руководства. Руководство отвечает за назначение и подбор соответствующего количества квалифицированного и опытного персонала, включая сотрудников для выполнения функций отдела обеспечения качества (далее - ОК).

      123. В функции руководителя входит назначение соответствующего квалифицированного персонала для выполнения независимой функции ОК. Делегирование функций ОК, связанных с выполнением Стандарта, не нарушает независимость функционирования отдела ОК и не приводит вовлечение персонала СОК в проведение исследования, кроме исполнения функции контроля. Лицо, отвечающее за ОК, имеет прямой доступ к разным уровням руководства, в частности к руководству испытательной лаборатории высшего уровня.

      124. Персонал отдела качества владеет соответствующими знаниями и имеет соответствующий опыт для исполнения своих функций. Сотрудники ознакомлены с процедурами исследований, стандартами и системами, используемыми в испытательной лаборатории или в ее интересах.

      125. Лицам, назначенных для исполнения функций ОК, нужно иметь представление об основных принципах контролируемых видов деятельности. Они также имеют четкое представление о Стандарте.

      126. В случае отсутствия специальных знаний или необходимости получения заключения еще одного лица рекомендуется обращение за экспертной помощью. Руководство обеспечивает наличие документально изложенной программы обучения, охватывающей все аспекты работы отдела ОК. При необходимости организовывается посещение внутренних и внешних семинаров и курсов. Рекомендуется обучение методам общения и улаживания конфликтов. Обучение проводится постоянно и подлежит периодической проверке.

      127. Обучение персонала ОК оформляется документально, а также оценивается их компетентность. Эти документы постоянно обновляется и сохраняется.

      128. Руководство отвечает за разработку, выпуск, распространение и сохранение СОП. Персонал ОК участвует в подготовке СОП, а также, в большей степени, проверяют СОП перед применением с целью оценки их ясности и соответствия принципам Стандарта.

      129. Руководство обеспечивает доступность протокола, плана, программы исследования персоналу ОК перед началом исследования, с целью:

      1) контроля соответствия протокола, плана, программы исследования принципам Стандарта;

      2) оценки согласованности протокола, плана, программы исследования;

      3) определения важных стадий исследования;

      4) планирования программы контроля в отношении исследования.

      130. После внесения изменений в протокол, план, программу исследования копии протокола, плана, программы передается в ОК для упрощения контроля исследования.

      131. Программы ОК основаны на следующих видах инспекций:

      1) инспекции исследований, включающие в себя инспекции, график проведения которых составлен согласно хронологии конкретного исследования и включает определение важных стадий исследования;

      2) инспекции испытательных лабораторий, включающие в себя инспекции, инспекции общего оборудования и видов деятельности в испытательной лаборатории (в том числе монтаж, вспомогательные службы, компьютерная система, обучение, мониторинг окружающей среды, эксплуатация, калибровка);

      3) инспекции процедур, проводящиеся независимо от конкретных исследований. Выполняются для контроля процедур или процессов повторяющегося характера и осуществляются на выборочной основе. Проводятся в тех случаях, когда один и тот же процесс в испытательной лаборатории осуществляется очень часто, вследствие чего проведение инспекций отдельных исследований считается неэффективным или нецелесообразным. Признается, что инспекции отдельных процессов в рамках конкретных этапов, осуществляемых очень часто, приводят к появлению некоторых исследований, не проверенных в индивидуальном порядке в ходе экспериментальных этапов.

      132. Работа персонала ОК и процедуры планирования в отношении проведения, документирования и подготовки отчетов об инспекциях описаны в СОП. Следует вести учет запланированных и текущих исследований. ОК имеет доступ к последнему обновленному варианту основного графика. Такой учет нужен для планирования видов деятельности ОК и оценки ОК в испытательной лаборатории.

      133. Программа ОК с инспекциями и аудитами подлежит проверке в отношении организации и управления. Как персонал, так и руководство делают обоснование выбора методов, выбранных для исполнения своей работы.

      134. Уполномоченный орган при надобности запрашивает информацию о видах инспекций и датах их проведения, включая стадию инспектируемого исследования. Содержание отчетов о проведении инспекций СОК не рассматривается органом по контролю соблюдения Стандарта, для исключения препятствованию СОК в подготовке отчетов об инспекции. Уполномоченный орган периодически запрашивает доступ к содержанию отчетов об инспекциях, чтобы проверить надлежащее функционирование ОК. Уполномоченный органом не используются такие отчеты как способ установления недостатков в проведенных исследованиях.

      135. Аудит исходных данных исследования ОК проводится разными способами. Отдел ОК при надобности проверяет документы в ходе экспериментальных этапов исследования, инспекций процесса или в ходе аудита заключительных отчетов. Руководство обеспечивает, чтобы все заключительные отчеты, в отношении которых заявлено соответствие Стандартам, были проверены ОК. Такой аудит проводится на заключительной стадии подготовки проекта отчета, когда все исходные данные собраны и не планируется вносить никаких изменений.

      136. Целью аудита заключительного отчета является определение того, что:

      1) исследование было проведено в соответствии с протоколом, планом, программой исследования и СОП;

      2) исследование было точным и полным образом отражено в отчете;

      3) отчет содержит все элементы, требуемые Стандартом;

      4) отчет характеризуется последовательностью и внутренней непротиворечивостью;

      5) первичные данные собраны полностью и в соответствии с требованиями Стандарта.

      137. Сотрудникам СОК рекомендуется составлять заключительный отчет об аудите максимально подробно для того, чтобы была возможность реконструировать аудит. Устанавливаются процедуры, в соответствии с которыми ОК будет узнавать обо всех дополнениях и изменениях в протоколе, плане, программе исследования и отчете в ходе этапа аудита.

      138. Перед подписанием заключения, ОК контролирует, чтобы все проблемные вопросы, затронутые в ходе аудита ОК, были соответствующим образом рассмотрены в заключительном отчете, все согласованные действия были выполнены, и чтобы никаких изменений, требующих дополнительного аудита, не было внесено в отчет.

      139. Любые исправления или дополнения завершенного заключительного отчета могут стать объектом аудита со стороны СОК, после чего будет нужно предоставить пересмотренное или дополнительное заключение СОК.

      140. Подписанное заключение об обеспечении качества включается в заключительный отчет, в котором указаны виды инспекций и даты их проведения, даты сообщения результатов инспекции руководству, руководителю исследования и, когда применимо, ведущему исследователю. В функции руководства входит проведение процедур, гарантирующих, что заключение, выданное отделом ОК согласуется с заявлением руководителя исследования о соблюдении Стандарта и соответствует выданному заключительному отчету об исследовании.

      141. Формат заключения ОК соответствует структуре отчета. Следует, чтобы заключение содержало полное название исследования, даты и стадии соответствующих видов контроля ОК. В случаях, когда инспекции отдельных исследований не являются частью запланированной программы обеспечения качества, обязательно наличие заключения, подробно описывающего контролирующие инспекции при краткосрочных исследованиях, когда повторяющиеся инспекции каждого исследования неэффективны или непрактичны.

      142. Рекомендуется, чтобы заключение СОК было завершено только тогда, когда будет подтверждено заявление руководителя исследования о соответствии Стандарту. Заключение СОК также подтверждает факт, что в заключительном отчете отражены первичные данные. За руководителем исследования остается обеспечение того, чтобы в заключительном отчете были выделены области исследования, не соответствующие Стандарту.

      143. Соответствие Стандарту является нормативным требованием для одобрения доклинических (неклинических) исследований. Некоторые испытательные лаборатории проводят на одной площадке исследования, которые предназначены и не предназначены для предоставления в уполномоченный орган. Если исследования, не предназначенные для предоставления в уполномоченный орган, проводятся не в соответствии с Стандартом, что негативно влияет на соответствие Стандарту исследований, регулируемых нормативными требованиями.

      144. В списках исследований, проводимых ОК, обозначаются как регулируемые, так и не регулируемые нормативными требованиями исследования, чтобы позволить провести надлежащую оценку рабочей нагрузки, пригодность испытательных лабораторий и возможное взаимное влияние в процессе проведения испытаний. Для выполнения данной задачи СОК владеет доступом к актуализированному экземпляру основного плана-графика. Является неприемлемым заявлять о соответствии принципам Стандарта уже начатого исследования, не соответствующего требованиям принципам Стандарта. Если проведение исследования, обозначенного в качестве соответствующего принципам Стандарта, продолжается как исследование, не соответствующее Стандарту, это четко документально оформляется.

      145. В небольших испытательных лабораториях в случае непрактичности содержания персонала, предназначенного исключительно для ОК. Руководство назначает не менее одного сотрудника, с постоянного или частичной занятостью, отвечающего за координацию ОК. Продолжительная работа персонала ОК нужна для накопления опыта и обеспечения непротиворечивой интерпретации данных ОК. Сотрудники, принимающие участие в исследованиях, соответствующих Стандарту, выполняют функции ОК в отношении доклинических (неклинических) исследований, проводимых в других отделах испытательной лаборатории. Персонал, не являющийся штатным сотрудником испытательной лаборатории, выполняют функции ОК, если обеспечена соответствующая эффективность, требуемая для соответствия Стандарту.

      146. Данная информация при необходимости дополнительно применяется к многоцентровым исследованиям, при условии четкого определения общей координации.

Руководство по применению Стандарта в краткосрочных Исследованиях

      1. Общие положения:

      1) Стандарт является общими и не касается какого-либо конкретного вида анализа или порядка тестирования. В условиях действия принципов Стандарта краткосрочные исследования составляют отдельную проблему для уполномоченного органа за соблюдением установленных норм, базирующихся на существовании конкретных методов и технических приемов;

      2) краткосрочные биологические исследования включают изучение острой токсичности, ряд исследований мутагенности и исследования острой экотоксичности;

      3) физико-химическими исследованиями считаются те исследования, анализы и измерения, которые имеют малую продолжительность, задействуют широко используемые методики и дают легко воспроизводимые результаты, зачастую представленные в виде простых численных величин или словесных выражений;

      4) традиционные физико-химические исследования включают определение химических свойств, температуры плавления, упругости пара, коэффициента распределения, взрывчатых свойств и другие подобные исследования, для которых существуют инструкции по проведению тестов.

      2. Программа обеспечения качества:

      1) документальное оформление программы обеспечения качества включает описание пользы, полученной из инспекций исследования, испытательной лаборатории или процедур;

      2) инспекции исследований планируются в соответствии с хронологией данного исследования, с привязкой к первому шагу, определяющему основные фазы эксперимента;

      3) инспекции испытательных площадок не опираются на конкретные исследования, а охватывают производственные помещения и коммуникации, а также операции в пределах испытательной лаборатории (в том числе оборудование, вспомогательные службы, компьютерная система, специальная подготовка, экологический мониторинг, техническое обслуживание, калибровка);

      4) инспекции процессов также проводятся в независимости от конкретных исследований. Их выполняют с целью мониторинга операций и технологических процессов циклического характера и проводят в произвольном порядке. Данные инспекции имеют место, в случае если какая-либо операция очень часто повторяется в рамках испытательной лаборатории, в связи с чем проведение ориентированного на исследование контроля считается неэффективным или непрактичным. При организации ориентированных на технологию проверок, которые охватывают фазы с очень высокой частотой повторения, эмпирические этапы некоторых исследований могут отдельно не проверяться.

      3. Функции персонала по обеспечению качества:

      1) в связи с высокой повторяемостью и типовым характером определенных стандартных краткосрочных исследований в ходе эмпирической фазы исследования СОК отсутствует необходимость инспектировать по-отдельности каждое исследование. В данных обстоятельствах ориентированная на технологию программа контроля охватывает все виды исследований. В СОП обеспечения качества оговаривается периодичность таких инспекций, принимая во внимание численность, повторяемость и (или) сложность экспериментов, проводимых в данной лаборатории. Частота инспекций уточняется в соответствующих СОП обеспечения качества, и именно СОП гарантируют регулярность контроля всех процессов такого рода;

      2) если отсутствуют отдельные ориентированные на исследование инспекции, то в отчете об обеспечении качества четко описывается, когда и какие виды инспекций проводились. Докладная записка об обеспечении качества свидетельствует об аудите итогового отчета.

      4. Предметом стандартизации для биологических in vitro (ин витро) исследований является заражение испытательной системы. Испытательным лабораториям устанавливает материальную базу и процедуры, посредством которых такое вероятное загрязнение очевидно предотвращается и (или) контролируется.

      5. Оборудование подлежит периодической проверке на предмет длительно сохраняющейся точности количественного определения. Калибровочные стандарты считается объектами сравнения, но необязательно оставлять для хранения.

      6. Тест-системы:

      1) физическая, химическая - следует периодически проверять, чистить, ремонтировать и калибровать оборудование, применяемое в физических, химических исследованиях в соответствии с СОП;

      2) биологическая:

      1) для тестовых систем in vitro требуется вести отчетность для документального подтверждения роста, жизнеспособности и отсутствия заражения серий. Для исследований in vitro следует определить подлинность и зафиксировать происхождение, подштамм и режим обслуживания тест-системы;

      2) определение характеристик тестовой системы, в первую очередь для исследований in vitro. Основополагающим является обеспечение того, чтобы использовалась система тестирования, описанная в протоколе, плане, программе исследования и свободная от заражения;

      3) изоляция тест-систем. В случае с краткосрочными биологическими исследованиями не обязательно требовать обособления животных и растительных тестовых систем. В СОП испытательной лаборатории определяется принцип оценки состояния здоровья (прошлая информация о колонии и поставщике, наблюдения, серологический анализ) и последующие действия;

      4) контроль заражающих материалов в исследованиях in vitro. Надлежит предотвратить воздействие субстанций, которые мешают проведению анализа, на воду, лабораторную посуду и другое лабораторное оборудование. Чтобы выполнить данную задачу, в протокол, план, программу исследования следует включить контрольные группы. Кроме того, для осуществления этого задания применяется периодическое тестирование систем;

      5) описание свойств питательных сред. Типы сред, компоненты и номера партий сред (использование антибиотиков, сыворотки) документально подтверждаются. В СОП рассматривается подготовка и приемка таких сред;

      6) эксплуатация испытательной системы. В определенных обстоятельствах допускается повторное использование животных организмов или одновременное тестирование множественных испытуемых объектов на одном животном. Во всех этих случаях обеспечивается обязательное сохранение всей прошлой документации по предыдущему использованию животного организма, а в итоговом отчете делается ссылка на нее. При этом документально заверяется, что такие методы не препятствуют изучению исследуемого вещества.

      7. Исследуемые вещества (лекарственные средства) и образцы сравнения (контрольные образцы):

      1) предоставляются данные для адекватного составления спецификации в отношении каждой серии исследуемого вещества (лекарственного средства) и образца сравнения (контрольного образца). Если испытуемый объект находится на ранней стадии разработки, допускается выполнить аналитическое описание характеристик после проведения биологического исследования. Тем не менее, до даты начала исследования получает определенные сведения о химической структуре исследуемого вещества;

      2) рекомендуется в надлежащих случаях определить стабильность исследуемого и ссылочного объектов в условиях хранения;

      3) при отсутствии возможности параллельно выполнить подобные анализы для определенных краткосрочных биологических тестов, если промежуток времени между изготовлением и использованием обычно стабильной субстанции составляет несколько минут, требуется обоснование нецелесообразности определения устойчивости тестируемого изделия. По этим причинам очень важно указывать и одобрять в протоколе, плане, программе исследования аналитические требования, а также четко рассматривать их в итоговом отчете;

      4) в случае физико-химических исследований допустимо отсутствие данных, относящихся к подпунктам 4) и 5) пункта 41 параграфа 6 главы 3 настоящего Стандарта, если исследования проводятся с целью их получения.

      8. В функции руководства испытательной лаборатории входит контроль разработкой СОП для проводимых в лаборатории исследований.

      9. Проведение исследования:

      1) если конкретное краткосрочное исследование или серия подобных исследований регулярно проводится в рамках испытательной лаборатории, целесообразным является составление одного общего протокола, плана, программы исследования, содержащего большую часть основной информации, присутствие которой требуется. Информация заранее одобряется руководством испытательной лаборатории и руководителем исследования, отвечающим за подобные исследования, а также СОК;

      2) связанные с экспериментом приложения к таким протоколам, планам, программам (подробные данные по тестируемому объекту, эмпирической дате начала) представляется в виде дополнительного документа, который нуждается только в подписи уполномоченного руководителя исследования с датой. Этот объединенный документ - общий протокол, план, программа исследования и связанное с исследованием приложение - представляет собой протокол, план, программу исследования. Подобные дополнения важно незамедлительно представлять руководству испытательной лаборатории и сотрудникам по обеспечению качества.

      10. Содержание протокола, плана, программы исследования:

      1) содержание общего протокола, плана, программы исследования и связанного с ними приложения соответствует описанному в параграфе 2 главы 4 и параграфе 2 главы 5 настоящего Стандарта со следующими уточнениями;

      2) информация о характере и цели исследования не обязательна, если она содержится в описании дизайна;

      3) вопросы подпунктов 1)-4) пункта 59 параграфа 2 главы 4 настоящего Стандарта исключаются при физико-химических экспериментах;

      4) сведения по подпункту 5) пункта 59 параграфа 2 главы 4 настоящего Стандарта в целом возможно представление в краткой, обобщающей форме или со ссылкой на соответствующие СОП или руководства по тестированию.

      11. Если осуществляются краткосрочные эксперименты с использованием общих протоколов, планов, программ исследования, целесообразно составление "стандартизированных итоговых отчетов", содержащих большую часть нужной для подобных отчетов общей информации. Они заранее утверждаются руководством испытательной лаборатории, а также руководитель исследование, отвечает за проведение подобных исследований. В таких случаях издаются связанные с исследованием расширения к таким отчетам (указанием подробных сведений об исследуемом объекте и полученных количественных результатов) в качестве дополнительного акта, нуждающегося только в подписи руководителя исследования с датой. Не допускается использование "шаблонного итогового отчета", в случае если протокол, план, программа исследования изменяется или в нем делаются поправки до или во время проведения исследования, вносятся только соответствующие дополнения в "шаблонный итоговый отчет".

      Содержание итогового отчета:

      1) состав полного итогового отчета ("стандартного итогового отчета" и связанного с исследованием приложения) согласовывается с требованиями, описанными в параграфе 2 главы 5 настоящего Стандарта с возможными отступлениями, указанными далее:

      2) определение параметров исследуемого вещества (лекарственного вещества), включая чистоту, стабильность и однородность оказывается неактуальным, если исследование проводится для установления этих данных;

      3) при надобности требуется отразить проведение аудита процедур. В заключении по обеспечению качества надлежит ясно указать, что итоговый отчет подвергался аудиту.

Руководство по применению Стандарта для исследований in vitro (ин витро)

      1. Функции:

      1) функции руководства испытательной лаборатории применяется для исследований in vitro и in vivo (ин виво). Требования к руководству испытательной лаборатории по обеспечению наличия квалифицированного персонала и соответствующего оборудования и аппаратуры для своевременного и надлежащего проведения исследования. Руководство испытательной лаборатории гарантирует, что персонал точно понимает выполняемые им функции. Для исследований in vitro при необходимости проводится специального обучения асептическим процедурам и обращению с биологически опасными материалами. Для исследования in vitro при необходимости требуется наличие специальных зон и выполнение процедур для предотвращения загрязнения испытательной системы. Для некоторых исследований in vitro при необходимости требуется использование патентованных материалов или наборов для проведения исследования. Материалы, используемые в исследовании, соответствующем Стандарту, производятся и тестируются на соответствие с использованием надлежащей системы качества. таким образом, отвечает за их соответствие на изготовителя или поставщика, обязанность руководства испытательной лаборатории - подтвердить, что эти условия соответствующим образом выполнены путем оценивания деятельности, методик и политики поставщиков;

      2) общие функции руководителя исследования не зависят от типа исследования, а функции, перечисленные в стандартах, применяются и к исследованиям in vitro. Руководитель исследования продолжает являться центральным и единственным лицом в обеспечении контроля исследования и отвечает за общее проведение исследования и формирование отчета об исследовании;

      3) в исследованиях in vitro руководитель исследования уделяет особое внимание документальному оформлению обоснованности и характеристики тест-системы, деятельности, которая более сложная для осуществления в исследованиях in vitro. Использование определенных видов организмов обосновывается документированием таких характеристик, которые делают их подходящей моделью для оценки интересующих исследователя эффектов. Характеристика определенного животного осуществляется путем составления документа с указанием вида животного, штамма, субштамма, источника поставки, номера диапазона веса тела, пола и возраста;

      4) для обоснования выбора тест-системы руководитель исследования оформляет документ о том, что метод исследования был официально утвержден или является структурно, функционально и (или) механически сходным с официально утвержденным эталонным методом исследований. Перед использованием новых методов исследований, являющихся структурно, функционально и (или) механически сходными с официально утвержденным эталонным методом исследований, руководитель исследования предоставляет документальное подтверждение о том, что новый метод исследований имеет сопоставимую эффективность при оценке с помощью надлежащего образца сравнения (контрольного образца);

      5) документальное оформление характеристик систем in vitro является трудной задачей. Хотя руководитель исследования, с помощью поставщика, способен документировать некоторые характеристики тест-системы (линию клеток, возраст, пассажирование, происхождение), а также охарактеризовать испытательную систему, документально зафиксировав, что она обеспечивает нужную надежность при оценке с помощью надлежащего образца сравнения (контрольного образца), включая, при необходимости, объекты положительного, отрицательного контроля, необработанные контрольные объекты и (или) объекты контроля реактива. В особых случаях рассматривается использование патентованных материалов или наборов для проведения испытаний in vitro. Эффективность таких материалов или испытательных комплектов гарантируется поставщиком, производителем или патентообладателем, и руководство испытательной лаборатории отвечает за то, что поставщик соответствует критериям качества, как указано выше, проверяя деятельность, методики и политику продавца, только руководитель исследования отвечает за подтверждение того, что характеристики данных материалов или наборов действительно отвечают требованиям проведения исследования и что наборы для проведения испытания соответствующим образом валидированы и подходят для предназначенной цели применения. Так как качество и надежность этих материалов или испытательных комплектов напрямую влияют на качество и надежность результатов исследования, руководитель исследования тщательно изучает и критически оценивает полноту и приемлемость документации по контролю качества, предоставленной поставщиком. Руководитель исследования оценивает соответствие системы качества, используемой изготовителем, и имеет в наличии все документы, нужные для оценки пригодности испытательной системы для использования (результаты исследований характеристик).

      2. Персонал тщательно соблюдает требования к асептическим условиям, где они применяются, и осуществляет соответствующие процедуры при проведении исследований in vitro, чтобы избежать патогенного загрязнения испытательной системы. Аналогично, персонал применяет соответствующие практики чтобы избежать перекрестного загрязнения между испытательными системами и обеспечить чистоту исследования. Персонал исследования владеет и строго придерживается требований к изолированию испытательных систем и исследованиям с применением биологически опасных материалов. Во время исследований in vitro также применяется надлежащие меры предосторожности, чтобы свести к минимуму риски от использования опасных химических веществ.

      3. В целом, деятельность, связанная с ОК, незначительно различается для исследований in vitro и in vivo. Исследования in vitro в некоторых случаях классифицируются как краткосрочные исследования; в таких случаях применяется требования приложения 1 Стандарта. Стандарт требует, чтобы СОК инспектировала, главным образом, критические фазы исследования, поэтому важно, чтобы в исследованиях in vitro СОК была хорошо осведомлена о том, что собой представляют критические фазы (и критические аспекты) таких исследований. Поэтому руководителю исследования, ведущим исследователям и исследовательскому персоналу совместно разрабатывает руководство по проведению инспекций службой обеспечения качества в соответствующих областях. Поскольку программа обеспечения качества распространяется и на специальные аспекты исследований in vitro, образование и обучение персонала СОК четко направлена на формирование способности распознать потенциальные проблемы в специальных областях исследования in vitro.

      4. Специальные области, подлежащие инспектированию, включают в себя процедуры и меры, не ограничиваясь ими:

      1) мониторинг партий компонентов клеточных и тканевых культуральных сред, являющихся критически важными для эффективности испытательной системы (например, фетальная телячья сыворотка), и других материалов в отношении их воздействия на эффективность испытательной системы;

      2) оценка и обеспечение функционального и (или) морфологического статуса (и целостности) клеток, тканей и других индикаторных материалов;

      3) мониторинг потенциального загрязнения чужеродными клетками, микоплазмой и другими патогенами или другими случайными агентами;

      4) очистка и обеззараживание оборудования и аппаратуры и сведение к минимуму источников загрязнения исследуемых элементов и тест-систем;

      5) обеспечение надлежащего использования и обслуживания специализированного оборудования;

      6) обеспечение надлежащей криоконсервации и восстановления клеток и тканей;

      7) обеспечение надлежащих условий для извлечений материалов после хранения в замороженном состоянии;

      8) обеспечение стерильности материалов и поставок, используемых для клеточных и тканевых культур;

      9) поддержание соответствующего разделения между различными исследованиями и испытательными системами.

      5. Стандарт устанавливает, что испытательные лаборатории были в соответствии требованиям к выполняемым в них исследованиям и что поддерживается соответствующее разделение между различными видами деятельности, чтобы обеспечить надлежащее и беспрепятственное выполнение каждого исследования. Для исследований in vitro обычно требуется ограниченное рабочее пространство и не требуется специальных помещений, исключающих проведение других исследований, предпринимаются меры с тем, чтобы обеспечить надлежащее разделение исследований in vitro, проводимых одновременно в одной и той же физической среде.

      6. Оснащение тест-систем:

      1) для обеспечения изоляции тест-систем следует иметь в наличии достаточное количество помещений или зон, обеспечивающих сведение к минимуму возможности загрязнения тест-систем;

      2) инкубировать клетки или ткани, относящиеся к различным исследованиям, в одном и том же инкубаторе, при условии, что существует разделение в достаточной степени (имеются соответствующие идентификаторы, метки или раздельное размещение для отличия исследований), а также то, что ни один исследуемый элемент не является достаточно летучим, чтобы внести загрязнение в другие исследования при совместном инкубировании;

      3) разделение критических фаз исследований возможно не только в пространственном, но и временном отношении. Манипуляция с клеточными или тканевыми культурами, например, процедуры субкультивирования, добавление исследуемого элемента, обычно выполняется в кабинетах с вертикальным ламинарным воздухопотоком, чтобы обеспечить стерильность и защитить испытательные системы, а также персонал исследования и окружающую среду. При таких обстоятельствах соответствующее разделение для предотвращения перекрестного загрязнения между исследованиями обеспечивается путем последовательных манипуляций с испытательными тест-системами, используемыми в отдельных исследованиях, с помощью тщательной очистки и обеззараживания, стерилизации рабочих поверхностей кабинета и соответствующего лабораторного оборудования, используемого в различных видах деятельности, если это нужно;

      4) наличие отведенных комнат или зон со специальным оборудованием, обеспечивающих долгосрочное хранение тест-систем. Оборудование, в том числе контейнеры для хранения, обеспечивают соответствующие условия для сохранения целостности тест-систем в течение длительного времени.

      7. Стерильность является важным фактором в исследованиях in vitro. Помещения или зоны, используемые для подготовки и смешивания исследуемых и эталонных веществ со связующими веществами, оснащаются таким образом, чтобы обеспечить работу в асептических условиях и защиту испытательной системы и исследования путем сведения к минимуму возможности их загрязнения в ходе подготовки тестируемых и стандартных объектов (образцов).

      8. Для целостности и надежности отдельных исследований in vitro обеспечиваются надлежащие условия для определенного оборудования (проведение регулярного технического обслуживания, контроль и калибрование микровесов, микропипеток, кабинетов с вертикальным ламинарным воздухопотоком или инкубаторов). Для специального оборудования определяется критические параметры, требующие постоянного контроля или настройки предельных величин, наряду с установкой сигнальных устройств.

      9. Требования Стандарта к реагентам в отношении маркировки и сроков годности в равной степени применяются и к реагентам, используемым для исследований in vitro.

      10. Испытательные системы in vitro - это, в основном, биологические системы, хотя некоторые из самых последних разработок, альтернативных обычным исследованиям in vivo (например, комплект генов для токсикогеномики), имеют некоторые признаки физико-химических тест-систем, а другие, например, токсикометабономика, основываются, большей частью, на аналитической методологии. Испытательные комплекты, включая патентованные испытательные комплекты, также считаются испытательными системами.

      11. Как и для любых других биологических тест-систем, определяется, поддерживается и ведется мониторинг соответствующих условий, чтобы обеспечить качество и целостность испытательной системы во время хранения и в ходе самого исследования. К этому относится документально оформленное определение, поддерживание и мониторинг жизнеспособности и реактивности испытательной системы, включая регистрацию количества пересевов клеток и показатели времени удвоения популяции. также регистрировать условия окружающей среды (уровень жидкого азота в системе замораживания жидким азотом для хранения, температура, влажность и концентрация СО2 в инкубаторах), а также любую манипуляцию с испытательной системой, требующуюся для поддержания ее качества и целостности (например, обработка антибиотиками или противогрибковыми средствами, субкультивирование, избирательное культивирование для сокращения частоты спонтанных случаев). Поскольку сохранение надлежащих условий окружающей среды во время хранения испытательной системы в значительно большей степени повлияет на качество данных, чем для других биологических систем, эти регистрационные данные особенно важны для поддержания качества и надежности данных.

      12. В регистрационных данных исследования проанализируает и сохраняет документацию, полученную от поставщика тест-систем in vitro (например, происхождение, возраст, число пассажей, время удвоения клеток и прочие соответствующие характеристики, помогающие идентифицировать тест-систему). Для оценки жизнеспособности, пригодности (например, функционального и (или) морфологического статуса клеток и тканей, испытания на наличие известного или предполагаемого микробного или вирусного загрязнения) и чувствительности испытательной системы используется предварительно определенные критерии. Результаты таких оценок оформляются документально и содержатся в регистрационных записях исследования. Если такая оценка невозможна, как, при использовании культур первичных клеток или "восстановленных органов", между поставщиком и пользователем существуют механизмы оценки и документального оформления пригодности испытательной системы. Данные мониторинга и регистрации эффективности тест-системы относительно объектов отрицательного и положительного контроля служит достаточным доказательством чувствительности конкретной тест-системы. Какие-либо проблемы с испытательной системой, которые влияют на качество, достоверность и надежность исследования, оформляются документально и обсуждаются в заключительном отчете. Обращать внимание продавца на проблемы с испытательными системами, поставленными продавцом, и добиваться корректирующих мер.

      13. Записи о тест-системах:

      1) Стандарт требует хранение записей об источнике, дате поступления и состояния тест-систем при поступлении; для клеток и тканей такие записи включают не только непосредственный источник (коммерческого поставщика), но и источник происхождения, где были выделены клетки или ткани (первичные клетки или ткани с донорскими характеристиками; адаптированные клеточные линии из известных источников). Другие сведения, помимо прочего, включают:

      метод, посредством которого изначально были получены клетки или ткани (получены из эксплантов тканей, биопсии нормальных или раковых тканей, перенос генов путем плазмидной трансфекции или вирусной трансдукции);

      хронологию хранения;

      количество пассажей клеточных линий;

      условия культивирования и интервалы субкультивирования;

      условия замораживания, размораживания.

      Для трансгенных тест-систем устанавливается природа трансгена и вести соответствующее управление экспрессией трансгенов;

      2) уделять особое внимание надлежащей маркировке тест-систем во время хранения и использования, что включает меры по обеспечению износостойкости маркировки. Всегда принимать меры по обеспечению правильной идентификации тест-систем, особенно если размер контейнеров и условия хранения (криососуды в жидком азоте, несколько тест-систем, хранящиеся в одном контейнере) являются критическими факторами для маркировки;

      3) требования Стандарта для тест-систем и реагентов в отношении маркировки и сроков хранения в равной мере применяются и к наборам для проведения испытаний, используемых в качестве тест-систем in vitro. Все наборы для испытаний, используемые в качестве тест-систем или иным образом, с аналитическими целями, имеет срок годности. Продление данного срока годности осуществляется только на основе документально оформленной оценки (или анализа). Наборы для проведения испытаний, используемых в качестве тест-систем, подвергаются оценке, которая оформляется документально, и быть доказательством того, что даже после истечения срока годности реакция не отклоняется от исторических показателей контроля. Например, из ранее зарегистрированных наблюдаемых реакций соответствующей партии наборов для проведения испытаний по отношению к объектам положительного, отрицательного контроля и (или) контроля реактива (носителя, разбавителя). Документально оформленное решение руководителя исследования о продлении срока годности имеет доказательство для данного процесса оценки;

      4) чтобы избежать возможной путаницы, номенклатура тест-систем и маркировка тест-систем точно определяется, а на всех записях, полученные при отдельных исследованиях, указывается официально принятое обозначение тест-систем.

      14. В целом, не существует специальных требований к получению, обработке, отбору проб, хранению и определению характеристик тестируемых и стандартных образцов, используемых в исследованиях in vitro, где применяются испытательные системы, кроме перечисленных в Стандартах. Однако требуются асептические условия при их обработке, чтобы избежать микробного заражения тест-систем.

      15. Определение концентрации и однородности, нужно для положительного, отрицательного контроля и (или) контроля реактивов (носителя, разбавителя), поскольку наличие этих показателей достаточное доказательство корректной, ожидаемой ответной реакции тест-системы на них.

      16. Срок годности контрольных объектов (образцов) также продлевается на основании документальной оценки или анализа. Такая оценка составляется из документального подтверждения того, что реакция соответствующих тест-систем на объекты положительного, отрицательного контроля и (или) контроля реактива не отклоняется от хранящихся в испытательной лаборатории исторических показателей контроля, которые, в свою очередь, сопоставимы с опубликованными эталонными показателями.

      17. В дополнение к примерам, приведенным в пункте 45 параграфа 7 главы 3 настоящего Стандарта, имеются виды деятельности и процессы, специфические для исследования in vitro, которые описывает в Стандартных операционных процедурах. Такие СОП дополнительно включают в себя следующие примеры деятельности испытательного центра, связанные с проведением испытаний in vitro, но не ограничиваться ими.

      18. Мониторинг окружающей среды на наличие патогенных микроорганизмов в воздухе и на поверхностях, очистка и дезинфекция, действия, предпринимаемые в случае инфекции или загрязнения в испытательной лаборатории или зоне проведения испытания.

      19. Использование, техническое обслуживание, контроль производительности, уборка и обеззараживание оборудования и инструментов, используемых в работе с культурами клеток и тканей (ламинарных шкафов и инкубаторов; мониторинг уровня жидкого азота в контейнерах для хранения тест-систем; калибровка и мониторинг температуры, влажности и уровней СО2 в инкубаторах).

      20. Материалы, реагенты и растворы: оценка пригодности, продление сроков годности, оценка и поддержание стерильности, скрининг распространенных патогенных контаминантов; описание процедур выбора и использования растворителя (разбавителя, носителя); процедуры верификации совместимости растворителя (носителя) и тест-системы.

      21. Тест-системы:

      1) условия для хранения и процедуры для замораживания и размораживания клеток и тканей, исследование на распространенные патогены;

      2) визуальный осмотр на наличие загрязняющих веществ;

      3) процедуры проверки (с использованием критериев приемлемости) для обеспечения свойств и чувствительности тест-системы после прибытия и во время использования, как непосредственно после прибытия, так и в ходе использования;

      4) морфологическая оценка, контроль фенотипа или стабильности кариотипа, контроль стабильности трансгена; режим инициирования культуры, условия культивирования с указанием интервалов субкультивирования; обработка биологически опасных материалов и тест-систем, процедуры утилизации тест-систем.

      22. Проведение исследования: асептические техники, критерии приемлемости достоверности исследования, критерии для повторного проведения анализа.

      23. Обеспечение качества:

      1) определение критических фаз, частота инспекций;

      2) проведение исследования и отчеты о результатах исследования.

      24. Требования Стандарта к эффективности исследований in vitro идентичны требованиям, предъявляемым к традиционным исследованиям безопасности.

      25. Существует несколько вопросов, характерных для исследования in vitro, которые отражается в протоколе, плане, программе исследования, а также в заключительном отчете об исследовании. Эти вопросы носят, в основном, научный, технический характер, как (научное) требование о том, что любой внутренний контроль (соответствующего объекта положительного, отрицательного контроля, контроля реактива и необработанного объекта), осуществляемый в целях контроля погрешностей и оценки эффективности тест-системы, выполняется одновременно с исследуемым веществом (лекарственным средством) во всех исследованиях in vitro.

      26. Общие требования Стандарта к хранению применяются и к исследованиям in vitro. Сохранять образцы тест-систем, которые можно хранить в течение длительного времени, особенно тест-систем, наличие которых ограничено (например, специальные субклоны клеточных линий, трансгенные клетки и т.д.), чтобы можно было подтвердить идентичность испытательной системы и (или) возможность воспроизвести исследование.

      27. Следует принимать во внимание возможность сохранения проб исследуемого вещества (лекарственного средства) тех исследований in vitro, которые относятся к категории краткосрочных, особенно в случаях, когда исследования in vitro составляют основу исследований безопасности.

      28. Также хранить записи об исторических положительных, отрицательных, неиспользуемых результатах и (или) результатах средств контроля растворителя, используемых для установления допустимого диапазона реакции тест-системы.

Роль и функции руководителя исследования при проведении исследований согласно Стандарту

      1. При исследовании руководитель исследования представляет собой единственное контролирующее лицо уполномоченный за полное научное руководство. В этом состоит главная роль руководителя исследования, и все служебные функции и обязательства, как обозначено в Стандарте, проистекают из нее. При исследовании в любой момент времени действует только один руководитель.

      2. Должность руководителя исследования служит гарантией того, что контролируются научная, административная и исполнительная стороны исследования. Руководитель исследования достигает этого путем согласования усилий управляющего аппарата, научного, технического персонала и программы обеспечения качества.

      3. При многоцентровых исследованиях, когда проводятся работы на более чем одной испытательной площадке, и руководитель исследования не имеет возможности осуществления непосредственного надзора, исследовательские операции контролируются подготовленным соответствующим образом, квалифицированным и опытным штатным сотрудником, именуемым главный исследователь. Действуя от имени руководителя исследования, он отвечает за проведение конкретных установленных фаз эксперимента в соответствии с применимыми принципами Стандарта.

      4. Должность руководителя исследования обычно занимает работник, курирующий научные аспекты исследований, который отвечает за дизайн и утверждение протокола, плана, программы исследования, а также за наблюдение за сбором данных, анализом и отчетностью. На него возлагается обязанность делать итоговые общие выводы по результатам эксперимента. Как ведущий научный сотрудник руководитель исследования сотрудничает с другими исследователями и (или) ведущим исследователем, оставаясь в курсе полученных в ходе эксперимента данных, а также принимая и изучая соответствующие их индивидуальные доклады, чтобы включить в итоговый отчет исследования.

      5. В административном порядке для правильного проведения эксперимента руководитель исследования требует и устанавливает соотношение ресурсов, предоставляемых руководствам, таких как персонал, оборудование и материальную базу, с тем, чтобы позаботиться о соответствующем их качестве и доступности согласно графику.

      6. Соблюдение обязательных условий также входит в функции руководителя исследования. В этой роли он отвечает за обеспечение того, что исследование осуществляется в соответствии с Стандартом, для подтверждения чего требуется наличие подписи на итоговом отчете исследования.

      7. Руководство испытательной лаборатории отвечает за обеспечение функционирования лаборатории в соответствии с Стандартом, что включает эффективную организацию во всех областях деятельности и назначение достаточного числа квалифицированных и опытных сотрудников, в том числе руководителей исследования, а при необходимости проведения исследования на нескольких площадках - ведущего(их) исследователя(ей).

      8. Назначение руководителей исследования:

      1) руководство испытательной лаборатории утверждает документ, определяющий процедуры выбора и назначения руководителей исследования, их заместителей и ведущих(их) исследователя(ей), если это требуется программами контроля соблюдения принципов Стандарта;

      2) назначая для исследования руководителя, руководству испытательной лаборатории ознакомиться с текущей или ожидаемой рабочей нагрузкой данного сотрудника. Чтобы оценить объем работы, выполняемый каждым человеком в стенах испытательной лаборатории, можно использовать основной график работ, куда включена информация о видах и сроках проведения экспериментов, закрепленных за каждым руководителем исследования. Это также полезный управленческий инструмент при распределении исследований;

      3) замена руководителя исследования и (или) ведущего исследователя производиться согласно установленным процедурам и оформляется документально.

      9. Обучение и профессиональная подготовка руководителей исследования:

      1) руководство обеспечивает документальное подтверждение обучения и профессиональной подготовки руководителя исследования по всем направлениям деятельности. Обучающая программа обеспечивает, чтобы руководители исследования обладали полным и четким пониманием Стандарта и соответствующей осведомленностью о порядке деятельности испытательной лаборатории. Сюда можно отнести знание и практическое владение другими инструкциями и распоряжениями, имеющими отношение к испытательной лаборатории и конкретному типу исследования. Профессиональная подготовка включает опыт работы под непосредственным надзором компетентных должностных лиц. Периоды наблюдения или стажировка в рамках каждого направления, задействованного в эксперименте, обеспечивают полезное основополагающее понимание соответствующих практических аспектов и научных принципов, а также помогать в установлении способов связи. Посещение внутриведомственных и независимых семинаров и курсов, участие в профессиональных обществах и доступ к подходящей литературе позволяет руководителям исследования поддерживать текущую осведомленность о разработках в их научной области. Профессиональное развитие проводятся непрерывно, и подвергается периодическому пересмотру. Любое обучение и подготовку следует документально подтверждать и сохранять записи в течение времени, установленного соответствующими органами власти;

      2) официальные отчеты о таких программах отражают последовательность практического обучения и давать ясное указание на тип исследования, в управлении которым сотрудник считается компетентным. Время от времени требуется дополнительная подготовка или переподготовка, после внедрения новой технологии, операций или нормативных требований.

      10. Руководителем исследования является лицо, которое отвечает за научное проведение исследования и который подтверждает соответствие исследования Стандарту.

      11. Начало исследования:

      1) руководитель исследования своей подписью одобряет протокол, план, программу исследования, который подготавливается до момента начала исследования. В данном документе следует четко установить задачи и весь ход эксперимента, а также способ их достижения. Любые дополнения к протоколу, плану, программе исследования утверждаются, согласно указанному выше. В протоколе, плане, программе многоцентрового исследования следует определить и описать роль ведущего исследователя и каждого испытательной лаборатории, а также испытательных площадок в осуществлении эксперимента;

      2) руководителю следует отвечать за исследование, подписывая протокол, план, программу исследования на дату, в момент чего тот становится официальным рабочим документом для данного исследования (дата начала исследования). В соответствующем случае руководитель исследования также гарантирует, что протокол, план, программа эксперимента подписывается спонсором и руководством;

      3) перед датой начала исследования руководителю исследования следует предоставить персоналу по ОК доступ к протоколу, плану, программе исследования для проверки наличия в нем полной информации, нужной для соблюдения Стандарта;

      4) до фактической даты начала эксперимента руководитель исследования обеспечивает весь персонал, занятый в эксперименте, копиями протокола, плана, программы исследования, в том числе сотрудников ОК;

      5) перед тем, как начнутся какие-либо работы по исследованию, руководитель исследования следует удостовериться в том, что управление привлекло соответствующие ресурсы для реализации исследования, а также что в наличии имеются подходящие материалы для тестирования и испытательные системы.

      12. Ход исследования:

      1) руководитель исследования отвечает за комплексное управление исследованием. Он гарантирует то, что выполняются все установленные в протоколе, плане, программе исследования процедуры, включая поправки, и все полученные в течение исследования данные полностью задокументированы. В документальном подтверждении нуждаются специфические технические обязанности, которые делегируются компетентному персоналу;

      2) участие руководителя исследования в реализации исследования включает пересмотр исследовательских операций и информации для обеспечения выполнения установленных в протоколе, плане, программе исследования процедур и их согласованности со стандартными операционными процедурами. Сюда следует отнести данные, полученные с помощью компьютера. Чтобы это продемонстрировать, в отчетах исследования документально фиксируются виды и регулярность обзорных проверок;

      3) поскольку все решения, которые влияют на целостность эксперимента, нуждаются, прежде всего, в одобрении руководителя исследования, то важно, чтобы он оставался в курсе динамики эксперимента. Это имеет особое значение после временного неучастия в исследовании и достигается только посредством сохранения эффективного общения со всеми научными, техническими и руководящими сотрудниками, а при многоцентровом исследовании - с ведущим исследователем. При необходимости порядок взаимодействия обеспечивает возможность быстро сообщить об отклонениях от протокола, плана, программы исследования, а также гарантирует документальное подтверждение возникающих проблем;

      4) если данные записываются на бумаге, руководителю исследования следует позаботиться о том, чтобы полученные сведения полностью и точно документировались и создавались в соответствии с Стандартом. В отношении результатов, представленных в электронной форме в компьютеризированной системе, обязательства руководителя исследования остаются теми же, как и в отношении канцелярских систем. Кроме того, руководителю исследования следует убедиться в соответствии компьютеризированных систем предполагаемой области применения и их пригодности для использования в эксперименте.

      13. Итоговый отчет:

      1) итоговый отчет исследования составляется в форме детализированного научного документа, устанавливающего цель исследования, описывающего использованные методы и материалы, обобщающего и представляющего анализ полученных данных, а также излагающего сделанные выводы;

      2) лишь убедившись в том, что итоговый отчет дает полное, достоверное и точное представление об исследовании и его результатах, руководителю исследования следует подписать и датировать отчет, с учетом верности сведений. Следует указать степень соответствия Стандарту. Ему следует также самому удостовериться, что имеется доклад ОК и были зафиксированы любые расхождения с протоколом, планом, программой исследования.

      14. По окончании исследования (включая штатное завершение) руководитель исследования отвечает за своевременной архивации протокола, плана, программы исследования, итогового отчета, необработанных данных и связанного материала. В окончательный рапорт следует включить заявление, свидетельствующее о том, что все образцы исследуемого и референтного объектов, пробы, необработанные данные, протокол, план, программу исследования, итоговый отчет и другая соответствующая документация будут храниться. После передачи сведений в архивы, за них отвечает руководство.

      15. Если все части исследования отданы на субподряд, руководитель исследования (и персонал ОК) будет осведомлен о степени соответствия данной лаборатории Стандарту. Когда организация, связанная договором, отвечает требованиям Стандарта, руководителю исследования надлежит в итоговом отчете указать это. Изменения к протоколу, плану, программе исследования и отклонения от него

      16. Для подтверждения преднамеренного изменения дизайна исследования после даты его начала и до наступления события следует оформлять поправки к протоколу, плану, программе исследования. Можно также в результате неожиданного происшествия в ходе исследования, которое требует значительных мер, сделать дополнение. Дополнения, свидетельствующие о причине изменения, последовательно нумеруются, датируются, подписываются и направляются руководителем исследования всем получателям исходного протокола, плана, программы исследования.

      17. В то время как поправка представляет собой запланированное изменение в протоколе, плане, программе исследования, отклонение является непредусмотренным изменением, происходящим во время осуществления эксперимента. В документации по исследованию следует фиксировать сведения об исследовании, в том числе расхождение с его протоколом, планом, программой. Данные записи могут инициироваться другими сотрудниками, занятыми в эксперименте, в таком случае все записи своевременно одобряться, описываться, обосновываться и датироваться руководителем исследования и (или) ведущим исследователем, а также храниться вместе с необработанными данными исследования. Руководитель исследования утверждает любые предпринимаемые корректирующие действия. Ему следует рассмотреть целесообразность консультации с другими научными сотрудниками для того, чтобы определить влияние любой подобной информации на исследование, и сообщить (и обсудить при необходимости) об этих отклонениях в итоговом отчете.

      18. Квалификационные требования к руководителю исследования определяются обязательными условиями для каждого конкретного исследования. В функции руководства испытательной лаборатории входит установление этих критериев. Более того, руководство испытательной лаборатории отвечает за выбор, контроль и поддержку руководителя исследования, чтобы гарантировать проведение экспериментов в соответствии с Стандартом. Минимальные требования к квалификации, установленные руководством испытательной лаборатории для должности руководителя исследования, отражается в персональных документах кадрового учета. В дополнение к серьезной технической подготовке (образованию) координирующая роль руководителя исследования требует, чтобы сильными сторонами данного лица были навыки в области коммуникации, решения проблем и управления.

      19. Руководитель исследования отвечает за управление исследованием. Определение "уполномоченный за общее проведение исследований и заключительный отчет" растолковывается в широком смысле для таких исследований, в которых руководитель исследования географически удален от фактической экспериментальной работы. При наличии нескольких уровней управления, исследовательского персонала и персонала службы обеспечения качества очень важно, чтобы существовали четкие разграничения полномочий и коммуникационных связей, а также возложенных на них задач с тем, чтобы руководитель исследования мог эффективно выполнять свои функции по Стандарту. Это оформляется в письменной форме. При наличии исследований, проводящихся на нескольких испытательных площадках, руководство испытательной лаборатории обеспечивает четкие коммуникационные связи между руководителем исследования, ведущим(и) исследователем(ями), программой(ами) обеспечения качества и исследовательским персоналом.

      20. В исследованиях, в которых уполномоченность делегирована ведущему исследователю, руководитель исследования будет опираться на данных сотрудников, чтобы гарантировать, что соответствующий этап исследования проводят в соответствии с планом исследования, соответствующим СОП и Стандарту. Ведущий исследователь связывается с руководителем исследования в случае происшествия, которое оказывает отрицательное воздействие на задачи, определенные в протоколе, плане, программе исследования. при возникновении событий, которые влияют на указанные в плане исследования объекты. Весь обмен информацией подтверждается документально.

      21. На всех этапах эксперимента обязательно осуществляется взаимодействие между руководителем исследования и ОК.

      22. Такое взаимодействие включает:

      1) активное привлечение службы обеспечения качества, например, к своевременному рассмотрению протокола, плана, программы исследования, рассмотрению новых и пересмотренных СОП, посещению персоналом службы обеспечения качества совещаний в начале проведения исследования и решению возможных проблем, касающихся Стандарта;

      2) быстрый ответ на отчеты об инспекции и аудите с указанием корректирующих действий и, при необходимости, поддержание связи с персоналом службы обеспечения качества, научным и техническим персоналом с целью содействия в подаче ответов на полученные в ходе инспекции, аудита данные (результаты).

      23. Руководитель исследования отвечает за общий ход исследования в соответствии с Стандартом. Руководителю исследования следует удостовериться в полном соответствии данным принципам каждого этапа исследования, в точном следовании протоколу, плану, программе исследования, а также в том, что все наблюдения полностью документируются. Теоретически данная уполномоченность полностью реализовываются только тогда, когда руководитель исследования постоянно присутствует во время проведения исследования. Это не всегда осуществимо на практике, так как неизбежно будут возникать периоды его отсутствия, во время которых появляется необходимость в его замене. Поскольку обстоятельства, при которых руководитель исследования заменяется, не определены в Стандарте, они рассматриваются на уровне выполняемых испытательной лабораторией СОП. Данные СОП имеют отношение к нужным для замены руководителя исследования процедурам и документации.

      24. Решение о замене или временном делегировании уполномоченности принимает руководство испытательной лаборатории. Все подобные решения следует документировать в письменной форме. Существуют два условия, при которых рассматриваются варианты замен; оба из них имеют значение только для долгосрочных исследований, так как можно предположить, что в течение краткосрочного исследования руководитель исследования присутствует постоянно. Необходимость замены руководителя исследования, являющегося одним из ключевых сотрудников, очевидна в случае окончания срока его работы. В этом случае одной из сторон уполномоченного лица, пришедшего на замену руководителя исследования (при содействии персонала службы обеспечения качества), следует в кратчайшие сроки убедиться в соответствии исследований, проведенных на сегодняшний день, принципам Стандарта. Процедура и причины замены руководителя исследования оформляется документально и подтверждается руководством испытательной лаборатории. Также рекомендуется документирование результатов промежуточного рассмотрения соответствия принципам Стандарта в случае обнаружения недостатков или отклонений.

      25. Ко второму кругу обстоятельств, приводящих к временному отсутствию руководителя исследования, относятся праздники, научные совещания, болезнь или несчастный случай. Краткосрочное отсутствие не требует формальной замены руководителя исследования, если при возникновении проблем или непредвиденных ситуаций с ним можно связаться. Если в период отсутствия руководителя исследования ожидается проведение значимых этапов исследования, они могут быть либо перенесены на более удобное время (с внесением, в случае необходимости, изменений в план исследования) или рассматривается замена руководителя исследования либо путем формального выдвижения сотрудника в качестве замены руководителя исследования, либо временной передачи функций квалифицированному сотруднику для выполнения данного конкретного этапа исследования. Если отсутствие руководителя исследования более продолжительно, то предпочтение отдается замене, а не передаче функций.

      26. Вернувшийся руководитель исследования независимо от того, был ли он заменен или нет во время его отсутствия, в кратчайшие сроки устанавливает, имели ли место отклонения от Стандарта. Отклонения от Стандарта, возникшие в отсутствие руководителя исследования, документирует возвратившийся руководитель исследования.

      27. Подпись руководителя исследования, внесенная в заключительный отчет и имеющая юридическую силу, подтверждает уполномоченность руководителя исследования в отношении выполнения исследования в соответствии с Стандартом и достоверного представления первичных данных в заключительном отчете.

      В то же время следует учитывать, что руководитель исследования юридический отвечает по законодательству и судопроизводству, а не Стандартом.

Роль и функции спонсора в применении Стандарта

      1. У спонсора исследования помимо, прямых есть и косвенные задачи. Это обусловлено тем фактом, что спонсор часто является стороной, начинающей одно или несколько исследований, и напрямую предоставляет результаты исследований в уполномоченные органы. Поэтому спонсор принимает активное участие в подтверждении соответствия принципам Стандарта всех доклинических (неклинических) исследований безопасности здоровью человека и окружающей среды. Спонсоры не полагаются только на заверения испытательных лабораторий, нанятых для проведения таких исследований.

      2. Спонсор:

      1) лицо, которое начинает и обеспечивает финансирование и другую помощь при проведении доклинических (неклинических) исследований безопасности здоровья человека и окружающей среды (физическое лицо, компания, корпорация, ассоциация, научное или академическое учреждение, государственный орган или его структурное подразделение, а также любой другой орган, образованный на законном основании);

      2) лицо, которое представляет результаты доклинических (неклинических) исследований безопасности здоровья человека и окружающей среды в уполномоченный орган для регистрации продукта или в других целях, когда требуется соблюдение Стандарта.

      3. Спонсору следует знать о требованиях принципов Стандарта, в частности о тех, которые имеют отношение к руководству испытательной лаборатории и руководителю исследования, ведущему исследователю.

      4. Если какие-то части исследования передаются спонсором на выполнение субподрядчикам, спонсор знает о том, что за исследование в целом отвечает руководитель исследования, включая достоверность исходных данных и отчет.

      5. При заказе доклинических (неклинических) исследований безопасности здоровья человека и окружающей среды спонсору следует быть уверенным, что испытательная лаборатория подходит для проведения определенного вида исследования согласно Стандарту. Спонсор требует от испытательной лаборатории, что исследование проводились согласно Стандарту.

      6. Существуют разные способы оценки способности испытательной лаборатории провести исследование согласно Стандарту. Целесообразно изучить работу испытательной лаборатории до проведения исследования, а также в ходе исследования, например, структуру, продолжительность и сложность исследования, чтобы убедиться, что технические средства, оборудование, СОП и персонал соответствуют Стандарту. Если испытательная лаборатория участвует в программе контроля соблюдения Стандарта, к работе можно привлечь уполномоченный орган для определения статуса соответствия испытательной лаборатории Стандарту.

      7. Если в уполномоченный орган предоставляются несколько исследований в одном пакете, за достоверность всего пакета неизмененных заключительных отчетов отвечает спонсор. Следует, чтобы спонсор установил соответствующую связь между его представителями и всеми сторонами, участвующими в проведении исследования, например, руководителем исследования, отделом обеспечения качества и руководством испытательной лаборатории.

      8. Уполномоченный орган требует утверждения протокола, плана, программы исследования спонсорами в силу правовых особенностей, с учетом достоверности данных исследований.

      9. Если архив испытательной лаборатории, в связи с прекращением ее деятельности, передан в архивы спонсора, то он обеспечивает возможность надлежащего хранения и извлечения протоколов, планов, программ исследований, исходных данных, образцов, проб испытуемых и стандартных образцов и заключительных отчетов согласно Стандарту.

      10. Спонсор сообщает испытательной лаборатории о известных потенциальных опасностях исследуемого вещества (лекарственного вещества) для здоровья человека или окружающей среды, а также о защитных мерах, которые будут предприняты персоналом испытательной лаборатории.

      11. Стандарт включает требования к описанию свойств исследуемого вещества (лекарственного средства). Следует точно указывать название исследуемого вещества (лекарственного средства) и его свойства. Определение свойств исследуемого вещества (лекарственного средства) выполняет испытательная лаборатория, работающий по контракту, или спонсор. Если требуется, чтобы свойства определил спонсор, этот факт отражается в заключительном отчете. Спонсорам не следует забывать о том, что результатом определения свойств не в соответствии с Стандартом приведет к отклонениям исследования.

      12. Если информация о свойствах исследуемого вещества (лекарственного средства) не представлена спонсором испытательной лаборатории, работающей по контракту, этот факт также отражается в заключительном отчете.

      13. Уполномоченными за научную достоверность исследования является руководитель исследования, а не спонсор, задачей которого является принятие решения исходя из результатов исследований, предоставлять или не предоставлять исследуемое вещество (лекарственное средство) на регистрацию в уполномоченный орган.

Порядок проведения доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств

      1. Целью доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств является получение научными методами вне организма человека оценок и доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственных средств.

      Доклиническое (неклиническое) изучение безопасности лекарственных средств проводится с соблюдением требований Стандарта, обеспечивает качество и воспроизводимость полученных данных.

      Доклиническое (неклиническое) изучение лекарственных средств проводится по следующим направлениям:

      1) изучение фармакологии лекарственного средства (первичная и вторичная фармакодинамика и фармакология безопасности, фармакология лекарственного взаимодействия);

      2) изучение фармакокинетики лекарственного средства (абсорбция, распределение, метаболизм, выведение, фармакокинетическое лекарственное взаимодействие, иные исследования фармакокинетики);

      3) токсикологические исследования (токсичность при однократном и повторном введениях лекарственного средства, генотоксичность, канцерогенность, репродуктивная токсичность, эмбриотоксичность, местная переносимость, иные исследования токсичности).

      Для организации и проведения доклинического (неклинического) исследования лекарственного средства разработчики лекарственных средств могут привлекать научно-исследовательские организации, образовательные организации высшего образования, иные организации, имеющие нужную материально-техническую базу и квалифицированных специалистов в соответствующей области исследования.

      Нужный объем и методология проведения доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств определяется свойствами лекарственного средства и способом его производства.

      2. Оценка общетоксического действия является обязательной для:

      1) как для субстанции, так и готовых лекарственных форм новых оригинальных веществ;

      2) новой лекарственной формы, если она содержит новые активные ингредиенты или вспомогательные вещества, не разрешенные для применения в медицинской практике;

      3) лекарственной формы известных лекарственных средств при измененной технологии ее производства;

      4) лекарственной формы известных лекарственных средств, рекомендованных для нового пути введения;

      5) новых комбинаций разрешенных лекарственных средств, если установлено изменение фармакокинетических параметров компонентов.

      3. Все новые лекарственные средства изучаются на грызунах (рандомбредных или линейных) и негрызунах. Длительность токсикологического эксперимента определяется продолжительностью его клинического применения (согласно таблице). 

      4. Исследования на грызунах. Изучение острой токсичности:

      1) животные: два вида (мыши, крысы) половозрелые, обоего пола;

      2) число животных в группе не менее 5 животных;

      3) путь введения: пероральный и парентеральный, включая рекомендованный для клинического применения;

      4) дозы: 4-5 доз, достаточных для расчета DL50; если вещество обладает малой токсичностью, то следует ввести максимально возможную дозу при изучении острой токсичности с учетом технических возможностей;

      5) при изучении острой токсичности, используется 5 групп животных;

      6) среднесмертельная доза DL50 рассчитывается методом пробит-анализа;

      7) частота введения: однократно;

      8) период наблюдения: 14 дней;

      9) экспериментальная программа: ежедневное наблюдение общего состояния, взвешивание животных 3 раза в течение периода наблюдения, вскрытие павших животных и всех выживших в конце эксперимента, макроскопическое описание, определение относительной массы органов и изучение гистологической структуры органов с выраженными макроскопическими изменениями.

      5. Изучение подострой (субхронической) токсичности:

      1) животные: один вид взрослых животных обоего пола;

      2) число животных в группе не менее, чем по 10 особей обоего пола;

      3) путь введения: рекомендованный для клинического применения;

      4) дозы: три дозы с обязательным формированием контрольных групп самок и самцов; меньшая из исследуемых доз - терапевтическая, максимальная вызывает интоксикацию и частичную гибель животных, средняя выбирается между ними;

      2) экспериментальная программа: ежедневная регистрация общего состояния, взвешивание 1 раз в неделю, потребление пищи каждым животным или группой, по крайней мере, 1 раз в неделю в течение эксперимента. До введения препарата и в течение эксперимента проводятся гематологические, биохимические, офтальмологические, физиологические исследования, проводится анализ мочи, а при необходимости дополнительные исследования.

      Погибшие в течение эксперимента и умирающие животные подлежат вскрытию, макроскопическому описанию, органы взвешиваются и подвергаются гистологическому исследованию. В конце опыта все выжившие животные в каждой группе подвергаются вскрытию, макроскопическому описанию, органы взвешиваются.

      Гематологические и биохимические исследования проводятся при завершении эксперимента и у умерших животных. Гистологическому исследованию подвергаются, все контрольные животные и те, которые подвергались воздействию наибольшей изученной дозы препарата. Органы и ткани животных остальных групп подвергаются гистологическому изучению по итогам исследования воздействия максимальной дозы и на основании макроскопических изменений органов.

      6. Изучение хронической токсичности:

      1) животные: один вид здоровых взрослых животных обоего пола;

      2) число животных в каждой группе составляет не менее чем по 20 особей обоего пола;

      3) путь введения: по возможности соответствует рекомендованному для клинического применения;

      4) дозы: лекарственное средство изучается в трех дозах с осязательным выделением контрольной группы животных.

      Если введение вещества требует растворителей или каких-либо добавок, то, наряду с интактным контролем нужен контроль, получающий соответствующий растворитель.

      Выбор изучаемых доз в хроническом эксперименте базируется на результатах фармакологических исследований, острой и подострой токсичности. Наименьшая из изучаемых доз - эффективная доза для используемого в эксперименте вида животного.

      Максимальная доза вызывает проявления интоксикации, но не гибель подопытных животных. Средняя доза занимает промежуточное положение между ними;

      5) длительность введения: от 6 до 12 месяцев с частотой 7 раз в неделю;

      6) экспериментальная программа: общее состояние всех животных регистрируется ежедневно; взвешивание производится 1 раз в неделю в первые 3 месяца эксперимента, затем 1 раз в месяц; потребление пищи каждым животным или группой измеряется 1 раз в месяц; у части животных каждой группы следует провести анализ мочи, офтальмологические, гематологические, биохимические и физиологические исследования каждые 6 месяцев в течение введения препарата.

      Интегральные тесты: выживаемость, прирост массы тела, потребление пищи, общее поведение, осмотр, пальпация, ректальная температура.

      Гематологические исследования: гематокрит, гемоглобин, количество эритроцитов, цветовой показатель, скорость оседания эритроцитов, средний объем эритроцитов, количество лейкоцитов, лейкограмма, тромбоциты, ретикулоциты, миелограмма, коагулограмма.

      Биохимические исследования сыворотки крови: аспартатрансаминаза, аланинтрансаминаза, лактатдегидрогеназа, билирубин, глюкоза, ионы натрия, калия, общий белок, мочевина, креатинин, щелочная фосфатаза, общие липиды, общий холестерин.

      Исследование мочи: спонтанный диурез, рН мочи, белок, билирубин, сахар, кетоновые тела, уробилиноген, мочевина, ионы натрия, калия, анализ осадка мочи.

      Нагрузочные пробы: бромсульфалеиновая проба, длительность "гексеналового сна", оценка секреторной функции почек по экскреции фенолового красного.

      Физиологические исследования: тест "открытого" поля, спонтанная двигательная активность, исследовательский рефлекс, рефлекс активного и пассивного избегания, суммация подпороговых импульсов, электрокардиография, измерение кровяного давления.

      Патоморфологические исследования: гистологическому исследованию подвергаются следующие органы и ткани животных: кожа, молочные железы, лимфатические узлы, подчелюстные железы, грудина, бедро, костный мозг, тимус, трахея, легкие, сердце*, щитовидная железа, пара- щитовидная железа, язык, пищевод, желудок, 12-перстная кишка, тонкий кишечник, толстый кишечник, печень*, поджелудочная железа, селезенка*, почки*, надпочечники*, мочевой пузырь, семенные пузырьки, простата*, яички*, яичники*, матка, влагалище, головной мозг*, гипофиз*, спинной мозг, глазное яблоко и другие органы и ткани с макроскопическими изменениями. При этом органы, отмеченные звездочкой, взвешиваются.

      Погибшие и умирающие животные подвергаются вскрытию, описывается макроскопически, органы взвешиваются и подвергаются гистологическому исследованию.

      После прекращения введения препарата часть животных оставляется для изучения восстановительного периода, если установлены функциональные изменения; остальные выжившие животные подвергаются вскрытию, макроскопическому описанию, органы взвешиваются.

      Гистологическому исследованию подвергаются животные контрольной группы и группы, подвергающейся воздействию максимальной дозы препарата; органы животных других групп подвергаются гистологическому исследованию по мере необходимости, при обнаружении макроскопических изменений в органах, при выявлении органов-мишеней; необходимые гематологические и биохимические исследования проводятся во всех группах при забое.

      7. Исследования на негрызунах (собаки-бигль, обезьяны). Острая токсичность:

      1) животные: один вид животных;

      2) число животных в группе не менее 2-х животных;

      3) путь введения: рекомендованный для клинического применения;

      4) дозы: две дозы для ориентировочного определения летальной дозы;

      5) частота введения: однократно;

      6) длительность наблюдения: 14 дней;

      7) экспериментальная программа: ежедневное наблюдение за общим состоянием, взвешивание не менее 3-х раз за период наблюдения, лабораторные исследования по мере необходимости, в конце периода наблюдения или после гибели все животные каждой группы вскрываются, описываются макроскопически, органы взвешиваются, подвергаются гистологическому исследованию по мере необходимости.

      8. Подострая токсичность:

      1) животные: 1 вид обоего пола;

      2) число животных: не менее 3-х в группе каждого пола;

      3) путь введения: соответствующий рекомендованному для клинического применения;

      4) дозы: три дозы лекарственного средства подергаются изучению на животных обоего пола;

      5) контрольная группа: обязательно формирование интактной группы; при использовании растворителей, добавок или капсул для введения субстанции, нужна дополнительная контрольная группа с введением вышеназванного компонента;

      6) срок введения: 28 или 90 дней при ежедневном введении в течение недели;

      7) экспериментальная программа: ежедневное наблюдение за общим состоянием; взвешивание и контроль потребления пищи 1 раз в неделю; гематологические, биохимические, офтальмологические, физиологические исследования по мере необходимости проводятся у всех животных в каждой группе.

      Погибшие животные подлежат вскрытию, макроскопическому обследованию, органы взвешиваются и исследуются гистологически. Гематологические и биохимические исследования производятся у погибающих животных с последующим их вскрытием, макроскопическим исследованием, взвешиванием и гистологическим изучением органов;

      В конце эксперимента у всех выживших животных проводятся гематологические, биохимические, офтальмологические исследования, анализ мочи, а при необходимости и другие лабораторные исследования. Эксперимент завершает аутопсия, макроскопическое обследование, взвешивание гистологическое изучение органов и тканей.

      9. Хроническая токсичность:

      1) животные: один вид обоего пола;

      2) количество животных: не менее, чем по 4 животных обоего пола;

      3) путь введения: рекомендованный для клинического применения;

      4) дозы: три дозы и контроль для животных обоего пола;

      5) контрольная группа: интактный контроль и контроль с введением соответствующего растворителя, если он используется в эксперименте;

      6) длительность введения: 6 месяцев или 1 год при введении препарата 7 дней в неделю;

      7) экспериментальная программа: ежедневное обследование; взвешивание и определение потребления пищи 1 раз в неделю в первые 3 месяца, а затем 1 раз каждый месяц; гематологические, биохимические, офтальмологические, физиологические исследования, анализ мочи и при необходимости другие лабораторные исследования проводятся у всех животных каждой группы.

      Погибшие животные в течение эксперимента подлежат вскрытию, макроскопическому описанию, органы взвешиваются и подвергаются гистологическому изучению.

      В конце эксперимента у всех выживших животных проводятся гематологические, биохимические, офтальмологические исследования, анализ мочи и другие лабораторные исследования по необходимости; животные вскрываются, обследуются макроскопически, органы взвешиваются и подвергаются гистологическому исследованию.

      10. Основные критерии оценки вредности и опасности токсического действия фармакологических средств:

      1) статистически достоверные изменения функциональных показателей, выходящих за пределы сезонных норм;

      2) крытые функциональные нарушения, выявляемые при функциональных нагрузках;

      3) дозовая зависимость выявленных функциональных и структурных изменений;

      4) стабильность выявленных изменений, сохраняющихся при отмене воздействия изучаемых веществ;

      5) корреляция функциональных и структурных нарушений в органах и тканях;

      6) малая широта терапевтического эффекта и реальная возможность передозировки препарата.

      11. Изучение иммунотоксичности и аллергенности. Обязательному тестированию подлежат:

      1) субстанции и все лекарственные формы;

      2) новые лекарственные формы, содержащие вспомогательные вещества, не разрешенные для применения и медицинской практике и не изученные ранее на этот вид активности, при этом каждое из этих веществ исследуют отдельно;

      3) фиксированные комбинации нескольких фармакологических веществ в одной лекарственной форме - с изучением самой комбинации и каждого ингредиента в отдельности;

      4) лекарственные средства с новым составом лекарственной формы, изменением технологии ее изготовления или состава вспомогательных веществ - с изучением только непосредственно готовой лекарственной формы.

      12. Тестирование на иммунотоксичность и аллергенность не обязательно для лекарственных средств со следующими показателями:

      1) для лечения злокачественных новообразований у взрослых;

      2) для лечения заболеваний, представляющих непосредственную угрозу для жизни;

      3) новых иммуномодулирующих средств, влияние которых на иммунную систему подробно изучено;

      4) диагностикумы in vitro.

      13. Предварительное изучение проводится с целью определения наиболее чувствительной мишени для ксенобиотика и определения его минимально действующей дозы. Наиболее оптимальным является испытание 2-х уровней доз. Минимальная доза - близкая к рекомендуемой для клинических испытаний терапевтическая доза (1TD), максимальная - на порядок выше рекомендуемой для клинических испытаний (10TD), но не выходящая за интервал терапевтической широты действия лекарственного средства.

      В случае, если реальная терапевтическая доза вещества неизвестна, то для сенсибилизации животных можно использовать дозы, последовательно на порядок меньше чем DL50 (1/10; 1/100; 1/1000 от DL50) при соответствующем способе введения.

      14. Животные. Изучение проводится на линейных животных обоего пола. При выборе животных следует учитывать особенности генного контроля. Поскольку у высоко- и низкоотвечающих линий под влиянием ксенобиотиков наблюдается различная модуляция иммуногенеза, в эксперимент следует включать обе оппозитивные группы животных.

      Желательно проводить исследования на животных 6-8 недельного возраста.

      15. В иммунологическом эксперименте обычно используются линейные животные:

      1) мыши:

      С57Б1/И-2В/ - низкореагирующие на эритроциты барана (ЭБ);

      СВА/Н-2К/; BALB/c/H-2d/ - высокореагирующие на ЭБ;

      СВА; DBA/2J/H-2d/; BALB/c - высокая цитотоксическая активность естественных киллеров (ЕК);

      А/S и /H-2d/; AKP/J/Н-2K - слабая цитотоксическая активность ЕК;

      /СВАxC57BL/F| - используют в реакции трансплантат против хозяина;

      BALB/c; C57BL; С3Н/Не/Н-2к - содержат высокий уровень комплемента;

      Рандомбредные крысы ОИ - продуцирующие IgE;

      Морские свинки Hardy.

      Число животных. Группы состоят не менее чем из 10 животных, с учетом получения статистически достоверных экспериментальных данных.

      Путь введения, рекомендованный для клинического применения.

      Уровень доз. Желательно использовать не менее 2-х уровней доз.

      Режим введения. Продолжительность введения вещества подбирается индивидуально, исходить следует из рекомендаций по длительности применения препарата в клинике и сроков, необходимых для получения оптимального иммунного ответа или аллергической реакции в эксперименте.

      Экспериментальные исследования: перед введением тест-препаратов у животных снимаются фоновые показатели, которые подлежат изучению в опыте (фагоцитоз, хемотаксис, содержание IgA, IgG, IgM); если тестируемое вещество обладает выраженной реакционной способностью, в экспериментах на животных определяют его влияние на вес и клеточность центральных и периферических органов иммунитета и формулу крови.

      16. Основное изучение иммунотоксического и аллергенного действия:

      Животные. Используются не менее двух видов животных обоего пола.

      Число животных. Экспериментальные группы состоят не менее чем из 10 животных обоего пола. Если иммунотоксическое и аллергенное действие изучается в динамике, нужно увеличивать количество животных в группе для забоя их в определенные сроки исследования. Каждая группа рандомизируется по весовым показателям.

      Путь введения. Путь введения соответствует пути клинического назначения препарата. В случае, если рекомендуемый путь, введения в клинике нельзя повторить в эксперименте, тогда экспериментатор оставляет за собой право использовать путь введения лекарственного средства, который вызывает наиболее сильный иммунный ответ или аллергенное действие с учетом того, что чувствительность иммунной системы человека к ксенобиотикам на несколько порядков выше, чем у животных. В связи с этим часто вводят тест- препарат вместе с полным или неполным адъювантом Фрейнда.

      Уровень доз. Подопытные животные получают не менее 2-х уровней доз для каждого пола, контрольные животные получают в том же объеме и кратности используемый растворитель.

      Контроль. В исследования включается группа позитивного контроля на иммуноактивность при обязательном интактном контроле.

      Продолжительность введения. Определяется в зависимости от изучаемых иммунологических и аллергологических показателей с учетом получения оптимального иммунного ответа.

      Период наблюдения. Изучение функционального состояния иммунной системы продолжается в течение 1 месяца после окончания эксперимента для выяснения обратимости нарушений, вызванных тестируемым препаратом.

      Методы оценки аллергенного действия тестируемого препарата: оценка анафилактогенной активности в реакции общей анафилаксии (анафилактический шок); активная кожная анафилаксия; реакция гиперчувствительности "замедленного" типа на мышах; реакция иммунных комплексов; метод накожных аппликаций.

      Методы in situ: методы оценки чувствительности гладких мышц трахеобронхиальной цепочки к исследуемым препаратам в эксперименте на морских спинках.

      Тесты in vitro: реакция непрямой дегрануляции тучных клеток; реакция торможения миграции макрофагов; псевдоаллергические реакции (тест Шор).

      Оценку иммунотоксичности лекарственного средства рекомендуется проводить в два этапа.

      Первый этап оценки позволяет получить минимум интегральных характеристик, охватывающих практически все функции иммунной системы и включает:

      1) суммарную оценку состояния гуморального иммунитета (реакция гемагглютинации;

      2) определение содержания антителообразующих клеток; иммунизация эритроцитами барана);

      3) суммарную оценку состояния Т-клеточного иммунитета - пролиферации в аллосмешанной культуре лимфоцитов (СКЛ) и генерирование Т-киллеров в смещанной культуре лимфоцитов;

      4) суммарную оценку состояния клеточной естественной резистентности (фагоцитоз, хемотаксис).

      Тесты 2-го этапа позволяют оценить содержание и функцию субпопуляций клеток иммунной системы. На этом этапе оценивают функциональную активность:

      1) регуляторных лимфоцитов (определение активности Т-хелперов по продукции интерлейкина-2;

      2) определение активности Т-супрессоров по торможению реакции бласттрансформации лимфоцитов и смешанной культуры лимфоцитов);

      3) эффекторных лимфоцитов (определение активности Т-лимфоцитов - реакция бласттрансформации лимфоцитов с Т-митогенами, определение количества Т-лимфоцитов - цитотоксический тест, определение Т-киллеров и естественных киллеров - узнавание, летальный удар;

      4) определение эффекторов гиперчувствительности "замедленного" типа; определение; активности В-лимфоцитов - пролиферация В-лимфоцитов В-митогенами, определение количества В- лимфоцитов (цитотоксический тест), продукция антител IgA; JgM; IgG по Манчини);

      5) макрофагов (определение подвижности макрофагов - тест ингибиции миграции макрофагов, определение продукции иптерлейкина-1).

      Второй этап испытаний препаратов на иммунотоксическое действие проводят в случае если на первом этапе оценки выявлено иммунотоксическое действие лекарственного средства, но его нельзя заменить неиммунотоксическим аналогом, в таких случаях рекомендуется иммунологический контроль на стадии клинических испытаний и целенаправленная коррекция обнаруженного иммунотоксического эффекта с помощью введения иммуномодуляторов.

      Если количество эффективных лекарственных средств, применяемых при данной патологии очень ограничено.

      17. Тестирование на иммунотоксическое и аллергизирующее действие проводят обычно на 7-14-21 сутки после последнего введения лекарственного средства. Если изучают развитие иммунных и аллергических реакций в динамике или определяют возможность обратимости этих нежелательных эффектов, то эксперименты продолжаются до 2-3-х месяцев.

      Изучение эмбриотоксического действия и влияния на репродуктивную функцию:

      1) исследованию на эмбриотоксические свойства подвергаются все новые фармакологические средства, которые назначаются женщинам в репродуктивном периоде жизни, а также вспомогательные вещества, включенные в лекарственную форму новых или уже применяемых лекарственных средств. Исследования включают как изучение состояния потомства к концу антенатального периода развития (I этап исследования), так и состояние потомства в постнатальном периоде жизни (II этап исследования). Испытания ограничиваются I этапом, если препарат является очень сильным или сильным тератогеном.

      2) изучение эмбриотоксического действия на крысах.

      I этап исследования.

      Животные. Линейные, гибридные или рандомбредные крысы.

      Число животных. В подопытной и контрольной группах составляет не менее 20 беременных животных. Первым днем беременности считается день нахождения сперматозоидов в вагинальном мазке.

      Путь введения. Рекомендованный для клинического применения, при пероральном введении вещество вводят зондом.

      Дозы. Целесообразно испытание трех доз. В качестве высшей используется максимальная доза, при которой не отмечается гибели самок и развития видимых признаков интоксикации при избранном режиме введения препарата. При испытании высшей дозы малотоксичных веществ объем жидкости, вводимый подопытным животным, не превышает максимально-допустимое количество для данного вида животных и конкретного пути введения.

      Контрольная группа. В эксперимент включаются группы негативного, позитивного и интактного контроля. Негативному контролю вводят растворитель или добавки используемые для введения субстанции испытуемого вещества.

      Режим введения. Вещество вводят один раз в сутки различным группам с 1 по 6, с 6 по 16 и с 16 по 19 дни беременности. Изучаемое вещество вводят с 6 по 16 дни беременности и трех дозах, в остальные сроки - в высшей дозе. Если при введении вещества в высшей дозе отмечен эмбриотоксический эффект, то проводят дополнительные исследования для установления пороговой дозы. Сроки введения изучаемого вещества охватывают весь период беременности самок, поскольку чувствительность зародыша к препарату зависит от стадии его развития.

      Методика оценки: ежедневное наблюдение за состоянием и поведением беременных самок; еженедельное взвешивание животных; эвтаназия и вскрытие самок на 20-й день беременности для оценки результатов; в качестве показателей эмбриотоксического действия определяется пред- и постимплантационная эмбриональная смертность, морфологические (анатомические) пороки развития, общая задержка развития плодов.

      Предимплантационную смертность определяют по разности между количеством желтых тел в яичниках и количеством мест имплантации в матке; постимплантационную смертность - по разности между количеством мест имплантации и числом живых плодов.

      Для оценки тератогенного действия подсчитывается число плодов с аномалиями при внешнем осмотре, а затем общее число плодов делится на две группы. У плодов исследуют состояние внутренних органов, у другой (%) - состояние скелета. Все плоды взвешиваются и определяется их краниокаудальный размер. За единицу наблюдения принимают результаты, полученные при вскрытии одной самки. Статистическая обработка результатов проводится методами непараметрических критериев.

      II этап исследования.

      Животные. Исследования проводятся на виргильных самках, гибридах или рандомбредных животных.

      Число животных. В подопытных и контрольных группах получает потомство не менее, чем от 15 самок.

      Путь введения: Преимущественно адекватный клиническому использованию.

      Дозы. Испытывается эффективная доза или в несколько раз увеличенная терапевтическая доза.

      Контрольная группа служит негативным контролем, подвергается воздействию растворителей или других добавок, используемых при введении субстанции.

      Режим введения: Один раз в сутки, с первого до последнего дня беременности.

      Методика оценки: ежедневное наблюдение за общим состоянием и поведением беременных самок; ежедневное взвешивание, анализ прироста массы тела; изучение поведения потомства в постнатальном периоде жизни; изучение у потомства нарушений со стороны репродуктивной функции, состояния основных функциональных систем (печени, нервной, эндокринной, иммунной и др.).

      За 3-4 дня до родов беременные самки размещаются в индивидуальных клетках. В каждом помете оставляют по 8 новорожденных с одинаковым количеством самцов и самок, по возможности. На 23-25 день после рождения крысят отсаживают от матери.

      Исследования потомства наминают не ранее, чем через 24 часа после рождения и продолжают до 2-3-месячного возраста. Оценка поведения проводится по следующим показателям: общее наблюдение за физическим развитием потомства; скорость созревания сенсорно-двигательных рефлексов в период вскармливания самкой; двигательное и эмоциональное поведение и способность к координации движений у потомства после окончания вскармливания; выработка условных рефлексов с положительным и отрицательным подкреплением, сохранение полученных навыков (обучаемость и память).

      Экспериментальная программа оценки состояния основных систем потомства зависит от фармакологической активности изучаемого препарата и аналогична методам, используемым и токсикологии. При технических трудностях длительного введения препарата, можно вводить его 3-5 дней подряд, но при этом следует предусмотреть увеличение числа групп животных, чтобы охватить весь период беременности.

      При статистической обработке за среднее значение соответствующего показателя принимается величина для отдельного помета, желательно предусмотреть возможность раздельного анализа результатов для самок и самцов.

      3) изучение эмбриотоксического действия на кроликах.

      Животные. Исследования проводятся на виргильных самках.

      Число животных. Каждая группа состоит не менее, чем из 12 беременных крольчих. Первым днем беременности считается день нахождения сперматозоидов в вагинальном мазке.

      Путь введения: Способ введения соответствует клиническому применению лекарственного средства.

      Дозы. Исследования проводятся на уровне высшей дозы.

      Контрольная группа. В эксперимент включаются группы негативного, позитивного и интактного контроля.

      Режим введения: Испытуемое вещество рекомендуется вводить с 6 по 18 день беременности один раз в сутки.

      Методика оценки:

      1) эвтаназию и вскрытие самок проводят на 27-28 день беременности;

      2) показателями эмбриотоксичности является пред- и постимплантационная эмбриональная смертность, морфологические пороки развития, общая задержка развития плодов.

      Подразделения, ведущие тестирование тератогенности, содержит данные "обобщенного" контроля об уровне спонтанного возникновения аномалии развития, полученные на интактных контрольных животных.

      4) изучение влияния лекарственных средств на репродуктивную функцию.

      Учитывая возможность лекарственных средств вызывать не только уродства и гибель эмбрионов, плодов, но и влиять на гаметогенез, нужно изучение гонадотоксического действия новых потенциальных лекарственных средств. Виды и линии животных для этих целей отбираются с учетом информации об их репродуктивном статусе, уровня врожденных уродств и чувствительности к известным гонадотоксическим агентам. Желательно проводить исследования на животных с низким уровнем спонтанных уродств.

      Животные. Исследования проводят на животных обоего пола.

      Число животных. Рекомендуется иметь в каждой группе не менее 20 самцов и 40 самок.

      Путь, введения соответствует клиническому способу применения.

      Уровень доз. Вещество испытывают в 3-х дозах.

      Контрольная группа. Используются группы негативного, позитивного и интактного контроля.

      Период введения. Самцам препарат вводят на протяжении 60-70 дней, самкам - 15-30 дней до спаривания.

      Методика оценки: ежедневное наблюдение, еженедельное взвешивание и определение количества потребляемой пищи.

      Самок подсаживают к самцам в стадии проэструса и соотношении 2:1 сроком на 2 эстральных цикла. Оплодотворение регистрируют с помощью вагинальных мазков. Половину ссаженных самок умерщвляют на 17-21 день беременности, вторую половину самок оставляют до родов и наблюдают за физическим развитием потомства до окончания периода вскармливания.

      Критерии оценки: учет уровня пред- и постимплантационной смертности; величин индекса плодовитости и беременности.

      Изучение мутагенности. Изучению мутагенной активности подвергаются все новые фармакологические средства.

      Для противоопухолевых средств тестирование на мутагенную активность не является обязательным, но при расширении показаний к их применению оценка мутагенности нужна.

      18. Учет генных мутаций на индикаторных бактериях (тест Эймса).

      Штаммы. Используются штаммы Salmonella typhimurium ТА1537, TA98, ТА100.

      Уровень доз. Нужно испытание 5 доз препарата. Максимальная доза соответствует 1 мг на чашку. В случае наличия у субстанции антибактериальных свойств, максимальная доза соответствует дозе, вызывающей антибактериальный эффект.

      Контрольные группы. Следует включение в эксперимент групп негативного и позитивного контроля. Группа, получающая растворитель, служит негативным контролем, известные мутагены - позитивным контролем в группах с наличием и отсутствием микросомальной активирующей смеси (S9). Фракция S9 приготовляется из печени млекопитающих, с предварительной индукцией метаболических ферментов.

      Метаболическая активация. Тест выполняется отдельно с наличием и отсутствием микросомальной активирующей смеси.

      Представление результатов: исходные данные средние значения показателей ревертантов представляется в таблицах.

      19. Тест хромосомных аберраций в клетках костного мозга грызунов.

      Животные. Используется один из видов грызунов. Животные, используемые для исследования мутагенности, могут быть генетически однородны. Допускается использование мышей-тетрагибридов или рандомбредных животных.

      Количество животных. Каждая группа содержит не менее 5-ти животных.

      Путь введения соответствует клиническому способу применения.

      Доза. Испытывается 1 доза при 1-ой контрольной группе. Используется доза/от DL50 или равная 100-кратной терапевтической дозе для человека.

      Контрольные группы. Тестирование мутагенности включает негативный и позитивный контроли. Негативный контроль (растворитель) используется для анализа ответных реакций на действие всех возможных переменных, кроме тестируемого соединения. В качестве позитивного контроля используются известные мутагены. Для позитивного контроля предпочтительнее использовать мутаген, сходный по характеру биотрансформации с тестируемым соединением. Если это невозможно, следует использовать модельные мутагены.

      Режим введения. Используется, однократное введение, в случае необходимости число введений увеличивается.

      Методика. Все животные экспериментальной группы умертвляется в соответствующее время после введения испытуемого соединения с последующим приготовлением гистопрепаратов на стадии метафазы. Используются 2 срока экспозиции испытуемого соединения у животных - 6 и 24 часа. Анализу подвергаются 100 метафазных клеток у каждого животного.

      Представление результатов: общее число проанализированных клеток; процентное соотношение из них аберрантных; спектр аберраций и процентное соотношение их; значение х2 статистики соотношения нормальных и аберрантных метафазных клеток в подопытных и контрольных группах.

      20. Тест доминантных летальных мутаций у грызунов.

      Животные. Один вид грызунов.

      Количество животных. Каждая группа содержит не менее 15 самцов, к каждому самцу подсаживается по 3 самки еженедельно в течение 3 недель.

      Путь введения соответствует рекомендованному для человека.

      Дозы. Испытывается одна доза и одна контрольная группа. Используется доза/от DL50 или равная 100-кратной терапевтической дозе для человека.

      Контрольная группа. Когда в вводимом лекарственном средстве имеется растворитель, контрольная группа получает этот растворитель.

      Режим введения. Используется однократное введение, в случае необходимости, число введений увеличивается.

      Методика. Обработанные самцы еженедельно в течение 3 недель спариваются с интактными самками; все подопытные самки умертвляются и соответствующее время после спаривания с самцами; после вскрытия самок подсчитывается число живых и мертвых эмбрионов у каждой беременной самки.

      Представление результатов: процент фертильных самок; суммарное число живых и мертвых эмбрионов в группах; значение х2 статистики соотношения живых и мертвых эмбрионов в подопытных и контрольных группах на каждой стадии сперматогенеза (неделе).

      21. Учет генных мутаций на индикаторных бактериях с использованием млекопитающего в качестве промежуточного хозяина.

      Штаммы. Используются штаммы Salmonella typhimurium ТА1950, ТА1534.

      Животные: мыши.

      Испытывается одна доза препарата. Используется доза /от DL50 или равная 100-кратной терапевтической дозе для человека. Препараты с антибактериальным действием целесообразно использовать в дозах: /DL50, 1/10 DL50, 1/100 DL50 и 1/1000 DL50, чтобы уровень гибели индикаторных бактерий не превышал 90%.

      Путь введения, соответствует способу, рекомендованному для человека.

      Контрольная группа. Требуется включение в эксперимент групп негативного и позитивного контроля.

      Режим введения. 1 мл культуры бактерий вводится внутрибрюшинно, сразу же после введения культуры вводят изучаемое лекарственное средство. Внутрибрюшинное введение изучаемого препарата делают через 30 минут после введения культуры животному.

      Методика. После 3 часовой инкубации животное умерщвляют разрывом шейного отдела позвоночника, вводят внутрибрюшинно буфер, вскрывают брюшную полость и отбирают из нее бактериальную суспензию. Рассевают суспензию на чашки с селективным агаром для получения числа ревертантов и, после предварительного разведения, на чашки с питательным мясопептонным агаром.

      Представление результатов: исходные данные, включающие число ревертантов на число выживших бактерий; титр бактериальной суспензии; показатель числа ревертантов на мл по данному варианту; показатель частоты индуцированных мутаций с использованием статистического анализа с помощью критерия Уилкоксона.

      22. Учет ДНК-повреждающего действия.

      Штаммы: E. coli WP2 дикого типа и polA, recA-мутантные.

      Дозы. Требуется испытание 6 доз препарата. Для антибактериальных препаратов используют в качестве минимальной концентрации ту, при которой наблюдается рост мутантных штаммов, а максимальной концентрации - ингибирующую рост бактерий. Промежуточными являются концентрации в 2 и 4 раза меньше максимальной.

      Контрольные группы. Негативный контроль (растворитель) и позитивный контроль - введение соединения, вызывающего ДНК-повреждающий эффект.

      Методика. Культуру жизнеспособных бактерий добавляют к испытуемому химическому соединению и инкубируют при 37оС и течение 18 час. Для лучшей видимости роста бактерий в суспензию добавляют индикатор бромкреозол пурпуровый, который изменяет свой цвет от голубого к желтому при изменении рН среды за счет роста бактерий.

      Представление результатов: регистрация наличия или отсутствия роста штамма дикого типа и мутантных бактерии проводится в таблице знаками "+" или "-".

      23. Обязательному тестированию на канцерогенность подвергаются все новые лекарственные средства, со следующими показаниями:

      1) применяемые в качестве профилактических, лечебно-косметических, репеллентных средств и контрацептивов;

      2) предназначенные для применения в течение всей жизни длительными (более 15 дней) повторными курсами;

      3) предназначенные для использования без рецепта врача широкими слоями населения;

      4) предназначенные для применения в детской практике, а также для лечения беременных женщин и в период лактации.

      24. Тестированию канцерогенности не подлежат лекарственные средства:

      1) для лечения злокачественных новообразований у взрослых;

      2) для лечения заболеваний, представляющих непосредственную угрозу для жизни.

      25. Экспериментальные животные. Виды и линии лабораторных животных выбираются с учетом их устойчивости к инфекционным заболеваниям, продолжительностью жизни, спонтанного выхода опухолей, чувствительности к известным канцерогенам. Животные различных видов и линий используются в предварительных испытаниях и в хроническом эксперименте с учетом свойств исследуемого препарата.

      Методы исследования.

      Предварительное изучение. Проводится с целью определения уровней доз для хронического эксперимента.

      Изучение острой токсичности ведется на небольшом числе животных с целью определения доз для субхронического эксперимента. Изучение субхронической токсичности дает возможность выбрать максимально-переносимую дозу (МПД) для проведения хронического эксперимента.

      Животные. Используются мыши, крысы, хомячки. Изучение проводится на 2-х видах животных обоего пола, здоровых, 6-8 недельного возраста.

      Число животных: Группы включают по 10 животных обоего пола.

      Путь введения. Вещество вводится тем же способом, что и в хроническом эксперименте. Пероральное введение препарата проводится зондом. Возможно смешение исследуемого препарата с пищей или водой. Содержание изучаемого лекарственного средства в пище не превышает 5%. Введение изучаемого лекарственного средства с пищей или питьевой водой рассчитывается индивидуально на каждое животное после предварительного изучения стабильности препарата в указанных условиях.

      Уровень доз. Используется не менее трех доз. Высокая доза вызывает некоторые признаки токсического действия, минимальная не обладает подобным эффектом.

      Режим сведения. Вещество вводится в течение 90 дней, ежедневно. В случае проявления кумулятивного эффекта, продолжительность введения увеличивается.

      Экспериментальные исследования: ежедневный осмотр всех животных; ежедневное взвешивание всех животных; макро- и микроскопическое изучение всех органов и тканей павших животных и умерщвленных в конце эксперимента.

      Представление результатов: максимальная доза в хроническом эксперименте соответствует дозе, вызывающей в подостром опыте снижение прироста массы тела животных не более, чем на 10% по сравнению с контролем; максимальная доза определяется для каждого вида животных обоего пола.

      26. Изучение канцерогенности в хроническом эксперименте.

      Животные. Используются не менее двух видов животных обоего пола 6-8 недельного возраста.

      Число животных. Группы состоят не менее, чем из 50 животных обоего пола. Каждая группа рандомизируется в соответствии с массой тела.

      Путь введения. Путь введения соответствует клиническому назначению препарата. Пероральное введение препарата проводится зондом. Возможно смешение исследуемого препарата с пищей или водой. Содержание изучаемого лекарственного средства в пище не превышает 5%. Введение изучаемого лекарственного средства с пищей или питьевой водой рассчитывается индивидуально на каждое животное после предварительного изучения стабильности препарата в указанных условиях.

      Уровень доз. Подопытные группы получают не менее 3-х уровней доз для самцов и самок на фоне соответствующих контрольных групп. Максимальная доза определяется по результатам предварительного эксперимента. Минимальная доза соответствует среднеэффективной дозе для конкретного вида животных, используемого в хроническом эксперименте. Желательно определение средней дозы по принципу геометрической прогрессии.

      Контрольные группы. Негативный и интактный контроль.

      Продолжительность введения. Не менее 24 месяцев и не более 30 месяцев для крыс, не менее 18 месяцев и не более 24 месяцев для мышей и хомячков при ежедневном, введении.

      Период наблюдения. Изучение заканчивается через 2-3 месяца после окончания введения препарата. Если смертность от кумуляции превышает 75% от малой дозы, то все выжившие животные умерщвляются и изучение прекращается. Смертность от интеркуррентных заболеваний составляет в пределах 50% после 24 месяцев введения препарата для крыс и 18 месяцев для мышей и хомячков. Потеря животных в течение эксперимента от каннибализма не превышает 10% от общего числа в группе.

      Экспериментальные исследования: ежедневный осмотр всех животных в каждой группе; еженедельное взвешивание в первые 3 месяца ведения, в последующие сроки 1 раз в 4 недели; вскрытие, макроскопическое изучение и гистологическое исследование органов и тканей всех павших животных.

      Обязательно макроскопическое исследование всех органов и тканей. Гистологическому исследованию подвергаются следующие органы и ткани: кожа, молочные железы, лимфатические узлы, слюнные железы, грудина, костный мозг, тимус, трахея, легкие, сердце, щитовидная и паращитовидная железа, язык, пищевод, желудок, 12-перстная кишка, печень, поджелудочная железа, селезенка, почки, надпочечники, мочевой пузырь, семенные пузырьки, простата, яички, яичники, матка, влагалище, глаза, мозг, гипофиз, спинной мозг и другие органы и ткани с выраженными макроскопическими изменениями.

      Умирающие и больные животные изолируются, умертвляются, подвергаются вскрытию, описывается макроскопически, органы и ткани подвергнуты гистологическому исследованию. Выявленные изменения в виде опухолей включаются в описание повреждений, исследованы макроскопически и гистологически. По возможности, желательно провести анализ крови.

      При окончании исследования все выжившие в каждой группе умерщвляются, подвергаются вскрытию, макроскопическому обследованию. Гистологическое изучение всех органов проводится для всех животных, получавших большую дозу, и контрольной группы. При обнаружении существенных различий в частоте возникновения опухолей под влиянием большой дозы по сравнению с контролем, гистологическому исследованию подвергаются все органы и ткани животных других подопытных групп.

      Классы токсичности веществ в соответствии с модифицированной классификацией Организации экономического содействия и развития (OECD) 

Руководство по применению Стандарта для организации и проведения многоцентровых исследований

      1. Решение о проведении многоцентрового исследования рассматривается спонсором после консультирования с руководством испытательной лаборатории, выбранной спонсором перед запуском исследования. Использование многочисленных испытательных площадок усложняет структуру исследования и задачи руководства, что приводит к дополнительным рискам для целостности исследования. Поэтому важно оценить все потенциальные угрозы, которые представляет многоцентровая конфигурация для целостности исследования, разъяснить функции и свести к минимуму риски. Следует всесторонне изучить техническую, научную экспертизу, статус соответствия Стандарту, ресурсы и коммерческую жизнеспособность всех испытательных площадок, которые будут задействованы в исследовании.

      2. Обязательным условием успешного проведения многоцентрового исследования является осведомленность всех сторон о своих функциях. Чтобы распределить эти функции и справиться с какими-либо событиями во время проведения исследования, крайне важно наладить поток информации и эффективную связь между спонсором, руководством на площадках, руководителем исследования, ведущим исследователем, СОК и персоналом исследования

      3. Механизм связи для информации, связанной с исследованием, предварительно и документально согласовывается между этими сторонами.

      4. Руководитель исследования получает информацию о ходе исследования на всех площадках.

      5. Спонсор назначает исследование для испытательной лаборатории. Руководство испытательной лаборатории назначает руководителя исследования, которому необязательно находиться на площадке, где проводиться большая часть экспериментальной работы. Решение о проведении работ по исследованию на других площадках обычно принимается руководством испытательной лаборатории после консультации с руководителем исследования и спонсором, если это нужно.

      6. Если руководитель исследования не выполняет свои функции в испытательной площадке по причине ее географической или организационной отдаленности, возникает необходимость назначить ведущего исследователя на испытательной площадке. Исполнение функций невыполнимо по причине временных затрат на проезд, часовых поясов или задержек с языковым переводом. Географическая отдаленность относится к расстоянию или необходимости одновременно уделять внимание более чем одному месту нахождения.

      7. Руководству испытательной лаборатории следует способствовать трудовым взаимоотношениям с руководством испытательной площадки с целью обеспечения целостности исследования. Предпочтения различных участвующих групп либо коммерческие договоры и соглашения о конфиденциальности не могут препятствовать обмену информацией, нужной для надлежащего проведения исследования.

      8. Спонсор:

      1) спонсор в соответствии с приложением 5 к Стандарту внимательно изучает решение о проведении многоцентрового исследования после консультации с руководством испытательной лаборатории до запуска исследования. Спонсору следует определить, требуется ли соответствие Стандарту и применяемому законодательству. Спонсору следует понимать, что в результате многоцентрового исследования будет составлен один заключительный отчет;

      2) спонсору следует быть осведомленным о том, что если площадка действует в качестве испытательной лаборатории, выполняя фазу многоцентрового исследования, ее операции и персонал, задействованный в исследовании, подлежат контролю со стороны руководителя исследования. В зависимости от ситуации, включает визиты руководства испытательной лаборатории, руководителя исследования и (или) инспекции главного специалиста по ОК. Руководитель исследования указывает, в каком объеме исследование соответствует Стандарту, включая любую работу, проводимую спонсором.

      9. Руководство испытательной лаборатории одобряет выбор испытательных площадок. Рассматриваемые вопросы, помимо прочего, включают практичность установления связи, соответствие мероприятий СОК и наличие подходящего оборудования и экспертизы. Руководство испытательной лаборатории назначает главного специалиста по ОК, который отвечает за ОК всего исследования. Руководство испытательной лаборатории информирует все подразделения ОК испытательных площадок о месте нахождения главного специалиста по ОК. Использование испытательной площадки оформляется документально. Руководство испытательной лаборатории уведомляет руководство испытательной площадки о том, что она при необходимости подвергнется инспекции уполномоченного органа страны, где находится испытательная площадка. Если в этой стране нет уполномоченного органа, испытательная площадка подвергнется инспекции уполномоченного органа страны, в которой была подана заявка на исследование.

      10. Руководство испытательной площадки отвечает за предоставление соответствующих ресурсов для площадки и за выбор ведущего исследователя с надлежащей квалификацией. Если возникает необходимость заменить ведущего исследователя, руководство испытательной площадки назначает заместителя ведущего исследователя после консультации со спонсором, руководителем исследования и руководством испытательной лаборатории, если это нужно. Подробные сведения представляются руководителю исследования своевременно, чтобы принять поправку к протоколу, плану, программе исследования. Заместитель ведущего исследователя оценивает статус соответствия Стандарту работы, выполненной до времени его замены.

      11. Руководитель исследования:

      1) обеспечивает приемлемость выбранных испытательных площадок. Для этого требуются визиты на испытательные площадки и встречи с персоналом испытательных площадок;

      2) Если руководитель исследования считает, что он (она), сам (сама) возможным напрямую контролировать работу, которая выполняется на одной из испытательных площадок, без необходимости назначения ведущего исследователя, он (она) извещает руководство испытательной лаборатории о такой возможности. Руководство испытательной лаборатории обеспечивает организацию соответствующего мониторинга ОК на этой площадке. Это выполняется отдел ОК самой испытательной площадки или главный специалист по ОК;

      3) отвечает за утверждение протокола, плана, программы исследования, включая объединение частей работы ведущих исследователей. Руководитель исследования одобряет и вносит поправки и признает отклонения от протокола, плана, программы исследования, включая соответствующие работы, выполняемые на местах. Руководитель исследования отвечает за точное информирование всего персонала о требованиях к исследованию и обеспечивает доступность протокола, плана, программы исследования и поправок для всего соответствующего персонала;

      4) устанавливает, проводит тестирование и техническое обслуживание систем связи между ним самим и каждым ведущим исследователем. В случае географической отдаленности друг от друга, требуется учитывать разницу в часовых поясах. Руководитель исследования поддерживает прямой контакт с каждым ведущим исследователем, а не через посредника, кроме случаев, когда это невозможно (например, необходимость в языковых переводчиках);

      5) На протяжении всего исследования руководитель исследования будет доступен для ведущих исследователей. Руководитель исследования содействует координированию и согласованию по времени событий и перемещению проб, образцов или данных между площадками, и обеспечить, чтобы ведущие исследователи понимали последовательность процедур хранения;

      6) поддерживает контакт с ведущими исследователями относительно результатов инспектирования СОК испытательных площадок, если нужно. Все контакты, касающиеся этих результатов, между руководителем исследования и ведущими исследователями или СОК испытательной площадки оформляется документально;

      7) обеспечивает подготовку заключительного отчета с учетом материалов, подготовленных ведущими исследователями;

      8) следует обеспечить, чтобы заключительный отчет был представлен главному специалисту по ОК для инспекции. Руководитель исследования подписывает заключительный отчет и ставит на нем дату, и отвечает за точность данных и указывает, в каком объеме исследование соответствует Стандарту. Это частично основывается на письменных гарантиях, представленных ведущим исследователем;

      9) на площадках, где ведущий исследователь не назначен, руководитель исследования контактирует напрямую с персоналом, проводящим работу на этих площадках. Этот персонал обозначается в протоколе, плане, программе исследования.

      12. Ведущий исследователь:

      1) действует от имени руководителя исследования в течение порученной ему фазы и отвечает за обеспечение соблюдения Стандарта для этой фазы. Открытые рабочие отношения между ведущим исследователем и руководителем исследования, основанные на принципах сотрудничества, являются крайне важными;

      2) иметь в наличии документально оформленное соглашение о том, что ведущий исследователь будет вести порученную ему фазу в соответствии с протоколом, планом, программой исследования и Стандарту. Подпись ведущего исследователя на протоколе, плане, программе исследования является приемлемым документальном подтверждением этому;

      3) отклонения от протокола, плана, программы исследования или СОП, относящихся к исследованию, оформляется документально на испытательной площадке, подтверждается ведущим исследователем, о них следует также сообщить руководителю исследования и своевременно получить его подтверждение;

      4) представляет руководителю исследования материалы, позволяющие подготовить заключительный отчет. Эти материалы включают в себя письменную гарантию от ведущего исследователя, подтверждающую соответствие настоящим правилам работы, за которую он (она) отвечает;

      5) обеспечивает, чтобы все данные и образцы, за которые он (она) были переданы руководителю исследования или в архив, как описано в протоколе, плане, программе исследования. Если они не переданы руководителю исследования, ведущий исследователь уведомляет руководителя исследования о том, когда и где они будут сданы в архив. Во время исследования ведущий исследователь не утилизирует какие-либо образцы без предварительного письменного разрешения руководителя исследования.

      13. Персонал исследования:

      1) весь профессиональный и технический персонал, участвующий в проведении исследования, иметь в наличии должностные инструкции и документ об обучении, квалификации и стаже работы, подтверждающий их способность выполнять назначенные им задания. Если требуется, чтобы персонал исследования следовал СОП, утвержденным для другой испытательной площадки, любое требующее дополнительное обучение оформляется документально;

      2) при наличии нескольких площадок, где временно нанятый персонал выполняет аспекты проведения исследования. Если эти лица получили или ввели исходные данные, следует сохранить записи об их квалификации, обучении и стаже работы. Если такие лица выполняют обычные операции, такие как, уход за лабораторными животными, подлежащие надзору со стороны более высококвалифицированного персонала, то такие записи об этих лицах не требуются.

      14. Следует тщательно спланировать и организовать СОК многоцентровых исследований, чтобы обеспечить соблюдение общих принципов Стандарта для данного исследования. Поскольку в наличии имеется более одной площадки, возникают проблемы с организацией нескольких управленческих служб и программ ОК.

      15. Главный специалист по ОК:

      1) поддерживает контакт с отделом ОК испытательной площадки, чтобы обеспечить инспектирование ОК на протяжении всего исследования;

      2) особое внимание следует уделять функционированию и ведению документации, относящейся к взаимодействию (контактам) между площадками. Уполномоченность за ОК на различных площадках устанавливаются до начала экспериментальной работы на этих площадках;

      3) обеспечивает проведение проверки протокола, плана, программы исследования и инспектирование заключительного отчета на соответствие Стандарту. Инспектирование СОК завершающего отчета включает проверку того, включены ли материалы ведущего исследователя (в том числе доказательства обеспечения качества на испытательной площадке) в состав отчета надлежащим образом. Главный специалист по ОК обеспечивает подготовку заключения СОК в отношении работы, выполненной на испытательной площадке, включая заключения СОК со всех испытательных площадок или ссылки на них.

      16. СОК испытательной площадки:

      1) обычно руководство каждой испытательной площадки отвечает за соответствующее обеспечение качества в отношении части исследования, проведенной на площадке. СОК на каждой испытательной площадке проверяет разделы протокола, плана, программы исследования, относящиеся к операциям, выполняемым на площадке. СОК хранить копию утвержденного протокола, плана, программы исследования и поправок к протоколу, плану, программе исследования;

      2) СОК на испытательной площадке инспектирует относящуюся к исследованию работу на своей площадке согласно своим собственным СОП, если иное не требуется по указанию главного специалиста по ОК, при этом он своевременно составляет отчеты о любых результатах инспекций в письменной форме в адрес ведущего исследователя, руководства испытательной площадки, руководителя исследования, руководства испытательной лаборатории и главного специалиста по ОК;

      3) СОК на испытательной площадке инспектирует часть работы по исследованию, выполняемую ведущим исследователем, согласно СОП своей испытательной площадки и представлять заключение, относящееся к деятельности по ОК на испытательной площадке.

      17. Многоцентровое исследование, для которого назначен один либо несколько ведущих исследователей, имеет основной график работ всех задействованных испытательных площадок. Обеспечить выполнение этого - задача руководства испытательной лаборатории и руководства испытательной площадки.

      18. В основном графике работ обозначается уникальное идентификационное название исследования, а также, если нужно, перекрестные ссылки на идентификационные названия испытательных площадок. На основном графике работ отражается руководитель исследования, а на графике работ каждой испытательной площадки - соответствующий ведущий исследователь.

      19. На основном графике работ, находящемся на всех площадках, указывается даты начала и завершения фаз работ, за которую они отвечают.

      20. Для каждого многоцентрового исследования составляется единый протокол, план, программа исследования. В протоколе, плане, программе исследования точно указывается названия и адреса всех задействованных площадок.

      21. В протоколе, плане, программе исследования содержится информация с паспортными данными и адрес ведущего сотрудника и порученная ему фаза исследования. Рекомендуется включать информацию, достаточную для установления прямого контакта с руководителем исследования, например, номер телефона.

      22. Протокол, план, программа исследования обозначает, каким образом собранные на местах данные будут предоставляться руководителю исследования для включения их в завершающий отчет.

      23. Если это известно, желательно описать в протоколе, плане, программе исследования место, где хранятся данные, исследуемые вещества (лекарственные средства), образцы сравнения (контрольные образцы) и образцы, собранные для хранения на различных площадках.

      24. Рекомендуется, чтобы проект протокола, плана, программы исследования представлять ведущим сотрудникам для изучения и определения возможности выполнить назначенную им работу, а также для выполнения специальной технической работы, если этого требует протокол, план, программа исследования.

      25. Протокол, план, программа исследования составляется на одном языке, обычно на языке руководителя исследования. Для многоцентровых исследований когда требуется, чтобы протокол, план, программа исследования был составлен на более чем одном языке; это намерение отражается в исходном протоколе, плане, программе исследования, переведенном протоколе, плане, программе исследования, а исходный язык указывается на всех версиях. Следует иметь механизм проверки точности и полноты переведенного протокола, плана, программы исследования. Уполномоченность за точность перевода возлагается руководителем исследования на специалиста по языку и оформляется документально.

      26. Испытательные лаборатории:

      1) если персонал не присутствует на испытательных площадках в течение всего рабочего времени, обеспечиваются дополнительные меры для поддержания физической сохранности исследуемых веществ (лекарственных средств), образцов и данных;

      2) При необходимости перемещения данных или других материалов между площадками, следует установить механизмы для поддержания их сохранности. Особое внимание следует уделять электронной передаче данных (электронная почта, интернет и т.д.).

      27. Оборудование:

      1) всегда надо следить, чтобы в исследованиях оборудование использовались в соответствии своему назначению. Это относится и к крупным механическим средствам, и к высокоспециализированному оборудованию, которое используется на некоторых площадках;

      2) Для такого оборудования ведется регистрационные записи о проведении технического обслуживания и калибровки, во время использования они служат для подтверждения их "пригодности к использованию по назначению". Некоторая аппаратура взятое в аренду или лизинг оборудование, такое как, весы для крупных животных и аналитическое оборудование не имеет регистрационных записей о периодической инспекции, очистке, техническом обслуживании и калибровке. В таких случаях информация вносится в необработанные данные специально по данному исследованию, чтобы продемонстрировать "пригодность к использованию по назначению" оборудования.

      28. Контроль и учет материалов исследования:

      1) иметь в наличии процедуры, обеспечивающие своевременную доставку на места материалов, относящихся к исследованию. Следует поддерживать целостность, стабильность во время транспортировки, поэтому крайне важно использовать надежные средства транспортировки и порядок сохранности документов. Важно иметь четко определенные процедуры для транспортировки, а также задачи для исполнителей;

      2) каждая отправка материала исследования сопровождается соответствующей документацией, чтобы соответствовать каким-либо применяемым законодательным требованиям, например, таможенному законодательству, законодательству о здравоохранении и безопасности. Такая документация предоставляет важную информацию, достаточную для установления пригодности к использованию по назначению по прибытии на место. Эти вопросы решается до отгрузки;

      3) если материалы исследования транспортируются между площадками в одной и той же грузовой партии, важно, чтобы они были соответствующим образом разделены и идентифицированы, во избежание путаницы или перекрестного загрязнения. Это особенно важно, если вместе транспортируются материалы более чем, одного исследования;

      4) если во время транспортировки условия окружающей среды оказывают негативное влияние на транспортируемые материалы, следует установить процедуры для сохранения их целостности. Требуется ведение мониторинга для подтверждения, что требуемые условия поддерживаются;

      5) следует уделять внимание хранению, возврату или утилизации избыточных исследуемых или эталонных элементов, используемых на местах.

      29. Для каждого многоцентрового исследования следует составлять единый заключительный отчет. Заключительный отчет включает данные по всем фазам исследования. Ведущему исследователю следует составлять отчет, заверенный подписью и с указанием даты, в отношении порученной ему фазы для включения в заключительный отчет. В готовом виде такие отчеты имеет доказательство проведения соответствующего мониторинга ОК на этой испытательной площадке и содержать достаточный комментарий, чтобы руководитель исследования мог составить действительный заключительный отчет по всему исследованию. В качестве альтернативы, необработанные данные передаются от ведущего исследователя руководителю исследования, которому следует убедиться, что эти данные представлены в заключительном отчете. Заключительный отчет, составленный таким образом, содержит указание о ведущем исследователе и фазе, за которую они отвечают.

      30. Ведущие исследователи указывают, в каком объеме работа, за которую они отвечают, соответствует Стандарту, и представить доказательство проведения инспекций по ОК на этой испытательной площадке. Это включается непосредственно в заключительный отчет либо требуемые данные выделяются и вставляются в заявление руководителя исследования следовать Стандарту и в заключение СОК в заключительном отчете. При этом следует дать ссылку на источник и место его хранения.

      31. Руководитель исследования подписывает и датирует заключительный отчет, чтобы подтвердить свою уполномоченность за правильности всех данных. Следование Стандарту всегда указывается с помощью ссылки на Стандарт и правовые акты, соответствие которым обозначается. Данное заявление о соответствии распространяется на все фазы исследования и согласовывается с информацией, представленной в заявлениях ведущего исследователя. В заключительном отчете также указываются площадки, не соответствующие Стандарту.

      32. В заключительном отчете указывается место хранения протокола, плана, программы исследования, проб исследуемых и эталонных веществ, образцов, необработанных данных и заключительного отчета. Отчеты, составленные ведущими исследователями, предоставляет информацию, касающуюся сохранности материалов, за которые они отвечают.

      33. Поправки в заключительный отчет вносят только руководитель исследования. Если нужная поправка касается фазы, проведенной на какой-либо испытательной площадке, руководитель исследования связывается с ведущим исследователем, чтобы согласовать соответствующие корректирующие действия. Эти корректирующие действия оформляются документально в полном объеме.

      34. Если отчет подготавливает ведущий исследователь, то данный отчет соответствует тем же требованиям, что и итоговый отчет.

      35. Стандарт требует, чтобы были установлены и соблюдались соответствующие и технически утвержденные СОП. Ниже приведены примерные процедуры, характерные для многоцентровых исследований:

      1) выбор и мониторинг испытательных площадок;

      2) назначение и замена ведущего исследователя;

      3) передача данных, образцов и проб между площадками;

      4) проверка правильности или утверждение переводов протокола, плана, программы исследований или СОП на иностранный язык;

      5) хранение, возврат или утилизации исследуемых и эталонных веществ, используемых на отдаленных испытательных площадках.

      36. Стандарт требует, чтобы СОП находились непосредственно в распоряжении персонала исследования при осуществлении деятельности, независимо от того, выполняют ли они работу в данный момент.

      37. Персонал испытательной площадки соблюдает СОП испытательной площадки. В случае необходимости соблюдения других процедур, то это требование отражается в протоколе, плане, программе исследования. Ведущий исследователь отвечает за обеспечение знания персонала испытательной площадки процедур, которые следует соблюдать, и имел доступ к соответствующей документации.

      38. В случае необходимости соблюдения процедур, представленных руководством испытательной лаборатории, персоналом испытательной площадки, руководство испытательной площадки дает на это письменное согласие.

      39. Если СОП испытательной лаборатории были изданы для использования на испытательной площадке, руководство испытательной лаборатории обеспечивает, чтобы какие-либо последующие редакции СОП, выпускаемые во время исследования, направлялись также и на испытательную площадку, а старые версии изымались из использования. Ведущий исследователь обеспечивает, чтобы весь персонал испытательной площадки знал о пересмотре СОП и имел доступ только к текущей версии.

      40. Если на испытательных площадках требуется выполнять СОП испытательной лаборатории, на другие языки. При необходимости перевода СОПа следует чтобы любые переводы тщательно проверяли, и чтобы инструкции и значение различных языковых версий оставались идентичными. Исходный язык (язык оригинала) указывается в переведенных СОП.

      41. Во время проведения многоцентровых исследований следует уделять внимание временному хранению материалов. Такие помещения для хранения защищают целостность их содержимого и надежные. Если данные передают из испытательной лаборатории, следует удостовериться, что площадка имеет возможность легко проводить поиск данных, которые требуются для анализа.

      42. Способ хранения регистрационных записей и материалов осуществляется в соответствии со Стандартом. Если помещения для хранения на площадке не удовлетворяют требования Стандарта, регистрационные записи и материалы следует передавать в архив, соответствующий требованиям Стандарта.

      43. Руководство испытательной площадки обеспечивает, чтобы имелись соответствующие документы, демонстрирующие участие испытательной площадки в исследовании.

Руководство по применению принципов Стандарта к компьютеризированным системам

      1. Компьютеризированные системы, связанные с проведением исследований, предназначенных для представления в уполномоченный орган, имеет соответствующую конструкцию, достаточную мощность и подходить для реализации их предназначения. Системы разрабатываются, валидируются и эксплуатируются в соответствии с принципами Стандарта, кроме того, устанавливаются соответствующие процедуры контроля и технического обслуживания данных систем. Подтверждение того, что компьютеризированная система соответствует своему назначению, имеет фундаментальное значение и называется "компьютерная валидация".

      2. Процесс валидации обеспечивает высокую степень уверенности в соответствии компьютеризированной системы заранее заданным техническим требованиям. Валидация осуществляется до начала эксплуатации системы и проводиться надлежащим образом только с помощью разработанного плана валидации.

      3. При применении принципов Стандарта к вышеописанным компьютеризированным системам принимаются во внимание следующие требования:

      1) руководство испытательной лаборатории отвечает за соблюдение принципов Стандарта, включая назначение на должность и эффективную организацию достаточного числа квалифицированных и опытных сотрудников, а также обязано обеспечивать, чтобы помещения, оборудование и процедуры обработки данных находились на соответствующем уровне.

      Руководство испытательной лаборатории отвечает за обеспечение соответствия компьютеризированных систем предполагаемому назначению. Оно устанавливает принципы организации и процедуры в области автоматизации, гарантирующие разработку, валидацию, эксплуатацию и обслуживание систем в соответствии с принципами Стандарта.

      Руководство испытательной лаборатории обеспечивает ясность и соблюдение данных принципов организации и процедур, а также эффективный контроль выполнения данных требований.

      Руководство испытательной лаборатории назначает сотрудников, несущих конкретную уполномоченность за разработку, валидацию, эксплуатацию и обслуживание компьютеризированных систем. Данный персонал имеет соответствующую квалификацию, опыт и достаточную подготовку для выполнения своих функций в соответствии с принципами Стандарта.

      2) руководители исследования согласно принципам Стандарта отвечает за общее проведение исследований.

      Поскольку для проведения многих подобных исследований будут использоваться компьютеризированные системы, важно, чтобы руководители исследования в полной мере их использовали в исследовании для достижения определенной цели.

      Уполномоченность руководителя исследования относительно данных, полученных в электронном виде, идентична при работе с данными, хранящимися на бумажном носителе. Кроме того, в исследованиях следует использовать только системы, прошедшие процедуру валидации.

      3) весь персонал, использующий компьютеризированные системы, отвечает за эксплуатацию данных систем в соответствии с принципами Стандарта. Сотрудники, которые разрабатывают, валидируют, эксплуатируют и обслуживают компьютеризированные системы, отвечают за выполнение вышеперечисленных мероприятий в соответствии с принципами Стандарта и установленными техническими нормами;

      4) обязательства и уполномоченность СОК в отношении компьютеризированных систем определяется руководством испытательной лаборатории и описываться служебными инструкциями и процедурами. Программа обеспечения качества включает в себя процедуры и методы, гарантирующие соответствие всех этапов валидации, эксплуатации и технического обслуживания компьютеризированных систем установленным стандартам. Кроме того, программа включает в себя процедуры и методы установки приобретенных систем и процесс разработки компьютеризированных систем внутренними силами организации.

      Персонал СОК призван контролировать соответствие компьютеризированных систем принципам Стандарта, и обучен специальным (профильным) техническим навыкам. Сотрудники СОК ознакомляются с такими системами в достаточной степени, чтобы давать в отношении них объективные замечания; в некоторых случаях при необходимости назначаются профильный аудитор.

      Для обзора данных персонал СОК имеет прямой доступ "только для чтения" к данным, хранящимся в компьютеризированной системе.

      4. Принципы Стандарта требуют, чтобы испытательная лаборатория имела квалифицированный и опытный персонал надлежащего уровня, документированные учебные программы как для обучения на рабочем месте, так и, при необходимости, на внешних учебных курсах. Записи о подобном обучении сохраняются.

      Вышеуказанные положения применяет весь персонал, использующий компьютеризированные системы.

      5. Для проведения исследований в соответствии с требованиями принципов Стандарта требуется наличие соответствующих помещений и оборудования. Рассматривая компьютеризированные системы, следует принять во внимание ряд конкретных положений:

      1) необходимо уделять соответствующее внимание физическому расположению компьютерного аппаратного обеспечения, периферийных компонентов, коммуникационного оборудования и электронных носителей информации. Следует избегать экстремальных температур и влажности, пыли, электромагнитных помех и близости к кабелям высокого напряжения, кроме случаев, когда оборудование специально предназначено для работы в подобных условиях.

      Также следует уделять внимание электропитанию компьютерного оборудования и, при необходимости, резервному копированию или бесперебойному питанию компьютеризированных систем, неисправность которых повлияет на результаты исследования.

      Необходимо иметь соответствующие помещения для безопасного хранения электронных носителей информации;

      2) компьютеризированная система определяется как группа аппаратных компонентов и соответствующего программного обеспечения, разработанная и собранная для выполнения определенной функции или группы функций.

      К аппаратному обеспечению относятся физические компоненты компьютеризированной системы, состоящие из самого компьютера и периферийных компонентов.

      Программное обеспечение представляет собой программу, управляющую функционированием компьютеризированной системы.

      Все принципы Стандарта, применяемые к оборудованию, в равной степени применимы и к аппаратному, и программному обеспечению.

      Коммуникации, относящиеся к компьютеризированным системам, делятся на две основные категории: коммуникации между компьютерами или между компьютерами и периферийными компонентами.

      Все коммуникационные линии являются потенциальными источниками ошибок, которые приводят к потере или повреждению данных. Для обеспечения безопасности и целостности системы устанавливается соответствующий контроль процессов разработки, валидации, эксплуатации и технического обслуживания компьютеризированных систем.

      6. Все компьютеризированные системы следует устанавливать и обслуживать таким образом, чтобы обеспечивать непрерывность работы:

      1) техническое обслуживание. Обязательно наличие документированных процедур, охватывающих как плановое профилактическое обслуживание, так и устранение неисправностей. В этих процедурах четко определяется роль и уполномоченность вовлеченного в процесс технического обслуживания персонала. В случаях, когда такие операции по сопровождению требуют изменений аппаратного и (или) программного обеспечения, возникает необходимость повторной валидации системы. В течение повседневной работы записывается информация о любых проблемах и несоответствиях в системе и любые предпринятые действия по исправлению положения;

      2) аварийное восстановление. Имеется место процедуры, описывающие меры, которые следует предпринять в случае частичного или полного отказа компьютеризированной системы. Меры варьируются от запланированного сокращения аппаратного оборудования до перехода в систему с бумажными носителями информации. Все планы действия в аварийных ситуациях тщательно документируются, валидированы; кроме того, они обеспечивают непрерывную целостность данных и не могут каким-либо образом угрожать исследованию. Персонал, вовлеченный в проведение исследования в соответствии с принципами Стандарта, осведомлен о наличии данных планов действия в аварийных ситуациях.

      Процедуры восстановления компьютеризированной системы будут зависеть от критичности системы, поэтому так важно иметь в наличии резервные копии всех программ. Если процедуры восстановления влекут за собой изменения аппаратного или программного обеспечения, требуется повторная валидация системы.

      7. Принципы Стандарта определяют первичные данные как оригиналы записей и документации, включая данные, напрямую введенные в компьютер через интерфейс прибора, которые являются результатами оригинальных наблюдений и действий в ходе исследования и нужны для формирования и оценки отчета о данном исследовании.

      Компьютеризированные системы, работающие в соответствии с принципами Стандарта, связаны с первичными данными с использованием различных форм, таких как, например, электронных носителей информации, распечаток с компьютера или приборов, а также копий микрофильмов, микрофиш. Следует, чтобы первичные данные были определены для каждой компьютеризированной системы.

      Если компьютеризированные системы используют для сбора, обработки, представления или хранения первичных данных в электронном виде, то конфигурация системы всегда обеспечивает сохранение аудиторских данных в полном объеме, чтобы была возможность показать все изменения данных, не скрывая первичных данных. Имеет возможность связать все изменения данных с лицами, которые внесли эти изменения при помощи своевременной и датированной (электронной) подписи. Причины внесения изменений указываются.

      Если первичные данные хранятся на электронных носителях информации, то нужно обеспечить выполнение требований по их долгосрочному хранению в зависимости от типа хранимых данных и ожидаемого срока службы компьютеризированных систем. При изменении систем аппаратного и программного обеспечения предоставляется постоянный доступ к первичным данным и их безопасное хранение для гарантирования целостности данных. Вспомогательная информация, такая как журналы обслуживания оборудования и протоколы калибровки, которая нужна для подтверждения достоверности первичных данных или которая позволяет реконструировать процесс или исследование, сохраняется в архивах.

      Процедуры для работы компьютеризированной системы также описывает альтернативные процедуры сбора данных, которым нужно следовать в случае сбоя системы. При таких обстоятельствах любые вручную записанные исходные данные, в дальнейшем вводимые в компьютер, четко обозначаются в качестве таковых и сохранены в качестве исходных записей. Процедуры по резервированию данных, проводимые вручную, могут свести к минимуму риск потери данных и гарантировать сохранение этих альтернативных записей.

      Если в случае устаревания системы следует перевести электронные первичные данные из одной системы в другую, то данный процесс документируется надлежащим образом, а целостность данных подтверждена. В случаях, когда подобные миграции данных не осуществимы практически, первичные данные передаются на другой носитель и утверждаются в качестве точной копии до начала удаления оригинальных электронных записей.

      8. Для защиты аппаратного оборудования, программного обеспечения и данных от повреждения, несанкционированного изменения или потери данных устанавливаются документированные процедуры безопасности.

      В данном контексте "безопасность" означает предотвращение несанкционированного доступа или изменений, как компьютеризированной системы, так и данных, хранящихся в ней. Следует также принять во внимание вероятность повреждения данных вирусами или другими программами-агентами. Также предпринимаются меры безопасности, обеспечивающие целостность данных в случае как краткосрочных, так и долгосрочных сбоев системы.

      Чтобы ограничить доступ к компьютерному и коммуникационному оборудованию, периферийным компонентам и электронным носителям информации только уполномоченным персоналом, нужно применять физические меры безопасности.

      К оборудованию, которое не хранится в специальных "компьютерных помещениях" (например, персональным компьютерам и терминалам), могут применяться, как минимум, стандартные элементы контроля доступа, имеющиеся в испытательной лаборатории.

      Однако там, где такое оборудование располагается удаленно (например, портативные компоненты и линии модемной связи), предпринимаются дополнительные меры.

      Чтобы предотвратить несанкционированный доступ к компьютеризированной системе, приложениям и данным, требуется наличие мер логической безопасности для каждой компьютеризированной системы или приложения. Важно обеспечивать использование только утвержденных версий и валидированного программного обеспечения. Логическая безопасность включает в себя необходимость введения уникального идентификатора пользователя с соответствующим паролем. Любое введение данных или установку программного обеспечения из внешних источников следует контролировать. Эти элементы контроля обеспечиваются с помощью программного обеспечения операционной системы компьютера, специальных программ безопасности, встроенных в приложения процедур, или комбинаций всего вышеперечисленного.

      Так как поддержание целостности данных является главной целью принципов Стандарта, важно, чтобы весь персонал, связанный с компьютеризированной системой, осознавал необходимость вышеизложенных мер безопасности. Руководство испытательной лаборатории гарантирует, чтобы персонал был осведомлен о важности обеспечения безопасности данных, доступных процедурах и особенностях системы, которые позволяют предоставить надлежащую безопасность, а также о последствиях нарушения безопасности.

      Такие функции системы включают плановое наблюдение за доступом к системе, внедрение программ верификации файлов и отчетов об исключениях и (или) трендах.

      Резервное копирование программного обеспечения и данных является стандартной практикой при работе с компьютеризированной системой, которое позволяет восстановить систему после любых неполадок (например, повреждения диска), ставящих под угрозу целостность системы. В данном случае подразумевается возможность превращения резервной копии в первичные данные, после чего они рассматриваются в качестве таковых.

      9. Валидация компьютеризированных систем. Компьютеризированные системы пригодны для предусмотренного назначения. Рассматриваются следующие аспекты:

      1) приемочные испытания. Компьютеризированные системы спроектированы так, чтобы удовлетворять принципам Стандарта. Они устанавливаются согласно предварительно разработанному плану. При этом требуется наличие соответствующей документации, подтверждающей, что каждая система была разработана под соответствующим контролем и (желательно) в соответствии с общепризнанными стандартами качества и техническими стандартами (например, ISO 9001). Кроме того, предоставляется доказательства того, что система была надлежащим образом протестирована испытательной лабораторией на соответствие критериям приемки до введения в повседневное использование.

      Процедура официального приемочного испытания требует проведения испытаний в соответствии с заранее установленным планом и сохранения документированного свидетельства, содержащего следующую информацию: процедуры испытания, данные проведенного испытания, результаты испытаний, официальную сводку об испытании, записи об официальной приемке результатов испытания.

      Вполне вероятно, что большая часть документации, относящейся к установленным производителем системам и созданной в процессе разработки систем, хранится на сайте производителя. В этом случае, данные официальной оценки и (или) аудита производителя имеется в наличии в испытательной лаборатории;

      2) ретроспективная оценка. Имеются системы, для которых необходимость соблюдения принципов Стандарта не была предусмотрена или указана. В таких случаях требуется наличие документального обоснования использования данных систем, которое включает в себя ретроспективную оценку, используемую для определения пригодности системы.

      Ретроспективная оценка начинается со сбора всех исторических записей, связанных с компьютеризированной системой. Затем данные записи рассматриваются, после чего составляется письменная сводка. В данной сводке ретроспективной оценки нужно указывать, что доказательства валидации доступны, а также, какие шаги следует предпринимать в будущем для обеспечения валидации компьютеризированной систем;

      3) контроль изменений. Контроль изменений означает официальное утверждение и документирование любого изменения компьютеризированной системы в течение срока ее эксплуатации. Контроль изменений нужен в случаях, когда изменения влияют на статус валидации компьютеризированной системы. Процедуры контроля изменений вступают в силу сразу после подтверждения готовности к эксплуатации компьютеризированной системы.

      В процедуре описывается метод оценки, призванный определять объем повторного испытания, требуемого для поддержания системы в валидированном состоянии. В рамках процедур контроля изменений определяются лица, отвечающие за определение необходимости и одобрение контроля изменений.

      Независимо от источника происхождения изменения (поставленная вендором система или система собственной разработки) соответствующая информация представлена как часть процесса контроля изменений. Процедуры контроля изменений гарантирует целостность данных;

      4) механизм поддержки. В целях обеспечения соответствия компьютеризированной системы предусмотренному назначению создаются механизмы поддержки, обеспечивающие корректное функционирование и использование системы. Они включают в себя систему управления, обучение, обслуживание, техническую поддержку, аудит и (или) оценку эксплуатационных показателей. Оценка эксплуатационных показателей означает номинальный просмотр системы через определенные промежутки времени с целью подтверждения соответствия установленным критериям функционирования, например, надежности, чувствительности, производственной мощности.

      10. Перечисленные ниже пункты представляют собой руководство по подбору минимальной документации для разработки, валидации, эксплуатации и техническому обслуживанию компьютеризированных систем:

      1) порядок действий. Необходимо наличие письменно зафиксированных принципов административного управления, описывающих помимо прочего процесс приобретения, требования, проектирование, валидацию, испытание, установку, эксплуатацию, техническое обслуживание, подбор персонала, контроль, аудит, мониторинг и изъятие из обращения компьютеризированных систем.

      2) описание приложения (прикладного программного обеспечения). Каждое приложение сопровождается документацией, в которой полностью описывается:

      наименование приложения или идентификационного кода и подробное и четкое описание целей приложения;

      аппаратное обеспечение (с номерами моделей), на которое установлено приложение;

      программное обеспечение операционной и другой системы (например, инструментов), используемое в сочетании с приложением;

      используемый программируемый язык приложения и (или) инструментов базы данных;

      основные функции, выполняемые приложением;

      обзор типов и потоколов данных, дизайна баз данных, связанных с приложением;

      структуры файлов, сообщения об ошибках и авариях, а также алгоритмы, связанные с приложением;

      компоненты прикладного программного обеспечения с указанием номеров версий;

      конфигурация и коммуникационные связи между модулями приложения, а также оборудованием и другими системами.

      3) стандартные операционные процедуры. Большая часть документации, охватывающей использование компьютеризированных систем, представляется в форме СОП. Данные СОП охватывают следующие процедуры, но не ограничиваются ими:

      процедуры по работе с компьютеризированными системами (аппаратные средства, программное обеспечение) и обязанности, уполномоченность вовлеченного персонала;

      процедуры по обеспечению мер безопасности, используемых для обнаружения и предотвращения несанкционированного доступа к программе и внесения в нее изменений;

      процедуры по внесению изменений в программу, их авторизации и записи изменений;

      процедуры по внесению изменений в оборудование (аппаратные средства, программное обеспечение) и их авторизации, в том числе, в случае необходимости, проведение испытаний перед использованием оборудования;

      процедуры по проведению периодического испытания надлежащего функционирования всей системы или ее составных частей и записи данных испытаний;

      процедуры обслуживания компьютеризированных систем и любого сопутствующего оборудования;

      процедуры разработки программного обеспечения и приемочных испытаний, а также записи всех приемочных испытаний;

      процедуры по резервному копированию всех хранимых данных, а также планы действия в случае поломки;

      процедуры архивирования и извлечения всех документов, программного обеспечения и компьютерных данных;

      процедуры мониторинга и аудита компьютеризированных систем.

      11. Принципы Стандарта по архивированию данных следует применять последовательно ко всем типам данных. Поэтому очень важно, чтобы электронные данные хранились на том же уровне контроля доступа, индексирования и соответствующего извлечения, как и другие типы данных.

      Если электронные данные о нескольких исследованиях хранятся на одном носителе информации (диске или магнитной ленте), требуется создание подробного указателя. Он нужен для обеспечения испытательных лабораторий средствами контроля окружающей среды, чтобы гарантировать целостность хранимых электронных данных. Если существует необходимость в создании дополнительных архивных помещений, то руководство испытательной лаборатории обеспечивает, чтобы персонал, отвечающий за управление архивами, был идентифицирован, и чтобы доступ к архиву был возможен только уполномоченному персоналу. Также нужно будет внедрить процедуры, гарантирующие, что целостность хранящихся в электронном виде в течение длительного времени данных не будет нарушена.

      Нужно создание процедур, обеспечивающих непрерывную считываемость данных в случаях, когда предполагается возникновение проблем с долгосрочным доступом к данным или возникает необходимость изъятия компьютеризированных систем из употребления. Такие процедуры включают, например, производство твердых копий в форме распечатки с принтера или перенос данных в другую систему.

      Хранящиеся в электронном виде данные не следует уничтожать без разрешения руководства испытательной лаборатории и соответствующего документирования. Другие данные, хранящиеся в поддержку компьютеризированных систем, такие как исходный код и записи о разработке, валидации, эксплуатации, обслуживании и мониторинге, следует хранить, по крайней мере, в течение того же срока, как и записи об исследовании, связанные с данными системами.

Руководство по обмену информацией в отношении программ контроля соблюдения принципов Стандарта

      1. В данном приложении содержится информация, которой уполномоченный орган обменивается при проведении программ контроля соблюдения Стандарта. Эта информация включает:

      1) название, правовой статус и организационная структура уполномоченного органа;

      2) процедуры, проводимые в ходе инспекций лабораторий и аудитов исследований, периодичность инспекций и (или) критерии графиков инспекций;

      3) количество и квалификации инспекторов;

      4) действия, предпринимаемые уполномоченным органом в случае обнаружения несоответствия, включая возможность сообщать другим странам, при необходимости, о результатах инспекций лабораторий и аудитов исследований;

      5) договоренности о защите конфиденциальности информации;

      6) процедуры начала, проведения и подготовки отчета об инспекциях лабораторий и аудитах исследований по запросу других стран;

      7) процедуры получения информации о лабораториях, которые прошли инспекцию со стороны уполномоченного органа другой страны, включая статус соответствия таких лабораторий;

      8) сертификаты лаборатории о том, что исследования проводились в соответствии со Стандартом.

      2. В случае обнаружения серьезных отклонений, которые влияют на специфические исследования, уполномоченный орган при необходимости, сообщает о результатах соответствующим уполномоченным органам в других странах.

      3. Названия лабораторий, подлежащих инспекциям в рамках программы контроля соблюдения Стандарта, степень соответствия принципам Стандарта и дата проведения инспекций ежегодно по запросу предоставляется в уполномоченные органы в других странах.

Руководство для органов по контролю соблюдения Стандарта по подготовке ежегодных обзоров проверенных испытательных лабораторий

      Следующая минимальная информация позволяет согласование кратких обзоров, передаваемых инспекторами для уполномоченного органа:

      1. указание названия проверенной лаборатории: отражается достаточная информация для недвусмысленной идентификации лаборатории (название лаборатории, города и страны, в которой она находится, включая инспекции за границей);

      2. даты инспекций и заключение: месяц и год проведения инспекции и в соответствующих случаях дата вынесения последнего заключения о статусе соответствия Стандарту;

      3. описание инспекции: четко отражается, что было проведено: инспекция соблюдения Стандарта и (или) аудит исследования, была ли инспекция стандартной или нестандартной, участвовали ли в инспекции другие органы;

      4. специализация проверенной лаборатории: Так как соответствие Стандарту связано с исследованиями, проводимыми лабораториями, специализация проверяемых лабораторий включается в ежегодный краткий обзор, например:

      1) физико-химическое исследование;

      2) исследования токсичности;

      3) исследования мутагенности;

      4) аналитические и клинические химические исследования;

      5) другие исследования, указать.

      Следует обратить внимание, что эти виды исследований могут использоваться в свободном режиме в зависимости от конкретного случая, и целью является предоставление информации о соответствии Стандарту, которая будет полезна для других регуляторных органов.

      5. Статус соответствия: Для указания статуса соответствия лабораторий используют три категории:

      1) соответствует;

      2) не соответствует;

      3) не закончено (с указание причины).

      Для того чтобы термин "не закончено" не был истолкован по-разному, его применение сопровождается объяснениями в обзоре. Такие объяснения включает "повторная инспекция не закончена", "отложенный ответ из лаборатории", "административная процедура не завершена".

      6. Комментарии: При необходимости делаются дополнительные комментарии.

      7. Серьезные отклонения: В ежегодных обзорах проверенных лабораторий отражаются сообщения об отдельных исследованиях, в результате аудита которых были обнаружены серьезные отклонения соблюдения Стандарта и которые впоследствии были признаны уполномоченным органом недействительными. Так как многие исследования одновременно направляются в уполномоченный орган разных стран, рекомендуется, чтобы эта информация была распространена среди регуляторных органов как можно быстрее в дополнение к ежегодным обзорам.

      8. Заключение о соответствии: При направлении уполномоченным органом заключения о соответствии, в них используются та же терминология и категории, что и в ежегодных обзорах.

      9. Распространение ежегодных обзоров: Обзоры по запросу предоставляются общественности по решению уполномоченного органа.

Cтандарт надлежащей клинической практики (GCP)

Глава 1. Общие положения

      1. Настоящий Стандарт надлежащей клинической практики (далее – Стандарт) разработан в соответствии с подпунктом 9) статьи 10 Кодекса Республики Казахстан "О здоровье народа и системе здравоохранения" и определяет требования надлежащей клинической практики.

      Стандарт является частью системы обеспечения качества и устанавливает правила проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, а также документального оформления и представления результатов таких исследований.

      Принципы, установленные настоящим Стандартом, применимы также и к клиническим исследованиям, которые оказывают влияние на безопасность и благополучие человека, выступающего в качестве субъекта исследования.

      2. В настоящем Стандарте применяются следующие термины:

      1) аудит - систематическая и независимая проверка относящихся к исследованию деятельности и документации, проводимая для подтверждения соответствия этой деятельности, а также процедур сбора, анализа и представления данных протоколу, стандартным операционным процедурам спонсора, надлежащей клинической практике и нормативным требованиям;

      2) отчет об аудите - письменное заключение аудитора спонсора о результатах аудита;

      3) сертификат аудита - документ, составленный аудитором в подтверждение факта проведения аудита;

      4) первичные данные - информация, представленная в подлинниках или их заверенных копиях, описывающая результаты клинических наблюдений, обследований, позволяющая воссоздать и оценить ход клинического исследования. Первичные данные содержатся в первичной документации;

      5) первичная документация - исходные документы, данные и записи, используемые в клиническом исследовании;

      6) государственная экспертная организация в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий (далее - экспертная организация) - субъект государственной монополии, осуществляющий производственно-хозяйственную деятельность в области здравоохранения по обеспечению безопасности, эффективности и качества лекарственных средств и медицинских изделий;

      7) спонсор - физическое или юридическое лицо, являющееся инициатором клинического исследования и отвечающее за его организацию и (или) финансирование;

      8) спонсор-исследователь - лицо, которое самостоятельно или совместно с другими лицами, инициирует и проводит клиническое исследование и под непосредственным руководством которого исследуемый препарат либо назначают, либо выдают субъекту исследования, либо последний принимает его;

      9) индивидуальная регистрационная карта (далее - ИРК) - документ на бумажном, электронном или оптическом носителе, предназначенный для внесения всей предусмотренной протоколом и подлежащей передаче спонсору информации по каждому субъекту исследования;

      10) независимая группа по мониторингу данных - группа специалистов, создаваемая спонсором, для периодического рассмотрения хода клинического исследования, данных по безопасности и (или) основных параметров эффективности, а также для выработки рекомендаций спонсору о целесообразности продолжения, прекращения исследования или внесения в него изменений;

      11) серьезное нежелательное явление (далее - СНЯ) и (или) серьезная нежелательная реакция (далее - СНР) - нежелательная реакция, которая приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации пациента или ее продления, приводит к стойкой либо выраженной нетрудоспособности или инвалидности, к врожденным аномалиям или порокам развития, требует медицинского вмешательства для предотвращения развития перечисленных состояний;

      12) нежелательное явление - любое неблагоприятное и непреднамеренное изменение в состоянии здоровья пациента или субъекта клинического исследования (испытания), которому назначался лекарственный препарат, независимо от причинно-следственной связи с его применением;

      13) нежелательная реакция - непреднамеренная неблагоприятная реакция организма, связанная с применением лекарственного средства (исследуемого препарата), предполагающая наличие, как минимум, возможной взаимосвязи с применением подозреваемого лекарственного препарата (исследуемого препарата);

      14) слепой метод и (или) маскировка - метод, при применении которого одной или нескольким участвующим в клиническом исследовании сторонам неизвестно, какое лечение назначено субъекту исследования;

      15) законный представитель - физическое или юридическое лицо, или иной субъект права, дающий согласие на участие в клиническом исследовании от имени потенциального субъекта исследования;

      16) исследуемый препарат - лекарственная форма активного вещества или плацебо, изучаемая или используемая для контроля в клиническом исследовании, в том числе зарегистрированный лекарственный препарат в случае, если способ его применения отличается от утвержденного, а также при его использовании по новому показанию или для получения дополнительной информации по утвержденному показанию;

      17) благополучие субъектов исследования (пациентов) - физическое и психическое здоровье субъектов, участвующих в клиническом исследовании;

      18) исследователь - физическое лицо, отвечающее за проведение клинического исследования в исследовательском центре. В случае проведения исследования на клинической базе группой лиц исследователем (главным исследователем) является руководитель группы;

      19) брошюра исследователя (далее - БИ) - сводное изложение результатов клинического и доклинического изучения исследуемого препарата, значимых для его исследования на человеке;

      20) исследователь-координатор - исследователь, отвечающий за координацию деятельности исследователей всех исследовательских центров, участвующих в многоцентровом клиническом исследовании;

      21) исследователь или медицинская организация - термин, обозначающий исследователя или организацию;

      22) инспекция (проверка) - действие уполномоченного органа в области здравоохранения, заключающееся в официальной проверке с привлечением экспертной организации в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий документации, оборудования, материалов, имеющих отношение к клиническому исследованию и находящихся в исследовательском центре, в помещениях спонсора и (или) контрактной исследовательской организации, а также иных организациях, имеющих отношение к исследованию;

      23) договор - датированное и подписанное соглашение между двумя или более сторонами, которое устанавливает договоренности, касающиеся распределения объема работ при проведении клинического исследования, а также финансовых вопросов, основой договора служит протокол исследования;

      24) контрактная исследовательская организация - физическое лицо (организация), выполняющее в рамках договора со спонсором одну или более из его функций, связанных с проведением клинического исследования;

      25) доклинические исследования - биомедицинские исследования, проводимые без участия человека в качестве субъекта;

      26) клиническая база - фактическое место проведения клинического исследования;

      27) клиническое исследование (испытание) - любое исследование (испытание), проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и (или) фармакологических эффектов исследуемых препаратов и (или) выявления нежелательных реакций на исследуемые препараты, и (или) изучения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью выполнения оценки безопасности и (или) эффективности;

      28) промежуточный отчет о клиническом исследовании (испытании) - отчет о промежуточных результатах и их оценке, основанный на проведенном в ходе клинического исследования анализе данных;

      29) отчет о клиническом исследовании (испытании) - описание в письменной форме клинического исследования терапевтического, профилактического или диагностического средства с участием человека в качестве субъекта, объединяющее клиническое и статистическое описания, представление данных и их анализ;

      30) протокол клинического исследования (далее - протокол) - документ, описывающий цели, дизайн, методологию, статистические аспекты и организацию исследования;

      31) соблюдение требований применительно к клиническим исследованиям - следование требованиям настоящего Стандарта, протоколу клинического исследования

      32) координационная группа - группа, организуемая спонсором, для координации проведения многоцентрового клинического исследования;

      33) многоцентровое клиническое исследование - клиническое исследование, проводимое по единому протоколу более чем в одном исследовательском центре и более чем одним исследователем;

      34) непредвиденная нежелательная реакция - нежелательная реакция, характер, степень тяжести или исход которой не соответствуют информации действующей инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата либо брошюре исследователя для незарегистрированного лекарственного препарата;

      35) уязвимые субъекты исследования - лица, на чье желание участвовать в клиническом исследовании оказывает чрезмерное влияние ожидание (обоснованное или необоснованное) тех или иных преимуществ, связанных с участием в исследовании, или санкции вышестоящих в иерархии лиц в случае отказа от участия;

      36) соисследователь - любой член исследовательского коллектива, назначенный исследователем и осуществляющий под его контролем значимые процедуры клинического исследования на клинической базе;

      37) документальный след - документация, позволяющая восстановить ход событий;

      38) документация - записи в любой форме, включая записи на бумажных, электронных, магнитных или оптических носителях, сканограммы, рентгеновские снимки, электрокардиограммы, описывающие либо регистрирующие методы, организацию и (или) результаты клинического исследования, а также влияющие на исследование факторы и принятые меры;

      39) конфиденциальность - сохранение втайне от неуполномоченных лиц информации, принадлежащей спонсору, или информации, позволяющей идентифицировать субъекта исследования;

      40) медицинская организация - медицинская организация вне зависимости от ее организационно-правовой формы, на базе которой разрешено проводить клиническое исследование;

      41) мониторинг - деятельность, заключающаяся в контроле за ходом клинического исследования, обеспечении его проведения, сбора данных и представления результатов в соответствии с утвержденными документами: протоколом, стандартными операционными процедурами, настоящим Стандартом;

      42) отчет монитора - письменный отчет монитора спонсору после каждого визита клинической базы и (или) контакта с исследователями в соответствии со стандартными операционными процедурами спонсора;

      43) незаинтересованный свидетель - физическое лицо, не причастное к проведению клинического исследования, - оказывающее содействие субъекту исследования, в том числе в зачитывании предоставляемых ему письменных материалов;

      44) основные документы - документы, которые в совокупности или по отдельности позволяют оценить ход клинического исследования и качество полученных данных;

      45) нормативные требования - нормы действующего законодательства, регулирующие проведения клинических исследований исследуемых препаратов;

      46) рандомизация - процесс распределения субъектов исследования по группам лечения или контроля случайным образом, позволяющий свести к минимуму субъективность;

      47) препарат сравнения - зарегистрированный лекарственный препарат либо плацебо, используемый как контроль в клиническом исследовании;

      48) контроль качества - методы и меры, являющиеся частью системы обеспечения качества и используемые для проверки соответствия выполняемых при проведении исследования процедур предъявляемым требованиям к их качеству;

      49) обеспечение качества - совокупность систематических и планомерных действий, которые обеспечивают соответствие проведения исследования, сбора, регистрации и представление данных надлежащей клинической практике;

      50) стандартные операционные процедуры (далее - СОП) - подробные письменные инструкции, предназначенные для достижения единообразия при осуществлении определенной деятельности;

      51) субъект (субъект исследования) - физическое лицо, участвующее в клиническом исследовании в составе группы, получающей исследуемый препарат, либо в составе контрольной группы;

      52) идентификационный код субъекта - уникальный код, присваиваемый исследователем каждому субъекту исследования для обеспечения конфиденциальности личных данных субъекта и используемый вместо имени субъекта в отчетах по нежелательным явлениям и (или) данных, относящихся к исследованию;

      53) надлежащая клиническая практика - стандарт планирования, организации, проведения, мониторинга, аудита, документирования клинических исследований, а также анализа и представления их результатов, служащий гарантией достоверности и точности полученных данных и представленных результатов, а также обеспечивающий защиту прав, здоровья и конфиденциальности субъектов исследования;

      54) оригинальные медицинские записи - исходные документы, данные и записи, используемые в клиническом исследовании;

      55) прямой доступ - разрешение на изучение, анализ, проверку и копирование любых записей и отчетов, необходимых для оценки клинического исследования;

      56) уполномоченный орган - государственный орган в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий, выдающий разрешение на проведение клинического исследования на основании заключения государственной экспертной организации в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий (далее - экспертная организация) и проводящий инспекции;

      57) информированное согласие - процедура добровольного подтверждения субъектом своего согласия на участие в конкретном исследовании после получения информации обо всех значимых для принятия им решения аспектах исследования. Информированное согласие документируется посредством подписания и датирования формы информированного согласия;

      58) поправка к протоколу - оформленные в письменном виде изменения, разъяснения протокола или сообщение о вносимых изменениях;

      59) комиссия по вопросам этики - консультативно-совещательный орган, образуемый на республиканском уровне, а также на уровне медицинской организации, в состав которого входят специалисты в области здравоохранения, науки, представители общественных организаций, осуществляющий защиту прав, безопасности и благополучия субъектов исследования и исследователей, а также этическую и нравственно-правовую оценку материалов клинического исследования;

      60) заключение комиссии по вопросам этики - заключение, принятое комиссией по вопросам этики, подтверждающее проведения экспертизы материалов клинического исследования и являющееся разрешением на его проведение в данной организации.

Глава 2. Принципы надлежащей клинической практики

      3. Клинические исследования проводятся в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации 1964 года и отраженными в настоящем Стандарте и нормативных требованиях.

      4. До начала исследования экспертной организацией проводится оценка соотношения предвидимого (предсказуемого) риска и неудобств с ожидаемой пользой для субъекта исследования и общества. Исследование начинают и продолжают только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает риск.

      5. Права, безопасность и благополучие субъектов исследования имеют первостепенное значение и превалируют над интересами науки и общества.

      6. Информация (доклиническая и клиническая) об исследуемом препарате предоставляется в достаточном объеме для обоснования предполагаемого клинического исследования.

      7. Клинические исследования отвечают научным требованиям и четко и подробно описываются в протоколе.

      8. Клиническое исследование проводится в соответствии с протоколом, одобренным комиссией по вопросам этики.

      9. Врач отвечает за оказываемую субъекту медицинскую помощь и принятие решений медицинского характера.

      10. Все привлекаемые к проведению исследования лица имеют соответствующие образование, подготовку и опыт для выполнения возложенных на них задач.

      11. Добровольное информированное согласие получают у каждого субъекта до его включения в исследование.

      12. Полученную в клиническом исследовании информацию регистрируют, передают и хранят с обеспечением точности и правильности ее представления, интерпретации и верификации.

      13. Конфиденциальность записей, позволяющих идентифицировать субъектов исследования, обеспечивается с соблюдением права на частную жизнь и защиту конфиденциальности.

      14. Производство и хранение исследуемых препаратов, а также обращение с ними осуществляется в соответствии с требованиями законодательства Республики Казахстан. Исследуемые препараты применяются в соответствии с утвержденным протоколом клинического исследования.

      15. Для обеспечения качества каждого аспекта исследования внедряются соответствующие системы и операционные процедуры.

Глава 3. Комиссия по вопросам этики

Параграф 1. Комиссия по вопросам этики

      16. Комиссия по вопросам этики защищает права, безопасность и благополучие всех субъектов исследования. Исследованиям с участием уязвимых субъектов уделяется особое внимание.

      17. Комиссия по вопросам этики получает на рассмотрение следующие документы:

      1) протокол исследования (поправки) к протоколу;

      2) письменную форму информированного согласия и ее последующие редакции, предлагаемые исследователем для использования в исследовании;

      3) описание действий, направленных на привлечение субъектов к участию в исследовании, в том числе через рекламные объявления;

      4) письменные материалы, которые будут предоставлены субъектам;

      5) брошюру исследователя;

      6) известную информацию, касающуюся безопасности;

      7) информацию о выплатах и компенсациях субъектам исследования;

      8) текущую редакцию резюме исследователя и (или) другие материалы, подтверждающие его квалификацию;

      9) дополнительные документы для проведения этической и нравственно-правовой оценки материалов.

      Комиссия по вопросам этики рассматривает вопрос о проведении предлагаемого клинического исследования в соответствующие сроки и дает заключение в письменном виде, четко идентифицируя исследование, рассмотренные документы и даты при вынесении следующих возможных решений:

      1) одобрения или выдачи заключения на проведение исследования;

      2) требования о внесении изменений, в представленную документацию, до получения одобрения или выдачи заключения на проведение исследования;

      3) отказа в одобрении или выдаче заключения на проведение исследования;

      4) отмены (приостановки) сделанного ранее одобрения или выданного заключения на проведение исследования.

      18. Комиссия по вопросам этики оценивает соответствие квалификации исследователя предлагаемому исследованию на основании текущей редакции резюме исследователя и (или) другой соответствующей документации, запрошенной Комиссией по вопросам этики.

      19. Комиссия по вопросам этики периодически рассматривает документацию каждого текущего исследования с частотой, зависящей от степени риска, которому подвергаются субъекты исследования, но не реже одного раза в год.

      20. Комиссия по вопросам этики при определенных обстоятельствах запрашивает дополнительную информацию для ее предоставления субъектам исследования для защиты их прав и здоровья, а также для гарантии безопасности субъектов.

      21. В случае, когда согласие на участие субъекта в исследовании, не связанным с лечением, предоставлено его законным представителем, Комиссия по вопросам этики оценивает предоставленный протокол и (или) другую документацию на предмет полноты отражения клинических вопросов и соблюдения соответствующих этических и действующих нормативных требований к подобным клиническим исследованиям.

      22. В случае, если протокол указывает на невозможность получения согласия на участие в исследовании у субъекта исследования или законного представителя субъекта до момента включения субъекта в исследование, Комиссия по вопросам этики убеждается в том, что предоставленный протокол и (или) другая документация полностью отражает клинические вопросы и удовлетворяет - этическим и действующим нормативным требованиям к подобным клиническим исследованиям.

      23. Комиссия по вопросам этики рассматривает размер и порядок выплат субъекту исследования, чтобы убедиться в отсутствии необоснованной заинтересованности или принуждения субъектов исследования. Размер выплат субъектам пропорционален их участию в испытании, и не зависит исключительно от того, завершил субъект исследование полностью или нет.

      24. Комиссия по вопросам этики убеждается в том, что информация, касающаяся выплат субъектам исследования, включая способы, размер и порядок проведения выплат, отражена в письменной форме информированного согласия и в любых других предоставляемых субъектам материалах. Указывается, каким образом будет определен размер выплат.

Параграф 2. Состав, функции и порядок работы

      25. В состав Комиссии по вопросам этики входит достаточное число лиц, обладающих в совокупности квалификацией и опытом для рассмотрения и экспертной оценки научных, медицинских и этических аспектов планируемого исследования. В состав Комиссии по вопросам этики включают:

      1) не менее пяти человек;

      2) не менее одного человека, не специализирующегося в области научных исследований (деятельности);

      3) не менее одного человека, не являющегося сотрудником медицинской организации или клинической базы, в котором проводится исследование.

      Только члены Комиссии по вопросам этики, не являющиеся сотрудниками исследователя или спонсора исследования, участвуют в голосовании (обсуждении) вопросов, связанных с проведением клинического исследования. Комиссия по вопросам этики составляет список своих членов с указанием их квалификации.

      26. Комиссия по вопросам этики осуществляет деятельность в соответствии с операционными процедурами, документирует свою работу и ведет протоколы заседаний.

      27. Комиссия по вопросам этики принимает решения на официальных заседаниях при наличии кворума, определенного рабочими процедурами.

      28. Только члены Комиссии по вопросам этики, принимающие непосредственное участие в рассмотрении и обсуждении документации по исследованию, участвуют в голосовании и (или) высказывают свое мнение и (или) рекомендацию.

      29. Исследователь предоставляет информацию по любым аспектам исследования, но не участвует в прениях или в голосовании (выработке) мнения Комиссии по вопросам этики.

      30. Комиссия по вопросам этики привлекает независимых экспертов по специальным вопросам.

Параграф 3. Процедуры

      31. Комиссия по вопросам этики разрабатывает, документально оформляет и соблюдает стандартные рабочие процедуры, регламентирующие:

      1) состав (фамилии и квалификацию членов) и учредивший его орган;

      2) порядок назначения заседаний, оповещения его членов о предстоящих заседаниях, а также организация заседаний;

      3) порядок первичного и последующего рассмотрения документации по исследованию;

      4) периодичность последующего рассмотрения документации по исследованию;

      5) порядок ускоренного рассмотрения документации, в соответствии с нормативными требованиями, для одобрения/выдачи заключения при незначительном изменении в текущих исследованиях, уже получивших одобрение (заключение) Комиссии по вопросам этики;

      6) недопустимость включения субъектов в исследование до того, как Комиссия по вопросам этики выдаст письменное одобрение (заключение) на проведение исследования;

      7) недопустимость отклонений от протокола или его изменения без предварительного письменного одобрения (заключения) поправок Комиссией по вопросам этики, за исключением тех случаев, когда изменения направлены на устранение непосредственной угрозы субъектам исследования или когда изменения касаются только административных и материально-технических аспектов исследования.

      32. Исследователь незамедлительно сообщает в Комиссию по вопросам этики:

      1) об отклонениях от протокола или изменениях протокола, произведенных для устранения непосредственной угрозы субъектам исследования;

      2) об изменениях, увеличивающих риск для субъектов и (или) существенно влияющих на проведение исследования;

      3) обо всех непредвиденных серьезных нежелательных лекарственных реакциях;

      4) о новых данных, свидетельствующих о возрастании риска для субъектов или неблагоприятно влияющих на ход исследования.

      33. Комиссия по вопросам этики незамедлительно в письменном виде сообщает исследователю (медицинской организации):

      1) о своих решениях (заключениях), касающихся исследования;

      2) о причинах принятия решений (заключений);

      3) о порядке (процедурах) обжалования решений (заключений).

      34. Комиссия по вопросам этики хранит относящуюся к исследованию документацию не менее 3 лет после завершения исследования и предоставляет ее по требованию уполномоченного органа.

Глава 4. Исследователь

Параграф 1. Квалификация исследователя

      35. Исследователь имеет соответствующую квалификацию, образование, профессиональную подготовку и опыт, позволяющие ему отвечать за надлежащее проведение клинического исследования. Квалификация исследователя соответствует действующим нормативным требованиям и подтверждается текущим резюме и(или) другими документами, которые запрашиваются спонсором, Комиссией по вопросам этики и (или) экспертной организаций.

      36. Исследователь внимательно знакомится с протоколом, текущей редакцией брошюры исследователя, инструкцией по применению препарата и другой информацией, предоставленной спонсором.

      37. Исследователь знает и соблюдает настоящий Стандарт.

      38. Исследователь (медицинская организация) содействует проведению мониторинга и аудита спонсором, а также инспекциям уполномоченного органа.

      39. Исследователь ведет список обладающих квалификацией лиц, которые по его поручению осуществляют определенную деятельность в рамках исследования.

Параграф 2. Соответствующие ресурсы исследовательского центра

      40. Исследователь демонстрирует возможность набора в установленные сроки требуемого количества подходящих субъектов исследования, соответствующих критериям отбора.

      41. Исследователь имеет достаточное количество времени, чтобы надлежащим образом провести и завершить исследование в течение оговоренного периода.

      42. Исследователь располагает достаточным количеством квалифицированных сотрудников и материальных ресурсов (помещения, оборудование) в период исследования для того, чтобы провести это исследование надлежащим и безопасным образом.

      43. Исследователь отвечает за то, чтобы все занятые в клиническом исследовании сотрудники ознакомились с протоколом и информацией об исследуемом препарате, а также со своими функциями и обязанностями.

Параграф 3. Оказание медицинской помощи субъектам исследования

      44. Квалифицированный врач, являющийся исследователем или соисследователем, отвечает за все принимаемые в рамках исследования решения медицинского характера.

      45. Вовремя и по завершении участия субъекта в исследовании исследователь (медицинская организация) обеспечивает оказание субъекту необходимой медицинской помощи в случае любых связанных с исследованием нежелательных явлений, включая клинически значимые изменения лабораторных показателей. Исследователь (медицинская организация) информирует субъекта о ставших известными исследователю интеркуррентных заболеваниях, требующих медицинской помощи.

      46. Исследователь сообщает лечащему врачу, об участии субъекта в исследовании при условии, что субъект не возражает против информирования лечащего врача.

      47. В случае если субъект не сообщает о причинах, побудивших его досрочно прекратить участие в исследовании, исследователь пытается установить эти причины, проявляя при этом уважение к правам субъекта.

Параграф 4. Контакты с Комиссией по вопросам этики

      48. Перед началом исследования, исследователь (медицинская организация) получает письменное и датированное одобрение (заключение) Комиссии по вопросам этики протокола исследования, письменную форму информированного согласия и ее последующих редакций, описание мер, направленных на привлечение субъектов к участию в исследовании, и любые другие письменные материалы, которые предполагается предоставить субъектам.

      49. Вместе с другими документами исследователь (медицинская организация) предоставляет Комиссии по вопросам этики последнюю редакцию БИ. Если БИ дополняют в ходе исследования, исследователь (медицинская организация) предоставляет Комиссии по вопросам этики новую редакцию БИ.

      50. В течение исследования исследователь (медицинская организация) предоставляет Комиссии по вопросам этики, все подлежащие рассмотрению документы.

Параграф 5. Соблюдение протокола исследования

      51. Исследователь (медицинская организация) проводит исследование в соответствии с протоколом, согласованным со спонсором и разрешенным (одобренным) Комиссией по вопросам этики. В подтверждение договоренности исследователь (медицинская организация) и спонсор подписывают протокол или отдельный договор.

      52. Исследователь не отклоняется от протокола или не вносит изменения без согласия спонсора, предварительного рассмотрения и документально оформленного одобрения (заключения) Комиссии по вопросам этики, относительно поправки к протоколу, кроме тех случаев, когда устраняется непосредственная угроза субъектам исследования или когда изменения касаются только административных или технических аспектов исследования.

      53. Исследователь или назначенное им лицо объясняет и документально оформляет любые отклонения от утвержденного протокола;

      54. Исследователь отклоняется от протокола или вносит в него изменения для устранения непосредственной угрозы субъектам исследования без предварительного одобрения (заключения) Комиссии по вопросам этики. В срочном порядке описание отклонений или изменений с указанием их причин и предлагаемые поправки к протоколу направляются в:

      1) комиссию по вопросам этики для рассмотрения и одобрения (выдачи заключения);

      2) спонсору для согласования с ним;

      3) экспертной организации.

Параграф 6. Исследуемые препараты

      55. Исследователь или медицинская организация обеспечивает учет исследуемых препаратов на клинической базе.

      56. Исследователь или медицинская организация передает некоторые или все функции исследователя и медицинской организации по учету исследуемых препаратов на клинической базе аптечному работнику (провизору) или иному лицу, подконтрольному исследователю или медицинской организации.

      57. Исследователь или медицинская организация и (или) аптечный работник (провизор) или иное уполномоченное исследователем и организацией лицо ведут учет поставок препаратов в клиническую базу, их фактического количества, использования - субъектом, а также возврата спонсору либо иного распоряжения по неиспользованным препаратам. Записи по учету включают в себя даты, количество, номера партий или серий, сроки годности и уникальные коды исследуемых препаратов и субъектов исследования. Исследователь ведет записи, подтверждающие, что субъекты получали исследуемые препараты в дозах, предусмотренных протоколом, в количествах, согласующихся с общим количеством исследуемых препаратов, полученным от спонсора.

      58. Исследуемые препараты хранятся в соответствии с инструкциями спонсора.

      59. Исследователь обеспечивает использование исследуемых препаратов в соответствии с утвержденным протоколом.

      60. Исследователь или уполномоченное исследователем, или медицинской организацией лицо информирует субъекта о правилах применения исследуемых препаратов и через приемлемые интервалы времени (в зависимости от исследования) проверяет соблюдение этих инструкций субъектом.

Параграф 7. Рандомизация и раскрытие кода

      61. Исследователь, соблюдая предусмотренную в исследовании методику рандомизации, обеспечивает раскрытие кода только в соответствии с протоколом. Если исследование проводится слепым методом, исследователь незамедлительно документально оформляет и объясняет спонсору любое преждевременное раскрытие кода исследуемых препаратов.

Параграф 8. Информированное согласие субъектов исследования

      62. При получении и документальном оформлении информированного согласия, исследователь придерживается настоящего Стандарта и этических принципов, заложенных в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации 1964 года. До начала исследования исследователь получает письменное одобрение или заключение Комиссии по вопросам этики письменной формы информированного согласия и любых других письменных материалов, предоставляемых субъектам.

      63. Письменная форма информированного согласия и любые другие письменные материалы, предоставляемые субъектам, следует дополнять или исправлять по мере появления новой важной информации, которая может оказаться существенной для согласия субъекта. Любая дополненная или исправленная письменная форма информированного согласия и любые другие дополненные или исправленные письменные материалы, предоставляемые субъектам, одобряются Комиссией по вопросам этики до их использования в исследовании, после чего они доводятся до сведения субъекта или его законного представителя и влияют на принятие решения субъекта о дальнейшем продолжении участия в исследовании. Факт передачи этой информации документально оформляется.

      64. Ни исследователь, ни другие занятые в исследовании лица не принуждают субъекта, не используют иные, некорректные методы воздействия с целью склонить его к участию либо продолжению участия в исследовании.

      65. Ни в устной информации, ни в письменных материалах исследования, включая письменную форму информированного согласия или информационного листка пациента, не используются формулировки, прямо или косвенно склоняющие субъекта или его законного представителя отказаться от законных прав, а также формулировки, прямо или косвенно освобождающие исследователя, медицинскую организацию, спонсора или их представителей от халатности.

      66. Исследователь или назначенное им лицо обеспечивает в полной мере информирование субъекта или его законного представителя обо всех значимых аспектах исследования, в том числе знакомит с письменной информацией об исследовании и одобрением или положительным заключением Комиссии по вопросам этики.

      67. Обеспечивается предоставление устной и письменной информации об исследовании, включая письменную форму информированного согласия, понятной субъекту, не использующей специальных терминов или, в соответствующих случаях, его законному представителю и незаинтересованному свидетелю.

      68. Перед получением информированного согласия исследователь или назначенное им лицо предоставляет субъекту или его законному представителю достаточное количество времени и возможность для получения более подробной информации об исследовании и принятия решения об участии или отказе. Субъект или его законный представитель получает исчерпывающие ответы на все вопросы об исследовании.

      69. До начала участия в исследовании субъект или его законный представитель, а также лицо, проводившее разъяснительную беседу, подписывают и собственноручно датируют письменную форму информированного согласия.

      70. Если субъект или его законный представитель неспособны читать, то в течение всей разъяснительной беседы присутствует незаинтересованный свидетель. После того, как субъекту или его законному представителю прочитали и разъяснили письменную форму информированного согласия и другие предоставляемые субъекту письменные материалы и после того, как субъект или его законный представитель дал устное согласие на участие субъекта в исследовании и, если способен, подписал и собственноручно датировал письменную форму информированного согласия, свидетель ее подписывает и собственноручно датирует. Подписывая форму согласия, свидетель подтверждает, что информация, содержащаяся в форме согласия или информационном листке пациента и всех других письменных материалах, была точно разъяснена и понята субъектом или его законным представителем и, что согласие на участие в исследовании, дано субъектом или его законным представителем добровольно.

      71. В ходе разъяснительной беседы, так и в письменной форме информированного согласия или информационном листке пациента, а также любых других письменных материалах, предоставляемых субъектам, разъясняется следующее:

      1) исследование носит экспериментальный характер;

      2) цель исследования;

      3) исследуемый способ лечения в процессе исследования и вероятность случайного распределения в одну из групп лечения;

      4) процедуры исследования, включая все инвазивные процедуры;

      5) обязанности субъекта;

      6) экспериментальные аспекты исследования;

      7) ожидаемый риск или неудобства для субъекта, а также, в соответствующих случаях, для эмбриона, плода или грудного ребенка;

      8) ожидаемые выгода и (или) польза, если пользы с медицинской точки зрения не предполагается, то субъекту об этом сообщается;

      9) иные, помимо предусмотренных в исследовании, процедуры или методы лечения, которые доступны субъекту, а также их значимые потенциальные выгода и (или) польза, а также риск;

      10) компенсация и (или) лечение, доступные субъекту в случае причинения вреда его здоровью в результате участия в исследовании;

      11) планируемый размер выплат субъекту за его участие в исследовании, если таковые предусмотрены;

      12) планируемые расходы субъекта, если таковые ожидаются, связанные с его участием в исследовании;

      13) участие субъекта в исследовании является добровольным, в связи с чем решение об отказе от участия или выход из исследования принимается им в любой момент без каких-либо санкций для себя или потери положенных выгод;

      14) мониторы, аудиторы, Комиссии по вопросам этики и экспертная организация в той мере, в какой это допускается настоящим Стандартом, имеют прямой доступ к оригинальным медицинским записям субъекта для проверки процедур и (или) данных клинического исследования, не нарушая при этом конфиденциальности данных субъекта. Субъект или его законный представитель, подписывая письменную форму информированного согласия, разрешает такой доступ;

      15) записи, идентифицирующие субъекта, сохраняются в тайне и раскрываются только в той мере, в какой это допускается настоящим Стандартом. При публикации результатов исследования конфиденциальность данных субъекта сохраняется;

      16) информация, способная повлиять на желание субъекта продолжать участие в исследовании, доводится до сведения субъекта или его законного представителя;

      17) лица, к которым обращаются для получения дополнительной информации об исследовании и правах субъектов исследования, а также в случае причинения вреда здоровью субъекта в результате его участия в исследовании;

      18) возможные обстоятельства и (или) причины, по которым участие субъекта в исследовании прекращается;

      19) предполагаемая продолжительность участия субъекта в исследовании;

      20) приблизительное количество субъектов, которое предполагается включить в исследование.

      72. Перед включением в исследование субъект или его законный представитель получает подписанный и датированный экземпляр письменной формы информированного согласия и другие предоставляемые субъектам письменные материалы. Во время участия субъекта в исследовании субъект или его законный представитель получает подписанные и датированные экземпляры всех последующих редакций формы информированного согласия и копии поправок к другим письменным материалам, предоставляемым субъекту.

      73. Если в клиническом исследовании участвуют субъекты, которые включаются в исследование только на основании согласия их законных представителей (несовершеннолетние, пациенты с выраженным слабоумием) субъект информируется об исследовании в соответствии с его способностью понять эту информацию и, если субъект в состоянии, подписывает и собственноручно датирует письменную форму информированного согласия.

      74. В исследование, не связанное с лечением, включаются субъекты, которые собственноручно подписывают и датируют письменную форму информированного согласия и (или) подтверждают свое согласие с помощью их законных представителей.

      75. В исследования, не связанные с лечением, субъекты включаются с согласия их законных представителей при соблюдении следующих условий:

      1) цели исследования не достигаются посредством исследования с участием субъектов, которые могут дать свое согласие лично;

      2) ожидаемый риск для субъектов незначителен;

      3) отрицательное воздействие на здоровье субъекта сведено к минимуму и незначительно;

      4) исследование не запрещено законодательством;

      5) для включения таких субъектов запрашивается специальное одобрение или заключение Комиссии по вопросам этики, учитывающее данный аспект.

      Подобные исследования проводятся с участием пациентов, имеющих заболевание, для лечения которого предназначен исследуемый препарат. Субъекты в таких исследованиях находятся под особо тщательным наблюдением, и их участие прекращается, если есть основания полагать, что они испытывают чрезмерный дискомфорт;

      76. При неотложных состояниях, когда до включения в исследование невозможно получить согласие самого субъекта, оно запрашивается у его законного представителя. Если предварительное согласие субъекта невозможно получить и отсутствует его законный представитель, то для включения субъекта в исследование предпринимаются предусмотренные протоколом и (или) другими документами и разрешенные или одобренные Комиссии по вопросам этики меры, направленные на защиту прав, безопасности и благополучия субъекта. Субъект или его законный представитель в кратчайшие сроки ставится в известность об исследовании и запрашивается согласие, а также другое согласие в соответствии с пунктом 71 Стандарта на продолжение участия субъекта в исследовании.

Параграф 9. Документация и отчетность

      77. Исследователь обеспечивает правильность, полноту, разборчивость и своевременность предоставления спонсору данных, содержащихся в ИРК и во всех требуемых отчетах.

      78. Данные в ИРК соответствуют первичной документации, из которой они перенесены, имеющиеся расхождения объясняются.

      79. Любые изменения или исправления в ИРК подписываются, датируются, объясняются и показывают первоначальную запись; применяется как к письменным, так и к электронным изменениям или исправлениям. Спонсор предоставляет исследователям и (или) их уполномоченным представителям инструкцию о порядке оформления таких исправлений. Спонсор имеет письменные процедуры, предусматривающие, что изменения или исправления в ИРК, вносимые его уполномоченными представителями, документально оформляются, являются необходимыми и одобряются исследователем. Исследователь хранит записи об изменениях и исправлениях.

      80. Исследователь или медицинская организация ведет документацию по исследованию согласно разделу 8 настоящего Стандарта. Исследователь или медицинская организация принимает необходимые меры, предотвращающие случайное или преждевременное уничтожение данных документов.

      81. Основные документы хранятся не менее двух лет по утверждению последней заявки на регистрацию препарата в Республике Казахстан или при наличии одной заявки на рассмотрении, или при планировании новых заявок, или не менее двух лет после официального прекращения клинической разработки исследуемого препарата. Данные документы имеют более длительный срок хранения, если предусмотрено нормативными требованиями и договором со спонсором. Спонсора осуществляет информирование исследователя или медицинской организации об истечении срока хранения документации.

      82. Финансовые аспекты исследования отражаются в договоре между спонсором и исследователем или организацией.

      83. По запросу монитора, аудитора, Комиссии по вопросам этики или уполномоченного органа исследователь или медицинская организация обеспечивает прямой доступ ко всем записям, относящимся к исследованию.

Параграф 10. Отчеты о ходе исследования

      84. Исследователь представляет краткие письменные отчеты о ходе исследования ежегодно или чаще по запросу Комиссии по вопросам этики.

      85. Исследователь незамедлительно представляет письменные отчеты спонсору, Комиссии по вопросам этики и, в соответствующих случаях, организации о любых изменениях, существенно влияющих на проведение исследования и (или) увеличивающих риск для субъектов.

Параграф 11. Представление информации по безопасности

      86. Обо всех СНЯ немедленно сообщают спонсору, за исключением тех СНЯ, которые в протоколе или в другом документе определены как не требующие срочного сообщения. После первичного срочного сообщения в кратчайшие сроки представляют подробное письменное сообщение. Первичный и последующие отчеты идентифицируют субъектов исследования по присвоенным им уникальным кодам, а не по именам субъектов, персональным идентификационным номерам и (или) адресам. Исследователь также соблюдает требования приложения 1 к настоящему Стандарту "Порядок представления информации по безопасности в ходе клинического исследования", определяющие порядок представления сообщений о непредвиденных серьезных нежелательных реакциях уполномоченному органу и Комиссии по вопросам этики.

      87. Обо всех нежелательных явлениях и (или) отклонениях лабораторных показателей от нормы, определенных протоколом как критические для оценки безопасности, сообщают спонсору в соответствии с требованиями к представлению сообщений о нежелательных явлениях и в сроки, определенные спонсором в протоколе.

      88. При сообщениях о смерти исследователь предоставляет любую дополнительную информацию - протокол вскрытия и посмертный эпикриз - по запросу спонсора, уполномоченного органа, экспертной организации и Комиссии по вопросам этики.

Параграф 12. Преждевременное прекращение или приостановка исследования

      89. Если по какой-либо причине исследование преждевременно прекращено или приостановлено, исследователь (медицинская организация) незамедлительно информирует субъектов исследования, обеспечивают им соответствующее лечение и наблюдение и информируют экспертную организацию.

      90. Если исследователь преждевременно прекращает или приостанавливает исследование без предварительного согласия спонсора, исследователь сообщает об этом в медицинскую организацию, и исследователь или медицинская организация незамедлительно информирует об этом спонсора и Комиссию по вопросам этики и предоставляет спонсору и Комиссии по вопросам этики подробное письменное объяснение причины приостановки или прекращения исследования.

      91. Если спонсор прекращает или приостанавливает исследование, исследователь незамедлительно сообщает об этом в медицинскую организацию, и исследователь или медицинская организация незамедлительно информируют об этом Комиссию по вопросам этики и предоставляет Комиссии по вопросам этики подробное письменное объяснение причины приостановки или прекращения исследования.

      92. Если Комиссия по вопросам этики окончательно или временно отзывает одобрение (заключение) на проведение исследования, исследователь сообщает об этом в медицинскую организацию, и исследователь (медицинская организация) незамедлительно информирует об этом спонсора и предоставляет спонсору подробное письменное объяснение причины приостановки или прекращения исследования.

Параграф 13. Итоговый отчет исследователя

      93. По завершении исследования исследователь сообщает об этом организации; исследователь (медицинская организация) предоставляет Комиссии по вопросам этики краткий отчет об итогах исследования, а также требуемые отчеты экспертной организации.

Глава 5. Спонсор

Параграф 1. Обеспечение качества и контроль качества

      94. Спонсор внедряет и поддерживает системы обеспечения и контроля качества с письменными СОП, которые обеспечивают проведение исследования, сбор, регистрацию и представление данных в соответствии с протоколом, настоящим Стандартом.

      95. Спонсор обеспечивает получение согласия всех вовлеченных сторон на предоставление прямого доступа во все участвующие в исследовании клинические базы, ко всем первичным данным (документам) и отчетам в целях их мониторинга и аудита спонсором, а также инспекции уполномоченным органом.

      96. Контроль качества осуществляется на всех этапах работы с данными, чтобы обеспечить их достоверность и правильность обработки.

      97. Договоры между спонсором и исследователем (медицинской организацией) или любой другой участвующей в исследовании стороной составляются в письменной форме, как часть протокола или в качестве самостоятельных документов.

Параграф 2. Контрактная исследовательская организация

      98. При полной или частичной передаче спонсором обязанностей и функций, связанных с проведением исследования, контрактной исследовательской организации, спонсор обеспечивает выполнение контрактной исследовательской организацией мер по обеспечению и контролю качества клинического исследования.

      99. Передача контрактной исследовательской организации, связанных с исследованием обязанностей и функций документально оформляется.

      100. Все связанные с исследованием обязанности и функции, не переданные контрактной исследовательской организации, остаются в компетенции спонсора.

      101. Все требования к спонсору применимы к контрактной исследовательской организации в той мере, в которой контрактная исследовательская организация принимает на себя обязанности и функции спонсора по проведению исследования.

Параграф 3. Медицинская экспертиза

      102. Спонсор назначает обладающий соответствующей медицинской квалификацией персонал, который доступен для решения связанных с исследованием вопросов медицинского характера. При необходимости для этой цели привлекаются внешние консультанты.

Параграф 4. Дизайн исследования

      103. На всех этапах исследования - от разработки протокола, ИРК и плана статистического анализа до подготовки промежуточного и финального отчетов - спонсор привлекает квалифицированных специалистов, в том числе биостатистиков, клинических фармакологов, врачей.

Параграф 5. Менеджмент исследования, работа с данными и ведение документации

      104. Спонсор привлекает обладающих соответствующей квалификацией лиц для общего руководства исследованием, работы с данными, верификации данных, проведения статистического анализа и подготовки отчетов об исследовании.

      105. Спонсор принимает решение об образовании независимой группы по мониторингу данных для рассмотрения хода клинического исследования, включая рассмотрение данных по безопасности и основных параметров эффективности, а также для выработки рекомендаций спонсору о целесообразности продолжения, прекращения исследования или внесения в него изменений. Независимая группа по мониторингу данных имеет письменные операционные процедуры и ведет письменные записи своих заседаний.

      106. При использовании электронных систем для работы с данными исследования и (или) электронных систем удаленного доступа к данным спонсор:

      1) обеспечивает и документально оформляет соответствие систем электронной обработки данных установленным спонсором требованиям к полноте, точности и надежности данных, а также стабильность достижения требуемого результата - их валидацию;

      2) имеет СОП по использованию этих систем;

      3) обеспечивает работу систем таким образом, чтобы сохранялся документальный след: при изменении данных вносимые изменения документируются, а ранее введенные данные не удаляются;

      4) обеспечивает систему защиты, предотвращающую несанкционированный доступ к данным;

      5) имеет список лиц, наделенных правом вносить изменения в данные;

      6) обеспечивает адекватное резервное копирование данных;

      7) сохраняет маскировку в исследованиях, проводимых слепым методом при вводе и обработке данных.

      107. Если в процессе обработки данные трансформируются, всегда обеспечивается возможность сравнения исходных данных с обработанными.

      108. Спонсор использует уникальный идентификационный код субъекта, позволяющий идентифицировать все данные по каждому субъекту.

      109. Спонсор или другие владельцы данных обеспечивают хранение всех относящихся к спонсору основных документов по исследованию.

      110. Спонсор хранит все относящиеся к нему основные документы по исследованию в соответствии с нормативными требованиями Республики Казахстан и тех стран, в которых препарат зарегистрирован и (или) в которые спонсор собирается подавать заявление на регистрацию.

      111. Если спонсор прекращает клиническую разработку исследуемого препарата по одному или всем показаниям, путям введения, лекарственным формам, относящиеся к спонсору основные документы по исследованию подлежат хранению не менее двух лет с момента официального прекращения разработки.

      112. Если спонсор прекращает клиническую разработку исследуемого препарата, он сообщает об этом участвующим в исследовании исследователям (медицинским организациям) и экспертной организации.

      113. Любая передача прав собственности на данные доводится до сведения экспертной организации.

      114. Основные документы, относящиеся к спонсору, хранятся не менее двух лет после утверждения последней заявки на регистрацию препарата в Республике Казахстан и (или) другой стране, и до тех пор, пока есть ожидающие решения или рассматриваемые заявки на регистрацию, или по истечении двухлетнего периода после официального прекращения клинической разработки исследуемого препарата. Данные документы хранятся более длительный срок по запросу спонсора.

      115. Спонсор в письменной форме информирует исследователей (медицинские организации) о необходимости хранения связанных с исследованием записей, а также письменно извещает их о прекращении их хранения.

Параграф 6. Выбор исследователя

      116. Спонсор обеспечивает выбор исследователей (медицинских организаций). Каждому исследователю следует иметь квалификацию, опыт и ресурсы, необходимые для проведения исследования, для которого он выбран. Если в многоцентровых исследованиях возникает необходимость в организации координационной группы и (или) выборе координаторов из числа исследователей, то это обеспечивается спонсором.

      117. До подписания договора с исследователем (медицинской организацией) на проведение исследования спонсор предоставляет исследователю (медицинской организации) протокол и БИ в текущей редакции и дает исследователю (медицинской организации) достаточное время для ознакомления с протоколом и предоставленной информацией.

      118. Спонсор получает согласие исследователя (медицинской организации):

      1) проводить исследование в соответствии с настоящим Стандартом, а также с протоколом, согласованным со спонсором и разрешенным (одобренным) Комиссией по вопросам этики;

      2) соблюдать процедуры регистрации (представления данных);

      3) на проведение мониторинга, аудита и инспекций;

      4) хранить основные документы, связанные с исследованием, пока спонсор не сообщит исследователю (медицинской организации), что эти документы больше не требуются.

      Спонсор и исследователь (медицинская организация) подписывают протокол и договор, подтверждающий это согласие.

Параграф 7. Распределение функций

      119. До начала исследования спонсор определяет, устанавливает и распределяет все связанные с исследованием обязанности и функции.

Параграф 8. Компенсации субъектам и исследователям

      120. Спонсор обеспечивает страхование или гарантирует юридическую и финансовую поддержку исследователя или медицинской организации в случае предъявления им претензий, связанных с исследованием, за исключением тех претензий, которые возникли в результате умысла или неосторожности со стороны исследователя или членов исследовательского коллектива.

      121. В случае причинения вреда здоровью субъектов исследования в результате их участия в исследовании, спонсор возмещает расходы на их лечение.

      122. Если субъекты исследования получают компенсацию, обеспечивается соответствие порядка и способа компенсации.

Параграф 9. Финансирование

      123. Финансовые аспекты исследования документально оформляются в виде договора между спонсором и исследователем (медицинской организацией).

      124. Уведомление уполномоченного органа, экспертной организации или подача заявки в уполномоченный орган, экспертную организацию.

      До начала клинического исследования спонсор (или спонсор совместно с исследователем) подает заявку в экспертную организацию, уполномоченный орган для ее рассмотрения и (или) получения разрешения проводить исследование, в соответствии с действующим законодательством Республики Казахстан. Все уведомления или заявки следует датировать и обеспечить наличие достаточной информации для идентификации протокола.

      Спонсор информирует экспертную организацию о начале клинических исследований в порядке, установленном действующим законодательством Республики Казахстан.

Параграф 10. Подтверждение рассмотрения Комиссией по вопросам этики

      125. Спонсор получает от исследователя (медицинской организации):

      1) наименование и адрес Комиссии по вопросам этики исследователя (медицинской организации);

      2) подтверждение от Комиссии по вопросам этики того, что он организован и действует согласно настоящему Стандарту и законодательству Республики Казахстан;

      3) документально оформленное одобрение (заключение) Комиссии по вопросам этики и, по требованию спонсора, копию текущей версии протокола, письменной формы информированного согласия и любых других предоставляемых субъектам письменных материалов, а также описание действий по привлечению субъектов к участию в исследовании, документов, относящихся к предусмотренным для субъектов выплатам и компенсациям, и любых иных документов, которые могли быть затребованы Комиссией по вопросам этики.

      126. Если Комиссия по вопросам этики обусловливает выдачу своего заключения внесением изменений в какие-либо аспекты исследования, спонсор получает от исследователя (медицинской организации) копии всех измененных документов и дату полученного заключения Комиссии по вопросам этики.

      127. Спонсор получает от исследователя (медицинской организации) документацию и даты любых повторных заключений Комиссии по вопросам этики, а также решений об отзыве или приостановке ранее выданного заключения.

Параграф 11. Информация об исследуемых препаратах.

      128. При планировании исследований спонсор располагает достаточным объемом полученных в доклинических и (или) клинических исследованиях данных по безопасности и эффективности, оправдывающих применение на человеке, при соответствующих путях введения и дозах, при соответствующей длительности и в исследуемой популяции.

      129. Спонсор обеспечивает обновление БИ по мере получения новой существенной информации.

Параграф 12. Производство, упаковка, маркировка и кодирование исследуемых препаратов

      130. Спонсор обеспечивает, чтобы исследуемые препараты имели характеристики, соответствующие стадии разработки данных препаратов, были произведены в соответствии с применимыми требованиями надлежащей производственной практики и, в соответствующих случаях, закодированы и маркированы таким образом, чтобы обеспечить защиту маскировки.

      131. Спонсор определяет для исследуемых препаратов температуру хранения, условия хранения, срок хранения, растворители и процедуры для разведения и восстановления, а также, если таковые предусмотрены, устройства для введения препарата. Спонсор информирует об этих требованиях вовлеченные стороны - мониторов, исследователей, провизоров, лиц, уполномоченных за хранение.

      132. Исследуемые препараты упаковываются таким образом, чтобы предотвратить их загрязнение и обеспечить их сохранность (пригодность) при транспортировке и хранении.

      133. Для исследований, в которых используется слепой метод, система кодирования исследуемого препарата включает в себя механизм, позволяющий, в экстренных случаях, быстро идентифицировать препарат, но, в то же время, не допускающий возможности незаметно раскрыть код.

      134. Если лекарственная форма исследуемого препарата или препарата сравнения на клиническом этапе изучения была существенно изменена, то до использования новой лекарственной формы в клинических исследованиях следует получить результаты любых дополнительных исследований данной лекарственной формы препарата, необходимые для оценки того, способны ли данные изменения существенно повлиять на фармакокинетический профиль препарата.

Параграф 13. Поставка исследуемых препаратов и правила обращения с ними

      135. Спонсор обеспечивает поставку исследователю (медицинской организации) исследуемого препарата.

      136. Спонсор не поставляет исследуемый препарат исследователю (медицинской организации) до тех пор, пока не получит заключение Комиссии по вопросам этики и разрешение уполномоченного органа.

      137. Письменные процедуры спонсора включают в себя инструкции для исследователя (медицинской организации) по правилам хранения исследуемого препарата и обращения с ним, а также по ведению соответствующей документации. Процедуры описывают безопасное получение исследуемого препарата, обращение с ним, его хранение и выдачу, изъятие неиспользованного исследуемого препарата у субъектов исследования и возврат его спонсору (либо иное распоряжение неиспользованным препаратом, если это санкционировано спонсором).

      138. Спонсор:

      1) обеспечивает своевременную поставку исследуемых препаратов исследователям;

      2) документирует поставки, получение, выдачу, возврат и уничтожение исследуемых препаратов;

      3) имеет систему возврата исследуемого препарата и документирования подобного изъятия - отзыв бракованного препарата, возврат препарата после окончания исследования или по истечении его срока годности;

      4) имеет систему уничтожения неиспользованных исследуемых препаратов и документирования подобного уничтожения;

      5) принимает меры по обеспечению стабильности исследуемых препаратов на протяжении всего периода использования;

      6) имеет достаточное количество используемого в исследованиях исследуемого препарата, чтобы подтвердить его соответствие спецификациям, а также ведет учет анализов и характеристик образцов препарата из партии. В зависимости от стабильности образцы сохраняются либо до окончания анализа данных по исследованию, либо в течение срока, определенного спонсором или инструкцией по медицинскому применению, исходя из того, какой период является более длительным.

Параграф 14. Доступ к документации по исследованию

      139. Спонсор предусматривает в протоколе или ином письменном соглашении обязанность исследователя (медицинской организации), обеспечивающую прямой доступ к первичным данным или документации, для целей мониторинга, аудита, экспертизы Комиссии по вопросам этики, а также инспекции со стороны уполномоченного органа.

      140. Спонсор убеждается в том, что каждый субъект дал письменное согласие на прямой доступ к его оригинальным медицинским записям для целей мониторинга, аудита, экспертизы Комиссии по вопросам этики, а также инспекции со стороны уполномоченного органа.

Параграф 15. Информация по безопасности

      141. Спонсор обеспечивает постоянную оценку безопасности исследуемых препаратов.

      142. Спонсор незамедлительно уведомляет занятых в исследовании исследователей (медицинские организации), а также уполномоченный орган о полученных данных, которые способны неблагоприятно отразиться на безопасности субъектов, повлиять на проведение исследования либо изменить заключение Комиссии по вопросам этики на продолжение исследования.

Параграф 16. Сообщения о нежелательных реакциях

      143. Спонсор в кратчайшие сроки сообщает участвующим в исследовании исследователям (медицинским организациям), Комиссии по вопросам этики, а также экспертной организации обо всех нежелательных реакциях, которые одновременно являются серьезными и непредвиденными.

      144. Срочные сообщения осуществляются в соответствии с нормативными требованиями и приложением 1 к настоящему Стандарту "Порядок представления информации по безопасности в ходе клинического исследования".

      145. Спонсор представляет на рассмотрение экспертной организации все новые данные и периодические отчеты по безопасности исследуемого препарата в соответствии нормативными требованиями и приложением 1 к настоящему Стандарту "Порядок представления информации по безопасности в ходе клинического исследования".

Параграф 17. Мониторинг

      146. Целью мониторинга исследования является проверка обеспечения:

      1) защиты прав и благополучия субъектов;

      2) точности, полноты и соответствия первичной документации представленных данных;

      3) проведения исследования в соответствии с утвержденной текущей версией протокола или поправок, настоящим Стандартом.

      147. Выбор мониторов и их квалификация:

      1) мониторы назначаются спонсором;

      2) мониторы имеют соответствующую подготовку, а также обладают научными и (или) клиническими знаниями, необходимыми для проведения надлежащего мониторинга исследования. Квалификация мониторов подтверждается документально;

      3) мониторы детально знакомятся со свойствами исследуемых препаратов, протоколом исследования, письменной формой информированного согласия и другими, предоставляемыми субъектам исследования письменными материалами, стандартными операционными процедурами спонсора, настоящим Стандартом.

      148. Спонсор обеспечивает надлежащий мониторинг исследований. Спонсор определяет необходимый объем и содержание мониторинга, исходя из целей, задач, методологии, сложности, маскировки, объема и оцениваемых параметров исследования. С целью мониторинга осуществляется посещение клинических баз до, вовремя и после окончания исследования. Однако в исключительных случаях спонсор решает, что возможен мониторинг без визитов в клинические базы в сочетании с такими мероприятиями, как тренинг, проведение совещаний исследователей, предоставление им подробного письменного руководства для обеспечения гарантий надлежащего проведения исследования в соответствии с настоящим Стандартом. Статистически определяемые контрольные выборки служат приемлемым методом для отбора проверяемых данных.

      149. Монитор, в соответствии с требованиями спонсора, обеспечивает надлежащее проведение и документальное оформление результатов исследования. С этой целью монитор, с учетом конкретного исследования и клинической базы, выполняет нижеперечисленные действия:

      1) выступает в качестве основного связующего звена между спонсором и исследователем;

      2) убеждается в том, что исследователь обладает должной квалификацией и возможностями для проведения исследования и, что они остаются таковыми во время всего исследования, а также что помещения, отведенные для проведения исследования, включая лаборатории и оборудование, персонал соответствуют требованиям к проведению работ безопасным и должным образом на протяжении всего периода исследования;

      3) в отношении исследуемых препаратов монитор проверяет следующее:

      приемлемость сроков и условий хранения, достаточность количества препарата до конца исследования;

      исследуемые препараты получают только те субъекты, которым он назначен, и в дозах, установленных протоколом;

      предоставление субъектам исследования необходимых инструкций по правильному применению исследуемых препаратов, обращению с ними, их хранению и возврату;

      получение, применение и возврат исследуемых препаратов на клинической базе контролируется и оформляется документально в соответствии с процедурами медицинской организации и (или) спонсора;

      уничтожение неиспользованных исследуемых препаратов на клинической базе осуществляют по согласованию со спонсором;

      4) проверяет соблюдение исследователем утвержденного протокола с внесенными изменениями, если таковые имеются;

      5) проверяет, чтобы письменное информированное согласие каждого субъекта исследования было получено до начала участия в исследовании;

      6) обеспечивает наличие у исследователя текущей редакции БИ, документов и материалов, необходимых для проведения исследования надлежащим образом;

      7) обеспечивает достаточную информированность об исследовании исследователя и его сотрудников, занятых в исследовании;

      8) проверяет, что исследователь и его сотрудники, занятые в исследовании, выполняют связанные с исследованием обязанности в соответствии с протоколом и всеми другими письменными соглашениями между спонсором и исследователем (медицинской организацией) и не передают выполнение своих функций неуполномоченным лицам;

      9) проверяет соблюдение исследователем критериев отбора при включении субъектов исследования;

      10) сообщает спонсору о скорости набора субъектов в исследование;

      11) проверяет правильность, полноту и своевременность регистрации данных в первичных и других, относящихся к исследованию документах, а также порядок их ведения;

      12) проверяет предоставление исследователем требуемых отчетов, уведомлений, запросов и подобных документов, на предмет их правильности, полноты, своевременности, разборчивости, датирования и определения исследования;

      13) проверяет правильность и полноту данных в ИРК, первичных документах и других относящихся к исследованию записях путем сопоставления их между собой. В особенности, монитор проверяет следующее:

      правильность внесения требуемых протоколом данных в ИРК и их соответствие данным в первичной документации;

      любые изменения дозы и (или) терапии документально оформляются для каждого субъекта исследования;

      нежелательные явления, сопутствующее лечение и интеркуррентные заболевания регистрируются в ИРК в соответствии с протоколом;

      пропущенные субъектом визиты, не проведенные анализы и не выполненные обследования, ясно отражены в ИРК как таковые;

      случаи исключения и выбывания субъектов из исследования зарегистрированы и объяснены в ИРК;

      14) сообщает исследователю о любых допущенных в ИРК ошибках, пропусках и неразборчивых записях. Монитор следит за тем, чтобы соответствующие исправления, добавления или вычеркивания были сделаны, датированы, объяснены и подписаны самим исследователем либо членом исследовательского коллектива, уполномоченным на подписание изменений в ИРК за исследователя. Данные полномочия закрепляются документально;

      15) проверяет соблюдение сроков сообщения о нежелательных явлениях, определенных настоящим Стандартом, протоколом, Комиссией по вопросам этики, спонсором;

      16) проверяет ведение исследователем основных документов;

      17) сообщает исследователю об отклонениях от протокола, стандартных операционных процедур, настоящего Стандарта, а также предпринимает необходимые действия с целью предотвратить повторение подобных отклонений.

      150. Монитор соблюдает письменные стандартные операционные процедуры спонсора, а также процедуры, специально определенные спонсором для мониторинга конкретного исследования.

      151. Отчет монитора:

      1) после каждого визита клинической базы или связанного с исследованием контакта, монитор представляет спонсору письменный отчет;

      2) отчеты включают дату, наименование клинической базы, имя монитора, имя исследователя или иного лица, с которым состоялся контакт;

      3) отчеты содержат краткое описание объектов проверки, сообщение монитора о значимых данных или фактах, отклонениях и недостатках, выводы, описание действий, предпринятых либо планируемых и (или) рекомендуемых для обеспечения соблюдения требований протокола и настоящего Стандарта;

      4) проверка спонсором отчета монитора и последующие действия по нему документально оформляются уполномоченным представителем спонсора.

Параграф 18. Аудит

      152. Целью спонсорского аудита, проводимого отдельно и независимо от установленных функций по мониторингу и контролю качества, является оценка соответствия проводимого исследования протоколу, стандартным операционным процедурам, настоящему Стандарту.

      153. Выбор и квалификация аудиторов:

      1) для проведения аудита спонсор назначает лиц, независимых от клинических исследований.

      2) спонсор удостоверяется в том, что аудиторы обладают достаточной квалификацией, подготовкой и опытом, для проведения аудита надлежащим образом. Квалификация аудитора подтверждается документально.

      154. Процедуры аудита:

      1) спонсор проверяет, что аудит клинических исследований или программ проводится в соответствии с письменными процедурами спонсора, определяющими объект аудита, методы проведения аудита, частоту аудитов, а также форму и содержание отчетов об аудите;

      2) разработанный спонсором план аудита и процедуры аудита исследования определяются значимостью данного исследования для подачи заявок в уполномоченный орган, количеством субъектов, участвующих в исследовании, типом и сложностью исследования, степенью риска для субъектов исследования, а также принимаются во внимание любые выявленные проблемы;

      3) замечания и выводы аудита оформляются документально;

      4) если имеются свидетельства серьезного несоответствия настоящему Стандарту, или в случае судебных разбирательств, спонсор по требованию уполномоченного органа представляет свидетельство о проведенном аудите.

Параграф 19. Несоблюдение применимых требований

      155. Несоблюдение протокола, стандартных операционных процедур, настоящего Стандарта исследователем или медицинской организацией, или сотрудником спонсора ведет к безотлагательным действиям спонсора, направленным на обеспечение их соблюдения.

      156. При обнаружении в ходе мониторинга или аудита серьезных и (или) повторяющихся случаев несоблюдения применимых требований со стороны исследователя или медицинской организации спонсор прекращает участие исследователя или медицинской организации в исследовании. Если участие исследователя или медицинской организации прекращено в результате серьезных и (или) повторяющихся случаев несоблюдения применимых требований, спонсор безотлагательно уведомляет об этом экспертную организацию.

      157. Если исследование досрочно прекращено или приостановлено, спонсор незамедлительно сообщает исследователям или медицинской организации и уполномоченному органу о прекращении или приостановке, а также указывает причины прекращения или приостановки. Комиссия по вопросам этики также немедленно информируется спонсором или исследователем, или медицинской организацией, в том числе и о причинах прекращения или приостановки исследования.

      158. Независимо от того, завершено исследование по протоколу или прекращено досрочно, спонсор обеспечивает составление и представление в экспертную организацию отчетов о клиническом исследовании - полных: в соответствии с приложением 2 "Структура и содержание отчета о клиническом исследовании" к настоящему Стандарту или сокращенных: в соответствии с руководством Международной конференции по гармонизации (ICH) "Структура и содержание отчетов о клиническом исследовании".

      159. При многоцентровых исследованиях спонсор обеспечивает следующее:

      1) исследователи проводят исследование в строгом соответствии с протоколом, согласованным со спонсором и, с уполномоченным органом и разрешенным (одобренным) Комиссией по вопросам этики.

      2) ИРК разрабатываются для сбора требуемых данных из центров, участвующих в многоцентровом исследовании. Исследователям, которые собирают дополнительные данные, предоставляются дополнительные ИРК, разработанные для сбора дополнительных данных.

      3) обязанности исследователей-координаторов и других исследователей, а также медицинских организаций документально закреплены до начала исследования.

      4) всем исследователям предоставляются инструкции по соблюдению протокола, единых стандартов оценки клинических и лабораторных данных, а также по заполнению ИРК.

      5) обеспечивается связь между исследователями.

Глава 6. Протокол клинического исследования и поправки к протоколу

Параграф 1. Структура протокола исследования

      160. Содержание протокола исследования имеет указанную ниже структуру. Информация, имеющая отношение только к одному исследовательскому центру (медицинской организации), представляется на отдельных страницах протокола или содержится в отдельном соглашении, а часть приведенной ниже информации содержится в других документах, ссылки на которые имеются в протоколе (в БИ).

      161. Общая информация:

      1) название протокола, идентификационный номер протокола и дата издания. Любая поправка имеет номер поправки и дату;

      2) наименование или фамилия, имя, отчество и адрес спонсора и монитора;

      3) фамилия, имя, отчество, должность лиц, уполномоченных от имени спонсора подписывать протокол и поправки к протоколу;

      4) фамилия, имя, отчество, должность, адрес и номер телефона, уполномоченного спонсором медицинского эксперта по данному исследованию;

      5) фамилия, имя, отчество, должность исследователей, отвечающих за проведение исследования, а также адреса и номера телефонов клинических баз;

      6) фамилия, имя, отчество, должность, адрес и номер телефона квалифицированного врача, отвечающего за принятие всех решений медицинского характера на определенной клинической базе, если данное лицо не является исследователем;

      7) наименования и адреса клинических лабораторий и других медицинских и (или) технических служб и (или) организаций, вовлеченных в исследование.

      162. Обоснование исследования:

      1) название и описание исследуемых препаратов;

      2) сводное изложение потенциально имеющих клиническую значимость результатов доклинических исследований, а также результатов клинических исследований, значимых для данного исследования;

      3) краткое описание известных и потенциальных рисков и пользы для субъектов исследования, если таковые имеются;

      4) описание и обоснование способа введения, дозировки, режима дозирования и курса лечения;

      5) заявление о том, что данное клиническое исследование будет проводиться в соответствии с протоколом, настоящим Стандартом и нормативными требованиями;

      6) описание исследуемой популяции;

      7) ссылки на литературные источники и данные, существенные для исследования и представляющие собой обоснование данного исследования.

      163. Цели и задачи исследования: детальное описание целей и задач исследования.

      164. Научная обоснованность исследования и достоверность полученных в исследовании данных существенно зависят от дизайна исследования. Описание дизайна исследования включает в себя:

      1) указание основных и дополнительных (при наличии) исследуемых параметров, которые оцениваются в ходе исследования;

      2) описание типа (дизайна) проводимого исследования (двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное) и схематическое изображение дизайна исследования, процедур и этапов исследования;

      3) описание мер, направленных на минимизацию (исключение) субъективности, в том числе рандомизации и слепого метода (маскировки);

      4) описание используемого в исследовании лечения, дозировки и схемы применения исследуемых препаратов. Также включает в себя описание лекарственной формы, упаковки и маркировки исследуемых препаратов;

      5) ожидаемая продолжительность участия субъектов в исследовании, описание последовательности и продолжительности всех периодов исследования, включая период последующего наблюдения, если таковой предусмотрен;

      6) описание "правил остановки" или "критериев исключения" для отдельных субъектов, частей исследования или исследования в целом;

      7) процедуры учета исследуемых препаратов, включая, при наличии, плацебо и препараты сравнения;

      8) хранение рандомизационных кодов лечения и процедуры их раскрытия;

      9) перечень данных, регистрируемых непосредственно в ИРК и рассматриваемых в качестве первичных данных.

      165. Отбор и исключение субъектов.

      166. Критерии включения субъектов.

      167. Критерии исключения субъектов.

      168. Критерии прекращения участия субъектов в исследовании - прекращение применения исследуемого препарата (исследуемого лечения), а также процедуры, определяющие:

      1) когда и как исключать субъектов из исследования (лечения исследуемым препаратом);

      2) Сбор данных по типу и срокам для пациентов, прекративших участие в исследовании;

      3) процедура замены субъектов;

      4) последующее наблюдение за субъектами, исключенными из лечения исследуемым препаратом (исследуемым лечением).

Параграф 2. Лечение субъектов

      169. Осуществляемое лечение, включая названия всех препаратов, их дозировки, частота приема, пути или способы введения, а также продолжительность лечения, включая периоды последующего наблюдения для каждой группы субъектов (по группам лечения исследуемым препаратом или группам исследуемого лечения, или группам исследования).

      170. Лекарственные препараты (виды терапии), применение которых разрешено (включая неотложную терапию) или не разрешено до и (или) во время исследования.

      171. Методы контроля за соблюдением процедур субъектами.

Параграф 3. Оценка эффективности

      172. Перечень параметров эффективности.

      173. Методы и сроки оценки, регистрации и анализа параметров эффективности.

Параграф 4. Оценка безопасности

      174. Перечень параметров безопасности.

      175. Методы и сроки оценки, регистрации и анализа параметров безопасности.

      176. Процедуры заключительных отчетов, регистрации и сообщений о нежелательных явлениях и интеркуррентных заболеваниях.

      177. Метод и продолжительность наблюдения за субъектами после возникновения нежелательных явлений.

Параграф 5. Статистические аспекты клинического исследования

      178. Описания статистических методов, которые предполагается использовать, включая сроки каждого планируемого промежуточного анализа.

      179. Планируемое количество субъектов. В случае многоцентровых исследований определяется планируемое количество субъектов в каждом центре. Обоснование размера выборки, включая пояснения или вычисления для обоснования статистической мощности исследования и клинической обоснованности исследования.

      180. Применяемый уровень значимости.

      181. Критерии прекращения исследования.

      182. Процедуры учета отсутствующих, не подлежащих анализу и фальсифицированных данных.

      183. Процедуры сообщения о любых отклонениях от первоначального статистического плана (все отклонения от первоначального статистического плана описываются и обосновываются в протоколе и (или) заключительном отчете об исследовании).

      184. Принцип отбора субъектов для анализа.

      185. Прямой доступ к первичным данным (документации). Спонсор предусматривает в протоколе или ином письменном соглашении, что исследователь (организация) не препятствует прямому доступу к первичным данным (документации) для проведения, связанных с исследованием, мониторинга, аудита, этической экспертизы, а также инспекции со стороны уполномоченного органа.

      186. Контроль качества и обеспечение качества.

      187. Описание этических аспектов исследования.

      188. Работа с данными и ведение записей.

      189. Финансирование и страхование, если они не описаны в отдельном договоре.

      190. Публикации результатов клинического исследования. Политика в отношении публикаций, если она не описана в отдельном договоре.

      191. Приложения.

Глава 7. Брошюра исследователя

Параграф 1. Общие положения

      192. БИ представляет собой сводное изложение клинических и доклинических данных по исследуемому препарату, которые имеют значение для его изучения с участием человека в качестве субъекта исследования. Назначением БИ является предоставление исследователям и другим лицам, вовлеченным в проведение исследования, информации, помогающей пониманию и соблюдению многих существенных положений протокола, таких как доза, частота или периодичность доз, способы введения, а также процедуры мониторинга безопасности. БИ также обеспечивает понимание, способствующее клиническому ведению субъектов исследования в течение курса клинического исследования.

      Информация представляется в краткой, простой, объективной, взвешенной и лишенной рекламного характера форме, позволяющей клиницисту или потенциальному исследователю понять ее и сформулировать свою собственную объективную оценку целесообразности предлагаемого исследования, исходя из соотношения риска и пользы. По этой причине в составлении БИ принимает участие медицинский эксперт, однако содержание БИ одобряется специалистами тех областей, где были получены описываемые данные.

      Настоящий Стандарт определяет минимальный объем информации, которая включается в БИ, и дает рекомендации по структуре изложения данной информации. Предполагается, что характер и объем доступной информации изменяется в зависимости от стадии разработки исследуемого препарата. Если исследуемый препарат находится на рынке и большинству практикующих врачей хорошо известны его фармакологические свойства, БИ составляется менее подробно. С разрешения экспертной организации, вместо БИ могут быть использованы материалы, содержащие основную информацию о препарате, листок-вкладыш или информация на этикетке при условии, что альтернативный вариант содержит актуальную, всестороннюю и подробную информацию обо всех характеристиках исследуемого препарата, которые могут быть важны для исследователя. Если находящийся в свободной продаже лекарственный препарат исследуется на предмет нового применения (по новому показанию), БИ составляется с учетом нового применения. БИ следует пересматривать и исправлять не реже одного раза в год и дополнять в соответствии со стандартными процедурами спонсора. БИ пересматривается чаще в зависимости от стадии разработки препарата и по мере поступления новой значимой информации. Однако в соответствии с надлежащей клинической практикой, если появляется новая важная информация, ее сообщают исследователям и Комиссии по вопросам этики и (или) уполномоченному органу до ее включения в новую редакцию БИ.

      Спонсор обеспечивает предоставление исследователям актуальной редакции БИ, а исследователи отвечают за предоставление актуальной редакции БИ соответствующей Комиссии по вопросам этики.

      Если спонсором исследования является исследователь, он рассматривает возможность получения БИ от изготовителя препарата. Если исследуемый препарат предоставляется самим спонсором-исследователем, он доводит необходимую информацию до сведения занятого в исследовании персонала. В тех случаях, когда составление традиционной БИ неосуществимо, в качестве альтернативы спонсор-исследователь включает в протокол исследования раздел, включающий подробно изложенные данные, содержащие минимальный объем текущей информации, предусматриваемой настоящим Стандартом.

      193. БИ включает в себя:

      1) титульный лист. Указываются наименование спонсора, характеристики каждого исследуемого препарата и дата редакции БИ. Рекомендуется указывать номер версии БИ, а также номер и дату предыдущей редакции БИ;

      2) указание на конфиденциальность. По желанию спонсор включает в БИ уведомление исследователей или получателей о том, что они рассматривают БИ как конфиденциальный документ, предназначенный исключительно для ознакомления и использования исследовательским коллективом и Комиссией по вопросам этики.

Параграф 2. Содержание БИ

      194. БИ имеет следующие разделы, основные из которых следует сопровождать списком ссылок на литературные источники:

      1) оглавление;

      2) краткий обзор. Представляется краткое резюме доступной информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических, фармакокинетических, метаболических свойствах, информации о клиническом применении, соответствующей текущей стадии клинической разработки исследуемого препарата.

      3) введение. В кратком вводном разделе указываются химическое название, международное непатентованное и торговое названия исследуемого препарата, если он зарегистрирован, все активные компоненты, фармакологическая группа, к которой относится исследуемый препарат, а также его потенциальные преимущества в фармакологической группе, обоснование для изучения исследуемого препарата, а также его ожидаемые профилактические, терапевтические или диагностические показания. Кроме того, в вводном разделе формулируется общий подход к оценке исследуемого препарата.

      4) физические, химические и фармацевтические свойства и лекарственная форма. Представляются описание компонентов исследуемого препарата, включая химические и (или) структурные формулы, а также краткая справка об основных физических, химических и фармацевтических свойствах.

      Для обеспечения мер безопасности в ходе исследования указывается и обосновывается состав лекарственной формы, включая дополнительные вещества. Также предоставляются инструкции по хранению и использованию лекарственных форм.

      Следует упомянуть любое структурное сходство с другими известными соединениями.

      5) доклинические исследования представляются в краткой форме результаты всех существенных доклинических исследований фармакологических свойств, токсичности, фармакокинетики и метаболизма исследуемого препарата. Описываются использованные методы, представляются полученные результаты, а также их обсуждение в связи с исследуемыми терапевтическими и возможными неблагоприятными или непредвиденными эффектами у человека. В зависимости от наличия (доступности) информации указывают следующее:

      использованные в исследованиях виды животных;

      количество и пол животных в каждой группе;

      единицы измерения дозы (миллиграмм/килограмм (мг/кг));

      кратность введения;

      путь введения;

      длительность курса введения;

      информация, относящаяся к системному распределению;

      продолжительность последующего наблюдения после окончания введения препарата.

      Результаты, включая раскрытие следующих аспектов:

      характера и частоты фармакологических или токсических эффектов;

      выраженности или степени тяжести фармакологических или токсических эффектов;

      дозозависимости эффектов;

      времени до наступления эффектов;

      обратимости эффектов;

      продолжительности эффектов.

      Для большей наглядности данные рекомендуется представлять в виде таблиц или списков. Последующие разделы содержат обсуждение наиболее важных результатов исследований, включая дозозависимость наблюдаемых эффектов, их экстраполяцию на человека, а также любые иные аспекты, требующие исследования у человека. Проводится сравнение результатов исследования эффективных и нетоксических доз препарата на животных одного и того же вида (определить терапевтический индекс). Следует указать, как эти данные соотносятся с дозировками, предлагаемыми для применения у человека. Во всех случаях при проведении сравнений рекомендуется указывать концентрации препарата в крови или ткани, а не дозировки, выраженные в мг/кг.

      Раздел доклиническая фармакология включает краткое описание фармакологических свойств исследуемого препарата и его основных метаболитов по результатам исследований на животных. Краткое описание включает в себя исследования по оценке возможной терапевтической активности: эффективность при экспериментальной патологии, лиганд-рецепторное взаимодействие и специфичность действия, а также исследования по оценке безопасности, включая специальные исследования для изучения иных, не имеющих терапевтической направленности, фармакологических эффектов.

      Раздел фармакокинетика и метаболизм препарата у животных включает в себя краткое описание фармакокинетики, метаболизма и распределения исследуемого препарата в тканях животных видов, на которых проводились исследования. Освещается всасывание, местная и системная биодоступность исследуемого препарата и его метаболитов, а также их связь с данными фармакологических и токсикологических исследований на животных.

      Раздел токсикология включает в себя краткое описание токсических эффектов исследуемого препарата, выявленных в исследованиях на животные разные виды. Следует, по возможности, придерживаться нижеприведенной структуры оглавления данного раздела:

      токсичность при однократном введении;

      токсичность при многократном введении;

      канцерогенность;

      специальные исследования (местно-раздражающее действие, исследование сенсибилизирующего действия);

      репродуктивная токсичность;

      генотоксичность (мутагенность).

      6) опыт применения у человека. Раздел фармакокинетика и метаболизм у человека содержит краткую информацию, относящуюся к фармакокинетике исследуемого препарата, и включает в себя следующее (в зависимости от наличия данных):

      фармакокинетику, в том числе метаболизм, всасывание, связывание с белками плазмы, распределение и выведение.

      биодоступность исследуемого препарата (абсолютную и (или) относительную) с использованием определенной лекарственной формы в качестве сравнения.

      субпопуляции населения, с учетом различия по полу, возрасту или нарушениям функций органов.

      взаимодействия (лекарственные взаимодействия и влияние приема пищи).

      Другие данные по фармакокинетике.

      Безопасность и эффективность

      Кратко представляется информация, относящаяся к безопасности, фармакодинамике, эффективности и дозозависимости эффектов исследуемого препарата (и его метаболитов), полученная в ходе проведенных клинических исследований (с участием здоровых добровольцев и (или) пациентов). Представляется интерпретация этих данных. Если часть клинических исследований уже завершена, для более ясного восприятия данных рекомендуется представить по законченным исследованиям сводные отчеты по эффективности и безопасности исследуемого препарата по отдельным показаниям у различных популяций. Также представляются сводные таблицы нежелательных реакций по всем клиническим исследованиям (включая исследования для любых изучавшихся показаний). Освещаются значимые различия в характере (частоте) нежелательных реакций, как для различных показаний, так и для различных популяций.

      В БИ описываются возможные риски и нежелательные реакции, которые ожидаются, основываясь на накопленном опыте применения как исследуемого препарата, так и сходных с ним препаратов. Также описываются меры предосторожности или специальные методы мониторинга, которые применяются при использовании препарата в исследовательских целях.

      Пострегистрационный опыт применения. В БИ указываются страны, в которых исследуемый препарат уже имеется в продаже или был зарегистрирован. Любая значимая информация, полученная в ходе пострегистрационного применения препарата, представляется в обобщенном виде. Также в БИ указываются страны, в которых заявителю было отказано в одобрении (регистрации) препарата для коммерческого использования или же разрешение на продажу (свидетельство о регистрации) было аннулировано;

      7) В разделе обсуждение данных и инструкции для исследователя представляется обсуждение доклинических и клинических данных и обобщена информация, полученная из разных источников по различным свойствам исследуемого препарата. Таким образом, исследователю предоставляются наиболее информативная интерпретация имеющихся данных, а также выводы о значимости данной информации для последующих клинических исследований.

      Освещаются опубликованные работы по сходным препаратам, если таковые имеются. Это позволит исследователю подготовиться к возможным нежелательным реакциям или другим проблемам, которые возникают в ходе клинических исследований.

      Основная цель данного раздела заключается в том, чтобы помочь исследователю получить четкое представление о возможных рисках и нежелательных реакциях, а также о специальных тестах, методах наблюдения и мерах предосторожности, которые понадобятся в ходе клинического исследования. Это представление основывается на доступной информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических и клинических свойствах исследуемого препарата. Клиническому исследователю также предоставляются инструкции по диагностике и лечению возможных передозировок и нежелательных реакций, которые основаны на предыдущем клиническом опыте и фармакологических свойствах исследуемого препарата.

Глава 8. Перечень основных документов клинического исследования

      195. Основными документами являются документы, которые вместе или по отдельности позволяют оценить проведение исследования и качество полученных данных. Эти документы служат доказательством соблюдения исследователем, спонсором и монитором настоящего Стандарта.

      Своевременное помещение основных документов в файлы исследователя (медицинской организации) и спонсора существенно способствует успешному выполнению в рамках клинического исследования своих функций исследователем, спонсором и монитором. Кроме того, эти документы обычно являются объектом независимого аудита со стороны спонсора и инспекции со стороны уполномоченного органа как части процесса подтверждения законности проведения исследования и достоверности собранных данных.

      Минимальный перечень основных документов сгруппирован в три раздела в зависимости от стадии клинического исследования, на которой они обычно создаются:

      1) перед началом клинической фазы исследования;

      2) во время клинической фазы исследования;

      3) после завершения или преждевременного прекращения исследования.

      В указанных ниже подпунктах раздела 8 указаны цели каждого документа, и место их хранения: в файлах исследователя (медицинской организации) либо спонсора, либо в обоих местах. Допускается объединение некоторых документов при условии, что отдельные элементы легко идентифицируются.

      Файлы исследования создаются в начале исследования как в месте нахождения исследователя (медицинской организации), так и в офисе спонсора. Исследование можно считать официально завершенным только после того, как монитор проверит файлы исследователя (медицинской организации), и спонсора и подтвердит наличие всех необходимых документов в соответствующих файлах.

      Перечисленные в настоящем Стандарте документы, как по отдельности, так и в совокупности подвергаются аудиту спонсора и инспекции (проверке) уполномоченного органа и предъявляются при проведении таковых.

      196. На стадии планирования исследования до его формального начала создаются и помещаются в файл следующие документы:

      197. Во время клинической фазы исследования. В подтверждение того, что вся необходимая новая информация документально оформляется по мере ее поступления, в дополнение к вышеперечисленным документам, имеющимся в файле, по ходу исследования добавляются следующие документы:

      198. После завершения или досрочного прекращения исследования все документы, перечисленные в 196 и 197, содержатся в файле исследования вместе с нижеуказанными документами:

Порядок представления информации по безопасности в ходе клинических исследований

Глава I. Спонсор по представлению информации по безопасности в ходе клинического исследования

Параграф 1. Организация системы письменных стандартных процедур

      1. Спонсор отвечает за организацию системы письменных стандартных процедур в целях обеспечения требуемого уровня стандартов качества при выполнении функций документирования, сбора данных, валидации, оценки, архивирования, отчетности и представления последующей информации по выявляемым нежелательным реакциям при проведении клинических исследований.

Параграф 2. Срок представления информации о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях

      2. Спонсор представляет информацию обо всех серьезных непредвиденных нежелательных реакциях (далее - СННР) на исследуемый препарат, выявленных в ходе клинических исследований, одобренных к проведению в Республике Казахстан, в экспертную организацию и Комиссии по вопросам этики соответствующих клинических баз в соответствии с процедурами указанных комиссий:

      1) в срок до 7 календарных дней от даты получения информации о выявлении СННР в случае, если они привели к смерти или представляли угрозу для жизни;

      2) в срок до 15 календарных дней от даты получения информации о выявлении СННР для остальных серьезных непредвиденных нежелательных реакций.

      3. В случае отсутствия у спонсора полной информации на дату представления срочного сообщения о случае смерти или развитии жизнеугрожающего состояния, спонсором предпринимаются все меры по получению полной информации, которая представляется в форме последующего срочного сообщения о выявленной серьезной непредвиденной нежелательной реакции в срок до 8 календарных дней от даты представления первичного сообщения.

      4. В случае получения спонсором новой значимой информации по выявленной серьезной непредвиденной нежелательной реакции, данная информация представляется в форме последующего сообщения в течение 15 календарных дней от даты ее получения.

      5. Требования по представлению информации о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях распространяются на исследуемый препарат, включая препарат сравнения и плацебо. Случаи СННР, связанные с приемом плацебо, не подлежат срочному представлению, за исключением случаев, когда данная реакция обусловлена компонентами, входящими в состав плацебо.

Параграф 3. Требования к информации о серьезной непредвиденной нежелательной реакции

      6. Минимальная информация при представлении в установленные сроки первичного срочного сообщения о выявленной серьезной непредвиденной нежелательной реакции включает:

      1) указание подозреваемого исследуемого препарата;

      2) идентификационный код субъекта исследования, у которого развилась нежелательная реакция;

      3) описание нежелательной реакции или ее исхода, которые определены как серьезные и непредвиденные и для которых предполагается наличие причинно-следственной связи с приемом исследуемого препарата;

      4) результат оценки причинно-следственной связи;

      5) источник получения информации о нежелательной реакции;

      6) идентификационный номер сообщения о нежелательной реакции, присвоенный спонсором;

      7) номер протокола исследования.

      7. В полной информации о серьезной непредвиденной нежелательной реакции обеспечивается последующий сбор и представление полной информации о случае СННР, которая соответствует требованиям руководства Международной конференции по гармонизации "Управление данными по безопасности - элементы данных для передачи сообщений об индивидуальных случаях нежелательных реакций" Е2B.

Параграф 4. Справочная информация по безопасности

      8. В целях определения предвиденности выявленной в ходе проведения клинического исследования СНР на исследуемый препарат используется действующая на дату выявления СНР версия БИ.

      9. В целях определения предвиденности выявленной в ходе проведения клинического исследования серьезной нежелательной реакции на исследуемый препарат, который зарегистрирован на территории страны выявления СНР, используется действующая на дату выявления нежелательной реакции версия инструкции по медицинскому применению.

Параграф 5. Представление иной информации по безопасности

      10. Спонсор в срок до 15 календарных дней в срочном порядке представляет в экспертную организацию Республики Казахстан и Комиссии по вопросам этики соответствующих клинических центров в соответствии с процедурами указанных комиссий иную информацию по безопасности, которая изменяет оценку соотношения польза-риск исследуемого препарата либо служить основанием для изменений в рекомендациях по его назначению, а также основанием для пересмотра возможности дальнейшего проведения исследования:

      1) о клинически значимом превышении ожидаемой частоты и изменении характера ожидаемых серьезных нежелательных реакций;

      2) о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях, развившихся у пациента после завершения его участия в клиническом исследовании;

      3) о новых данных, связанных с проведением клинического исследования или с разработкой исследуемого препарата, которые могут повлиять на безопасность пациентов, таких как:

      серьезные нежелательные явления, связанные с процедурой проведения исследования, на основании которой требуется внесение изменений в протокол проведения исследования;

      отсутствие эффективности исследуемого препарата, применяемого при патологии, представляющей угрозу для жизни;

      4) новые важные данные по безопасности, полученные в ходе недавно завершившихся исследований на животных, в том числе выявленный канцерогенный эффект и аналогичные по тяжести и важности эффекты;

      5) преждевременное прекращение или приостановка исследования в другой стране (странах), обусловленные изменением в оценке безопасности аналогичного исследуемого препарата;

      6) иные данные по безопасности, которые изменяют соотношение польза-риск для субъектов исследования;

      7) о рекомендациях Группы, по независимой оценке, результатов клинического исследования в отношении оценки безопасности исследуемого препарата.

Параграф 6. Форма представления информации по безопасности

      11. Информация о СННР представляется в экспертную организацию Республики Казахстан и Комиссию по вопросам этики спонсором в форме сообщения о нежелательной реакции. Формат сообщений соответствует руководству Международной конференции по гармонизации "Управление данными по безопасности - элементы данных для передачи сообщений об индивидуальных случаях нежелательных реакций" Е2B.

      12. Информация о СННР представляется исследователям в обобщенном виде в форме перечисления с кратким описанием нежелательных реакций за период, продолжительность которого определяется профилем безопасности исследуемого препарата и количеством выявляемых СННР. Данный список сопровождается кратким заключением, по текущей оценке, профиля безопасности за отчетный период.

      13. Иная информация по безопасности согласно параграфу 5 настоящего приложения представляется в экспертную организацию Республики Казахстан и Комиссию по вопросам этики спонсором в письменном виде с указанием названия клинического исследования, номера протокола исследования и краткого описания новой информации по безопасности.

Параграф 7. Область распространения требования по представлению информации по безопасности

      14. Требования параграфов 2-5 настоящего приложения по представлению информации по выявленным СННР и иной информации по безопасности исследуемого препарата распространяются в отношении клинических исследований, одобренных к проведению на территории Республики Казахстан на все клинические центры, в которых спонсором либо его партнером на договорной основе выполняется клиническое исследование исследуемого препарата, включая клинические центры, расположенные не на территории Республики Казахстан.

      15. Требования параграфа 2 настоящего приложения по представлению информации по выявленным СННР распространяется на выполняемые спонсором либо его партнером на договорной основе клинические исследования, в которых исследуемый препарат включает одно и то же действующее вещество, вне зависимости от лекарственной формы, дозировки, режима дозирования и показаний к применению.

Параграф 8. Серьезные нежелательные реакции, не связанные с исследуемым препаратом

      16. Информацию о СНР, которые выявлены при проведении клинического исследования и для которых определяется взаимосвязь с назначением не исследуемого препарата, а иных назначаемых лекарственных препаратов (при исключении реакции взаимодействия с исследуемым препаратом), спонсор представляет в экспертную организацию Республики Казахстан или соответствующим владельцам регистрационных удостоверений в соответствии с действующим законодательством.

Параграф 9. Раскрытие рандомизационного кода

      17. В случае получения сообщения о нежелательном явлении, которое оценивается как СННР, спонсором выполняется раскрытие рандомизационного кода непосредственно по субъекту исследования, у которого развилась данная нежелательная реакция. Спонсором выполняется требование параграфе 2 настоящего приложения по срочному представлению информации о выявленной СННР в экспертную организацию с учетом результатов раскрытия кода рандомизации. При этом спонсором сохраняется ослепление по таким случаям для лиц, отвечающих за дальнейшее проведение клинического исследования (мониторов, исследователей), а также за обработку данных. Информация по нежелательным реакциям с раскрытием рандомизационных кодов субъектов исследования доступна лицам, уполномоченным за выполнение требований по представлению информации о нежелательных реакциях в экспертную организацию Республики Казахстан, представителям уполномоченного органа Республики Казахстан, членам Комиссии по вопросам этики, членам Группы по независимой оценке результатов клинического исследования или иным лицам, отвечающим за выполнение постоянной оценки безопасности в ходе проведения клинического исследования. Для исследователей раскрытие рандомизационного кода в ходе выполнения клинического исследования выполняется только в случае, если это представляется необходимым для обеспечения безопасности субъекта исследования.

      18. Результаты раскрытия рандомизационного кода соответствующим образом отражаются в базах данных спонсора и уполномоченных органов. Обновление информации по безопасности в БИ выполняется на основании анализа данных с раскрытым кодом лечения.

      19. При проведении клинических исследований с участием популяции, для которой характерен высокий уровень осложнений и смертности, в случаях, когда конечные точки по оценке эффективности могут являться одновременно СННР, либо, когда смерть или иной серьезный неблагоприятный исход является конечной точкой по оценке эффективности исследуемого препарата, достоверность результатов клинического исследования нарушается при систематическом раскрытии рандомизационных кодов. В этих, либо подобных случаях, спонсор при получении одобрения протокола клинического исследования по согласованию с уполномоченным органом определяет, какие серьезные явления, обусловленные течением основного заболевания, не будут подлежать систематическому раскрытию рандомизационных кодов и срочному представлению информации в экспертную организацию. В этих случаях обязательным является назначение и обеспечение функционирования Группы, по независимой оценке, результатов клинического исследования с целью выполнения постоянной оценки и анализа данных по безопасности выполняемого клинического исследования и определения рекомендаций для спонсора в части возможности дальнейшего проведения клинического исследования, внесения изменений в протокол исследования или остановки клинического исследования.

Параграф 10. Ежегодное представление информации по безопасности

      20. Спонсор в течение всего срока клинического исследования ежегодно представляет в экспертную организацию Республики Казахстан, на территории которого проводится клиническое исследование исследуемого препарата, периодический отчет по безопасности исследуемого препарата, содержание которого отвечает требованиям, приведенным в приложении к Порядку представления информации по безопасности в ходе клинических исследований "Требования к периодическому отчету по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата" настоящего Стандарта.

      Информация по периодическому отчету по безопасности исследуемого препарата представляется в Комиссию по вопросам этики в форме краткого изложения основного содержания отчета с приложением структурированного перечня серьезных нежелательных реакций согласно приложению "Требования к периодическому отчету по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата" настоящего Стандарта.

Глава II. Представление исследователем информации о выявленных в ходе клинического исследования нежелательных реакциях.

Параграф 1. Представление информации по безопасности спонсору

      21. Исследователь незамедлительно, в срок не более 24 часов от даты выявления (либо получения информации о выявлении), представляет спонсору информацию обо всех серьезных нежелательных явлениях, кроме тех серьезных нежелательных явлений, которые определены в протоколе или в другом документе (в БИ), как не требующие немедленного уведомления.

      После представления срочного сообщения о СНЯ исследователь представляет спонсору детальное сообщение с подробной информацией по серьезному нежелательному явлению, позволяющей спонсору сделать оценку необходимости пересмотра соотношения, польза-риск клинического исследования.

      22. Исследователь представляет спонсору информацию о нежелательных реакциях и отклонениях лабораторных показателей, которые определены в протоколе исследования как критические для оценки безопасности, в сроки, определяемые протоколом клинического исследования.

      23. Дополнительные требования по представлению информации о выявленных СНР на исследуемый препарат, не рассмотренные в рамках настоящего документа, определяются действующим законодательством Республики Казахстан.

Периодический отчет по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата

Глава I. Общие положения

Параграф 1. Термины и определения.

      1. Термины и определения:

      1) важный идентифицированный риск и важный потенциальный риск - идентифицированный риск или потенциальный риск, который оказывает влияние на соотношение польза-риск лекарственного препарата или имеет последствия для общественного здравоохранения;

      2) дата окончания сбора данных - дата завершения сбора данных для включения в периодический отчет по безопасности исследуемого препарата;

      3) завершенное клиническое исследование- клиническое исследование, по результатам которого составлен итоговый отчет клинического исследования;

      4) идентифицированный риск - нежелательное последствие фармакотерапии, для которого получено адекватное доказательство наличия взаимосвязи с подозреваемым лекарственным препаратом;

      5) интервенционное клиническое исследование - клиническое исследование, в котором субъектам исследования выполняется проспективное назначение одного или нескольких медицинских вмешательств в виде профилактического вмешательства, назначения лекарственных препаратов, выполнения хирургических вмешательств, поведенческой терапии и других с целью оценки влияния данных вмешательств на показатели состояния здоровья;

      6) исследуемый препарат - согласно приложения "Порядок представления информации по безопасности в ходе клинических исследований", под исследуемым препаратом понимается препарат, находящийся в разработке. В рамках данного Приложения термин имеет более узкое значение и не включает препараты сравнения и плацебо;

      7) международная дата одобрения разрабатываемого лекарственного препарата (МДОРЛП) - дата первого одобрения для проведения интервенционного клинического исследования в любой из стран мира;

      8) нежелательные явления, представляющие особый интерес - нежелательное явление, имеющее особый научный и медицинский интерес применительно к исследуемому препарату или исследовательской программе спонсора, требующее непрерывного мониторинга и незамедлительного информирования спонсора со стороны исследователя. Данные нежелательные явления могут потребовать дальнейшего изучения с целью надлежащей характеристики и оценки. В зависимости от характера нежелательного явления, представляющего особый интерес, требуется срочное представление информации от спонсора третьим сторонам;

      9) неинтервенционное клиническое исследование - исследование (испытание), которое соответствует следующим требованиям:

      а) лекарственный препарат назначается в соответствии с инструкцией по медицинскому применению;

      б) решение о назначении пациенту определенного лечения не принимается заранее согласно протоколу исследования, но соответствует принятой практике, и назначение лекарственного препарата четко отделено от решения о включении пациента в исследование;

      в) к пациентам не применяются какие-либо дополнительные диагностические или контрольные процедуры, а для анализа полученных данных используют эпидемиологические методы.

      10) ожидаемая эффективность (польза) - эффективность (польза), которая еще не была установлена для исследуемого продукта, но ожидается, исходя из имеющихся знаний об эффективности (пользе) данного класса лекарственных препаратов, либо данных предшествующих клинических или доклинических исследований;

      11) программа клинической разработки - совокупность клинических исследований одного и того же исследуемого препарата, вне зависимости от показаний к назначению и лекарственной формы;

      12) продолжающееся клиническое исследование- клиническое исследование, с начавшимся включением субъектов исследования, вне зависимости от его приостановки или завершения анализа, по результатам которого не подготовлен заключительный отчет;

      13) потенциальный риск - нежелательное последствие фармакотерапии, в отношении которого имеются основания для подозрений по наличию взаимосвязи с лекарственным препаратом, однако данная взаимосвязь надлежащим образом не была подтверждена;

      14) регистр - совокупность данных по пациентам, характеризующихся каким-либо одинаковым признаком. Данный признак представляет собой заболевание (регистр по заболеванию) или специфическое воздействие (лекарственный регистр). Регистр направлен на проспективный сбор определенной совокупности данных по пациентам с использованием стандартизованного опросника. Лекарственные регистры направлены на сбор данных на протяжении определенного времени по популяции, подвергающейся воздействию изучаемого лекарственного средства и (или) по определенной популяции. Пациенты могут быть включены в когортное исследование для сбора данных о нежелательных явлениях с применением стандартизированных опросников. Регистры могут быть полезными для усиления сигнала, особенно для редких нежелательных реакций;

      15) сигнал - информация, поступающая от одного или нескольких источников, которая предполагает наличие новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи между воздействием лекарственного препарата и нежелательным явлением или совокупностью взаимосвязанных нежелательных явлений, оцениваемая как достаточная для дальнейших действий по верификации сигнала.

      16) спонсор-исследователь - физическое лицо, которое инициирует и выполняет клиническое исследование самостоятельно либо с иными исследователями и под непосредственным руководством которого выполняется назначение, выдача или использование исследуемого препарата субъектами исследования. В обязанности спонсора-исследователя входят обязанности как спонсора, так и исследователя.

Параграф 2. Введение

      2. Периодический анализ информации по безопасности при выполнении клинической разработки исследуемого препарата имеет решающее значение для непрерывной оценки риска субъектов исследования. Важным является обеспечение регулярного информирования уполномоченного органа Республики Казахстан и иных заинтересованных сторон (Комиссии по вопросам этики) в отношении результатов данного анализа и получения данных в отношении профиля безопасности исследуемого препарата, а также уведомления в отношении действия, принятых в отношении возникающих вопросов по безопасности. Периодический отчет по безопасности разрабатываемого (исследуемого) лекарственного препарата (РОБ) является стандартом для периодической отчетности по разрабатываемым (исследуемым) препаратам (включая зарегистрированные препараты, по которым продолжается выполнение разработки).

      Основной целью РОБ является представление исчерпывающего и глубокого ежегодного обзора и оценки информации по безопасности исследуемого препарата, которая была собрана на протяжении отчетного периода вне зависимости от его регистрационного статуса посредством:

      1) оценки возможных отличий, полученной за отчетный период спонсором информации по безопасности от предшествующих знаний по профилю безопасности исследуемого продукта;

      2) описание новых выявленных аспектов профиля безопасности, которые могут оказать влияние на обеспечение безопасности субъектов исследования;

      3) обобщение данных, по текущей оценке, и управлению идентифицированными и потенциальными рисками;

      4) представление обновления по состоянию клинического изучения или программы разработки и результатов исследования.

      РОБ представляет уполномоченным органам информацию, позволяющую подтвердить обеспечение спонсором надлежащего мониторинга и оценки данных по профилю безопасности исследуемого препарата. В РОБ подлежат отражению все новые аспекты профиля безопасности, выявленные за отчетный период. РОБ не используется в целях первичного уведомления о значимых новых данных по безопасности либо в качестве способа выявления новых аспектов профиля безопасности.

      Основной включаемой в РОБ информацией являются данные и результаты клинических исследований лекарственных препаратов и биологических веществ, вне зависимости от их регистрационного статуса. В случае продолжения клинического изучения после регистрации лекарственного препарата, РОБ включает также данные пострегистрационных исследований. РОБ направлен на оценку исследуемого (разрабатываемого) препарата, информация по препаратам сравнения и плацебо в него включается только в случае безопасности субъектов исследования.

      В РОБ включается информация по безопасности, получаемая в ходе всех продолжающихся клинических исследований и иных исследований, выполняемых или завершенных спонсором на протяжении отчетного периода, включая:

      1) клинические исследования разрабатываемого (исследуемого) препарата (фармакологические исследования у человека, терапевтические поисковые исследования и терапевтические подтверждающие исследования [Фазы I-III]);

      2) клинические исследования зарегистрированного лекарственного препарата по одобренным показаниям (исследование терапевтического применения [Фаза IV]);

      3) терапевтическое применение исследуемого препарата (программы расширенного доступа, программы применения в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, программы сострадательного доступа, программы индивидуального доступа по запросу врача);

      4) клинические исследования, проводимые для поддержки изменений процесса производства лекарственного средства.

      РОБ также включает иные данные, которые являются значимыми в отношении безопасности разрабатываемого (исследуемого) препарата, в том числе следующих данных:

      1) наблюдательных и эпидемиологических исследований;

      2) доклинических исследований (токсикологические исследования и исследования вне живого организма (in vitro));

      3) других РОБ, которые имеют отношение к исследуемому препарату;

      4) производственных и микробиологических изменений;

      5) недавно опубликованных в медицинской литературе;

      6) клинических исследований, по результатам которых была выявлена недостаточная эффективность, что могло оказать непосредственное влияние на безопасность субъектов исследования (ухудшение основного заболевания в случае серьезной или угрожающей жизни патологии);

      7) иных источников данных по безопасности аналогичного терапевтического класса;

      8) клинических исследований, проведенных партнерами спонсора по разработке, если это предусмотрено договорными соглашениями.

Параграф 3. Общие принципы

      3. С целью обеспечения исчерпывающего анализа и представления данных по безопасности исследуемого препарата спонсор представляет единый РОБ, включающий данные по всем лекарственным формам и дозировкам, показаниям к назначению, исследуемым популяциям. В случаях, когда это не представляется возможным (когда данные недоступны спонсору), следует представить соответствующее объяснение во вводной части отчета.

      В случае, если в разработке исследуемого препарата участвует более одного спонсора, в частности при выполнении совместной разработки или на основании иных договорных соглашений, спонсорами предоставляется единый РОБ.

      4. Начало ежегодного периода по представлению отчета определяется в соответствии с МДОРЛП. Месяц и дата МДОРЛП являются датой начала отсчета годового периода для подачи РОБ.

      В случае проведения первого клинического исследования на территории страны, в которой отсутствует официальная процедура одобрения клинического исследования, спонсором назначается соответствующая дата, связанная с началом первого клинического исследования. Для всех стран, в которых выполняются клинические исследования исследуемого препарата, поддерживается и используется единая МДОРЛП при подготовке РОБ.

      Датой окончания сбора данных РОБ является последний день отчетного периода, составляющего один год. Для удобства выполнения административных процедур по желанию спонсора датой окончания сбора данных определяется последний день месяца, предшествующего МДОРЛП.

      В случае продолжения выполнения программы клинической разработки лекарственного препарата на территории Республики Казахстан после его государственной регистрации, в соответствии с требованиями законодательства Республики Казахстан, представляются как РОБ, так и периодические отчеты по безопасности исследуемого препарата (ПОБ). По желанию спонсора РОБ подготавливается исходя из международной даты регистрации (МДР), используемой в ПОБ, что позволит синхронизировать даты подачи обоих периодических отчетов. В случае синхронизации дат подачи периодических отчетов, отчетный период для следующего периодического отчета по безопасности исследуемого препарата не превышает один год.

      РОБ представляется уполномоченному органу Республики Казахстан, на территории которых проводятся клинические исследования (испытания) исследуемого препарата, не позднее 60 календарных дней от даты окончания сбора данных.

      5. Продолжительность подачи РОБ определяется требованиями законодательства Республики Казахстан. Если в отдельной стране или регионе в соответствии с требованиями локального законодательства прекращается подача РОБ, спонсору следует сделать указание, что заключительный РОБ является последним ежегодным отчетом для исследуемого препарата в Республике Казахстан. Спонсору также следует сделать указание о наличии продолжающихся клинических исследований в других странах.

Параграф 4. Подготовка и представление РОБ

      6. Спонсор клинического исследования отвечает за подготовку, содержание и подачу РОБ. Спонсор имеет право делегировать выполнение работ по подготовке РОБ третьей стороне, контрактной исследовательской организации.

      В случае, когда спонсор не имеет доступа к информации, включаемой в определенные разделы РОБ, спонсор-исследователь не располагает информацией по аспектам производственного процесса, данным доклинических исследований, информации по регистрации лекарственного препарата, отмечается соответствующее указание в РОБ.

      7. В случае выполнения клинического исследования или программы разработки несколькими спонсорами, стороны организовывают подготовку единого РОБ. Данное требование распространяется при наличии у спонсора официальных договорных взаимоотношений по совместной разработке или лицензионных взаимоотношений с одной или более сторонами, либо в случае выполнения отдельных клинических исследований или программы разработки лекарственного препарата с вовлечением государственных и частных организаций, деловых партнеров или иных сторон. В этих случаях спонсор располагает письменными соглашениями, определяющими порядок обмена данными и детальное распределение обязанностей по подготовке и представлению РОБ.

      В случае, когда организация представления единого РОБ не представляется возможной, несколько спонсоров приходят к соглашению о подаче отдельных РОБ на один и тот же разрабатываемый препарат. Данная ситуация возникает, когда различные стороны исследуют разрабатываемый препарат по разным показаниям, по разным способам введения, либо с использованием различных лекарственных форм. В каждом случае, в РОБ приводится обоснование представления отдельных отчетов.

      8. РОБ для комбинированной терапии. Поскольку клиническая разработка комбинированной терапии сопряжена с рядом потенциальных сложностей, настоящий Стандарт не предусматривает все возможные аспекты данной ситуации. Спонсору следует определить наиболее приемлемый вариант подготовки РОБ на основании оценки ряда факторов, включая популяцию пациентов, показания к назначению, лекарственную форму, а также условия проведения клинических исследований и законодательство Республики Казахстан. В отчете приводится обоснование выбранного подхода.

      По клиническим исследованиям фиксированных комбинаций представляется единый РОБ (при назначении как минимум двух действующих веществ в фиксированной дозе в одной лекарственной форме). Если спонсор также проводит клинические исследования отдельных компонентов, входящих в состав фиксированной комбинации, отдельные РОБ представляются для каждого компонента. Имеющие отношение данные из каждого РОБ обобщаются в соответствующем разделе других РОБ (смотрите пункт 29 настоящего Приложения).

      Для исследований, которые включают многокомпонентную терапию, где комбинации лекарственных средств не являются фиксированными, спонсор готовит:

      1) РОБ для комбинированной терапии;

      2) РОБ для одного или более индивидуальных компонентов;

      3) в данном случае информация по клиническим исследованиям многокомпонентной терапии включается в РОБ на один или все компоненты.

      Примеры стратегии подготовки РОБ для комбинированной терапии:

Параграф 5. Справочная информация по безопасности

      9. В целях определения соответствия получаемой на протяжении отчетного периода информации по безопасности имеющимся данным по профилю безопасности исследуемого препарата используется действующая на начало отчетного периода БИ. В соответствующем разделе РОБ следует сделать указание номера версии и даты БИ, которая используется в качестве справочной информации по безопасности. В случаях, согласно законодательству Республики Казахстан БИ, не требуется, в качестве справочной информации по безопасности используется соответствующая инструкция по медицинскому применению.

      В качестве справочной информации по безопасности используется один документ. При определенных обстоятельствах в РОБ используется более одного документа в качестве справочной информации по безопасности (в случаях подготовки РОБ для исследуемого препарата, который применялся как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии).

      Если на протяжении отчетного периода выполнялся пересмотр БИ, и она не представлялась ранее в соответствующий экспертную организацию, спонсор представляет копию текущей версии БИ в качестве приложения к РОБ.

Параграф 6. Требования к составу и содержанию периодического отчета по безопасности исследуемого препарата

      10. Титульная страница содержит порядковый номер РОБ, название исследуемого препарата, отчетный период, дату составления отчета, названия и адреса спонсора, заявление о конфиденциальности информации, содержащейся в РОБ и предостережение, что РОБ содержит данные с раскрытыми кодами рандомизации.

      11. Краткое изложение основного РОБ вместе с титульной страницей служит самостоятельным документом, подходящим для подачи в Комиссию по вопросам этики. В раздел включают краткую информацию по наиболее важным данным, имеющимся в отчете: номер отчета и отчетный период, краткая характеристика исследуемого препарата, его механизм действия, фармакотерапевтический класс, показания к применению, способ введения, режим дозирования, лекарственные формы; оценка количества субъектов исследования, подвергшихся воздействию исследуемого препарата; регистрационный статус с указанием количества стран, если он зарегистрирован; краткое изложение обобщенной оценки профиля безопасности; краткое изложение важных рисков; меры, принятые в связи с данными по безопасности, включая существенные изменения в брошюре исследователя; заключение (выводы).

      12. Оглавление.

      13. Введение включается следующая информация:

      1) МДОРЛП или МДР;

      2) отчетный период и порядковый номер РОБ;

      3) характеристика исследуемого препарата - механизм действия, фармакотерапевтический класс, способ введения, режим дозирования, лекарственные формы;

      4) краткое описание показаний к применению и исследуемых популяций;

      5) краткое описание характера и временной направленности клинических исследований, включенных в отчет, (все клинические исследования исследуемого препарата);

      6) клинические исследования по определенному показанию; исследования комбинированной терапии;

      7) краткое описание и пояснения в отношении какой-либо информации, которая не была включена в отчет (непредставление части информации по безопасности партнерами по разработке исследуемого препарата);

      8) обоснование представления нескольких РОБ для одного исследуемого препарата.

      14. Раздел регистрационный статус в мире представляется краткое изложение состояния по регистрационному статусу, включая: МДР, зарегистрированное показание к применению, одобренные дозы, соответствующие страны.

      15. Раздел меры, принятые за отчетный период, в связи с данными по безопасности включает описание мер, принятых за отчетный период спонсором, уполномоченным органом Республики Казахстан, Независимой группой по мониторингу данных, Комиссией по вопросам этики в целях безопасности, которые оказали влияние на проведение определенного клинического исследования или на программу клинической разработки в целом. В разделе указываются основания для принятия мер, а также возможные изменения по ранее принятым мерам (возобновление клинического исследования после приостановки). Меры, принятые в целях безопасности, могут включать, но не ограничиваются следующими примерами: отказ со стороны уполномоченного органа Республики Казахстан или Комиссии по вопросам этики в разрешении проведения клинического исследования по этическим вопросам или аспектам безопасности, частичная или полная приостановка или преждевременное прекращение клинического исследования по причине получения новых данных по безопасности или недостаточной эффективности исследуемого препарата; отзыв исследуемого препарата или препарата сравнения; отказ в государственной регистрации по исследуемым показаниям к применению, включая добровольный отзыв заявления на проведение государственной регистрации; введение мер по управлению рисками - внесение поправок в протокол в связи с аспектами безопасности или эффективности исследуемого препарата, включая изменение режима дозирования, критериев включения или исключения, введение дополнительного мониторинга, ограничение длительности воздействия, ограничения исследуемой популяции или показаний к применению; изменения информированного согласия; изменения состава препарата; введение уполномоченными органами дополнительных требований по представлению информации по безопасности; подготовка дополнительной информации для исследователей и медицинских работников; планирование новых исследований по изучению аспектов профиля безопасности. В случае наличия государственной регистрации, также включаются меры в отношении зарегистрированного лекарственного препарата: отказ со стороны уполномоченных органов в подтверждении регистрации; приостановка регистрации или отзыв с рынка; принятие уполномоченными органами мер по управлению рисками - существенные ограничения в обращении; существенные изменения в инструкции по медицинскому применению, которые могут повлиять на программу клинической разработки; подготовка дополнительной информации и другие меры минимизации риска; назначение уполномоченными органами дополнительных пострегистрационных исследований или иных исследований по оценке аспектов профиля безопасности, включая доклинические исследования.

      В этот раздел также включаются запросы уполномоченных органов, которые вводят определенные ограничения в отношении текущей или планируемой программы разработки исследуемого препарата, требование проведения длительных доклинических исследований до начала долгосрочных клинических исследований, запрос о представлении специфических данных по безопасности до начала педиатрического исследования. Данная информация представляется в форме обобщенного перечня с указанием обновлений по данной информации, если это применимо.

      16. Раздел изменения, внесенные в справочную информацию по безопасности исследуемого препарата включает перечень изменений, которые были внесены за отчетный период в БИ или иную справочную информацию по безопасности в связи с новыми аспектами профиля безопасности исследуемого препарата. Данные изменения могут касаться, но не ограничиваются, следующими примерами: изменение критериев исключения, противопоказаний, мер предосторожности и особых указаний, перечня серьезных нежелательных реакций и нежелательных явлений, представляющих особый интерес, лекарственных взаимодействий, а также важные данные, полученные в ходе доклинических исследований. Подробная информация по данным изменениям представляется в соответствующих разделах РОБ.

      17. В разделе перечень продолжающихся и завершенных в отчетном периоде клинических исследований представляется краткая информация по продолжающимся и завершенным в отчетном периоде клиническим исследованиям с представлением в приложении к отчету детальной информации по исследованиям в табличной форме по следующим разделам: идентификационный номер и фаза исследования; статус выполнения - продолжающееся исследование; клиническое исследование началось; клиническое исследование началось, но в настоящее время приостановлено; клиническое исследование завершено, но отчет по клиническому исследованию еще не закончен; завершенное исследование и отчет по клиническому исследованию закончен; страны, в которых расположен как минимум один клиническая база; краткое название исследования; дизайн исследования - неконтролируемое, контролируемое, открытое, простое слепое, двойное слепое, в параллельных группах, с перекрестным дизайном и т.д., включая разделение на группы лечения; дозы и режим дозирования исследуемого препарата и препарата(-ов) сравнения; характеристика исследуемой популяции - возраст, пол, показания к применению, особые группы субъектов или пациентов ( пациенты с нарушением функции почек или пациенты с резистентностью к лечению); дата начала клинического исследования - по определению спонсора (первый визит первого включенного пациента или субъекта исследования); планируемый объем включения; оценка кумулятивного числа субъектов или пациентов исследования, получивших лечение в каждой лечебной группе. Приводятся данные по фактическому количеству включенных субъектов исследования в открытых или завершенных клинических исследованиях и (или) оценка, основанная на способе рандомизации для слепых исследований.

      18. Раздел оценка количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата РОБ, содержит информацию об общем количестве субъектов, подвергшихся воздействию - кумулятивном воздействии, в клинических исследованиях и при терапевтическом применении. Требования по представлению информации в данном разделе включают следующее: данные представляются в табличной форме; в случае наличия существенных различий между клиническими исследованиями в отношении исследуемой дозы, способа введения, исследуемой популяции, данные в таблице соответствующим образом описываются, либо представлены в виде отдельных таблиц; если сводные таблицы серьезных нежелательных явлений представлены отдельно по каждому исследуемому показанию, данные по оценке воздействия также группируются по исследуемым показаниям; в случае наличия существенных расхождений по времени кумулятивного воздействия между клиническими исследованиями или исследуемым препаратом и препаратом сравнения, данные по оценке воздействия рекомендуется представлять в условных единицах "субъект-промежуток времени" - человеко-днях, человеко-месяцах или человеко-годах; данные по воздействию на здоровых добровольцев, в особенности при изучении однократного назначения могут представляться отдельно ввиду их меньшей значимости для оценки профиля безопасности; для зарегистрированных лекарственных препаратов, которые находятся в программе клинической разработки, используется менее точный подход в оценке кумулятивного воздействия в ходе клинических исследований в случае многолетнего терапевтического применения и (или) применения по многочисленным показаниям, спонсор комментирует такие случаи.

      19. Обобщенная оценка количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата. в ходе выполнения программы клинической разработки Подраздел включает в табличной форме следующую информацию: общее число субъектов в продолжающихся и в завершенных клинических исследованиях; количество субъектов клинических исследований, получивших исследуемый препарат, плацебо и (или) препараты сравнения, начиная с МДОРЛП - в случае слепых продолжающихся исследований число субъектов оценивается исходя из используемого метода рандомизации; кумулятивное количество субъектов клинических исследований, подвергшихся воздействию исследуемого препарата по возрастным группам, полу, расовой принадлежности, при наличии данных; демографические характеристики по отдельным исследованиям особой важности (ключевые исследования III фазы).

      В подразделе приводится указание и обоснование использованного метода оценки обобщенного (кумулятивного) воздействия, а также ограничения данного метода.

      20. В случае, если исследуемый препарат зарегистрирован на территории какой-либо страны (стран), спонсором включаются в отчет данные по оценке кумулятивного воздействия на пациентов по результатам пострегистрационного применения, основанные на данных последнего ПОБ или иных источниках данных с указанием и обоснованием использованного метода оценки воздействия.

      21. Раздел данные в виде структурированных списков и обобщенных - кумулятивных таблиц РОБ содержит структурированные списки серьезных нежелательных реакций, зарегистрированных спонсором за отчетный период, и обобщенные табличные данные по серьезным нежелательным явлениям, которые были зарегистрированы спонсором с МДОРЛП (таблицы включают все СНЯ, а не только СНР для исследуемого препарата и препаратов сравнения). Источником данных в списках и таблицах с раскрытыми рандомизационными кодами могут быть завершенные клинические исследования, а также индивидуальные случаи, в которых была выполнено раскрытие кода рандомизации по причинам, обусловленным безопасностью субъекта исследования. Спонсоры не раскрывают рандомизационные коды с целью подготовки РОБ.

      По усмотрению спонсора для облегчения восприятия и понимания информации в разделе используется графическое отображение определенных аспектов данных по нежелательным реакциям.

      В целом, таблицы СНЯ включают только те термины, которые были использованы для классификации серьезности; таблицы не включают несерьезные нежелательные явления.

      Определенные нежелательные явления могут быть исключены из структурированных списков и обобщенных табличных данных, однако по всем сделанным исключениям предоставляются объяснения в отчете. К числу таких нежелательных явлений относятся нежелательные явления, определяемые протоколом клинического исследования как не требующие сбора и ввода данных в базу данных по безопасности, а также являющиеся составляющими конечных точек оценки эффективности летальные исходы, обусловленные прогрессированием основного заболевания, в клинических исследованиях с участием пациентов со злокачественными новообразованиями.

      22. В подразделе справочная информация указывается версия использованного для кодирования терминологического словаря и название документа с номером его версии, который использовался в качестве справочной информации по безопасности для определения предвиденности при составлении табличных данных, где это требуется в соответствии с законодательством Республики Казахстан.

      23. В подразделе структурированный список серьезных нежелательных реакций за отчетный период приводится краткое описание принципа включения серьезных нежелательных реакций в список, сами списки серьезных нежелательных реакций, зарегистрированных при проведении клинических исследований за отчетный период, приводятся в приложении к РОБ. Не нужно использовать этот раздел для анализа серьезных нежелательных реакций или выводов. Структурированные списки представляют информацию по всем серьезным нежелательным реакциям (по ослепленным случаям и случаям с раскрытым кодом лечения) из клинических исследований спонсора в отчетный период. Данные в списках группируются первично по клиническим исследованиям и затем по органо-функциональным классам.

      В структурированные списки случаи по каждому отдельному субъекту исследования включают единожды вне зависимости от количества терминов серьезных нежелательных реакций, включенных в описание случая. Если у субъекта исследования развилось более одной серьезной нежелательной реакции, они перечисляются в описании одного случая под названием наиболее серьезной нежелательной реакции - жалобы, симптома или диагноза, согласно оценке спонсора. Если у субъекта исследования развились различные серьезные нежелательные реакции в разное время на протяжении клинического исследования (с интервалом более недели) данные серьезные нежелательные реакции перечисляются отдельно, и субъект включается в структурированный список более одного раза.

      Информация по серьезным нежелательным реакциям в структурированных списках включает следующие данные:

      1) идентификационный номер клинического исследования; идентификационный номер субъекта исследования;

      2) идентификационный номера сообщения о серьезной нежелательной реакции по базе данных спонсора;

      3) страна выявления серьезной нежелательной реакции; возраст и пол субъекта исследования;

      4) указание группы лечения или указание, что данные ослепленные, если не выполнялось раскрытие рандомизационного кода;

      5) доза и длительность назначения исследуемого препарата, лекарственная форма и способ введения;

      6) дата начала и (или) время от начала приема до развития серьезной нежелательной реакции;

      7) даты начала и окончания назначения исследуемого препарата и (или) оценка продолжительности лечения;

      8) название или описание серьезной нежелательной реакции - при использовании Медицинского словаря терминологии регулятивной деятельности (MedDRA) следует указывать предпочтительный термин;

      9) исход нежелательной реакции (разрешилось, летальный исход, улучшение, разрешилось с остаточными явлениями, неизвестно) в этом пункте следует указывать исход нежелательной реакции у пациента, в случае нескольких нежелательных реакций указывается наихудший исход;

      10) оценка причинно-следственной взаимосвязи в случае расхождения во мнениях спонсора и исследователя;

      11) сопутствующие лекарственные препараты, если подозревается их прямая связь с нежелательной реакцией или лекарственное взаимодействие; показания, по которым назначался подозреваемый лекарственный препарат;

      12) результаты отмены и повторного назначения исследуемого препарата при наличии таковых сведений. Обобщенная информация о выявленных серьезных нежелательных реакциях включает данные слепых и открытых клинических исследований.

      24. В подразделе обобщенные табличные данные о выявленных серьезных нежелательных явлениях делается отсылка к приложению с обобщенными - кумулятивными табличными данными по выявленным серьезным нежелательным явлениям, полученными спонсором клинических исследований за период от МДОРЛП до даты окончания сбора, данных текущего РОБ. В случае отсутствия какой-либо части данных делается пояснение причины. Обобщенные табличные данные о выявленных серьезных нежелательных явлениях приводятся в приложении и формируются с разделением по органо-функциональным классам, по исследуемым препаратам, а также по препаратам сравнения. Если это представляется целесообразным, данные могут быть сгруппированы по отдельным протоколам исследований, показаниям, способам введения или иным категориям. Обобщенная информация о выявленных серьезных нежелательных явлениях включает данные слепых и открытых клинических исследований.

Параграф 7. Важные данные, полученные в ходе клинических исследований за отчетный период

      25. В подразделе завершенные клинические исследования РОБ в кратком обобщенном виде спонсором приводится информация по новым клинически важным данным, полученным по результатам завершившихся за отчетный период клинических исследований. Информация включает данные, которые подтвердили либо опровергли ранее выявленные важные аспекты профиля безопасности, а также данные по выявленным новым сигналам по безопасности.

      26. В подразделе продолжающиеся клинические исследования РОБ в кратком обобщенном виде спонсором приводится информация по клинически важным данным, выявленным в ходе проведения еще не завершившихся клинических исследований, при проведении промежуточного анализа данных или в результате раскрытия рандомизационных кодов при развитии нежелательных реакций. Информация включает данные, которые подтвердили либо опровергли ранее выявленные важные аспекты профиля безопасности, а также данные по выявленным новым сигналам по безопасности.

      27. В разделе длительное последующее наблюдение включается информация о результатах длительного последующего наблюдения за субъектами клинического исследования после завершения участия в клиническом исследовании. После завершения программы разработки длительное последующее наблюдение остается единственным продолжающим видом деятельности, в ходе которого получается информация для РОБ. В этом случае только в данном разделе РОБ будет представляться новая информация.

      28. В подраздел иное терапевтическое применение исследуемого препарата включаются клинически важные данные по безопасности, которые были получены при проведении спонсором специальных протоколов исследований, в ходе которых выполняется организованный сбор и представление информации о нежелательных реакциях (программы расширенного доступа, программы использования в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, программы сострадательного доступа, программы индивидуального доступа по запросу врача и иные).

      29. Если исследуемый препарат разрабатывается также как компонент фиксированной комбинации или многокомпонентных режимов терапии, в подразделе новые данные по безопасности комбинированной терапии РОБ по отдельному компоненту приводятся данные по важной информации по безопасности, полученной при оценке назначения исследуемого препарата в составе комбинации лекарственных препаратов. Если РОБ составляется для комбинированной терапии или фиксированной комбинации, в этот подраздел следует включать информацию по безопасности, полученную из исследований отдельных компонентов.

      30. В раздел данные по безопасности, полученные в ходе неинтервенционных исследований, включается обобщающая информация по безопасности, полученная спонсором за отчетный период в результате проведения неинтервенционных исследований (наблюдательных исследований, эпидемиологических исследований, регистров и программ активного мониторинга).

      31. В раздел данные по безопасности, полученные в ходе других клинических исследований включается обобщающая информация по безопасности, полученная спонсором за отчетный период в результате проведения иных исследований (анализа сводных данных или мета-анализа рандомизированных клинических исследований, данных по безопасности, предоставленных партнерами по разработке исследуемого препарата) либо исследователями, являющихся инициаторами проведения клинического исследования.

      32. В случае если исследуемый препарат зарегистрирован на территории какой-либо страны, в разделе данные по безопасности, полученные в ходе пострегистрационного применения, представляется краткая обобщенная информация по основным данным по безопасности, которые были получены в ходе пострегистрационного применения и стали доступны спонсору в отчетном периоде. Особое внимание следует уделить тем данным, которые явились основанием для внесения изменений в инструкцию по медицинскому применению, БИ, информированное согласие или план управления рисками. Данные по безопасности в разделе включают результаты применения как в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, так и применения по незарегистрированным показаниям - "вне инструкции", результаты ошибок назначения, случаи передозировки, развития зависимости, применения у особых групп пациентов (у беременных женщин).

      33. В разделе данные доклинических исследований приводятся обобщенные данные по наиболее важным сведениям по безопасности, полученным за отчетный период по результатам проведенных или продолжающихся доклинических исследований внутри живого организма (in vivo) и вне живого организма (in vitro) (исследования канцерогенности, репродуктивной токсичности, иммунотоксичности). Оценка влияния доклинических данных на клиническую безопасность выполняется в "Обобщенной оценке профиля безопасности исследуемого препарата".

      34. В раздел литературные данные в обобщенном виде включаются новые и важные данные по безопасности, имеющие отношение к исследуемому препарату, которые опубликованы в научной литературе, включены в неопубликованные монографии, были представлены на научных конференциях, либо опубликованы в виде абстрактов и стали доступны спонсору в отчетный период. Данный раздел включает данные клинических и доклинических исследований, а также данные по соединениям аналогичного класса. Спонсор представляет копии абстрактов по данному разделу.

      35. Спонсор представляет единый РОБ. Если спонсор готовит несколько РОБ для одного исследуемого препарата (по различным показаниям, программам разработки, лекарственным формам), в разделе другие РОБ приводится в обобщенном виде важная информация по безопасности из других РОБ, если она уже не представлена в других разделах настоящего РОБ. В разделе представляются обобщенные данные за отчетный период, по значимым сведениям, по безопасности, включенными в РОБ, предоставленные другими спонсорами, выполняющими клинические исследования того же исследуемого препарата, в случае их наличия.

      36. В разделе данные по недостаточной терапевтической эффективности суммируются данные, которые свидетельствуют о недостаточной эффективности исследуемого препарата, либо его меньшей эффективности по сравнению с используемой для лечения серьезных и жизнеугрожающих заболеваний терапией (большее количество нежелательных сердечно-сосудистых явлений в исследовании нового антиагрегантного средства при лечении острого коронарного синдрома) и отражают повышенный риск для субъектов исследования.

      37. В разделе иные данные по безопасности, выявленные в ходе клинических исследований, приводится дополнительная информация по безопасности:

      1) обобщенные табличные данные по серьезным нежелательным реакциям. В подразделе приводится информация по всем серьезным нежелательным реакциям путем указания общего количества серьезных нежелательных реакций по органо-функциональному классу, терминологическим наименованиям нежелательных реакций и группе лечения. Следует выделить непредвиденные нежелательные реакции;

      2) список субъектов клинических исследований, которые умерли в течение отчетного периода. В подразделе приводится информация по субъектам клинических исследований, которые умерли в ходе проведения клинических исследований, которая включает следующие данные: идентификационный номер случая летального исхода, назначенное лечение сохраняется ослепление, причина смерти по каждому субъекту исследования. Все аспекты профиля безопасности, определяемые по результату обзора данных по летальным исходам, надлежащим образом отражаются в разделе обобщенной оценки профиля безопасности исследуемого препарата РОБ;

      3) список субъектов клинических исследований, которые были исключены из клинических исследований в связи с развитием нежелательных явлений в течение отчетного периода. В подразделе приводится информация по субъектам исследований, которые были исключены из исследований в связи с развитием нежелательных явлений в течение отчетного периода, вне зависимости от установления взаимосвязи с назначением исследуемого препарата. Все аспекты профиля безопасности, определяемые по результату обзора данных по выбытию из клинических исследований, надлежащим образом отражаются в разделе обобщенной оценки профиля безопасности исследуемого препарата РОБ;

      4) существенные поправки в протоколы клинических исследований фазы I. В разделе описываются существенные изменения в протоколах клинических исследований фазы I, сделанные на протяжении отчетного периода, если они ранее не представлялись как поправки к протоколу;

      5) существенные изменения процесса производства. Раздел включает краткое описание существенных изменений процесса производства или микробиологических изменений, если таковые имелись, произошедших за отчетный период, с отражением оценки их потенциального влияния на аспекты профиля безопасности в разделе обобщенной оценки профиля безопасности исследуемого препарата РОБ;

      6) описание общего исследовательского плана на предстоящий год. В разделе приводится краткое описание исследовательского плана, заменяющего план исследования за предшествующий год.

      38. Раздел данные, полученные после даты окончания сбора данных РОБ включает обобщенную информацию по потенциально важным данным по безопасности, которые были выявлены после даты окончания сбора данных, но в период подготовки данного РОБ. Потенциально важные данные включают, но не ограничиваются, клинически значимыми новыми сообщениями, важными данными по последующему наблюдению, важными данными доклинических исследований, любыми мерами, принятыми спонсором, уполномоченным органом или Независимой группой по мониторингу данных в связи с изменениями профиля безопасности. Сведения, включенные в данный раздел, учитываются в разделе обобщенной оценки профиля безопасности исследуемого препарата РОБ.

      39. В разделе обобщенная оценка профиля безопасности исследуемого препарата приводится обобщенная оценка профиля безопасности исследуемого препарата с объединенным анализом всех имеющих отношение новых клинических, доклинических, эпидемиологических данных, полученных на протяжении отчетного периода, с сопоставлением с прежними сведениями по профилю безопасности исследуемого препарата. Для зарегистрированных лекарственных препаратов оценка включает клинически значимые данные пострегистрационного мониторинга. В разделе не дублируется информация, включенная в предыдущие разделы отчета, однако дается интерпретация новой информации по безопасности и оценка ее влияния на исследуемую популяцию и программу разработки исследуемого препарата. Предоставляется отдельная оценка по направлениям терапевтического применения, путям введения, лекарственным формам и (или) показаниям к применению.

      40. При оценке риска особое внимание уделяется интерпретации данных по новым идентифицированным проблемам по безопасности или значимой новой информации по безопасности. Представляется оценка следующих аспектов профиля безопасности, в случаях, когда это применимо:

      1) новые выявленные аспекты профиля безопасности в виде детального описания нежелательных явлений или реакций, связанных с применением исследуемого препарата, изменение лабораторных параметров; факторы риска; взаимосвязь с дозами и продолжительностью лечения;

      2) обратимость осложнений; факторы, которые могут быть полезны для прогнозирования или предотвращения нежелательных реакций);

      3) значимые изменения в характеристике ранее зарегистрированных нежелательных реакций (повышение ожидаемой частоты или степени тяжести, утяжеление исходов, установление групп риска развития осложнений);

      4) симптомы, жалобы, лабораторные изменения, характерные для новых или ранее идентифицированных клинически значимых видов токсичности, таких как гепатотоксичность, кардиотоксичность, включая удлинение интервала QT и результаты специальных исследований QT/QTc (корригированный интервал QT), миелотоксичность, нефротоксичность, легочная токсичность, нейротоксичность, иммуногенность и реакции гиперчувствительности;

      5) летальные исходы нежелательных явлений;

      6) остановка клинического исследования по причине развития нежелательных явлений, включая изменения лабораторных параметров или результатов обследований;

      7) взаимодействия с лекарственными препаратами и иные взаимодействия;

      8) важные данные по безопасности, полученные в доклинических исследованиях;

      9) аспекты производственного процесса, которые могут оказать влияние на профиль безопасности;

      10) недостаточная терапевтическая эффективность, если она представляет дополнительный риск для субъектов клинического исследования;

      11) наличие дополнительного риска для особых популяционных групп (пожилые пациенты, дети, пациенты с нарушением функции печени или почек) либо иные группы риска (субъекты с медленным или быстрым метаболизмом);

      12) воздействие в период беременности и лактации и его исходы;

      13) аспекты безопасности при длительном применении;

      14) данные по клинически значимым ошибкам применения лекарственного препарата;

      15) данные по отсутствию приверженности пациентов лечению;

      16) случаи передозировки и ее коррекции;

      17) случаи неправильного употребления и злоупотребления;

      18) аспекты безопасности, связанные с процедурами, предусмотренными протоколом клинического исследования (бронхоскопия, биопсия, установка центрального венозного катетера) либо с проведением или дизайном клинического исследования (недостаточный мониторинг субъектов исследования, слишком длительный период без активной терапии);

      19) потенциальный риск значимых новых данных по безопасности, выявленных для другого соединения аналогичного класса.

      41. В подразделе оценка соотношения польза-риск представляется краткое заключение по оценке соотношения совокупного риска, установленного по результатам анализа обобщенных - кумулятивных данных по безопасности, и ожидаемой эффективности (пользы). Следует сделать указание, насколько изменилась оценка соотношения польза-риск исследуемого препарата по сравнению с предшествующим отчетом по безопасности. Данный раздел не предназначен для детальной оценки соотношения польза-риск исследуемого препарата.

      42. В разделе обобщенная информация о важных рисках представляется краткая обобщенная информация о важных рисках в форме перечня важных идентифицированных и потенциальных рисков. К числу важных рисков относятся те риски, которые могут привести к дополнительному внесению мер предосторожности, особых указаний или противопоказаний в инструкцию по медицинскому применению. Данные риски могут включать характерные для определенной молекулярной структуры токсические эффекты или проблемы по безопасности, выявленные по результатам накопления данных доклинических и клинических исследований. Каждый из рисков подвергается ежегодной переоценке с анализом всех имеющихся на текущий момент объединенных данных и знаний, при этом особое внимание следует уделить новым данным по безопасности, полученным за отчетный период. Степень детализации описания зависит от стадии разработки лекарственного препарата: на ранних стадиях разработки в обобщенную информацию по важным рискам включается описание индивидуальных случаев, на более поздних этапах, по мере накопления знаний, информация по рискам носит менее детализированный характер.

      Риски, которые были полностью описаны или отвергнуты, остаются в обзоре в виде краткого описания, находки из токсикологических исследований или из ранних клинических исследований, которые не были подтверждены более поздними клиническими данными.

      Информация по данному разделу представлена в форме описания или в форме таблиц.

      43. Заключение содержит краткое описание всех изменений в имеющихся знаниях по эффективности и безопасности исследуемого препарата, которые произошли за отчетный период и повлияли на оценку, сделанную в предшествующем отчете по безопасности. Заключение включает указание действий, которые были предприняты или планируются с целью надлежащего отражения выявленных новых аспектов профиля безопасности в программе клинической разработки исследуемого препарата.

      44. РОБ содержит следующие приложения:

      1) брошюра исследователя;

      2) кумулятивная таблица существенных запросов со стороны уполномоченного органа;

      3) статус выполнения продолжающихся и завершенных клинических исследований;

      4) кумулятивные таблицы по демографическим данным;

      5) структурированные списки по серьезным нежелательным реакциям, выявленным за отчетный период;

      6) кумулятивные табличные данные о выявленных серьезных нежелательных явлениях;

      7) научные абстракты (если применимо).

      РОБ содержит следующие приложения:

      1) кумулятивные табличные данные по всем серьезным нежелательным реакциям;

      2) список субъектов клинических исследований, которые умерли в течение отчетного периода;

      3) список субъектов клинических исследований, которые были исключены из клинических исследований в течение отчетного периода;

      4) существенные изменения протоколов клинических исследований I фазы;

      5) существенные изменения процесса производства;

      6) описание общего плана исследований на предстоящий год.

      Примеры таблиц и заголовков таблиц по перечням данных по клиническим исследованиям

      Таблица 1. Статус продолжающихся и завершенных клинических исследований.

      Обзор продолжающихся клинических исследований [Исследуемый препарат]

      † ПВПП - первый визит первого пациента

      ‡ На основании общего количества субъектов исследования по состоянию на [дату] и применяемой схемы рандомизации

      Обзор завершенных за отчетный период исследований [Исследуемый препарат]

      Таблица 2. Оценка общего количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата - оценка кумулятивного воздействия.

      Оценка общего количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата, на основании фактических данных из завершенных клинических исследований и оценке по методу рандомизации из продолжающихся клинических исследований.

      Таблица 3. Оценка общего количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата, на основании данных завершенных клинических исследований по возрасту и полу*

      * Данные завершенных клинических исследований по состоянию на [дата]

      Таблица 4. Оценка общего количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата, на основании данных завершенных клинических исследований по расовой принадлежности

      * Данные завершенных клинических исследований по состоянию на [дата]

      Таблица 5. Примеры заголовков, обобщенных данных о серьезных нежелательных реакциях - СНР

      Структурированный перечень серьезных нежелательных реакций

      *ИН - идентификационный номер

      † Исследование/центр/пациент

      ‡ Только для первичных сообщений о СНР

      Таблица 6. Примеры обобщенных - кумулятивных табличных данных по серьезным нежелательным явлениям

      Обобщенная таблица по серьезным нежелательным явлениям - СНЯ

Структура и содержание отчета о клиническом исследовании

      1. Настоящая структура отчета о клиническом исследовании является обобщенной. Она пригодна для описания исследования любого терапевтического, профилактического или диагностического средства, проведенного на пациентах (здоровых добровольцах). В структуре отчета производят интегрированное представление клинического и статистического описания результатов, представления и анализа данных в виде единого отчета, включающего таблицы и рисунки в основном тексте, или в конце текста. Приложения к такому отчету включают: протокол, образцы индивидуальных регистрационных карт, информацию, связанную с исследователями, информацию, связанную с исследуемым препаратом (экспериментальным препаратом), включая препараты сравнения, техническую статистическую документацию, соответствующие публикации, списки данных по пациентам и технические статистические данные, такие как выводы, промежуточные расчеты, анализы и заключения на основе компьютерных данных. Несмотря на то, что приложение в основном относится к исследованиям, эффективности и безопасности, основные принципы составления отчета и его структура могут использоваться при подготовке отчетов по разным видам исследований (клинико-фармакологическим исследованиям). В зависимости от специфики и значимости таких исследований составляется менее детализированный отчет.

      2. Настоящее приложение предназначено для оказания помощи спонсорам в составлении отчета, который будет являться полным, лишенным двусмысленности, хорошо сформированным и простым для последующего рассмотрения и оценки. В отчете содержится четкое объяснение того, как были выбраны критические особенности дизайна исследования, и достаточно информации о плане, методе и ходе проведения исследования, чтобы не было никакой двусмысленности в том, как было проведено исследование. В отчете и его приложениях также содержится достаточно индивидуальных данных пациентов, в том числе демографических и исходных данных, и деталей описаний аналитических методов, чтобы допустить возможность повторного воспроизведения уполномоченными органами критических анализов. Кроме того, особенно важно, чтобы все анализы, таблицы и цифры, в тексте или как часть таблицы, имели четкую идентификацию группы пациентов, по которым они были составлены.

      В зависимости от процедуры рассмотрения уполномоченными органами, для неконтролируемых исследований или некоторых других исследований, не предназначенных для оценки эффективности, приемлемы сокращенные отчеты. По контролируемому исследованию безопасности отчет всегда составляется в полном объеме. Сокращенные отчеты используют обобщенные данные, или являются отчетами, из которых удалены отдельные разделы, не предназначенные для установления эффективности, разделы по неэффективным или неудачным тестам. Аналогичное положение применимо для контролируемых исследований, посвященных изучению показаний для применения препарата, явно несвязанных с теми, по которым подается заявка на регистрацию, а также для преждевременно прекращенных исследований. Тем не менее, в этих случаях включается полное описание аспектов безопасности. Если представляется сокращенный отчет, в нем отражается достаточно информации о плане и результатах исследования для того, чтобы экспертная организация определила необходимость полного отчета. Если возникает вопрос относительно того, какие отчеты необходимы, получают предварительную консультацию уполномоченных органов.

      При подробном описании того, как было проведено исследование, допускается повторение его описания в рабочей версии протокола. Однако в ряде случаев допускается представлять методику исследования более кратко в виде отдельного раздела. В каждом разделе, описывающем план и ход проведения исследования, особенно важно указать особенности исследования, которые недостаточно полно описаны в протоколе, и определить, каким образом проводимое исследование отличалось от протокола, и обсудить статистические методы и анализы, используемые для обоснования данных отклонений от запланированного протоколом.

      Полный интегрированный отчет каждого исследования включает максимально подробное изложение отдельных побочных эффектов или аномальных данных лабораторных исследований, но они пересматриваются в рамках общего анализа безопасности всех имеющихся данных при любой подаче досье.

      В отчете содержатся демографические и другие потенциально значимые прогностические характеристики исследуемой популяции, а, в случае если исследование достаточно масштабное, представляются данные по демографическим и другим показателям подгруппы, таким образом, чтобы установить возможные различия в эффективности или безопасности. Однако, чаще всего, реакция подгруппы пациентов рассматривается в рамках укрупненной базы данных, используемой в общем статистическом анализе.

      Под перечнями данных, запрашиваемыми в рамках отчета (обычно в виде приложения), понимают те из них, которые необходимы для подтверждения основных (критических) видов статистического анализа. Перечни данных, которые являются частью отчета, представляются в удобной форме для использования рецензентом, проводящим экспертную оценку отчета. Таким образом, несмотря на то, что желательно включать как можно больше переменных в один список, чтобы ограничить объем информации, это не приводит к снижению ясности (понятности) представляемых данных. Не допускается, чтобы избыток данных сопровождался чрезмерным использованием символов вместо слов или хорошо понятных (общепринятых профессиональных) сокращений, или приводил к представлению изображений в слишком малом для восприятия масштабе. В этом случае предпочтительнее составлять несколько списков данных.

      Данные представляются в отчете с различными уровнями детализации:

      для иллюстрации важных моментов в текст могут быть помещены числовые данные и таблицы общего характера, отображающие наиболее значимые для данного исследования демографические показатели, показатели эффективности и безопасности;

      все прочие сводные показатели, таблицы и перечни демографических данных, показатели эффективности и безопасности;

      индивидуальные данные пациентов по отдельным подгруппам представляются в виде перечней данных;

      все индивидуальные данные пациентов.

      В любой таблице, графике или перечне данных, расчетные или производные показатели, если они используются, однозначно и ясно идентифицируются. При этом приводятся подробные разъяснения того, каким образом были рассчитаны или получены данные значения, и какие были сделаны основные предположения.

      Приведенные ниже указания являются максимально детализированными и предназначены для напоминания заявителю о максимальном объеме информации, которая им приводится в отчете таким образом, чтобы после ее представления свести к минимуму запросы дополнительных данных. Тем не менее, в каждом частном случае требования к представлению и (или) анализу данных зависят от конкретной ситуации, изменяются с течением времени, отличаются в зависимости от класса изучаемых препаратов, различаются в разных регионах, и не могут быть описаны в общих чертах в данном документе. Поэтому, при подготовке отчетов используют конкретные клинические руководства и обсуждают представление данных и анализов с уполномоченным органом.

      В каждом отчете рассматриваются все приведенные ниже разделы (за исключением случаев, когда они совершенно неуместны), хотя определенная последовательность и группировка разделов меняется, если для определенного исследования альтернативный порядок является более логичным. Некоторые данные в приложениях отражают специальные требованиями отдельных уполномоченных органов, и представляются только в соответствующих случаях. При этом требуется соответствующая нумерация разделов.

      В случае крупномасштабных исследований, некоторые положения настоящего приложения являются неприменимыми. При планировании и при составлении отчетов о таких исследованиях рекомендуется связаться с уполномоченными органами для обсуждения соответствующего формата отчета.

      Положения настоящего приложения следует использовать в сочетании с другими документами, регламентирующими проведение клинических исследований и представление результатов о них.

      Титульная страница

      Резюме (краткое описание клинического исследования).

      Содержание отчета по данному клиническому исследованию.

      Перечень сокращений и определение терминов.

      Этические вопросы.

      Исследователи и административная структура исследования.

      Введение.

      Цель и задачи исследования.

      План исследования.

      Общий дизайн и план-описание исследования.

      Обоснование дизайна исследования, в том числе выбора контрольных групп.

      Выбор изучаемой популяции.

      Лечение.

      Данные эффективности и безопасности.

      Контроль качества данных (включая сертификат аудита, если проводился).

      Предусмотренные протоколом статистические методы и определение размера выборки.

      Изменения в ходе проведения исследования или в запланированном анализе.

      Информация о субъектах исследования.

      Распределение субъектов по группам.

      Отклонения от протокола.

      Оценка эффективности.

      Группы анализируемых данных.

      Демографические и (или) другие исходные характеристики.

      Показатели оценки соблюдения режима лечения.

      Результаты оценки эффективности и таблицы по индивидуальным данным пациентов.

      Оценка безопасности.

      Продолжительность воздействия.

      Нежелательные явления.

      Смерть, другие серьезные нежелательные явления, а также серьезные нежелательные реакции.

      Оценка клинико-лабораторных показателей.

      Параметры жизненно важных функций организма, данные объективного исследования и другая информация обследования, которая касается вопросов безопасности.

      Заключение о безопасности.

      Обсуждение и общее заключение.

      Таблицы, рисунки, графики, на которые даны ссылки, но которые не вошли в текст отчета.

      Список литературы.

Резюме (краткое описание клинического исследования)

Подписи главного исследователя или исследователя-координатора

      ПОДПИСЬ(И) ГЛАВНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЯ

      ИЛИ ИССЛЕДОВАТЕЛЯ-КООРДИНАТОРА

      ИЛИ ОТВЕТСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО СПЕЦИАЛИСТА СО СТОРОНЫ СПОНСОРА

      ________________________

      НАЗВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: ............

      ИСПОЛНИТЕЛЬ(И) ИССЛЕДОВАНИЯ: ............ 

      Прочил (-а) настоящий отчет и, основываясь на моем знании данного исследования, настоящим подтверждаю, что в нем правильно изложены процедуры проведения и результаты исследования. 

      ИССЛЕДОВАТЕЛЬ: ______________ ПОДПИСЬ(-И) ______________

      ИЛИ ОТВЕТСТВЕННЫЙ

      МЕДИЦИНСКИЙ СПЕЦИАЛИСТ

      СПОНСОРА

      ВЛАДЕЛЕЦ ОТЧЕТА: _____________

      ДАТА: ______________

План клинического исследования и график оценки

Дизайн клинического исследования и график его оценки

      Распределение пациентов

      N=2670 СКРИНИРОВАНО ПАЦИЕНТОВ

      N=1732 РАНДОМИЗИРОВАНО

      N=938 ВЫБЫЛИ, ПРИЧИНЫ ВЫБЫТИЯ ПАЦИЕНТОВ ПРИ СКРИНИНГЕ

      N=1724 ПАЦИЕНТЫ, ПОЛУЧАВШИЕ ЛЕЧЕНИЕ В ДВОЙНОМ СЛЕПОМ ДИЗАЙНЕ

      N=8 НЕ ПОЛУЧАЛИ НИКАКОГО ЛЕЧЕНИЯ, ПРИЧИНЫ:

      ___(2)

      ___(4)

      ___(2)

Список пациентов, досрочно прекративших прием препарата

      ИССЛЕДОВАНИЕ №

      (Идентификация набора данных)

      СПИСОК ПАЦИЕНТОВ, ДОСРОЧНО ВЫБЫВШИХ ИЗ ИССЛЕДОВАНИЯ

      *Специфическая реакция, явившаяся причиной прекращения приема

      (Повторить для других центров)

Список пациентов и наблюдений, исключенных из анализа эффективности

      ИССЛЕДОВАНИЕ №

      (Идентификация набора данных)

      СПИСОК ПАЦИЕНТОВ И НАБЛЮДЕНИЙ, ИСКЛЮЧЕННЫХ ИЗ АНАЛИЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ

      (Повторить для других центров)

      Справочные таблицы

      Краткое обобщение:

Количество пациентов и наблюдений, исключенных из анализа эффективности

      ИССЛЕДОВАНИЕ №

      (Идентификация набора данных)

      ЧИСЛО ПАЦИЕНТОВ, ИСКЛЮЧЕННЫХ ИЗ АНАЛИЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ 

      Исследуемый препарат/экспериментальный препарат N =

      Неделя

      Причина 1 2 4 8

      ______ ______ ______ ______ ______

      ______ ______ ______ ______ ______

      Итого

      _______ ______ ______ ______ ____

      Аналогичные таблицы подготавливаются для других групп лечения.

Статистические аспекты и методы

      1. В приложении статистические аспекты представляется подробная информация о статистическом анализе, выполненном по каждой первичной переменной эффективности.

      Отчетные данные включают по крайней мере следующую информацию:

      1) статистическая модель, лежащая в основе анализа, описывается точно и полно с использованием ссылок;

      2) формулировка проверяемого клинического предположения, сформулированная в точных статистических терминах, в виде нулевой и альтернативной гипотезы;

      3) статистические методы, применяемые для оценки эффективности, расчета доверительных интервалов с привидением списка литературы;

      4) допущения, лежащие в основе статистических методов. Следует показать, насколько статистически обосновано имеющиеся данные удовлетворяют основным предположениям, особенно при подтверждении обоснования сделанного вывода. Если большая часть статистического анализа выполнена спонсором, отражаются какие виды анализа были запланированы до получения данных исследования и, если таковых не было, следует указать, как удалось предотвратить системные ошибки в выборе конкретного анализа, используемого как основание для оценки выводов. Особенно важно в случае любого анализа подгрупп, поскольку, если такие анализы заранее не запланированы, они обычно не обеспечивают адекватной основы для окончательных выводов.

      В случае если было выполнено преобразование данных, предоставляется обоснование выбора вида преобразования данных наряду с интерпретацией оценки эффективности лечения, основанного на преобразованных данных.

      Обсуждение целесообразности выбора статистической процедуры и достоверности статистических выводов поможет эксперту уполномоченного органа по оценке статистической части отчета принять решение о том, требуется ли воспроизводить анализ данных для проверки.

      5) тестовая статистика, лежащая в основе критерия, выборочное распределение тестовой статистики по нулевой гипотезе, значение тестовой статистики, уровень значимости (p-значение), и промежуточные итоговые данные представляются в формате, который позволит эксперту уполномоченного органа по оценке статистической части отчета быстро и качественно проверить результаты анализов. Указываются, какие значения критерия значимости (р-значения) - односторонние или двусторонние выбраны для анализа. При этом предоставляется обоснование для использования одностороннего критерия.

      В отчете с использованием двустороннего t-критерия приводятся значения t-статистики, связанных с ним степеней свободы, p-значения, размер каждой из двух сравниваемых выборок, значения среднего и дисперсии для каждой из выборок и суммарной оценки общей дисперсии. В отчете по мультицентровому исследованию с использованием техники дисперсионного анализа приводятся, как минимум, таблица дисперсионного анализа с показателями для центра, лечения, их взаимодействия, остаточной ошибки и общего итога. При перекрестном дизайне в отчете указывается информация относительно статистик по последовательностям, пациентам в последовательностях, исходным данным в начале каждого периода, в периоде отмывки и его продолжительности, выбывании пациентов в течение каждого периода, лечения, периодов, лечения по периоду взаимодействия, ошибки и общем итоге. Для каждого источника вариации помимо общего итога, таблица включает степени свободы, сумму квадратов, среднее квадратичное отклонение, соответствующий F-критерий, p-значение, и математическое ожидание среднего квадратичного отклонения.

      Промежуточные итоговые данные отображают демографические данные, а также данные об ответной реакции, усредненные или иным способом обобщенные для каждой комбинации условий относительно вида лечения (или другие расчетные характеристики, такие как последовательность) в каждом периоде наблюдения.

      2. Формат и технические данные, которые представляются по требованию экспертов уполномоченных органов, оценивающих статистику

      В отчете каждого контролируемого клинического исследования, указываются списки данных (таблицы) о соответствующих данных пациентов, включенных (отобранных) спонсором для статистического анализа и таблиц для обоснования заключений и основных выводов. Эти списки данных необходимы для оценки статистической части отчета уполномоченным органом. Спонсора также могут попросить предоставить эти списки данных по пациентам в виде пригодном для компьютерного считывания.

Перечень поправок к разделам клинического исследования, которые рассматриваются как существенные

      1. В случае внесения изменений в разделы протокола клинического исследования Спонсор для рассмотрения поправки в качестве существенной дает оценку значимости поправки в отношении риска и ожидаемой пользы для пациента исследования, а также научной ценности исследования.

      2. Поправки к разделам клинического исследования считаются существенными, если они могут повлиять:

      1) на безопасность или же физическое либо психическое благополучие пациента;

      2) на научную ценность исследования.

      3. Существенными поправками к разделам клинического исследования могут являться следующие изменения1.

      4. Изменения в протоколе исследования (испытания):

      1) цель исследования;

      2) дизайн исследования;

      3) информированное согласие;

      4) процедура отбора субъектов (пациентов);

      5) показатели эффективности;

      6) схема забора биологических образцов;

      7) добавление или исключение тестов, или показателей;

      8) количество субъектов (пациентов);

      9) возрастной диапазон субъектов (пациентов);

      10) критерии включения;

      11) критерии исключения;

      12) мониторинг безопасности;

      13) продолжительность применения исследуемого препарата;

      14) изменение дозирования исследуемого препарата;

      15) изменение препарата сравнения;

      16) статистический анализ.

      5. Изменения, связанные с организацией клинического исследования:

      1) замена ответственного исследователя или привлечение новых ответственных исследователей;

      2) замена исследователя-координатора;

      3) замена клинической базы (медицинской организации) или добавление дополнительных клинических баз (медицинских организаций);

      4) замена спонсора или официального представителя спонсора;

      5) замена контрактной исследовательской организации, уполномоченной за выполнение важных задач в рамках исследования;

      6) изменение условий завершения исследования.

      6. Изменения, связанные с исследуемым препаратом:

      1) материала первичной упаковки;

      2) производителя действующего вещества;

      3) производственного процесса действующего вещества;

      4) спецификаций действующего вещества;

      5) производства исследуемого препарата;

      6) спецификации исследуемого препарата;

      7) спецификаций вспомогательных веществ в тех случаях, которые способны повлиять на действие лекарственного препарата;

      8) срока хранения, включая период применения после первого вскрытия и (или) разведения;

      9) существенных изменений состава исследуемого препарата;

      10) условий хранения;

      11) методик исследований активной субстанции;

      12) методик исследований исследуемого препарата;

      13) методик исследований не фармакопейных вспомогательных веществ.

      7. Изменения, связанные с данными доклинических исследований и сопровождающиеся изменением оценки соотношения польза-риск. Поправки данных доклинических фармакологических и токсикологических исследований в случаях, которые касаются текущих клинических исследований и сопровождаются изменением оценки соотношения риск-польза. В отношении:

      1) результатов новых фармакологических исследований;

      2) новой интерпретации существующих фармакологических исследований;

      3) результатов новых токсикологических исследований;

      4) новой интерпретации существующих токсикологических исследований;

      5) результатов новых исследований лекарственных взаимодействий.

      8. Изменения, связанные с данными клинических исследований и сопровождающиеся изменением оценки соотношения польза-риск. Поправки в клиническом исследовании, а также данные, отображающие опыт применения препарата у человека, которые являются важными для текущих исследований и сопровождаются изменением оценки соотношения польза-риск. В отношении:

      1) безопасности, связанной с клиническим исследованием или опытом применения исследуемого лекарственного препарата у человека;

      2) результатов новых клинических фармакологических исследований;

      3) новой интерпретации существующих клинических фармакологических исследований;

      4) результатов новых клинических исследований;

      5) новой интерпретации существующих данных клинических исследований;

      6) новых данных по опыту применения исследуемого препарата у человека;

      7) новой интерпретации существующих данных по опыту применения исследуемого препарата у человека.

      9. Порядок рассмотрения уполномоченными органами поправок к разделам клинического исследования определяется требованиями Республики Казахстан.

      _________________________

      1 Прочие изменения к разделам клинического исследования считаются несущественными.

Cтандарт надлежащей производственной практики (GMP)

Глава 1. Общие положение

      1. Фармацевтическая промышленность государства поддерживает высокие стандарты управления качеством при разработке, производстве и контроле лекарственных средств. Система государственной регистрации гарантирует, что все лекарственные средства оценены уполномоченным органом, чтобы обеспечить их соответствие современным требованиям безопасности, качества и эффективности. Система лицензирования производства гарантирует, что вся продукция, разрешенная к применению, произведена только производителями, которые имеют соответствующие разрешения (лицензии) и регулярно инспектируются уполномоченными органами с использованием принципов управления рисками для качества.

      Соответствие настоящим Стандартом учитывается при получении разрешений (лицензий) на производство лекарственных средств, и на нем основывается инспектирование производителей лекарственных средств.

      Настоящий Стандарт представлены 3 частями и рядом приложений. Часть І содержит принципы, применимые при производстве лекарственных препаратов. Часть ІІ охватывает принципы, применимые при производстве активных фармацевтических субстанций, используемых в качестве исходных материалов. Часть ІІІ содержит разделы, в которых разъясняются требования уполномоченных органов, связанные со Стандартом надлежащего производства лекарственных средств.

      Главе 1 части І настоящего Стандарта в общих чертах излагается фундаментальная концепция управления качеством при производстве лекарственных препаратов. Каждая из следующих глав содержит принцип, описывающий в общих чертах цели управления качеством в рамках этой главы, и пояснения, которые обеспечивают достаточную детализацию, чтобы производители понимали основные вопросы, которые учитываются при реализации этого принципа.

      В настоящем Стандарте излагается детальная информация о принципах надлежащего производства в отношении активных фармацевтических субстанций, используемых в качестве исходных материалов. Часть ІІ была разработана на основе руководства ICH, изданного как документ ICH Q7A для активных фармацевтических субстанций. Эта часть распространяется как на лекарственные средства для медицинского применения, так и на ветеринарные лекарственные средства.

      Дополнение к основному содержанию, изложенному в частях І, II, настоящего Стандарта включают в себя ряд приложений, обеспечивающих детализацию в отношении отдельных видов деятельности. Для некоторых производственных процессов различные приложения будут применяться одновременно (например, приложения, регламентирующие производство стерильных лекарственных средств и производство радиофармацевтических лекарственных средств и (или) биологических лекарственных средств).

      Часть III содержит разделы, связанные Стандартом надлежащего производства, которые не являются подробными руководящими принципами. Цель части III - разъяснить требования регуляторных органов, ее следует рассматривать как источник информации в отношении наилучших современных методов. Отдельно в каждом разделе описаны детали, касающиеся его применимости.

      После приложений к основным частям Стандарта приведен словарь терминов, используемых в настоящем Стандарте.

      Настоящий Стандарт не распространяется на вопросы охраны труда персонала, занятого в производстве. Эти вопросы могут быть важными при производстве таких лекарственных средств, как высокоактивные, биологические и радиоактивные.

      Стандартом предусматривается, что держатель разрешения (лицензии) на производство систематически включает требования регистрационного досье лекарственного препарата в отношении безопасности, качества и эффективности продукции во все мероприятия по производству, контролю и выпуску продукции в реализацию.

      Течение многих лет производство лекарственных средств проводится в соответствии с руководящими принципами Стандарта надлежащего производства и не регулируется стандартами CEN/ISO.

      В настоящем Стандарте стандарты CEN/ISO были учтены, но терминология этих стандартов не применялась.

      Могут существовать иные приемлемые методы, отличные от описанных в настоящем Стандарте, с помощью которых можно соблюсти принципы управления качеством. Стандарт не направлен на ограничение развития каких-либо новых концепций или новых технологий, которые прошли валидацию и обеспечивают уровень управления качеством, по меньшей мере эквивалентный установленному настоящим Стандартом.

      Настоящий Стандарт будет регулярно пересматриваться с целью отражения непрерывного совершенствования практики в области качества.

Раздел I. Основные требования

Глава 2. Фармацевтическая система качества

Параграф 1. Принцип

      2. Производитель производит лекарственные средства таким образом, чтобы гарантировать их соответствие своему назначению, требованиям регистрационного досье и (или) протоколу клинического исследования и минимизировать риск для пациентов, связанный с безопасностью, качеством и эффективностью лекарственных средств. Высшее руководство отвечает за выполнение этих требований, их выполнение требует участия и ответственности персонала различных подразделений предприятия-производителя на всех его уровнях, а также поставщиков и организаций оптовой торговли. Для достижения этой цели создается всесторонне разработанная и правильно функционирующая фармацевтическая система качества, включающая в себя надлежащую производственную практику и управление рисками для качества. Эта оформлено документально, а ее эффективность - проконтролирована. Все элементы фармацевтической системы качества укомплектованы квалифицированным персоналом, обеспечены необходимыми и надлежащими помещениями, оборудованием и техническими средствами. Держатель разрешения (лицензии) на производство лекарственных средств и уполномоченное лицо (лица) отвечает в соответствии с законодательством за функционирование фармацевтической системы качества.

      Основные принципы управления качеством, надлежащей производственной практики и управления рисками для качества взаимосвязаны. Они описаны ниже, чтобы подчеркнуть их взаимосвязь, первостепенное значение для производства и контроля лекарственных препаратов.

Параграф 2. Фармацевтическая система качества

      3. Управление качеством - охватывает все вопросы, которые в отдельности или в целом влияют на качество продукции. Это совокупность организационных мер, предпринимаемых в целях обеспечения соответствия качества лекарственных средств их предназначению. Управление качеством включает в себя надлежащую производственную практику.

      4. Стандарт надлежащего производства и контроля качества применяется ко всем стадиям жизненного цикла продуктов: производству лекарственных препаратов для клинических исследований, переносу технологии, промышленному производству, прекращению производства лекарственных средств. Однако фармацевтическая система качества распространяется и на такую стадию жизненного цикла продуктов, как фармацевтическая разработка. Это описано в части III настоящего Стандарта в разделе "Фармацевтическая система качества", который, несмотря на то, что является рекомендательным, способствует инновациям и постоянному улучшению, а также упрочнению связи между фармацевтической разработкой и производственной деятельностью. Раздел "Фармацевтическая система качества" используется, чтобы дополнить содержание настоящей главы.

      5. При разработке новой фармацевтической системы качества или при изменении существующей системы учитывается объем и сложность деятельности организации. В структуру фармацевтической системы качества включены соответствующие принципы управления рисками с использованием подходящих инструментов. В то время как некоторые аспекты фармацевтической системы качества могут применяться к деятельности всей организации в целом, а иные - только к определенным производственным участкам, эффективность внедрения фармацевтической системы качества обычно демонстрируется на уровне производственной площадки.

      6. Фармацевтическая система качества, предназначенная для производства лекарственных средств, гарантирует, что:

      1) выпуск продукции обеспечивается посредством разработки, планирования, внедрения, поддержания и непрерывного усовершенствования системы, которая дает возможность постоянно поставлять продукцию с соответствующими показателями качества;

      2) управление знаниями о продукции и процессе ее производства осуществляется на протяжении всех стадий жизненного цикла продукции;

      3) лекарственные средства разрабатываются и совершенствуются с учетом требований настоящего Стандарта;

      4) операции по производству и контролю точно определены соответствуют требованиям настоящего Стандарта;

      5) обязанности руководителей четко определены;

      6) приняты меры для производства, поставки и использования исходных материалов, соответствующих установленным требованиям, а также для выбора и контроля поставщиков и для проверки того, что каждая поставка получена от утвержденных поставщиков (утвержденной цепи поставки);

      7) внедрены процессы, обеспечивающие управление деятельностью, передаваемой другой организации для выполнения (аутсорсинговой деятельностью);

      8) установлено и поддерживается контролируемое состояние посредством разработки и использования эффективного мониторинга и систем контроля в отношении проведения процесса и качества продукции;

      9) результаты мониторинга процессов и качества продукции принимаются во внимание при выпуске серии, при расследовании отклонений и для принятия предупреждающих мер во избежание потенциальных отклонений, которые могут произойти в будущем;

      10) проводятся необходимый контроль промежуточной продукции, любой другой контроль в процессе производства, и осуществляется валидация;

      11) оказывается содействие постоянному улучшению посредством внедрения усовершенствований, основанных на актуальных знаниях процесса и продукции;

      12) приняты меры для перспективной оценки запланированных изменений и их утверждения до внедрения с учетом необходимости выполнить уведомление уполномоченных органов или согласовать изменения с ними, если это требуется;

      13) проводится оценка любых реализованных изменений после их внедрения для подтверждения того, что цель изменений была достигнута и что это не отразилось на качестве продукции негативно;

      14) во время расследования отклонений, предполагаемых дефектов продукции и других проблем применяется соответствующий уровень анализа основных причин данных несоответствий, который определяются с использованием принципов управления рисками для качества. В случаях, когда истинная основная причина (причины) несоответствия не может быть установлена, идентифицирует наиболее вероятную причину.

      15) случаях, когда в качестве причины подозревается или идентифицирована ошибка персонала, это доказано с особой тщательностью, чтобы гарантировать, что не были пропущены существующие процессные, процедурные или системные ошибки или проблемы. По результатам расследования определяются и предпринимаются соответствующие корректирующие и (или) предупреждающие действия. Эффективность таких действий проверяется и оценивается в соответствии с принципами управления рисками для качества;

      16) лекарственные препараты не будут выпущены в обращение до того, как уполномоченное лицо не удостоверит, что каждая серия продукции была произведена и проконтролирована в соответствии с требованиями регистрационного досье и настоящего Стандарта;

      17) предприняты достаточные меры, обеспечивающие поддержание качества лекарственных препаратов в течение всего срока годности при их хранении и последующем обращении;

      18) имеется процедура проведения самоинспекции и (или) аудита качества, в соответствии с которой регулярно оцениваются эффективность и пригодность фармацевтической системы качества.

      7. Высшее руководство отвечает основную за основную наличие эффективной фармацевтической системы качества, за то, что имеются необходимые ресурсы и что обязанности, полномочия определены, доведены до сведения и выполняются, реализуются во всех подразделениях предприятия. Важна лидирующая роль высшего руководства и его активное участие в фармацевтической системе качества. Это гарантирует поддержку фармацевтической системы качества и заинтересованность персонала на всех уровнях и в подразделениях предприятия.

      8. Проводятся периодические обзоры функционирования фармацевтической системы качества с вовлечением в этот процесс высшего руководства, чтобы определить возможности для постоянного улучшения продукции, процессов и самой системы.

      9. Фармацевтическая система качества определяется и оформляется документально. В руководстве по качеству или эквивалентном ему документе, содержится описание системы управления качеством, включая обязанность руководства.

Параграф 3. Надлежащая производственная практика

      10. Надлежащая производственная практика является той частью управления качеством, которая гарантирует, что продукция постоянно производится и контролируется по стандартам качества, соответствующим ее назначению, а также в соответствии с требованиями регистрационного досье, протокола клинических исследований и спецификации на эту продукцию.

      Надлежащая производственная практика связана как с производством, так и с контролем качества.

      Основные требования надлежащей производственной практики:

      1) все производственные процессы определяются, систематически пересматриваются с учетом накопленного опыта и подтверждают способность постоянно производить лекарственные препараты требуемого качества в соответствии со спецификациями;

      2) критические стадии производственного процесса и существенные изменения процесса проходят валидацию;

      3) обеспечивает все необходимые условия для выполнения требований настоящего Стандарта, включая наличие:

      4) надлежащим образом обученного персонала, имеющего необходимую квалификацию;

      5) соответствующих помещений и площадей;

      6) соответствующих оборудования и обслуживания;

      7) соответствующих материалов, контейнеров и этикеток;

      8) утвержденных процедур и инструкций в соответствии с фармацевтической системой качества;

      9) соответствующих условий хранения и транспортирования;

      10) инструкции и процедуры излагаются в письменной форме ясно и недвусмысленно, они конкретно применимы имеющимся в наличии средствам;

      11 )процедуры точно соблюдаются, и персонал обучен правильному их выполнению;

      12) в процессе производства составляются записи (рукописным способом и (или) с применением технических средств), документально подтверждающие фактическое проведение этапов, предусмотренных установленными методиками и инструкциями, также то, что количество и качество продукции соответствуют установленным нормам;

      13) любые существенные отклонения полностью оформляются документально и расследуются с целью определения причины отклонения и осуществления соответствующих корректирующих и предупреждающих действий;

      14) в понятной и доступной форме сохраняются записи, относящиеся к серии (например, в досье на серию), включая документацию по реализации, которые позволяют проследить полную историю серии;

      15) при оптовой реализации продукции сводятся к минимуму риски для ее качества и учитываются Стандарт надлежащей дистрибьюторской практики;

      16) система отзыва любой серии продукции из продажи или поставки;

      17) рассматриваются претензии на поставленную продукцию, расследоваться причины дефектов и принимаются соответствующие меры как в отношении недоброкачественной продукции, так и для предотвращения подобных случаев.

Параграф 4. Контроль качества

      11. Контроль качества является частью надлежащей производственной практики, связанной с отбором проб, спецификациями и проведением испытаний, а также с процедурами организации, документирования и выдачи разрешения на выпуск, гарантирующими, что фактически проведены все необходимые испытания и что материалы не будут разрешены для использования, а готовая продукция не будет допущена к реализации или поставке до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворительным.

      Основные требования к контролю качества:

      1) имеются соответствующие помещения и оборудование, обученный персонал и утвержденные методики для отбора проб, контроля и испытаний исходных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также для мониторинга условий производственной среды целях выполнения требований настоящего Стандарта;

      2) проведение отбора проб исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции назначенным персоналом в соответствии с утвержденными методиками;

      3) методы испытаний проходят валидацию;

      4) составляются записи (рукописным способом и (или) применением технических средств), документально подтверждающие, что все необходимые мероприятия по отбору проб, контролю и методикам испытаний действительно проведены. Любые отклонения оформляются документально и расследуются;

      5) готовая продукция содержит активные фармацевтические субстанции, соответствующие регистрационному досье по качественному и количественному составу, имеет требуемую чистоту, вложена в надлежащую упаковку и правильно маркирована;

      6) записи, оформленные по результатам контроля и испытаний материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, официально сопоставлены с требованиями спецификаций. Оценка продукции включает в себя обзор и оценку, соответствующей производственной документации и оценку отклонений от установленных процедур;

      7) ни одна серия продукции не может быть разрешена для реализации или поставки до того, как уполномоченное лицо согласно приложению № 16 не удостоверит ее соответствие требованиям, установленным при государственной регистрации;

      8) сохраняются достаточное количество контрольных образцов исходных и упаковочных материалов и готовой продукции, которое позволит проводить испытания в будущем согласно приложению № 19. Образцы готовой продукции хранятся в окончательной упаковке.

Параграф 5. Обзор качества продукции

      12. Регулярно проводятся обзоры качества всех зарегистрированных произведенных лекарственных препаратов, в том числе лекарственных препаратов, изготовляемых только на экспорт, с целью подтверждения постоянства имеющегося процесса, соответствия действующим спецификациям как на исходные материалы, так и на готовую продукцию, чтобы выявить какие-либо тенденции (тренды) и установить возможность усовершенствования продукции и процесса. Такие обзоры оформляют документально и проводят, как правило, ежегодно, принимая во внимание предыдущие обзоры. Они включают, как минимум, следующее:

      1) обзор исходных материалов (включая упаковочные материалы), используемых при производстве, особенно отмечая те, которые получены от новых поставщиков, и отдельный обзор прослеживаемости цепи поставки активных фармацевтических субстанций;

      2) обзор критических точек контроля в процессе производства и результатов контроля готовой продукции;

      3) обзор всех серий, которые не соответствовали установленным спецификациям, и результатов соответствующих расследований;

      4) обзор всех существенных отклонений или несоответствий, связанных с ними расследований, эффективности и результативности предпринятых корректирующих и предупреждающих действий;

      5) обзор всех изменений, внесенных в процессы или аналитические методики;

      6) обзор поданных, утвержденных или отклоненных изменений в регистрационное досье, в том числе в досье на лекарственные препараты, предназначенные только для экспорта;

      7) обзор результатов мониторинга стабильности и любых неблагоприятных тенденций;

      8) обзор всех связанных с качеством продукции возвратов, претензий и отзывов, а также проведенных в это время расследований;

      9) обзор достаточности любых ранее проведенных корректирующих действий в отношении производства или оборудования;

      10) обзор пострегистрационных обязательств при получении новых регистрационных удостоверений или внесения изменений в регистрационные досье;

      11) состояние квалификации соответствующих оборудования и технических средств, например, систем нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха, систем снабжения водой, сжатыми газами и т.д.;

      12) обзор любых контрактных соглашений, указанных в главе 7 настоящего Стандарта, с целью подтверждения их соответствия действующим требованиям.

      13. Производитель и держатель регистрационного удостоверения (если они являются разными организациями) оценивает результаты обзора качества и делает выводы о необходимости осуществления корректирующих и предупреждающих действий или проведения повторной валидации в рамках фармацевтической системы качества. Имеются процедуры для постоянного управления и анализа таких действий. Эффективность этих процедур подтверждается во время самоинспекции. Обзоры качества можно группировать по видам продукции (твердые лекарственные формы, жидкие лекарственные формы, стерильные лекарственные препараты и т. д.) при наличии научного обоснования.

      Если держатель регистрационного удостоверения не является производителем, то заключается соглашение между ним и производителем, в котором устанавливаются соответствующие обязанности сторон в отношении составления обзора качества.

Параграф 6. Управление рисками для качества

      14. Управление рисками для качества является систематизированным процессом оценки, контроля, передачи информации, а также обзора рисков для качества лекарственного препарата. Этот процесс проводиться как перспективно, так и ретроспективно.

      15. Принципы управления рисками для качества:

      оценка рисков для качества основывается на научных знаниях, опыте работы в отношении процесса и в конечном счете связана с защитой пациента;

      масштаб работ, степень формализации и документального оформления процесса управления рисками для качества соответствуют уровню риска.

      Примеры процессов и применения управления рисками для качества также указаны в главе 12 части III настоящего Стандарта.

Глава 3. Персонал

Параграф 1. Принцип

      16. Надлежащее производство лекарственных средств зависит от персонала. Поэтому на предприятии достаточное количество квалифицированного персонала для решения всех задач, относящихся к сфере ответственности производителя. Каждый сотрудник понимает индивидуальную ответственность, которая документально оформляется. Весь персонал знает принципы надлежащей производственной практики, касающиеся его деятельности, а также пройти первичное и последующее обучение в соответствии с его обязанностями, включая инструктаж по выполнению гигиенических требований.

Параграф 2. Общие требования

      17. Производитель имеет достаточное количество сотрудников с необходимой квалификацией и практическим опытом работы. Высшее руководство определяет и обеспечивает достаточные и надлежащие ресурсы (человеческие, финансовые, материальные, а также помещения и оборудование) для внедрения и поддержания системы управления качеством и постоянного повышения эффективности. Обязанности любого сотрудника не чрезмерные, чтобы исключить возможность возникновения рисков для качества продукции.

      18. На предприятии имеется схема организационной структуры, в которой отношения между руководителями производства, контроля качества и, где это применимо, руководителем подразделения обеспечения качества или подразделения по качеству, указанные в пункте 307 настоящего раздела, и позиция уполномоченного лица (лиц) ясно обозначены в иерархии управления.

      19. Обязанности и соответствующие полномочия для их выполнения определяются и прописываются в должностных инструкциях. Обязанности руководящего персонала могут быть переданы назначенным заместителям, обладающим достаточным уровнем квалификации. Круг обязанностей персонала охватывает все стороны надлежащей производственной практики, однако нет необоснованного дублирования сфер ответственности.

      20. Высшее руководство отвечает за основное обеспечение эффективной системы управления качеством для достижения целей в области качества, а также за то, что роли, обязанности и полномочия определены, доведены до сведения персонала и осуществляются в рамках всей организации. Высшее руководство устанавливает политику в области качества, которая определяет общие намерения и направления деятельности компании, связанные с качеством, и обеспечивает постоянную пригодность и эффективность системы управления качеством и соответствие надлежащей производственной практики путем участия в анализе со стороны руководства.

Параграф 3. Ключевой персонал

      21. Высшее руководство назначает ключевой руководящий персонал, включая руководителя производства и руководителя подразделения контроля качества, а также достаточное число (но не менее 1) уполномоченных лиц, если в обязанности руководителя производства и (или) руководителя подразделения контроля качества не входят обязанности, предусмотренные для уполномоченного лица. Ключевой руководящий персонал, как правило, работает полный рабочий день. Руководители производства и подразделения контроля качества независимы друг от друга. В больших организациях возникает необходимость передать другим сотрудникам отдельные обязанности, указанные в пунктах 23 - 25 настоящего раздела.

      Кроме того, в зависимости от размера и структуры организации может быть отдельно назначен руководитель подразделения обеспечения качества или руководитель подразделения качества. При наличии таких подразделений некоторые их обязанности, указанные в пунктах 23 - 25 настоящего раздела, будут общими с обязанностями руководителя подразделения контроля качества и руководителя производства, поэтому высшее руководство обеспечивает, чтобы их обязанности и полномочия были четко и недвусмысленно определены.

      22. Обязанности уполномоченного лица:

      Для лекарственных средств, уполномоченное лицо гарантирует, что каждая серия была произведена и проверена в соответствии с законодательством и в соответствии с требованиями регистрационного досье;

      Уполномоченное лицо (лица) перед выпуском любой серии документально подтверждает, что все необходимые операции выполняются и что каждая серия соответствует установленным требованиям.

      Образование, обучение и стаж работы уполномоченных лиц соответствуют требованиям, установленным международными договорами. Они постоянно и непрерывно находятся в распоряжении владельца разрешения (лицензии) на производство для выполнения своих обязанностей.

      Должностные обязанности уполномоченного лица могут быть переданы только другому уполномоченному лицу (лицам).

      Порядок подтверждения уполномоченным лицом соответствия серии продукции приведен в приложении № 16.

      23. Руководитель производства включают в себя:

      1) обеспечивает производства и хранения продукции утвержденной документации для обеспечения требуемого качества;

      2) утверждение инструкций, относящихся к производственным операциям, и обеспечение их строгого выполнения;

      3) обеспечивает оценки и подписания производственных документов уполномоченным на это персоналом;

      4) обеспечивает и гарантирует квалификации, надлежащего содержания, эксплуатации и технического обслуживания помещений и оборудования в своем подразделении;

      5) обеспечивает и гарантирует проведения соответствующей валидации;

      6) обеспечивает и гарантирует проведение необходимого первичного последующего непрерывного обучения персонала своего подразделения.

      24. Должностная инструкция руководителя подразделения контроля качества включают в себя, как правило:

      1) одобрение или отклонение, если он считает это необходимым, исходного сырья и упаковочных материалов, а также промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции;

      2) обеспечение проведения всех необходимых испытаний и оценку соответствующих записей;

      3) утверждение спецификаций, процедур по отбору проб, методик испытаний и других процедур по контролю качества;

      4) одобрение специалистов, привлекаемых к проведению испытаний по контракту, и осуществление контроля за ними;

      5) обеспечение и гарантию квалификации, надлежащего содержания, эксплуатации и технического обслуживания помещений и оборудования в своем подразделении;

      6) обеспечение и гарантию проведения соответствующей валидации;

      7) обеспечение и гарантию проведения необходимого первичного последующего непрерывного обучения персонала своего подразделения.

      Другие процедуры персонала подразделения контроля качества указаны в главе 6 части I настоящего Стандарта.

      25. Руководители производства и подразделения контроля качества, а также руководитель отдела обеспечения качества или руководитель службы качества (при необходимости), как правило, имеют некоторые общие или совместно выполняемые должностные инструкции, относящиеся к обеспечению качества продукции, включая, в частности, разработку, эффективное внедрение, поддержание и мониторинг системы управления качеством, и включают:

      1) согласование и утверждение письменных процедур и других документов, в том числе внесение в них изменений;

      2) мониторинг и контроль производственной среды;

      3) контроль за соблюдением гигиенических требований на предприятии;

      4) валидацию процессов;

      5) обучение персонала;

      6) утверждение и мониторинг поставщиков исходных и упаковочных материалов;

      7) утверждение и мониторинг организаций, выполняющих работы по контракту, и поставщиков других связанных с надлежащей производственной практикой аутсорсинговых услуг;

      8) определение и мониторинг соблюдения условий хранения материалов и продукции;

      9) хранение записей;

      10) мониторинг соблюдения требований GMP;

      11) проверку, расследование и отбор проб (образцов) в целях контроля факторов, которые могут повлиять на качество продукции;

      12) участие в анализе со стороны руководства функционирования процессов, качества продукции и системы управления качеством и поддержку постоянного улучшения;

      13) обеспечение своевременного и эффективного обмена информацией и доведение проблемных вопросов по качеству до руководящего состава соответствующего уровня.

Параграф 4. Обучение

      26. Производитель обеспечивает обучение персонала, должностные обязанности которого предполагают пребывание в производственных и складских зонах или контрольных лабораториях (включая технический и обслуживающий персонал и сотрудников, проводящих уборку), а также другого персонала, деятельность которого оказывает влияние на качество продукции.

      27. Кроме основного обучения, включающего теорию и практику применения системы управления качеством и GMP, каждый принятый на работу сотрудник проходит первичное обучение в соответствии со своими должностными обязанностями. Производитель проводит последующее непрерывное обучение персонала, периодически оценивая его эффективность на практике. Обучение персонала проводится по программам, утвержденным соответственно руководителем производства либо руководителем подразделения контроля качества. Производитель обязан хранить записи о проведении обучения.

      28. Персонал, работающий в зонах, где контаминация представляет опасность (например, в чистых зонах или в зонах, где работают с высокоактивными, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами), проходит специальное обучение.

      29. Посетители и (или) не прошедшие обучение сотрудники не допускаются в зоны производства и контроля качества. Если это неизбежно, они предварительно проходят инструктаж, частности по гигиеническим требованиям к персоналу и использованию защитной одежды. Организовано их сопровождение и наблюдение за ними.

      30. При обучении подробно разъясняются и обсуждаются принципы фармацевтической системы качества, а также все меры, улучшающие их понимание и осуществление.

Параграф 5. Гигиена персонала

      31. На предприятии разрабатываются детальные программы по гигиене труда с учетом особенностей конкретного производства. Эти программы содержат процедуры, касающиеся здоровья, соблюдения гигиенических правил и требований одежде персонала. Каждый сотрудник, обязанности которого предполагают пребывание в зонах производства и контроля, понимает и точно соблюдает эти процедуры. Руководство предприятия содействует развитию программ по гигиене, которые обсуждаются при обучении.

      32. Лица, принимаемые на работу, проходят медицинский осмотр. Производитель обязан утвердить инструкции, обеспечивающие его осведомленность о состоянии здоровья персонала, которое повлиять на качество продукции. После первичного медицинского осмотра проводятся регулярные последующие медицинские осмотры персонала.

      33. Производитель принимает меры, обеспечивающие недопущение лиц с инфекционными заболеваниями или открытыми повреждениями на открытых участках тела к производству лекарственных средств.

      34. Лица, входящие в производственные зоны, носят защитную одежду, соответствующую выполняемым в этих зонах операциям.

      35. В производственных и складских зонах запрещаются курение, прием пищи, питье, жевание, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарственных препаратов. Не допускаются любые действия, нарушающие гигиенические требования в производственных помещениях (зонах) или других местах, которые могут оказать неблагоприятное влияние на качество продукции.

      36. Избегать непосредственного контакта рук персонала с открытой продукцией, а также с любой частью оборудования, контактирующей с продукцией.

      37. Персонал обучен правилам мытья рук.

      38. Специальные требования, относящиеся к производству отдельных видов продукции, приведены в приложениях к настоящего Стандарта.

Параграф 6. Консультанты

      39. Консультанты имеют соответствующее образование, подготовку и опыт по вопросам, касающимся деятельности, для консультирования в сфере которой они привлекаются. Ведется их учет с указанием личных данных, адреса проживания, квалификации и вида услуг, предоставляемых этими консультантами.

Глава 4. Помещения и оборудование

Параграф 1. Принцип

      40. Помещения и оборудование располагают, проектируют, строят, оснащают и эксплуатируют таким образом, чтобы они соответствовали проводимым операциям. Их расположение и конструкция сводят к минимуму риск ошибок и обеспечивают возможность эффективной очистки и обслуживания в целях исключения перекрестной контаминации, накопления пыли или грязи и любых неблагоприятных факторов для качества продукции.

Параграф 2. Помещения

      41. Производственная среда помещений, учитывая все меры по защите производства, представляет минимальный риск контаминации материалов или продукции.

      42. Проводится тщательное техническое обслуживание помещений, гарантируя, что ремонт и обслуживание не будут представлять никакой опасности для качества продукции. Помещения убираются и, где применимо, дезинфицируют в соответствии с подробными письменными инструкциями.

      43. Освещение, температура, влажность и вентиляция соответствующие и не оказывают неблагоприятного воздействия (прямого или косвенного) ни на лекарственные препараты во время их производства и хранения, ни на надлежащее функционирование оборудования.

      44. Помещения спроектированы и оснащены таким образом, чтобы обеспечивать максимальную защиту от проникновения в них насекомых и (или) животных.

      45. Принимаются меры, предотвращающие вход в помещения лиц, не имеющих права доступа в них. Зоны производства, хранения и контроля качества не используются как проходные для персонала, который в них не работает.

Параграф 3. Производственная зона

      46. Перекрестная контаминация предотвращена для всех лекарственных средств при проектировании и эксплуатации производственных помещений. Меры по предотвращению перекрестной контаминации соизмеримы с рисками. Для оценки и управления рисками используются принципы управления рисками для качества. В зависимости от уровня риска требуются выделенные помещения и оборудование для производственных и (или) упаковочных операций, чтобы контролировать риск возможной перекрестной контаминации некоторыми лекарственными средствами.

      Выделяют производственные участки, если лекарственное средство представляет собой риск, который не контролируется надлежащим образом организационными и (или) техническими мерами, или научные данные токсикологической оценки не подтверждают возможность надлежащего контроля риска (например, высокосенсибилизирующие материалы с аллергенным потенциалом, такие как бета-лактамы), или соответствующие пределы остаточных количеств, полученные путем токсикологической оценки, не могут быть удовлетворительно определены с помощью валидированного аналитического метода.

      Дальнейшие указания приведены в главе 5 настоящего Стандарта и в приложениях № 2 - 6 к настоящего Стандарта.

      47. Предпочтительно, чтобы планировочные решения помещений соответствовали логической последовательности производственных операций и требуемым уровням чистоты.

      48. Планировочные решения рабочих зон и внутрипроизводственных зон хранения обеспечивает последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводящее к минимуму риск перепутывания различных лекарственных препаратов или их компонентов, обеспечивающее отсутствие перекрестной контаминации и сводящее к минимуму риск пропуска или неправильного осуществления любого этапа при производстве или контроле.

      49. Там, где исходное сырье и первичные упаковочные материалы, промежуточная или нерасфасованная продукция подвержены влиянию производственной среды, внутренние поверхности (стены, полы и потолки) гладкие, без щелей трещин на стыках, не выделяют частиц, а также легко эффективно очищаются и, при необходимости, дезинфицируются.

      50. Трубопроводы, осветительные приборы, вентиляционные установки и другие системы обслуживания спроектированы и расположены таким образом, чтобы не было углублений, затрудняющих их очистку. По возможности доступ к ним для обслуживания осуществляется извне производственных зон.

      51. Точки подключения к канализационным стокам соответствуют размерам и оборудованы устройствами для предотвращения обратного потока. По возможности избегают открытых сливных желобов, но если они необходимы, то они неглубокие для облегчения очистки и дезинфекции.

      52. Производственные зоны эффективно вентилируются; в них средства для контроля параметров воздуха (включая температуру, влажность и фильтрацию), соответствующие обрабатываемой продукции, проводимым операциям и производственной зоне.

      53. Взвешивание исходного сырья, как правило, осуществляют в отдельном, предназначенном для этого помещении.

      54. В тех случаях, когда происходит образование пыли (например, во время отбора проб, взвешивания, смешивания и производственных операций, упаковки сухой продукции), принимаются специальные меры предосторожности в целях предупреждения перекрестной контаминации и облегчения очистки.

      55. Помещения для упаковки лекарственных препаратов специально спроектированы и расположены таким образом, чтобы избежать перепутывания или перекрестной контаминации.

      56. Производственные зоны хорошо освещаются, особенно там, где проводится постоянный визуальный контроль.

      57. Контроль в процессе производства проводится в производственной зоне, если это не создает риска для технологического процесса.

Параграф 4. Складские зоны

      58. Складские зоны достаточно вместительные, чтобы обеспечивать упорядоченное хранение различных категорий материалов и продукции: исходного сырья и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также продукции, находящейся в карантине, продукции, разрешенной для выпуска, отклоненной, возвращенной или отозванной.

      59. При проектировании и оснащении складских зон предусматривают надлежащие условия хранения. В частности, они чистые и сухие, в них поддерживается требуемая температура. Если требуются специальные условия хранения (например, температура, влажность), то обеспечиваются и проверяются такие условия, а также осуществлять их мониторинг.

      60. В местах приемки и отгрузки обеспечена защита сырья, материалов и продукции от воздействия погодных условий. Зоны приемки спроектирована и оборудована так, чтобы тару с поступающим сырьем и материалами перед складированием при необходимости очищается.

      61. Если режим карантина обеспечивается хранением продукции в раздельных зонах, то эти зоны четко обозначены, доступ в них разрешен персоналу, имеющему соответствующие полномочия. Любая другая система, заменяющая физический карантин, обеспечивает эквивалентную надежность.

      62. Как правило, отдельная зона для отбора проб исходного сырья. Если отбор проб осуществляется в зоне хранения, то он проводится таким образом, чтобы предотвратить контаминацию или перекрестную контаминацию.

      63. Для хранения отклоненных, отозванных или возвращенных сырья, материалов или продукции предусмотрены изолированные зоны.

      64. Высокоактивные вещества и лекарственные препараты хранятся в безопасных и защищенных зонах.

      65. Уделяют особое внимание безопасному и надежному хранению печатных упаковочных материалов, так как они считаются критическими для обеспечения соответствия лекарственного препарата установленным требованиям.

Параграф 5. Зоны контроля качества

      66. Лаборатории контроля качества отделены от производственных зон. Это особенно важно для лабораторий по контролю биологических и микробиологических лекарственных препаратов и радиоизотопов, которые также отделены друг от друга.

      67. Контрольные лаборатории спроектированы таким образом, чтобы соответствовать требованиям к проводимым в них работам. Во избежание перепутывания и перекрестной контаминации они имеют достаточную площадь. Выделяют соответствующие и подходящие площади для хранения образцов и записей.

      68. Для чувствительных приборов, нуждающихся в защите от вибрации, электромагнитных полей, влажности воздуха и т. д., предусмотрены отдельные комнаты.

      69. Особые требования предъявляются к лабораториям, которых проводятся работы со специфическими веществам (например, биологическими или радиоактивными материалами).

Параграф 6. Вспомогательные зоны

      70. Комнаты отдыха и приема пищи отделены от других зон.

      71. Помещения для переодевания, туалеты и душевые кабины имеют удобный доступ, их планировка и размеры соответствуют численности персонала. Не допускается, чтобы туалеты непосредственно сообщались с производственными или складскими зонами.

      72. Мастерские по возможности отделены от производственных зон. В том случае, если хранение запасных частей и инструментов осуществляется в производственной зоне, их содержат в предусмотренных для этого комнатах или запирающихся ящиках.

      73. Виварии изолированы от других зон, иметь отдельный вход (доступ к животным) и отдельные системы воздухоподготовки.

Параграф 7. Оборудование

      74. Конструкция, монтаж и порядок технического обслуживания производственного оборудования соответствуют его назначению.

      75. Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не представляют никакой опасности для качества продукции.

      76. Конструкция производственного оборудования такая, чтобы его было легко и тщательно очищать. Очистку проводят в соответствии с подробными письменными инструкциями. Оборудование хранят только в чистом и сухом состоянии.

      77. Инвентарь для мытья и очистки выбирают и используют так, чтобы он не стал источником контаминации.

      78. Оборудование установлено таким образом, чтобы не допускать возникновения какого-либо риска ошибок или контаминации.

      79. Производственное оборудование не представляет никакой опасности для продукции. Части производственного оборудования, контактирующие с продукцией, не вступает с ней реакцию, выделять или абсорбировать вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции и создать таким образом какую-либо опасность.

      80. Точность и рабочий диапазон весов и других средств измерений соответствует производственным и контрольным операциям, в которых они используются.

      81. Калибровка и поверка весов и других средств измерений, регистрирующих и контрольных приборов проводится с определенной периодичностью соответствующими методами. Оформляются и сохраняются записи таких испытаний.

      82. Стационарные трубопроводы имеют четкую маркировку с указанием проходящих по ним веществ и, если требуется, направлений потока.

      83. Трубопроводы для воды очищенной, воды для инъекций (дистиллированной, деионизированной) и, другой воды подвергают санитарной обработке в соответствии с письменными инструкциями, в которых указаны пределы микробной контаминации и принимаемые меры в случае их превышения.

      84. Неисправное оборудование удаляется из производственных зон и зон контроля качества или промаркировывается как неисправное.

Глава 5. Документация

Параграф 1. Принцип

      85. Надлежащая документация составляет неотъемлемую часть системы обеспечения качества и является ключевым элементом работы в соответствии с настоящим Стандартом. В системе управления качеством производителя четко установлены различные виды используемой документации и носителей информации. Документация существует в различных формах, в том числе на бумажном, электронном или фотографическом носителе. Главной целью применяемой системы документации создание, управление, контроль и регистрация всей деятельности, которая непосредственно или опосредовано влиять на все аспекты качества лекарственных препаратов. В дополнение к надлежащему документальному оформлению различных процессов и оценки каких-либо наблюдений система управления качеством содержит достаточно подробные указания. Эти указания способствуют общему пониманию требований таким образом, чтобы продемонстрировать их постоянное соблюдение.

      Существует 2 основных вида документации для выполнения требований настоящего Стандарта и регистрации их соблюдения: регламентирующий - инструкции (указания, требования) и регистрирующий - записи (отчеты). Применяют соответствующую надлежащую практику документального оформления в зависимости от вида документа.

      Внедрен соответствующий контроль для обеспечения точности, целостности, доступности и четкости документов. Регламентирующие документы доступны в письменном виде и не содержат ошибок. Понятие "в письменном виде" используется в значении "записанный или задокументированный на носителях информации, с которых данные могут быть получены в читаемой форме".

Параграф 2. Документация, требуемая надлежащей производственной практикой

      86. Досье производственной площадки: документ, в котором описана деятельность производителя, имеющая отношение к настоящему Стандарту.

      Типы регламентирующих документов (руководства и требования): спецификации - документы, содержащие подробные требования, которым соответствуют исходные и упаковочные материалы продукция, использующиеся или получаемые при производстве. Они являются основой для оценки качества лекарственных препаратов;

      производственные рецептуры, технологические инструкции, инструкции по упаковке, методики испытаний - документы, содержащие подробную информацию обо всем используемом исходном сырье, оборудовании и компьютеризированных системах (при их наличии). В этих документах содержатся все инструкции по осуществлению технологических процессов, упаковке, отбору проб и проведению испытаний. Где применимо, указывают все точки контроля в процессе производства, а также используемые процессно-аналитические технологии вместе с критериями приемлемости;

      процедуры (стандартные операционные процедуры (далее - СОП)) - документы, содержащие требования к выполнению определенных операций;

      протоколы - документы, содержащие требования к проведению и регистрации отдельных операций;

      технические соглашения - соглашения, заключенные между заказчиками и исполнителями относительно работ, которые выполняются сторонними организациями (аутсорсинг).

      Типы регистрирующих документов (записи (отчеты)):

      записи - свидетельства, подтверждающие выполнение различных действий для доказательства соответствия инструкциям (например, мероприятий, происшествий, расследований) для произведенных серий также содержат историю каждой серии продукции, включая информацию о ее реализацию. Записи содержат исходные данные, используемые для формирования других записей. В случае использования электронных записей определять, какие данные используют в качестве исходных, установленные пользователи. Все данные, на которых основываются решения по качеству, определяются в качестве исходных данных. Записи, относящиеся к конкретной серии, собраны в досье на серию; сертификаты анализа - документы (паспорта, аналитические листки, другие документы), содержащие резюме результатов испытаний образцов продукции или материалов вместе с оценкой соответствия установленной спецификации. Оценка соответствия серии утвержденному регистрационному досье также основана (целиком или частично) на анализе данных, параметров и результатов, полученных в реальном времени (резюме и отчеты об отклонениях). Такой подход применим, если при производстве серии используется процессно-аналитическая технология (PAT);

      отчеты - документы, отражающие выполнение конкретных заданий, проектов или расследований вместе с результатами, выводами и рекомендациями.

Параграф 3. Управление документацией

      87. Установлены требования ко всем видам документов, и их соблюдают. Требования применяются в равной мере ко всем формам документов на различных видах носителей информации. Для сложных систем требуется хорошо задокументированное пояснение, валидация и адекватный контроль. Документы могут быть смешанными по форме, например, некоторые элементы в электронном виде, а другие - на бумажном носителе. Устанавливают взаимосвязи и средства управления в отношении оригиналов документов, официальных копий, обработки данных и записей, как для смешанных, так и для однотипных систем документации. Внедряют соответствующие средства управления в отношении таких электронных документов, как шаблоны, формы и первичные документы. Соответствующие меры контроля для обеспечения целостности записей в течение срока хранения.

      88. Документы тщательно разрабатываются, подготавливаются, согласовываются и распределяются. В зависимости от вида они отвечают требованиям соответствующих частей спецификаций исследуемого препарата, регистрационного досье, а также документов, подаваемых для получения лицензии на производство. Копирование оригинальных документов с целью получения рабочих документов не допускает возникновение каких-либо ошибок при копировании.

      89. Регламентирующие документы утверждены и подписаны лицами, имеющими право подписи, с указанием даты. Содержание документов однозначные, документы имеют уникальную идентификацию. Определена дата введения в действие.

      90. Регламентирующие документы имеют логичную структуру, обеспечивающую простоту их проверки. Стиль изложения документов соответствует их предполагаемому использованию. СОП, рабочие инструкции и методики написаны в форме, предполагающей обязательность их выполнения.

      91. Документы в рамках системы управления качеством регулярно пересматривают и актуализируют, исключают использование устаревших версий.

      92. Документы не оформляются в рукописном виде, однако если предусмотрено рукописное внесение в документы данных, то достаточно места для таких записей.

Параграф 4. Правила надлежащего документального оформления

      93. Рукописные записи сделаны четко, разборчиво и так, чтобы внесенные данные нельзя было удалить.

      94. Записи ведут при выполнении каждого действия и таким образом, чтобы проследить всю значимую деятельность, касающуюся производства лекарственных препаратов.

      95. Любое изменение, вносимое в документ, подписаны и датированы. Изменение дает возможность прочтения первоначальной информации. Где применимо, указана причина изменения.

Параграф 5. Хранение документов

      96. Четко определено, какая запись относится к каждому виду производственной деятельности, и где она находится. Обеспечены надежные меры контроля, валидированные в соответствующих случаях, для обеспечения целостности записи на протяжении срока хранения.

      97. Особые требования предъявляются к документации серии, которую хранят в течение 1 года после окончания срока годности этой серии или не менее 5 лет после выдачи разрешения на реализацию серии уполномоченным лицом в зависимости от того, какой срок дольше. Для лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований, документацию серии хранят как минимум 5 лет после окончания или официального прекращения последних клинических исследований, в которых использовали эту серию. В требованиях законодательства к специфическим видам лекарственных препаратов (например, высокотехнологичные лекарственные препараты для наиболее современных видов лечения) установлены более длительные периоды хранения определенных документов.

      98. Для других видов документации срок хранения зависит от видов деятельности, которые эта документация сопровождает. Критическую документацию, включая исходные данные (например, касающиеся валидации или стабильности), подтверждающие информацию регистрационного досье, хранятся на протяжении срока действия регистрационного удостоверения. Допустимо удалять определенную документацию (например, исходные данные, сопровождающие отчеты по валидации или стабильности), если данные были заменены полным комплектом новых данных. Обоснование таких действий оформлено документально. При этом учитывают требования к хранению документации серии (например, в случае данных по валидации процесса сопровождающие исходные данные хранят по крайней мере такое же время, как и документацию на все серии, для которых разрешение на выпуск подтверждено данными этих валидационных исследований).

      Следующих разделах приведены примеры необходимых документов. В системе управления качеством описаны все документы, необходимые для гарантии качества продукции и безопасности пациентов.

Параграф 6. Спецификации

      99. Имеются в наличии соответствующим образом утвержденные спецификации на исходные и упаковочные материалы и готовую продукцию с указанием даты утверждения.

      Спецификации на исходные и упаковочные материалы

      100. Спецификации на исходные материалы, первичные или печатные упаковочные материалы содержат следующую информацию (соответствующие ссылки на информацию, где применимо):

      1) описание материалов, включающее в себя: наименование и внутренний код; ссылку на фармакопейную статью или на другую нормативную документацию или нормативный документ (при их наличии); наименование утвержденных поставщиков и, если это возможно, производителя исходных и упаковочных материалов; образец печатных материалов;

      2) инструкции по отбору проб и проведению испытаний;

      3) качественные и количественные показатели с указанием допустимых пределов;

      4) условия хранения и меры предосторожности;

      5) срок годности или максимальный срок хранения до повторного контроля.

      Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию

      101. Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию в наличии для критических стадий или при ее приобретении и отгрузке. Эти спецификации аналогичны спецификациям соответственно на исходное сырье либо готовую продукцию.

      Спецификации на готовую продукцию

      102. Спецификации на готовую продукцию содержать следующие данные:

      1) наименование лекарственного препарата и код (при необходимости);

      2) состав или ссылка на соответствующий документ;

      3) описание лекарственной формы и подробные сведения об упаковке;

      4) инструкции по отбору проб и проведению испытаний или ссылка на соответствующий документ;

      5) качественные и количественные показатели с указанием допустимых пределов;

      6) условия хранения и особые меры предосторожности при использовании (при необходимости);

      7) срок годности.

Параграф 7. Производственная рецептура и технологические инструкции

      103. На каждый производимый лекарственный препарат и каждый размер серии имеются утвержденные письменные производственную рецептуру и технологические инструкции.

      104. Производственная рецептура включает в себя:

      1) наименование лекарственного препарата со ссылкой на код соответствии со спецификацией;

      2) описание лекарственной формы, дозировки препарата и размера серии;

      3) перечень всех исходных материалов, которые будут использоваться, с указанием количества каждого. Также указаны все вещества, которые могут исчезнуть в ходе технологического процесса;

      4) ожидаемый выход готовой продукции с указанием допустимых пределов и выходы соответствующих промежуточных продуктов, где это возможно.

      105. Технологические инструкции содержат:

      1) данные о месте осуществления процесса и об основном оборудовании, которое при этом используется;

      2) методы или ссылки на методы, которые используется для подготовки критического оборудования (например, очистка, монтаж, калибровка, стерилизация);

      3) инструкции по проверке того, что оборудование и рабочее место свободны от предыдущей продукции, ненужных для запланированного процесса документов и материалов, а также по проверке чистоты оборудования и его готовности к следующему процессу;

      4) подробные постадийные технологические инструкции (например, проверка материалов, предварительная обработка, порядок загрузки сырья, критические параметры процесса (время, температура и т. п.));

      5) инструкции по всем видам контроля в процессе производства с указанием допустимых пределов;

      6) требования к хранению нерасфасованной продукции при необходимости, включая требования к таре, маркировке и специальным условиям хранения, где это требуется;

      7) все подлежащие соблюдению особые меры предосторожности.

Параграф 8. Инструкции по упаковке

      106. Для каждого лекарственного препарата, размера и типа упаковки в наличии инструкции по упаковке. Как правило, они включают в себя следующие сведения (ссылки на них):

      1) наименование лекарственного препарата, включая номер серии нерасфасованной продукции и готового продукта;

      2) описание его лекарственной формы и дозировки (где применимо);

      3) количество лекарственного препарата в окончательной упаковке, выраженное в штуках, единицах массы или объема;

      4) полный перечень всех необходимых упаковочных материалов, включая их количества, размеры и типы с указанием кода или номера, относящихся к спецификациям на каждый упаковочный материал;

      5) где применимо, образец или копия соответствующих печатных упаковочных материалов и образцы, указывающие на место нанесения номера серии и срока годности продукции;

      6) требования по проверке того, что оборудование и рабочее место свободны от предыдущей продукции, документов или материалов, ненужных для запланированных операций по упаковке (очистка линии), также по проверке чистоты оборудования и его готовности к следующему процессу;

      7) сведения о подлежащих соблюдению специальных мерах предосторожности (включая тщательную проверку зоны упаковки и оборудования), гарантирующих очистку упаковочной линии перед началом работы;

      8) описание процесса упаковки со всеми основными вспомогательными операциями и используемым оборудованием;

      9) описание контроля в процессе производства с указаниями по отбору проб и допустимых пределов.

      Дополнительно разрабатываются иные документы, конкретизирующие положения производственной рецептуры и технологических инструкций.

Параграф 9. Записи по производству серии

      107. На каждую произведенную серию сохраняют записи по производству серии.

      Они основываются на соответствующих частях утвержденных документов (производственной рецептуры и технологических инструкций) и содержат следующую информацию:

      1) наименование и номер серии продукции;

      2) даты и время начала и завершения технологического процесса,

      3) также основных промежуточных стадий;

      4) фамилия и инициалы оператора (операторов) каждой основной технологической операции, а также лица, проверившего каждую из этих операций, при необходимости;

      5) номер серии и (или) номер аналитического контроля, а также фактически отвешенное количество исходных материалов каждого вида

      (включая номер серии и количество любого добавленного регенерированного или переработанного материала);

      6) сведения о любой относящейся к делу технологической операции или любом действии, а также об основном использованном оборудовании;

      7) записи по контролю в процессе производства с указанием исполнителей и полученных результатов;

      8) выход продукции на различных стадиях производства;

      9) сведения об особых проблемах с подписанным разрешением на любое отклонение от технологических инструкций;

      10) подпись лица, ответственного за технологический процесс, указанием даты.

      В случае если валидированный процесс подвергается постоянному мониторингу и контролю, автоматически создаваемые отчеты могут ограничиваться кратким резюме о соответствии и отчетами об отклонениях (отступлениях) от спецификации.

Параграф 10. Записи по упаковке серии

      108. На каждую произведенную серию или часть серии сохраняют записи по упаковке серии. Они основываются на соответствующих частях инструкций по упаковке.

      Записи по упаковке серии включают в себя следующие данные:

      1) наименование и номер серии лекарственного препарата;

      2) дата (даты) и время проведения операций по упаковке;

      3) фамилия и инициалы оператора (операторов) каждой основной технологической операции, а также лица, проверившего каждую из этих операций, при необходимости;

      4) записи проверок идентичности и соответствия инструкциям по упаковке, включая результаты контроля в процессе производства;

      5) подробные сведения об осуществленных операциях по упаковке, включая ссылки на использованное оборудование и упаковочные линии;

      6) образцы использованного печатного упаковочного материала, включая образцы с нанесенными номером серии, сроком годности и прочими дополнительными маркировочными данными, где применимо;

      7) сведения об особых проблемах или необычных происшествиях

      8) подписанным разрешением на любое отклонение от инструкций по упаковке;

      9) количество и ссылка на номер или наименование всех печатных упаковочных материалов и нерасфасованной продукции, выданных, использованных, уничтоженных или возвращенных на склад, а также количество готового продукта для составления соответствующего баланса. Электронный контроль в процессе упаковки является основанием для невключения такой информации;

      10) подпись лица, ответственного за процесс упаковки, с указанием даты.

Параграф 11. Процедуры и записи

      109. На приемку каждой поставки каждого вида исходных материалов (в том числе нерасфасованной, промежуточной или готовой продукции), а также первичных, вторичных и печатных упаковочных материалов в наличии письменные процедуры и подтверждающие записи.

      110. Записи по приемке содержат:

      1) наименование материала в накладной и на таре;

      2) внутризаводское наименование (если оно отличается от наименования, указанного в подпункте 1) настоящего пункта) и (или) код материала (при необходимости);

      3) дату приемки;

      4) наименование поставщика и наименование производителя;

      5) номер серии производителя или кодовый номер;

      6) общее количество полученных материалов и число единиц упаковок;

      7) номер серии, присвоенный после приемки;

      8) любые существенные замечания.

      111. В наличии письменные процедуры по внутризаводской маркировке, карантину и хранению исходных, упаковочных и других материалов.

Параграф 12. Отбор проб

      112. В наличии письменные процедуры по отбору проб, содержащие сведения об используемых методах и оборудовании, количествах, которые отбираются, и любых подлежащих соблюдению мерах предосторожности во избежание контаминации материала или любого ухудшения его качества.

Параграф 13. Проведение испытаний

      113. В наличии письменные методики испытания образцов материалов и продукции на различных стадиях производства указанием используемых методов и оборудования. Проведенные испытания документально оформляются.

Параграф 14. Прочее

      114. В наличии письменные процедуры, устанавливающие порядок выпуска и отклонения материалов и продукции, в частности выдачи уполномоченным лицом (лицами) разрешения на выпуск готовой продукции. Все записи доступны уполномоченному лицу. Внедрена система для обозначения специальных наблюдений и любых изменений в отношении критических данных.

      115. Ведутся и сохраняются записи по реализации каждой серии продукции в целях облегчения отзыва этой серии в случае необходимости.

      116. В наличии письменно изложенные политики, принципы, процедуры, планы, протоколы, отчеты и относящиеся к ним записи предпринятых действий или сделанных заключений, где применимо, в отношении:

      1) валидации и квалификации процессов, оборудования и систем;

      2) монтажа и калибровки оборудования;

      3) переноса технологий;

      4) технического обслуживания, очистки и дезинфекции;

      5) персонала, включая списки лиц с образцами подписей, обучение настоящего Стандарта и техническим вопросам, переодеванию и гигиеническим требованиям, а также проверку

      6) эффективности обучения;

      7) мониторинга производственной среды;

      8) мероприятий, направленных на осуществление контроля

      появления и распространения вредителей;

      9) претензий;

      10) отзывов продукции;

      11) возвратов продукции;

      12) контроля изменений;

      13) расследования отклонений и несоответствий;

      14) внутреннего аудита качества (соответствия требованиям настоящего Стандарта);

      15) обобщения записей (например, обзор качества продукции) при необходимости;

      аудита поставщиков.

      117. В наличии четкие инструкции по эксплуатации основных единиц производственного и контрольно-аналитического оборудования.

      118. Ведутся регистрационные журналы для наиболее важного или критического технологического и контрольно-аналитического оборудования, а также для помещений, где производилась продукция. В этих журналах регистрируется в хронологическом порядке любое использование этих помещений, оборудования и методов, проведение калибровки, технического обслуживания, очистки или ремонта с указанием дат и лиц, выполнивших эти работы.

      119. Ведутся учет документов в рамках системы управления качеством.

Глава 6. Производство

Параграф 1. Принцип

      120. Технологические операции осуществляются по четко установленным процедурам, они отвечают настоящему Стандарту для получения продукции требуемого качества и соответствовать разрешению (лицензии) на производство и регистрационному досье.

      121. Производственный процесс осуществляется и контролируется квалифицированным персоналом.

      122. Все действия, проводимые с материалами и продукцией, такие как приемка и карантин, отбор проб, хранение, маркировка, выдача в производство, технологический процесс, упаковка и реализация, осуществляют согласно письменным процедурам или инструкциям и оформляют документально.

      123. Все поступающие материалы проверены, и гарантируют, что поставка соответствует заказу. Тара очищается (при необходимости) и маркируется с указанием требуемой информации.

      124. Факты повреждения тары и упаковки и любые другие проблемы, которые неблагоприятно влияют на качество материалов, расследуются, оформляются документально, информация о них доложена в подразделения контроля качества.

      125. Поступающие материалы и произведенная готовая продукция немедленно помещается в карантин, организованный по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содержится в нем до получения разрешения на их использование или реализацию.

      126. Приемку закупаемых промежуточной и нерасфасованной продукции проводят в соответствии со Стандартом, действующими для исходных материалов.

      127. Все материалы и продукцию хранят в соответствующих условиях, установленных их производителем, в определенном порядке, обеспечивающем разделение по сериям и установленную очередность использования складских запасов.

      128. Проводятся проверки выходов и материального баланса, чтобы убедиться в отсутствии расхождений с допустимыми предельными значениями.

      129. Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении, за исключением случаев, если не существует риска перепутывания или перекрестной контаминации.

      130. Продукция и материалы защищены от микробной и другой контаминации на всех стадиях производства.

      131. При работе с сухими материалами и продукцией принимаются особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли. Это особенно важно при работе с высокоактивными и сенсибилизирующими веществами.

      132. В течение всего процесса производства все используемые материалы, тара для нерасфасованной продукции, основные единицы оборудования и при необходимости помещения маркируются этикетками или иным способом с указанием производимой продукции или обрабатываемых материалов, а также их дозировки (где применимо) и номера серии. Там, где это приемлемо, такая маркировка также указывают стадию технологического процесса.

      133. Этикетки, прикрепленные к контейнерам, оборудованию или помещениям, четкие, однозначные, а также соответствуют установленной на предприятии форме. Рекомендуется в дополнение к информации на этикетках для указания статуса (например, "в карантине", "принято", "отклонено", "чистое" и др.) использовать цветовую маркировку.

      134. Контролируется правильность соединения трубопроводов и других частей оборудования, применяемых для транспортировки продукции из одной зоны в другую.

      135. Не допускаются любые отклонения от инструкций или процедур. Если происходит отклонение, оно предварительно письменно санкционировано лицом, имеющим соответствующие полномочия, с привлечением (при необходимости) подразделения контроля качества.

      136. В производственные помещения входит только персонал, имеющий право доступа в них.

Параграф 2. Предотвращение перекрестной контаминации при производстве

      137. Производство продукции нелекарственного назначения не осуществляется в помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства лекарственных средств, но, если это обосновано, может быть разрешено, в случае, если приняты меры по предотвращению перекрестной контаминации лекарственных средств в соответствии с мерами, указанными ниже и в главе 3 настоящего Стандарта.

      Производство и (или) хранение таких технических ядов, как пестициды (кроме случаев, когда они используются для производства лекарственных средств) и гербициды, недопустимо в помещениях, используемых для производства и (или) хранения лекарственных средств.

      138. Предотвращается контаминация исходных материалов или продукции другими исходными материалами или продукцией. Такой риск случайной перекрестной контаминации, возникающий в результате неконтролируемого распространения пыли, газов, паров, аэрозолей, генетического материала или организмов от активных веществ, других исходных материалов и продуктов в процессе обработки, от остатков на оборудовании и с одежды операторов, оценен. Степень риска зависит от природы контаминирующего материала и контаминируемой продукции.

      Наиболее опасной является контаминация лекарственных средств, предназначенных для инъекций, а также принимаемых в течение длительного времени.

      Тем не менее контаминация любой продукции представляет риск для безопасности пациентов в зависимости от характера и степени контаминации.

      139. Перекрестную контаминацию предотвращают, прежде всего за счет надлежащего проектирования помещений и оборудования, как указано в главе 3 настоящего Стандарта. Это подкрепляется соответствующим дизайном процесса и внедрением любых соответствующих технических или организационных мер, в том числе эффективных и воспроизводимых процессов очистки для контроля риска перекрестной контаминации.

      140. Для оценки и контроля риска перекрестной контаминации производимой продукции используется процесс управления рисками для качества, включая оценку активности и токсикологическую оценку. Также принимают во внимание такие факторы, как дизайн (проект) и использование помещений и оборудования, потоки персонала материалов, микробиологический контроль, физико-химические характеристики активных веществ, параметры процесса, возможности процессов очистки и аналитические возможности в отношении соответствующих пределов, установленных исходя из оценки производимой продукции. Результат процесса управления рисками для качества является основанием для определения необходимости и уровня, до которого помещения и оборудование выделяется для конкретного лекарственного средства или группы лекарственных средств. Уровень выделения варьируется от специально выделенных частей, контактирующих с продуктом, до выделения всего производства. Может быть приемлема локализация производственной деятельности в выделенных автономных производственных зонах на многоцелевом участке, где это оправданно.

      141. Результаты процесса управления рисками для качества стать основой для определения уровня технических и организационных мер, необходимых для контроля рисков перекрестной контаминации. Эти меры могут включать, не ограничиваясь этим, следующее.

      Технические меры:

      1) выделенные производства (помещения и оборудование);

      2) автономные производственные площади, имеющие отдельное технологическое оборудование и отдельные системы вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC). Также может быть желательным изолировать определенные вспомогательные системы от тех, которые используются в других зонах;

      3) дизайн производственного процесса, помещений и оборудования, позволяющий свести к минимуму возможность перекрестной контаминации в процессе обработки, эксплуатации, технического обслуживания и очистки;

      4) использование "закрытых систем" для обработки и передачи материала (продукта) между оборудованием;

      5) использование систем с физическим барьером, в том числе изоляторов, как меры по локализации;

      6) контролируемое удаление пыли вблизи источника загрязнения, например через локальные вытяжные устройства;

      7) выделение технологического оборудования, частей, контактирующих с продуктом, или отдельных частей, которые труднее всего очищать (например, фильтры), инструментов для обслуживания;

      8) использование одноразовых технологий;

      9) использование оборудования, спроектированного с учетом облегчения очистки;

      10) надлежащее использование воздушных шлюзов и каскада давлений для локализации потенциального содержащегося в воздухе контаминанта в пределах определенной зоны;

      11) сведение к минимуму риска загрязнения, вызванного рециркуляцией или повторным использованием неочищенного или недостаточно очищенного воздуха;

      12) использование систем автоматической очистки на месте с валидированной результативностью;

      13) разделение зон мойки оборудования, сушки и хранения для общих зон очистки.

      Организационные меры:

      14) выделение всего производства или автономных производственных площадей на основе кампаний (выделение с разделением во времени) с последующей очисткой с валидированной результативностью;

      15) хранение специальной защитной одежды внутри зон, где обрабатываются продукты с высоким риском перекрестной контаминации;

      16) верификация очистки после выпуска каждого продукта в целях поддержания эффективности подхода управления риском для качества в отношении продукции высокого риска;

      17) верификация очистки поверхностей, не контактирующих с продукцией, и мониторинг воздуха в производственной зоне и (или) прилегающих зонах в зависимости от риска контаминации для подтверждения эффективности мер против контаминации взвешенными частицами или путем механического переноса;

      18) специальные меры по обращению с отходами, загрязненными промывными водами и загрязненной одеждой;

      19) регистрация случаев проливания и рассыпания, инцидентов или отклонений от процедур;

      20) разработка процессов очистки для помещений и оборудования таким образом, чтобы процессы очистки сами по себе не представляли риска перекрестной контаминации;

      21) разработка подробных форм для записей в процессе очистки для обеспечения выполнения очистки в соответствии с утвержденными процедурами и использование этикеток статуса очистки оборудования и производственных зон;

      22) использование общих зон очистки при совместимости процессов;

      23) надзор за поведением персонала для обеспечения эффективности обучения и соответствия надлежащим мероприятиям процедурного контроля.

      142. Мероприятия по предотвращению перекрестной контаминации и их эффективность периодически проверяют в соответствии с установленными процедурами.

Параграф 3. Валидация

      143. Мероприятия по валидации способствуют выполнению настоящего Стандарта и проводятся в соответствии с установленными процедурами. Результаты проведенных мероприятий и заключения по ним оформляются документально.

      144. При введении новой производственной рецептуры или нового метода производства доказывают их пригодность для серийного производства. Доказано, что данный процесс при использовании предусмотренных материалов и оборудования позволяет постоянно производить продукцию требуемого качества.

      145. Существенные изменения производственного процесса, включая любое изменение оборудования или исходных и упаковочных материалов, которое повлияют на качество продукции и (или) воспроизводимость процесса, проходят валидацию.

      146. Процессы и процедуры подвергают периодической ревалидации (повторной валидации) для гарантии того, что они остаются пригодными для достижения определенных результатов.

Параграф 4. Исходные материалы

      147. В рамках фармацевтической системы качества задокументированы выбор, квалификация, утверждение и поддержание статуса поставщиков исходных материалов наряду с закупками и приемкой. Уровень контроля пропорционален рискам, связанным с конкретными материалами, с учетом источника их происхождения, производственного процесса, сложности цепи поставки конечного назначения материала в лекарственном средстве. Для каждого утвержденного поставщика или материала имеется подтверждающие свидетельства. Персоналу, вовлеченному в эту деятельность, имеют актуальные знания о поставщиках, цепях поставок и связанных с ними рисках. По возможности исходные материалы приобретают непосредственно у их производителя.

      148. Требования к качеству исходных материалов, установленные производителем лекарственного препарата, согласованы с поставщиками. Соответствующие аспекты производства, испытаний и контроля, в том числе требования к обработке, маркировке, упаковыванию и реализации, процедуры по рассмотрению претензий, отзыву и изъятию, зафиксированы в официальных соглашениях по качеству или в спецификациях.

      149. Для утверждения и поддержания статуса поставщиков активных фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ требуется следующее.

      Для активных фармацевтических субстанций:

      1) устанавливается прослеживаемая цепь поставки. Связанные с цепью поставки риски (от исходных материалов для активной фармацевтической субстанции до готового лекарственного препарата) подвергается формальной оценке и периодической проверке. Существует соответствующие меры по снижению степени риска в отношении качества фармацевтической субстанции;

      2) в наличии и сохраняться записи о прослеживаемости каждой цепи поставки;

      3) проводятся аудиты производителей и дистрибьюторов фармацевтических субстанций, в целях подтверждения соответствия требованиям надлежащей производственной практики и надлежащей дистрибьюторской практики. Держатель лицензии на производство лекарственного препарата обязан проверять соблюдение таких требований самостоятельно либо через лицо, действующее от его имени по контракту;

      4) для обеспечения оценки соблюдения настоящего Стандарта аудиты имеют соответствующую продолжительность и область аудита. Уделяется внимание источникам потенциальной перекрестной контаминации от других материалов, используемых на производственной площадке. Отчет полностью отражает всю информацию, включая любые обнаруженные в результате аудита недостатки. Осуществляются все необходимые корректирующие и предупреждающие действия;

      5) последующие аудиты проводятся с установленной на основе анализа рисков периодичностью для обеспечения соблюдения стандартов и дальнейшего использования утвержденной цепи поставки.

      Для вспомогательных веществ:

      6) вспомогательные вещества и поставщики вспомогательных веществ контролируется на основе результатов формализованной системы оценки рисков для качества.

      150. В каждой поставке исходных материалов тара проверена на целостность упаковки, в том числе целостность пломб, также на соответствие сведений, указанных в накладной, этикеткам поставщика и утвержденной производителем и поставщиком информации, одобренной производителем лекарственного препарата. Приемочные проверки задокументированы.

      151. Если одна поставка материала состоит из различных серий, то каждую серию рассматривают как отдельную в отношении отбора проб, проведения испытания и выдачи разрешения на использование.

      152. Находящиеся в складской зоне исходные материалы соответствующим образом маркируются согласно подпункту 350 части I настоящего Стандарта. Этикетки содержат следующую информацию:

      1) присвоенное наименование продукции и при необходимости внутризаводской код;

      номер серии, присвоенный при получении;

      2) статус содержимого, где применимо (например, в карантине, на испытании, разрешено, отклонено);

      3) срок годности или дата, после которой требуется повторный контроль, где применимо.

      Если используются полностью компьютеризированные системы хранения, то указанная информация не обязательно содержатся на этикетке в читаемой форме.

      153. Определяются соответствующие процедуры или меры, гарантирующие подлинность содержимого каждой единицы тары исходных материалов. Тара, из которой были отобраны пробы, промаркирована согласно подпункту 205 части I настоящего Стандарта.

      154. Используется только те исходные материалы, использование которых разрешено подразделением контроля качества и срок годности которых еще не истек.

      155. Производители готовой продукции отвечают за все испытания исходных материалов, которые указаны в регистрационном досье1. Производители готовой продукции могут использовать частично или полностью результаты испытаний утвержденного производителя исходных материалов, но как минимум выполнить испытание на подлинность каждой серии согласно приложению № 82.

      156. Обоснование передачи испытаний для исполнения сторонней организацией оформляются документально. Соблюдаются следующие требования:

      1) уделяется особое внимание контролю за распределением (транспортированием, оптовой реализацией, хранением и поставкой) исходных материалов в целях поддержания характеристик качества исходных материалов и обеспечения того, чтобы результаты испытаний были по-прежнему применимы к поставленным материалам;

      2) производитель лекарственного препарата проводит аудиты площадки (площадок), осуществляющих испытания исходных материалов (в том числе и отбор проб), как самостоятельно, так и через третьих лиц с периодичностью, определенной с учетом рисков. Это для гарантии соответствия требованиям надлежащей производственной практики, спецификациям и методам испытаний, описанным в регистрационном досье;

      3) сертификат анализа, представленный производителем (поставщиком) исходных материалов, подписан назначенным лицом с соответствующей квалификацией и опытом.

      Подпись гарантирует, что каждая серия была проверена на соответствие согласованным спецификациям исходных материалов, если такое свидетельство не представляется отдельно;

      4) Аналогичный подход применяют к упаковочным материалам, как указано в пункте 369 настоящего Стандарта.

      5) Испытания исходного сырья на подлинность выполняются в соответствии с методами и спецификациями соответствующего регистрационного досье. Производитель лекарственного препарата имеет соответствующий опыт работы с производителем исходных материалов (в том числе через дистрибьютора), включающий оценку ранее полученных от него серий исходных материалов и историю их соответствия, для принятия решения о сокращении объема собственных (внутренних) испытаний. Учитывают любые существенные изменения в процессах производства или испытаний;

      6) производитель лекарственного препарата осуществляет (самостоятельно или с использованием отдельной утвержденной контрактной лаборатории) полный контроль с периодичностью, определенной с учетом рисков, и сравнивать результаты с сертификатом анализа поставщика или производителя исходных материалов с целью проверки надежности последнего. Если в ходе испытаний выявятся расхождения, то проводится расследование и приняты соответствующие меры. Сертификаты анализа поставщика или производителя исходных материалов не принимаются до тех пор, пока эти меры не будут завершены.

      157. Исходные материалы выдаются только специально назначенными лицами в соответствии с документально оформленной процедурой, чтобы гарантировать, что нужные исходные материалы точно отвешены или отмерены в чистую и надлежащим образом маркированную тару.

      158. Каждый выданный материал, его масса или объем подвергаются независимой проверке с записью результатов.

      159. Исходные материалы, выданные для каждой серии, хранятся в одном месте и иметь соответствующую маркировку.

Параграф 5. Технологические операции: промежуточная и нерасфасованная продукция

      160. Перед началом любой технологической операции принимаются меры, гарантирующие, что рабочая зона и оборудование очищены и освобождены от любых исходных материалов, продукции, остатков продукции или документации, не имеющих отношения к запланированной операции.

      161. Промежуточную и нерасфасованную продукцию хранят в надлежащих условиях.

      162. Критические процессы проходят валидацию согласно подпунктам 143 - 146 части I настоящего Стандарта.

      163. Проводятся и оформляются документально необходимый контроль в процессе производства и контроль производственной среды.

      164. Любое существенное отклонение от ожидаемого выхода продукции оформляются документально и расследовано.

Параграф 6. Упаковочные материалы

      165. Закупке и контролю первичных и печатных упаковочных материалов, а также обращению с ними уделяют такое же внимание, как и в случае с исходными материалами.

      166. Особое внимание уделяют печатным материалам. Их хранят в надежных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные печатные материалы хранятся и транспортируются раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов выдаются только специально назначенными лицами в соответствии с утвержденной и документально оформленной процедурой.

      167. Каждой поставке или серии первичных или печатных упаковочных материалов присвоен идентификационный номер или идентификационный знак.

      168. Просроченные или непригодные к использованию печатные или первичные упаковочные материалы уничтожаются с документальным оформлением.

Параграф 7. Операции по упаковке

      169. При составлении планов операций по упаковке особое внимание уделяется сведению к минимуму риска перекрестной контаминации, перепутывания или подмены. Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосредственной близости друг от друга за исключением случаев, предусматривающих физическое разделение.

      170. Перед началом операций по упаковке предпринимаются меры, гарантирующие, что рабочая зона, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование являются чистыми и не содержат любые использовавшиеся ранее лекарственные препараты, материалы или документы, если они не требуются для запланированной операции. Очистку линии проводят согласно соответствующей процедуре.

      171. Наименование и номер серии упаковываемой продукции указаны на каждом упаковочном месте или линии.

      172. При поступлении продукции и упаковочных материалов на участок упаковки проверят их количество, идентичность и соответствие инструкциям по упаковке.

      173. Материалы первичной упаковки чистые до начала операции наполнения. Уделяют внимание предотвращению и устранению любой контаминации, такой как осколки стекла и металлические частицы.

      174. Как правило, маркировку наносят как можно быстрее после фасовки и укупорки. До нанесения маркировки принимают необходимые меры, исключающие перепутывание или ошибочную маркировку.

      175. Правильность выполнения любых печатных операций (нанесения номеров серий, срока годности), осуществляемых либо как отдельная технологическая операция, либо в процессе упаковки, тщательно контролируют и оформляют документально. Особое внимание уделяют ручной маркировке, которую регулярно перепроверяют.

      176. Особые меры предосторожности соблюдаются при использовании разрезанных этикеток и нанесении штампов вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания печатного материала предпочтительнее использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.

      177. Проводят проверки, гарантирующие, что все электронные устройства считывания кода, счетчики этикеток и аналогичные устройства работают правильно.

      178. Маркировка упаковочных материалов, нанесенная с помощью печати или методом тиснения, отчетливая и устойчивая к выцветанию или стиранию.

      179. При контроле процесса упаковки продукции на линии проверяют, как минимум, следующее:

      1) общий внешний вид упаковок;

      2) комплектность упаковок;

      3) использование надлежащих видов продукции и упаковочных материалов;

      4) правильность нанесения любой маркировки;

      5) правильность работы контрольных устройств на линии.

      Образцы, взятые с упаковочной линии, не возвращают повторно на линию.

      180. Если при упаковке продукции возникли непредвиденные обстоятельства, она возвращается в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения лица, имеющего соответствующие полномочия. Указанные действия оформляются в виде протокола, который хранят в установленном порядке.

      181. При существенном или необычном расхождении, установленном во время составления баланса между количеством нерасфасованной продукции, печатного упаковочного материала и числом произведенных единиц готовой продукции, проводят расследование и устанавливают причину этого расхождения до выдачи разрешения на выпуск.

      182. После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным на них номером серии уничтожаются с последующим документальным оформлением. Возврат на склад немаркированных упаковочных материалов производится в соответствии с утвержденной процедурой.

Параграф 8. Готовая продукция

      183. До выдачи разрешения на выпуск готовая продукция содержится в карантине в условиях, установленных производителем.

      184. До момента получения разрешения на выпуск проводится оценка готовой продукции и документации в порядке, установленном главой 6 настоящего Стандарта.

      185. После выдачи разрешения на выпуск готовая продукция хранится как пригодный для реализации запас в условиях, установленных производителем.

Параграф 9. Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы и продукция

      186. Отклоненные материалы и продукция имеет четкую маркировку и храниться раздельно в зонах с ограниченным доступом. Они подлежат возврату поставщику, переработке (если это допустимо) или уничтожению. Любые выполненные действия оформляется документально и утверждается лицами, имеющими соответствующие полномочия.

      187. Переработка отклоненной продукции допускается в исключительных случаях при условии отсутствия ухудшения качества готовой продукции и выполнения всех требований спецификаций. Переработку осуществляют в соответствии с утвержденной процедурой после оценки возможного риска с последующим документальным оформлением.

      188. Повторное использование всей серии или части ранее произведенных серий соответствующего качества путем объединения с серией такой же продукции на определенной стадии производства санкционировано заранее. Такое введение осуществляют в соответствии с установленной процедурой с учетом оценки возникающих рисков, включая любое возможное влияние на срок годности. Деятельность по повторному использованию оформляют документально.

      189. Необходимость дополнительного контроля любой готовой продукции, прошедшей переработку, или продукции, в которую была включена повторно использованная продукция, определяет подразделение контроля качества.

      190. Возвращенная с рынка продукция, над которой был утрачен контроль со стороны производителя, уничтожается, за исключением случаев, когда нет сомнений, что ее качество является удовлетворительным. Решение о повторной реализации, перемаркировке или повторном использовании может быть принято только после критической оценки, проведенной подразделением контроля качества в соответствии с письменной процедурой. При этом учитывается характер продукции, ее предысторию и состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск, но допускается ее химическая переработка с целью регенерации активных ингредиентов. Все выполняемые действия оформляются документально.

Параграф 10. Нехватка продукции в связи с производственными затруднениями

      191. Производитель сообщает держателю регистрационного удостоверения о любых затруднениях в производственных операциях, которые приведут к необычному ограничению поставки. Такое сообщение осуществляется своевременно для упрощения процедуры уведомления об ограничениях поставки со стороны держателя регистрационного удостоверения, направляемого в адрес уполномоченных органов.

Глава 7. Контроль качества

Параграф 1. Принцип

      192. Положения настоящего раздела рассматривается в сочетании с положениями всех соответствующих разделов настоящего Стандарта.

      Контроль качества распространяется как на процедуры отбора проб, спецификации и на проведение испытаний, так и на процедуры организации, документирования и выпуска, гарантирующие проведение необходимых испытаний, а также обеспечивающие то, что исходные и упаковочные материалы не разрешены для использования, продукция - для реализации и поставки до тех пор, пока их качество не будет признано соответствующим установленным требованиям.

      Контроль качества не ограничивается лабораторными работами и вовлечен в принятие всех решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом для удовлетворительной работы подразделения контроля качества считается его независимость от производства.

      193 У каждого производителя имеется подразделение контроля качества, независимое от других подразделений и отделов. Руководитель этого подразделения имеет соответствующие квалификацию и опыт, в его распоряжении одна или несколько контрольных лабораторий. Подразделение обеспечивает достаточными ресурсами для эффективного выполнения мероприятий по контролю качества.

      194. Основные должностные обязанности руководителя подразделения контроля качества изложены в главе 2 части I настоящего Стандарта. Подразделение контроля качества имеют также и иные обязанности, такие как разработка, валидация и обеспечение выполнения всех процедур по контролю качества, наблюдение за контрольными и (или) архивными образцами материалов и продукции, обеспечение правильной маркировки упаковок с материалами и продукцией, мониторинг стабильности продукции, участие в расследовании претензий в отношении качества продукции и др. Проведение всех операций и их результаты требуют документального оформления.

      195. Оценка готовой продукции охватывает все относящиеся к ней факторы, включая условия производства, результаты испытаний в процессе производства, обзор производственной документации (включая документацию по упаковке), соответствие требованиям спецификаций на готовую продукцию и проверку окончательной упаковки.

      196. Персонал подразделения контроля качества имеет доступ в производственные зоны для осуществления отбора проб и при необходимости проведения расследования.

Параграф 2. Надлежащая лабораторная практика контроля качества

      197. Помещения и оборудование контрольных лабораторий отвечает общим и специфическим требованиям, предъявляемым к зонам контроля качества, указанным в главе 3 части I настоящего Стандарта.

      Для предотвращения возможности случайной перекрестной контаминации лабораторное оборудование не перемещается между зонами с высокой степенью риска на рутинной основе.

      В частности, микробиологическая лаборатория организуется таким образом, чтобы свести к минимуму риск перекрестного загрязнения.

      198. Персонал, помещения и оборудование контрольных лабораторий соответствуют задачам, обусловленным характером и объемом производственных операций. В ряде случаев использование внешних лабораторий при условии выполнения ими требований, указанных в главе 7 части I настоящего Стандарта, и внесения соответствующих записей в документы по контролю качества.

Параграф 3. Документация

      199. Документация лабораторий соответствует требованиям, указанным в главе 4 части I настоящего Стандарта. Основная часть этой документации относится к контролю качества.

      подразделении контроля качества доступна следующая документация:

      1) спецификации;

      2) процедуры, описывающие отбор проб, проведение испытаний, записи (в том числе аналитические рабочие листы и (или) лабораторные журналы), регистрацию и проверку;

      3) процедуры и записи калибровки и квалификации измерительных приборов и технического обслуживания оборудования;

      4) порядок расследования результатов, имеющих отклонения от спецификаций и выходящих за пределы тенденций (трендов);

      5) аналитические отчеты (или) сертификаты анализа или другие документы, подтверждающие качество;

      6) данные мониторинга производственной среды (воздух, вода, другие технологические среды), где они требуются;

      7) записи по валидации методик испытаний, где применимо.

      200. Любую документацию по контролю качества, связанную с досье на серию лекарственного средства, хранят в соответствии с требованиями к сохранению документации серии, предусмотренными главой 4 части I настоящего Стандарта.

      201. Для некоторых видов данных (результатов испытаний, выходов, контроля производственной среды и др.) записи ведутся способом, позволяющим проводить оценку существующих тенденций (трендов). Любые данные с отклонениями от требований спецификации, выходящие за пределы тенденций (трендов), рассматриваются и направляются для проведения расследований.

      202. В дополнение к информации, являющейся частью документации серии, сохраняются и доступны другие исходные данные, зафиксированные в таких документах, как лабораторные журналы и (или) записи.

Параграф 4. Отбор проб

      203. Отбор проб осуществляют и документально оформлять в соответствии с документированными процедурами, которые определяют:

      1) метод отбора проб;

      2) используемое оборудование;

      3) количество проб, которое отбирается;

      4) инструкции по любому требуемому разделению пробы;

      5) тип и состояние контейнера, используемого для проб;

      6) идентификацию контейнеров с отобранными пробами;

      7) любые подлежащие соблюдению особые меры предосторожности, особенно при отборе проб стерильных или вредных веществ; условия хранения;

      8) инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора проб.

      204. Переданные для испытаний образцы репрезентативны для серии материала или продукции, из которой они отобраны. Могут быть также отобраны другие пробы для контроля наиболее важных этапов процесса (например, его начала или окончания). Используемый план отбора проб надлежащим образом обоснован и базироваться на принципах управления рисками.

      205. Контейнеры с образцами имеют этикетку указанием их содержимого (номер серии), дату отбора проб, а также обозначение тарных мест, из которых были отобраны образцы. Работа с ними ведется таким образом, чтобы свести к минимуму риск перепутывания и защитить образцы от неблагоприятных условий хранения.

      206. Дополнительные требования в отношении контрольных и архивных образцов приведены в приложении № 19 настоящего Стандарта.

Параграф 5. Проведение испытаний

      207. Методики испытаний валидированы. Лаборатория, которая использует методику испытаний и которая не выполняла ее первоначальную валидацию, верифицирует пригодность методики испытаний. Все операции по проведению испытаний, описанных в соответствующих документах регистрационного досье, проводят в соответствии с утвержденными методиками.

      208. Полученные результаты документированы. Результаты параметров, определенных в качестве показателей качества или как критические, и все вычисления проверяются на согласованность друг с другом и оценивать для них тенденции (тренды). Все расчеты тщательно проверяют.

      209. Проведенные испытания документируются.

      Записи включают в себя следующие данные:

      1) наименование исходных материалов или продукции и, где применимо, лекарственной формы;

      2) номер серии и, где применимо, наименование производителя и (или) поставщика;

      3) ссылки на соответствующие спецификации и методики проведения испытаний;

      4) результаты испытания, включая наблюдения и расчеты, и ссылки на все сертификаты анализа;

      5) даты проведения испытаний;

      6) фамилии и инициалы лиц, проводивших испытания;

      7) фамилии и инициалы лиц, проверивших проведение испытаний и расчетов (где применимо);

      8) однозначное заключение о выдаче разрешения или отклонении продукции (или решение о другом статусе), дата и подпись ответственного лица;

      9) ссылки на использованное оборудование.

      210. Весь контроль в процессе производства, включая и тот, который выполняются в производственной зоне производственным персоналом, осуществляются в соответствии с методиками, утвержденными подразделением контроля качества, а его результаты - документально оформляются.

      211. Особое внимание уделяют качеству лабораторных реактивов, мерной посуды, титрованных растворов, стандартных образцов и питательных сред. Их готовят и контролируют в соответствии с документированными процедурами. Уровень контроля соразмерен с их назначением и доступными данными о стабильности.

      212. Стандартные образцы признаются пригодными для использования по назначению. Их квалификация и сертификация в качестве таковых однозначно устанавливается и документируется. В качестве первичных стандартных образцов предпочтительно использование фармакопейных стандартных образцов из официально признанных источников (при их наличии), если иное не обосновано в полной мере (использование вторичных стандартных образцов разрешено, если была продемонстрирована и документирована их прослеживаемость до первичных стандартных образцов). Эти фармакопейные образцы используются в целях, описанных в соответствующих фармакопейных статьях (монографиях), если иное не разрешено уполномоченным органом.

      213. Лабораторные реактивы, растворы, стандартные образцы и питательные среды, маркируются с указанием даты приготовления и, где применимо, вскрытия, и подписи исполнителя. На этикетках указываются сроки годности реактивов и питательных сред, а также особые условия их хранения. Для титрованных растворов указывают дату последнего установления титра и соответствующий последний действующий коэффициент поправки.

      214. При необходимости на контейнере указывают дату получения каждого вещества, используемого для проведения испытаний (например, реактивов, растворов и стандартных образцов). Соблюдаются инструкции по их использованию и хранению. В определенных случаях после получения или перед использованием реактивов проводятся их испытания на идентичность и (или) иного испытания.

      215. Питательные среды готовятся в соответствии с требованиями производителя среды, если иное научно не обосновано. Пригодность всех питательных сред проверяются перед их использованием.

      216. Использованные микробиологические среды и штаммы подвергаются деконтаминации в соответствии со стандартной процедурой и утилизированы таким образом, чтобы предотвратить перекрестную контаминацию и сохранение остатков. Сроки хранения используемых микробиологических сред устанавливаются, документируются и научно обосновываются.

      217. Животных, используемых для контроля компонентов, материалов или продукции, помещают в карантин перед работой ними. Животных содержат и контролируют таким образом, чтобы обеспечить их пригодность для запланированного использования. Животные идентифицируется. Ведутся соответствующие записи, отражающие историю их использования.

Параграф 6. Программа текущего испытания стабильности

      218. После начала реализации зарегистрированного лекарственного средства проводят мониторинг стабильности лекарственного средства согласно действующей на постоянной основе программе, которая позволила бы выявить любую проблему (например, изменения уровней примесей или профиля растворения) со стабильностью продукции данного состава во вторичной (потребительской) упаковке.

      219. Целями программы текущего изучения стабильности являются осуществление мониторинга продукта на протяжении всего срока его годности и определение того, что продукт остается (и можно ожидать, что останется) в пределах своих спецификаций при хранении в указанных в маркировке условиях.

      220. Эта программа, главным образом, относится к лекарственному средству в упаковке, предназначенному для реализации, однако уделяют внимание и нерасфасованной продукции. Например, если нерасфасованную продукцию хранят длительное время перед упаковкой и (или) передачей с производственного участка на участок упаковки, оцениваются и изучаются влияние таких условий на стабильность упакованной продукции. Дополнительно обращают внимание на промежуточную продукцию, которая хранится и используется в течение длительного периода. Исследование стабильности восстановленного продукта (приготовленного перед применением) проводят при разработке лекарственного средства, текущий контроль стабильности такой продукции не требуется. Однако, где применимо, проводится контроль стабильности восстановленного продукта.

      221. Программа текущего испытания стабильности излагается в письменном виде в соответствии с общими правилами, приведенными в главе 4 части I настоящего Стандарта, а результаты официально представлены в виде отчета. Оборудование, используемое для программы текущего испытания стабильности (в частности, климатические камеры), проходит квалификацию и обслуживаться в соответствии с общими правилами, указанными в главе 3 части I настоящего Стандарта и приложении № 15.

      222. План и (или) протокол текущего испытания стабильности охватывает период до окончания срока годности и содержит следующие данные (но не ограничивается ими):

      1) количество серии (серий) для различных дозировок и разных размеров серий, если это применимо;

      2) соответствующие физические, химические, микробиологические и биологические методы испытаний;

      3) критерии приемлемости;

      4) ссылки на методики испытаний;

      5) описание системы контейнера (укупорочный элемент);

      6) частота испытаний (точки контроля во времени);

      7) описание условий хранения;

      8) другие необходимые параметры, специфические для данного лекарственного средства.

      223. План и (или) протокол текущего испытания стабильности имеют отличия от плана первоначального долгосрочного испытания стабильности, представленного в регистрационном досье, при условии обоснования и документирования этого в плане.

      224. Количество серий и частота испытаний обеспечивает необходимое количество данных, чтобы иметь возможность провести анализ тенденций. Если не обосновано иное, в программу испытания стабильности ежегодно включают как минимум одну серию произведенного лекарственного средства в каждой дозировке и в каждом виде первичной упаковки (исключением являются случаи, когда течение года не произведено ни одной серии). Если для текущего испытания стабильности лекарственных средств используют животных и не существует альтернативных валидированных методик, частоту испытаний можно устанавливать с учетом подхода, связанного с оценкой риска. При условии научного обоснования используются планы с применением брэкетинга и построения матриц.

      225. В некоторых случаях в программу текущего испытания стабильности включают дополнительные серии. Например, текущее испытание стабильности осуществляют после любого значительного изменения или значительного отклонения в процессе производства или упаковывания. Для включения в программу принимаются во внимание любые операции по повторному использованию, переработке или регенерации.

      226. Результаты текущего испытания стабильности доступны ключевому персоналу и, в частности, уполномоченному лицу (лицам). Если текущее изучение стабильности проводится на площадке, отличной от производственной площадки, на которой производится нерасфасованный продукт или готовая продукция, то между соответствующими сторонами заключается письменное соглашение. Результаты текущего испытания стабильности представляют на площадку производства для их обзора уполномоченным органом (организацией).

      227. Результаты, выходящие за пределы спецификации, или существенные нетипичные тенденции (тренды) расследуется.

      В любом подтвержденном результате, выходящем за пределы спецификации, или существенной негативной тенденции (тренда) сообщают соответствующим уполномоченным органам или организациям. Рассматривают возможное влияние на серии, выпущенные на рынок, в соответствии с главой 8 части I настоящего Стандарта и проконсультироваться с соответствующим уполномоченным органам.

      228. Ведутся в письменном виде заключения по всем полученным данным, в том числе любые промежуточные выводы по программе. Такие заключения подвергают периодическому обзору.

Параграф 7. Трансфер (передача) методик испытаний

      229. До трансфера (передачи) методики испытаний передающая сторона убеждается в том, что методика (и) испытания соответствуют описанной в регистрационном досье.

      Проводятся проверки первоначальной валидации методики испытаний для гарантии соответствия действующим рекомендациям. До начала процесса технического трансфера проводятся и документально оформляются анализ расхождений, что требуется для определения необходимости проведения каких-либо дополнительных валидационных работ.

      230. Трансфер (передача) методик испытаний от одной лаборатории (передающей лаборатории) в другую лабораторию (принимающая лаборатория) описан в подробном протоколе.

      231. Протокол трансфера (передачи) методик испытаний включает следующее:

      1) идентификация испытаний, которые выполняется, и соответствующие методики испытаний, подлежащие передаче;

      2) идентификация дополнительных требований к обучению;

      3) идентификация стандартов и образцов для испытаний;

      4) идентификация любых специальных условий транспортировки хранения образцов для испытаний;

      5) критерии приемлемости, которые основываются на текущих валидационных исследованиях методологии.

      232. Отклонения от протокола расследуются до завершения процесса трансфера (передачи) методик испытаний. Отчет о трансфере (передаче) методик испытаний содержит сравнительный результат процесса и определяет области, требующие дальнейшей ревалидации методик испытаний, если применимо.

      233. Если применимо, рассматривают особые требования, описанные в руководствах и касающиеся трансфера конкретных аналитических методик (например, спектроскопии в ближней инфракрасной области).

Глава 8. Деятельность, передаваемая для выполнения другому лицу (аутсорсинг)

Параграф 1. Принцип

      234. Любая деятельность, на которую распространяются настоящий Стандарт и которая передана другому лицу (аутсорсинг), надлежащим образом определяется, согласуется и контролируется во избежание разночтений, способных привести к неудовлетворительному качеству продукции или выполняемых работ. Соглашение между заказчиком и исполнителем оформляется в письменном виде с указанием четко определенных обязанностей каждой из сторон. Система управления качеством заказчика точно устанавливает, каким образом уполномоченное лицо, подтверждающее выпуск каждой серии продукции, выполняет свои обязанности в полной мере.

      Согласно требованиям, приведенные в данной главе, производителей отвечают перед уполномоченными органами в отношении регистрации лекарственных препаратов лицензирования производства. Они не отвечают функциям исполнителя и заказчика перед потребителем, которая регулируется другими нормативно-правовыми актами.

      235. Деятельность, передаваемая для выполнения другому лицу (аутсорсинг), оформляется письменным соглашением, в котором указаны продукция, работы или услуги, с которыми связана указанная деятельность, и все связанные с такой деятельностью технические мероприятия.

      236. Все мероприятия, проводимые в рамках деятельности, переданной для выполнения другому лицу (аутсорсинга), включая любые предложенные изменения технических или иных мероприятий, отвечает требованиям законодательства и регистрационному досье лекарственного препарата, где это применимо.

      237. Если держатель регистрационного удостоверения лекарственного препарата и производитель не являются одной организацией, проводятся соответствующие мероприятия, учитывающие принципы настоящей главы.

Параграф 2. Заказчик

      238. Фармацевтическая система качества заказчика включает в себя контроль и проверку любой деятельности, переданной для выполнения другому лицу (аутсорсинг). Заказчик гарантирует наличие процедур, обеспечивающих контроль указанной деятельности. Эти процедуры включают в себя принципы управления рисками для качества и учитывают нижеприведенные положения.

      239. До передачи деятельности для выполнения исполнителю заказчик убеждается в правомочности, пригодности и компетентности исполнителя в отношении успешного выполнения соответствующих работ. Заказчик также отвечает за включение в соглашение положений, обеспечивающих выполнение требований настоящего Стандарта.

      240. Заказчик представляет исполнителю всю информацию сведения, необходимые для правильного выполнения предусмотренных в соглашении работ в соответствии законодательством и регистрационным досье лекарственного препарата. Заказчик гарантирует, что исполнитель полностью осведомлен обо всех связанных с продукцией или работой проблемах, которые могут представлять опасность для его помещений, оборудования, персонала, других материалов или продукции.

      241. Заказчик контролирует и проверяет действия исполнителя, включая внедрение исполнителем любого необходимого улучшения.

      242. Заказчик является ответственным за проверку и оценку записей и результатов, связанных с деятельностью, переданной для выполнения другому лицу (аутсорсинг). Заказчик убеждается самостоятельно или на основании подтверждения уполномоченного лица исполнителя, что вся продукция и материалы, представленные ему исполнителем, были произведены в соответствии с настоящим Стандартом и регистрационным досье лекарственного препарата.

Параграф 3. Исполнитель

      243. Исполнитель имеет необходимые помещения, оборудование, а также знания, опыт и компетентный персонал для надлежащего выполнения работ, порученных ему заказчиком.

      244. Исполнитель удостоверяется, что все представленные ему продукция, исходные материалы и сведения пригодны для использования по назначению.

      245. Исполнитель не передает третьей стороне работы или услуги, порученные ему по соглашению, без предварительного рассмотрения и согласования с заказчиком. При заключении соглашения между исполнителем и третьей стороной обеспечивается гарантия того, что информация, включая сведения об оценке соответствия третьей стороны, представляется таким же образом, как между первоначальными заказчиком и исполнителем.

      246. Исполнитель не производит несанкционированные изменения, выходящие за рамки соглашения, поскольку это неблагоприятно повлияет на качество работ, проводимых для заказчика.

      247. Исполнитель понимает, что работы, передаваемые для выполнения другому лицу (аутсорсинг), включая проведение анализа по контракту, подлежат проверке уполномоченными органами.

Параграф 4. Соглашение

      248. Между заказчиком и исполнителем составляется соглашение, в котором определяют их взаимные обязательства и процедуры передачи информации, связанные с деятельностью, передаваемой для выполнения другому лицу (аутсорсинга). Технические аспекты соглашения составляется компетентными лицами, имеющими соответствующие знания, связанные с указанной деятельностью, согласно настоящего Стандарта. Все соглашения о деятельности, передаваемой на аутсорсинг, соответствуют законодательству, регистрационному досье лекарственного препарата и согласовываются обеими сторонами.

      249. В соглашении однозначно указано, кто отвечает за каждый этап деятельности, передаваемой для выполнения другому лицу (например, управление знаниями, перенос технологии, обеспечение цепи поставки, заключение соглашения с третьей стороной, закупка исходного сырья, материалов и их качество, проведение испытаний и выдача разрешения на использование исходных и упаковочных материалов, проведение производства и контроля качества, включая контроль в процессе производства, отбор образцов и их анализ).

      250. Все записи, связанные с деятельностью, передаваемой для выполнения другому лицу, например, записи производства, анализа и реализации продукции, а также соответствующие контрольные образцы хранятся у заказчика или ему доступны. Любые записи, относящиеся к оценке качества продукции, в случае предъявления претензий, предполагаемого несоответствия требованиям или при расследовании в случае предположения о фальсификации продукции доступны заказчику и точно определены в его соответствующих процедурах.

      251. В соглашении предусмотрено право заказчика на аудит деятельности, которая выполняется исполнителем или взаимно согласованной третьей стороной.

Глава 9. Претензии, дефекты качества и отзывы продукции

Параграф 1. Принцип

      252. В целях защиты здоровья людей в наличии системы и соответствующие процедуры по регистрации, оценке, расследованию и рассмотрению претензий, в том числе потенциальных дефектов качества, и (при необходимости) по эффективному и оперативному отзыву из сети распределения лекарственных средств. Принципы управления рисками для качества применяется при расследовании и оценке дефектов качества, а также в процессе принятия решений в отношении отзыва продукции, корректирующих и предупреждающих действий и других мер по снижению риска. Руководство в отношении этих принципов содержится в главе 1 настоящего Стандарта.

      Все заинтересованные уполномоченные органы (организации) своевременно проинформированы в случае подтвержденного дефекта качества лекарственного средства или исследуемого лекарственного средства (производственного дефекта, порчи продукции, выявления фальсификации, несоответствия регистрационному досье или файлу спецификаций продукта или любых других серьезных проблем с качеством), который может привести к отзыву продукции или необычному сокращению поставок. В ситуациях, если продукт на рынке признается не соответствующим регистрационному досье лекарственного препарата, не требуется уведомлять заинтересованные уполномоченные органы (организации) при условии, что степень несоответствия удовлетворяет ограничениям, указанным в приложении № 16 к настоящего Стандарта, в отношении обращения с незапланированными отклонениями.

      В случае деятельности, передаваемой для выполнения другому лицу (аутсорсинга), в соглашении описываются роли и обязанности производителя, владельца регистрационного досье и (или) спонсора и третьих сторон в отношении оценки, принятия решений, распространения информации и реализации действий по снижению потенциальной опасности, связанной с дефектной продукцией. Руководство в отношении деятельности, передаваемой для выполнения другому лицу (аутсорсинга), приведено в главе 7 настоящего Стандарта. Такие соглашения также содержат контактные данные ответственных лиц каждой стороны для осуществления связи с целью управления дефектами качества и вопросами, связанными с отзывом.

Параграф 2. Персонал и организация

      253. За управление расследованием претензий и дефектов качества и принятие решений в отношении мер, которые приняты для управления любым потенциальным риском, включая отзывы, соответственно отвечает обученный и опытный персонал. Эти лица независимы от подразделений сбыта и маркетинга организации, если иное не обосновано. Если одним из этих лиц не является уполномоченное лицо, участвующее в сертификации для выпуска соответствующей серии (серий), уполномоченное лицо своевременно официально проинформировано о любых расследованиях, действиях по снижению риска и любых операциях по отзыву.

      254. Имеются достаточное количество обученного персонала и ресурсов для обработки, оценки, расследования и рассмотрения претензий и дефектов качества, для реализации любых действий по снижению риска, а также для управления взаимодействием с уполномоченными органами.

      255. Предусматривается использование специалистов различных подразделений, включая надлежащим образом обученный персонал по управлению качеством.

      256. Если работа с претензиями и дефектами качества в организации управляется централизованно, распределение ролей и обязанностей заинтересованных сторон документируется. При этом централизованное управление не приводит к задержкам в расследовании претензий и дефектов качества и управлении ими.

      257. В наличии письменные процедуры, описывающие действия, которые принимаются при получении претензии. Все претензии задокументированы и оценены, чтобы установить, представляют ли они собой потенциальный дефект качества или другую проблему.

      258. Особое внимание уделяют установлению того, относится ли претензия или подозреваемый дефект качества к фальсификации.

      259. Поскольку не все претензии, полученные компанией, представляют фактические дефекты качества, претензии, которые не свидетельствуют о потенциальном дефекте качества, надлежащим образом документируют и доводят до сведения соответствующей службы или лица, ответственных за расследование и управление претензиями подобного рода, такими как подозреваемые нежелательные явления.

      260. В наличии письменные процедуры, чтобы облегчить запросы о расследовании качества серии лекарственного средства в целях содействия расследованию сообщений о подозреваемых побочных реакциях.

      261. Если инициируется расследование дефекта качества, в наличии процедуры, предусматривающие следующее описание сообщенного дефекта качества:

      1) определение значимости дефекта качества. В рамках этого предусматривают проверку или испытания арбитражных и (или) архивных образцов, и в некоторых случаях выполняется обзор записей производства серии, записей о сертификации серии и записей о распределении серии (особенно для чувствительной к температуре продукции);

      2) необходимость запросить образец или возвратить всю дефектную продукцию от заявителя и, если образец получен, необходимость выполнения соответствующей оценки;

      3) оценка риска, который представляет дефект качества в зависимости от серьезности и значимости этого дефекта;

      4) процесс принятия решений в отношении потенциальной необходимости мер по снижению риска, которые принимаются в сети распределения (отзыв серии или продукта или другие действия);

      5) оценка влияния, которое оказывают любое действие по отзыву на доступность лекарственного средства для пациентов на любом рынке, где обращается данное лекарственное средство, а также необходимость уведомить соответствующие уполномоченные органы о таком влиянии;

      6) внутренний и внешний обмен информацией, который осуществляется в отношении дефекта качества и его расследования;

      7) идентификация потенциальной причины дефекта качества;

      8) необходимость в определении и осуществлении соответствующих корректирующих и предупреждающих действий, а также в оценке их результативности.

Параграф 3. Расследование и принятие решений

      262. Информация, свидетельствующая о возможных дефектах качества, зарегистрирована со всеми исходными подробностями. Обоснованность и значимость всех зарегистрированных дефектов качества документированы оценены в соответствии с принципами управления рисками для качества с целью обоснования решений, принятых в отношении объема проводимого расследования и предпринимаемых действий.

      263. Если дефект качества обнаружен или подозревается в какой-то одной серии, уделяется внимание проверке других серий и в некоторых случаях других продуктов, чтобы определить, не оказались ли они также затронуты. В частности, исследуются другие серии, которые содержат части дефектной серии или дефектных компонентов.

      264. Расследование дефекта качества включает обзор предыдущих отчетов о дефектах качества или любую другую соответствующую информацию о любых признаках специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания и, возможно, дальнейших регуляторных действий.

      265. Решения, принятые во время и после расследования дефектов качества, отражает уровень риска, который представляет дефект качества, а также серьезность любого несоответствия регистрационному досье (досье исследуемого продукта) или требованиям надлежащей производственной практики. Такие решения своевременны, чтобы обеспечить поддержание безопасности пациентов соразмерно уровню риска, который представляет эта проблема.

      266. Хотя на ранних стадиях расследования полная информация о характере и значимости дефекта качества не всегда доступна, процессы принятия решений обеспечивают, чтобы соответствующие действия по снижению риска принимались в соответствующих временных точках в ходе таких расследований. Все принятые решения и меры в отношении дефекта качества документируют.

      267. В случаях, если дефект качества может привести к отзыву продукции или необычному сокращению поставок продукции, производитель своевременно информирует об этом держателя регистрационного удостоверения (спонсора) и все заинтересованные уполномоченные органы (организации).

Параграф 4. Анализ основных причин, корректирующиеи предупреждающие действия

      268. В ходе расследования дефектов качества применяется соответствующий уровень работы по анализу основных причин. В случаях, если истинная причина дефекта качества не определена, уделено внимание идентификации наиболее вероятной причины и обращению с ней.

      269. Если в качестве причины дефекта качества подозревается или определена человеческая ошибка, это официально обосновано и тщательно рассмотрено, для того чтобы не были упущены из виду возможные процессные, процедурные или системные ошибки или проблемы.

      270. В отношении дефекта качества определяются и принимаются соответствующие корректирующие и предупреждающие действия. Результативность таких действий проверяют и оценивают.

      271. Записи о дефектах качества регулярно просматривают анализируют тенденции для выявления любых специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания.

Параграф 5. Отзыв продукции и другие действия по снижению потенциального риска

      272. Устанавливаются письменные процедуры, регулярно пересматриваемые и обновляемые по мере необходимости, в целях осуществления любой деятельности по отзыву или осуществлению любых других действий по снижению риска.

      273. После размещения продукции на рынке любой возврат ее из сети распределения из-за дефекта качества рассматривается и управляется как отзыв. Это положение не применяется к изъятию (возврату) образцов продукции из сети распределения для содействия расследованию отчетности по дефектам качества.

      274. Инициируются операции по отзыву оперативно и в любое время. В некоторых случаях в целях защиты здоровья населения, потребуются начать операции по отзыву до установления истинной причины и значимости дефекта качества.

      275. Записи о дистрибьюции серии (продукции) легко доступны для лиц, ответственных за отзыв, и содержать достаточную информацию об оптовых покупателях и заказчиках, непосредственно получивших продукцию (с указанием адреса, номеров телефона и (или) факса, работающих круглосуточно, номера серии и количества поставленной продукции), в том числе в отношении экспортируемой продукции и медицинских образцов.

      276. В отношении исследуемых лекарственных средств идентифицированы все исследовательские площадки и указаны страны назначения. В отношении исследуемого лекарственного средства, на которое было выдано регистрационное удостоверение, производитель исследуемого лекарственного средства в сотрудничестве со спонсором информирует держателя регистрационного удостоверения о любом дефекте качества, который связан с зарегистрированным лекарственным средством. Спонсор внедряет процедуру быстрого раскодирования ослепленного продукта, для оперативного отзыва. Спонсор обеспечивает, чтобы процедура раскрывала идентичность ослепленного продукта только в той мере, которая необходима.

      277. Уделяют внимание последующим консультациям с заинтересованными уполномоченными органами по вопросу, насколько далеко распространяются действия по отзыву в сети распределения, учитывая потенциальный риск для здоровья населения и любого воздействия, которое могут оказать предлагаемые действия по отзыву. Уполномоченные органы (организации) также проинформированы в ситуациях, когда не ведется никаких действий по отзыву, предложенных для дефектной серии, в связи с истечением срока годности (например, для продукции с коротким сроком годности).

      278. В случае намерения отозвать продукцию об этом заранее проинформированы все заинтересованные уполномоченные органы (организации). Для очень серьезных проблем (то есть с возможным серьезным влиянием на здоровье пациентов, можно принимать срочные действия по снижению риска (например, отзыв продукции), предварительно уведомив об этом уполномоченные органы (организации). Везде, где возможно, стремятся к тому, чтобы такие действия были заблаговременно, до их выполнения, согласованы с заинтересованными уполномоченные органы (организациями).

      279. Также учитывают, предлагаемые действия по отзыву по-разному влияют на различные рынки, и, если это так, разрабатываются и обсуждаются с заинтересованными уполномоченными органами (организациями) соответствующие действия по снижению риска для конкретного рынка. До принятия решения о таких мерах по снижению риска, как отзыв, рассматривается риск нехватки лекарственного средства, не имеющего зарегистрированной альтернативы, с учетом его терапевтического назначения. Любые решения о непринятии ожидаемых мер по снижению риска предварительно согласовываются с уполномоченными органами (организациями).

      280. Отозванная продукция идентифицируется и хранится отдельно в надежном месте до принятия решения о том, как с ней поступить. Документально оформляется официальное распоряжение в отношении всех отозванных серий продукции. Основание для принятия любого решения о переработке отозванной продукции документируется и обсуждается с соответствующим уполномоченным органом (организацией). Также учитывается остаточный срок годности любых переработанных серий, которые предполагается разместить на рынке.

      281. Ход процесса отзыва регистрируется до момента завершения и выпуска окончательного отчета, включающего в себя баланс между количеством поставленной и возвращенной продукции (серии продукции).

      282. Эффективность мероприятий по отзыву регулярно оценивают для подтверждения того, что они остаются надежными и пригодными для использования. Такие оценки распространяются на ситуации, возникающие как в рабочее, так и в нерабочее время. При выполнении таких оценок рассматривают необходимость выполнения имитации действий по отзыву. Эта оценка документально оформляется и обосновывается.

      283. В дополнение к отзыву существуют и другие возможные действия по снижению риска, которые могут предприниматься в целях управления рисками, создаваемыми дефектами качества. Такие действия могут включать в себя выпуск предупредительных сообщений для медицинских работников в отношении использования ими потенциально дефектной серии продукции. Их рассматривают в индивидуальном порядке и обсуждают с заинтересованными уполномоченными органами (организациями).

Глава 10. Самоинспекция

Параграф 1. Принцип

      284. Самоинспекция проводится с целью проверки выполнения предприятием требований настоящего Стандарта и предложения необходимых корректирующих действий.

      285. Регулярно анализируют вопросы, касающиеся персонала, помещений, оборудования, документации, технологического процесса, контроля качества, реализации лекарственных препаратов, мероприятий по работе с претензиями и в отношении отзывов продукции и деятельности по проведению самоинспекций соответствии с заранее утвержденной программой в соответствии с определенным графиком проверки их соответствия принципам обеспечения качества.

      286. Самоинспекция проводится независимо и тщательно специально назначенным квалифицированным лицом (лицами), состоящим в штате предприятия. При необходимости проводятся независимый аудит экспертами сторонних организаций.

      287. Результаты самоинспекций оформляются документально. Отчеты содержат в себе все наблюдения, сделанные в ходе проверки, и, где применимо, предложения по корректирующим действиям. Действия, предпринимаемые по результатам проведенных самоинспекций, также оформляют документально.

      Основные требования к активным фармацевтическим субстанциям, используемым в качестве исходных материалов.

Параграф 2. Введение

      288. Держатели регистрационных удостоверений и производители лекарственных препаратов используют в качестве исходных материалов только те активные фармацевтические субстанции (далее - АФС), которые произведены с соблюдением настоящего Стандарта. Эти принципы производства АФС изложены в настоящей части Стандарта.

Параграф 3. Цель

      289. Настоящая часть Стандарта представляет собой руководящие указания, касающиеся надлежащего производства АФС с соответствующей системой управления качеством. Она также предназначена для помощи в обеспечении качества и чистоты АФС соответствии с предъявляемыми к ним требованиями.

      В настоящей части Стандарта понятие "производство" включает в себя все виды операций с АФС: приемку материалов, производство, упаковку, переупаковку, маркировку, перемаркировку, контроль качества, выдачу разрешения на выпуск, хранение и реализацию, а также соответствующие меры контроля. Настоящий Стандарт в целом не распространяются на вопросы охраны труда персонала, занятого в производстве, а также не затрагивают вопросы защиты окружающей среды. Контроль, осуществляемый в этом случае, является непосредственной обязанностью производителя и регламентируется законодательством.

      Настоящий Стандарт не устанавливают требования, предъявляемые при включении АФС в государственный реестр, и не заменяют фармакопейных требований. Они не затрагивают функции уполномоченных органов устанавливать особенные требования к включению в государственный реестр лекарственных средств (к получению разрешения (лицензии) на производство) АФС.

Параграф 4 Область применения

      290. Настоящая часть Стандарта устанавливает требования к производству АФС, используемых производстве лекарственных препаратов для медицинского. К производству стерильных АФС она применима только до стадии стерилизации и не распространяется на процессы стерилизации и производства стерильных АФС в асептических условиях. Эти процессы проводят соответствии с принципами, предусмотренными настоящим Стандартом, и требованиями, предусмотренными приложением № 1 настоящего Стандарта.

      Настоящая часть Стандарта не распространяется на цельную донорскую кровь и плазму, поскольку требования по забору и испытанию крови регулируются соответствующими нормативными правовыми актами, однако распространяется на АФС, получаемые с использованием донорской крови или плазмы в качестве исходного сырья. Настоящая часть Стандарта не распространяется на нерасфасованные лекарственные средства и применяется ко всем другим активным исходным материалам с учетом любых отступлений, предусмотренных приложениями к настоящего Стандарта, в частности приложениями № 2 - 7, где указаны дополнительные требования к АФС.

      Раздел 19 настоящей части Стандарта содержит требования, распространяющиеся только на производство АФС, используемых для получения лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований.

      Под исходными материалами для производства АФС понимаются сырье, промежуточные продукты или другие активные фармацевтические субстанции, которые используются в производстве АФС и которые как важный структурный фрагмент вводятся в структуру АФС. Исходные материалы для производства АФС закупаются по соглашению у одного или нескольких поставщиков либо производиться самостоятельно. Исходные материалы для производства АФС, как правило, имеют установленные химические свойства и структуру.

      Производитель определяет и документально обосновать стадию, с которой начинается производство АФС. Для процессов синтеза эта стадия определяется как стадия ввода в технологический процесс исходных материалов для производства АФС. Для других процессов (ферментации, экстракции, очистки и пр.) данную стадию определяют с учетом конкретных особенностей производства. В таблице "Применение положений части II настоящего Стандарта к производству АФС" приведены руководящие указания относительно момента, когда обычно вводят в процесс исходные материалы для производства активных фармацевтических субстанций. Начиная с этой стадии, на данные промежуточные продукты и (или) стадии производства АФС действуют требования настоящей части Стандарта. Они включают в себя валидацию критических стадий производственного процесса, оказывающих влияние на качество АФС. В то же время выбор производителем стадии технологического процесса для проведения валидации не обязательно означает, что эта стадия является критической. Требования настоящей части Стандарта распространяются, как правило, на стадии, выделенные в указанной таблице серым цветом. Это не означает, что в процессе производства выполняется все стадии, указанные в данной таблице. Строгость следования требованиям настоящей части Стандарта возрастает от ранних стадий производства АФС к завершающим стадиям технологического процесса, очистки и упаковки. Такую обработку физическими методами АФС, как гранулирование, покрытие оболочкой или физическое изменение размера частиц (например, грубый и тонкий помол), проводят соответствии с требованиями настоящего Стандарта. Настоящая часть Стандарта не применяется к стадиям, которые предшествуют введению в процесс веществ, определенных как исходные материалы для производства активных фармацевтических субстанций.

      части II Стандарта используется понятие "активная фармацевтическая субстанция", которое рассматривают как синоним понятия "активный фармацевтический ингредиент" (АФИ). Понятия, употребляемые в настоящей части Стандарта, и их определения (которые приведены в разделе 20 "Термины и определения") применяют только в части II настоящего Стандарта. Для аналогичных понятий, употребляемых в части I настоящих Правил, приведены определения в общем разделе "Термины и определения" настоящего Стандарта, следовательно, их применяют только в контексте части I настоящего Стандарта.

      Применение положений части II настоящего Стандарта к производству АФС

Параграф 5. Управление качеством

      291. За качество отвечает весь персонал, занятый в производстве.

      292. Каждый производитель разрабатывает, документально оформляет и внедряет эффективную систему управления качеством при активном участии руководящего и соответствующего производственного персонала.

      293. Система управления качеством охватывает организационную структуру, процедуры, процессы и ресурсы, а также деятельность, необходимую для обеспечения гарантии соответствия АФС всем требованиям соответствующих спецификаций в отношении качества и чистоты. Определяют и оформляют документально все виды деятельности, имеющие отношение к качеству.

      294. Имеются независимый от производственного отдела отдел (отделы) качества, который выполняет функции обеспечения качества и контроля качества. Это могут быть либо отдельные службы обеспечения качества и контроля качества, либо одно лицо или группа лиц в зависимости от размеров и структуры организации.

      295. Точно определяют лиц, уполномоченных выдавать разрешение на выпуск промежуточной продукции и АФС.

      296. Все действия, имеющие отношение к качеству, оформляют документально непосредственно при их выполнении.

      297. Любое отклонение от установленных процедур оформляют документально и обосновывают. Проводится расследование критических отклонений, а также оформляют документально это расследование и сделанные выводы.

      298. Материалы не разрешены к выпуску или использованию до получения удовлетворительного заключения по результатам оценки, проведенной отделом (отделами) качества, если на предприятии не существует соответствующих систем, разрешающих такое использование (например, выпуск в статусе карантина, как описано в пункте 474- настоящей части Стандарта, либо использование сырья или промежуточной продукции, оценка качества которых еще не завершена).

      299. Разрабатывают процедуры своевременного оповещения ответственных руководящих лиц о результатах инспекций уполномоченных органов, серьезных недостатках в отношении соблюдения требований настоящего Стандарта, дефектах продукции и о принятии соответствующих мер (например, о претензиях в отношении качества, отзывах, действиях уполномоченных органов и др.).

      300. Для достижения цели управления качеством внедряется всесторонне разработанная и правильно функционирующая система качества, включающая в себя надлежащую производственную практику, контроль качества и управление рисками для качества.

Параграф 6. Управление рисками для качества

      301. Управление рисками для качества является систематическим процессом оценки, контроля, передачи информации и обзора рисков для качества АФС. Этот процесс можно осуществлять как перспективно, так и ретроспективно.

      302. Система управления рисками для качества гарантирует, что:

      оценка рисков базируется на научных знаниях, опыте производства и в конечном счете связана с защитой пациента путем обмена информацией с потребителем АФС;

      уровень усилий, формализации и документального оформления процесса управления рисками для качества соизмерим с уровнем рисков.

      Примеры процессов и применения управления рисками для качества приведены в части III настоящего Стандарта.

Параграф 7. Обязанности отдела (отделов) качества

      303. Отдел качества вовлечен в решение всех вопросов, относящихся к качеству.

      304. Отдел качества рассматривает и согласовывает все документы, имеющие отношение к качеству продукции.

      305. Основные обязанности независимого отдела качества не подлежат передаче другим службам. Эти обязанности представляют в письменном виде и включают следующее (но не обязательно ограничиваться этим):

      выдача разрешения на выпуск или отклонение всех АФС. Выдача разрешения на выпуск или отклонение промежуточной продукции, предназначенной для использования вне сферы контроля предприятия-производителя;

      создание системы выдачи разрешения на выпуск или отклонения исходного сырья, промежуточной продукции, материалов для упаковки и маркировки;

      проверка заполненных записей по производству серии и документов лабораторного контроля в отношении критических стадий процесса перед выдачей разрешения на выпуск АФС для реализации;

      обеспечение расследования причин критических отклонений и их устранение;

      согласование или утверждение всех спецификаций и основных производственных инструкций;

      согласование или утверждение всех процедур, которые могут оказывать влияние на качество промежуточной продукции или АФС;

      обеспечение проведения внутренних аудитов (самоинспекций); одобрение производителей промежуточной продукции и АФС, работающих по контракту;

      утверждение изменений, которые потенциально могут повлиять на качество промежуточной продукции или АФС;

      рассмотрение и утверждение протоколов и отчетов по валидации;

      обеспечение проведения расследования и принятия решений по претензиям, связанным с качеством;

      подтверждение того, что системы, использующиеся для технического обслуживания, калибровки и поверки критического оборудования, являются эффективными;

      обеспечение испытаний исходного сырья и материалов и документального оформления результатов;

      обеспечение наличия данных о стабильности для подтверждения устанавливаемых дат проведения повторных испытаний или истечения сроков годности, а также условий хранения АФС и (или) промежуточной продукции в тех случаях, когда это целесообразно;

      проведение обзоров качества продукции (согласно указаниям, приведенным в пункте 309 настоящей части Стандарта).

Параграф 8. Обязанности по производственной деятельности

      306. Обязанности по производственной деятельности представляют в письменном виде и включают следующее (но не обязательно ограничиваться этим):

      1) разработка, пересмотр, утверждение и распределение инструкций по производству промежуточной продукции или АФС в соответствии с утвержденной процедурой;

      2) производство АФС и, при необходимости, промежуточной продукции в соответствии с заранее утвержденными инструкциями;

      3) рассмотрение всех записей по производству серии продукции и подтверждение их заполнения и подписания;

      4) обеспечение обязательного документирования всех отклонений от процесса производства и проведения их оценки, а также расследования всех критических отклонений и документального оформления полученных выводов;

      5) обеспечение чистоты производственных помещений и, при необходимости, их дезинфекции;

      6) обеспечение выполнения необходимых калибровок, а также ведения и хранения записей;

      7) обеспечение обслуживания помещений и оборудования, а также ведения и хранения записей;

      8) обеспечение проверки и согласования протоколов валидации и отчетов;

      9) оценка предлагаемых изменений в отношении продукции, процесса или оборудования;

      10) обеспечение квалификации новых и, при необходимости, модернизированных помещений и оборудования.

Параграф 9. Внутренние аудиты (самоинспекция)

      307. Для подтверждения соответствия производства АФС требованиям настоящего Стандарта регулярно проводят внутренние аудиты согласно утвержденному графику.

      308. Результаты внутреннего аудита и последующие корректирующие действия оформляют документально и доводят до сведения ответственных руководителей предприятия. Согласованные корректирующие действия выполняют своевременно и эффективно.

Параграф 10. Обзор качества продукции

      309. Для подтверждения постоянства процесса регулярно проводят обзор качества АФС. Такие обзоры качества проводят, как правило, ежегодно с последующим документальным оформлением. Они включают в себя, по крайней мере, следующее:

      1) обзор результатов контроля в процессе производства по критическим точкам и испытаний АФС по критическим показателям;

      2) обзор всех серий, не соответствующих утвержденным спецификациям; обзор всех критических отклонений или несоответствий и связанных с ними расследований;

      3) обзор любых изменений, внесенных в процессы или аналитические методики;

      4) обзор результатов программы изучения стабильности;

      5) обзор всех возвратов, претензий и отзывов, связанных с качеством;

      6) обзор адекватности корректирующих действий.

      310. Анализируются результаты этого обзора и оцениваются, предпринимают корректирующее действие или проводят повторную валидацию. Обоснование необходимости такого корректирующего действия оформляются документально. Согласованные корректирующие действия осуществляют своевременно и эффективно.

Параграф 11. Персонал

      311. Достаточное количество персонала, имеющего соответствующее образование, подготовку и (или) практический опыт для осуществления производства промежуточной продукции и АФС, а также надзора за их производством.

      312. Обязанности всего персонала, занятого в производстве промежуточной продукции и АФС, точно определены и изложены в письменной форме.

      313. Регулярно проводится обучение персонала с привлечением квалифицированных специалистов, как минимум, по вопросам, связанным с конкретными операциями, выполняемыми сотрудником, а также с требованиями настоящих Стандарта, имеющими отношение к функциональным обязанностям сотрудника. Ведутся записи обучения, а само обучение периодически оценивают.

Параграф 12. Гигиена персонала

      314. Персонал соблюдает правила гигиены.

      315. Персонал носить чистую, соответствующую его производственной деятельности одежду, которую при необходимости меняет. Чтобы защитить промежуточную продукцию и АФС от контаминации, при необходимости используют дополнительную защитную одежду, закрывающую голову, лицо, руки и кисти рук.

      316. Персонал избегает непосредственного контакта с промежуточной продукцией или АФС.

      317. Курение, жевание, прием пищи, питье и хранение пищевых продуктов допускаются только в специально предназначенных зонах, отделенных от производственных зон.

      318. При наличии у сотрудников инфекционных заболеваний или открытых повреждений на незащищенных участках поверхности тела их отстраняют от участия в работе, поскольку при этом качество АФС подвергается риску. Любого сотрудника с явными признаками заболевания или открытыми повреждениями кожи (по результатам медицинского обследования или наблюдения) отстраняют от работ, при выполнении которых состояние его здоровья оказывают неблагоприятное воздействие на качество АФС, до выздоровления или получения медицинского заключения о том, что сотрудник допущен к работе.

Параграф 13. Консультанты

      319. Консультанты по вопросам производства и контроля промежуточной продукции или АФС имеют соответствующее образование, подготовку, практический опыт или любое их сочетание для того, чтобы консультировать по вопросам, для решения которых их пригласили.

      320. Ведется учет с указанием личных данных, адреса проживания, квалификации и вида услуг, предоставляемых этими консультантами.

Параграф 14. Здания и помещения

      321. Здания и помещения, используемые при производстве промежуточной продукции и АФС, располагают, проектируют и конструируют таким образом, чтобы обеспечить возможность их очистки, обслуживания и функционирования в соответствии с типом и стадией производства. Помещения проектируют таким образом, чтобы свести к минимуму возможную контаминацию. Если установлены спецификации в отношении микробиологических показателей промежуточной продукции или АФС, помещения проектируют таким образом, чтобы по возможности ограничить риск нежелательной микробной контаминации.

      322. Здания и помещения достаточно просторные для правильного расположения оборудования, хранения и перемещения материалов, чтобы предотвратить перепутывание и контаминацию.

      323. Если оборудование (например, закрытые или изолированные системы) обеспечивает надежную защиту материалов, оно расположено вне помещения.

      324. Перемещение материалов и передвижение персонала в здании и помещениях предусмотрено таким образом, чтобы предотвратить перепутывание или контаминацию.

      325. Определяют конкретные зоны или другие системы контроля для следующих операций:

      1) приемка, идентификация, отбор проб и карантин поступающих материалов до выдачи разрешения на использование или до отклонения;

      2) хранение промежуточной продукции и АФС в карантине до выдачи разрешения на выпуск или до отклонения;

      3) отбор проб промежуточной продукции и АФС;

      4) хранение отклоненных материалов до избавления от них (например, возврат, повторная обработка или уничтожение);

      5) хранение материалов, которые разрешены к использованию;

      6) технологические операции;

      7) операции по упаковке и маркировке;

      8) роведение лабораторных анализов.

      326. Предусмотрено наличие необходимых помещений для подготовки персонала (мытье рук и др.) в и туалетных комнат в достаточном количестве и поддерживать в них чистоту. К ним подведена горячая и холодная вода, в наличии мыло или иное моющее средство, воздушные сушилки или одноразовые полотенца. Умывальники и туалетные комнаты отделены от производственных зон, но легкодоступны. Обеспечивают наличие помещений для переодевания и при необходимости для принятия душа.

      327. Лабораторные зоны (работы), как правило, отделяют от производственных зон. Некоторые лабораторные зоны, в частности, зоны, используемые для контроля в процессе производства, можно размещать в производственных зонах при условии, что операции технологического процесса не оказывают неблагоприятного влияния на точность лабораторных измерений, а лабораторные работы не оказывают неблагоприятного воздействия на технологический процесс, промежуточную продукцию или АФС.

Параграф 15. Инженерные системы

      328. Все инженерные системы, которые могут повлиять на качество продукции (например, пар, газы, сжатый воздух, а также системы нагревания, вентиляции и кондиционирования воздуха), проходят квалификацию. Их соответствующим образом контролируют и предпринимают меры, если превышены допустимые пределы. Имеется в наличии чертежи этих инженерных систем.

      329. При необходимости предусмотреть соответствующие системы вентиляции и фильтрации воздуха, а также вытяжные устройства. Эти системы спроектированы и сконструированы таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации и перекрестной контаминации. Они также снабжены оборудованием для контроля давления воздуха, наличия микроорганизмов (если это необходимо), запыленности, влажности и температуры, если это требуется для данной стадии производства. Особое внимание следует уделять зонам, в которых АФС подвергаются воздействию производственной среды.

      330. В производственных помещениях с рециркуляцией воздуха следует предусмотреть меры по предотвращению риска контаминации и перекрестной контаминации.

      331. Стационарные трубопроводы идентифицируются. Это можно сделать с помощью маркировки отдельных трубопроводов, соответствующей документации, систем компьютерного контроля или иными способами. Трубопроводы следует располагать таким образом, чтобы избежать риск контаминации промежуточной продукции или АФС.

      332. Стоки имеют соответствующие размеры и обеспечивать разрыв струи или, если это необходимо, иметь устройство для предотвращения обратного потока.

Параграф 16. Вода

      333. Вода, используемая в производстве АФС, соответствует предполагаемому назначению.

      334. Если нет других указаний, качество воды, используемой в производственном процессе, как минимум соответствовать требованиям нормативных документов к питьевой воде.

      335. Если для обеспечения качества АФС характеристик питьевой воды недостаточно и необходимы более жесткие требования к химическим и (или) микробиологическим характеристикам воды, разработаны соответствующие спецификации на воду по физическим (химическим) свойствам, общему числу микроорганизмов, недопустимым микроорганизмам и (или) содержанию эндотоксинов в воде.

      336. Если производитель подвергает воду, используемую в производстве, специальной обработке для достижения определенного качества, то процесс обработки проходит валидацию и его следует контролировать с учетом установленных пределов.

      337. Если производитель нестерильной АФС намеревается использовать свою продукцию для последующего производства стерильного лекарственного препарата или утверждает, что его продукция пригодна для получения стерильного лекарственного препарата, то воду, используемую на последних стадиях выделения и очистки, следует подвергать мониторингу и контролировать отношении общего количества микроорганизмов, недопустимых микроорганизмов и эндотоксинов.

Параграф 17. Разделение зон

      338. Производство продукции с высокой сенсибилизирующей активностью, такой как пенициллины или цефалоспорины, следует осуществлять в специально выделенных производственных зонах, которые могут включать помещения, оборудование для обработки воздуха и технологическое оборудование.

      339. Специально выделенные производственные зоны предусмотрены также для веществ с инфицирующими свойствами, высокой фармакологической активностью или токсичностью (например, некоторые стероиды или цитотоксические противоопухолевые средства), за исключением тех случаев, когда установлены и осуществляются валидированные процедуры инактивации и (или) очистки.

      340. Следует разработать и ввести в действие соответствующие меры для предотвращения перекрестной контаминации со стороны персонала, материалов и иных объектов, перемещающихся из одной выделенной зоны в другую.

      341. Любые технологические операции (включая взвешивание, размол или упаковку) с высокотоксичными нефармацевтическими веществами, такими как гербициды и пестициды, не допускается проводить в тех же зданиях и (или) на том же оборудовании, которые используются для производства АФС. Работу с такими высокотоксичными нефармацевтическими веществами и их хранение следует осуществлять отдельно от АФС.

Параграф 18. Освещение

      342. Во всех зонах обеспечивается соответствующее освещение для того, чтобы проводить очистку, техническое обслуживание и надлежащее выполнение операций.

Параграф 19. Стоки и отходы

      343. Стоки, отходы и другие отработанные материалы (например, твердые, жидкие и газообразные побочные продукты производства) внутри и снаружи зданий, а также на непосредственно прилегающей территории следует удалять своевременно, обеспечивая безопасность и соблюдая санитарно-гигиенические нормы. Контейнеры для мусора и (или) сточные трубы четко промаркированы.

Параграф 20. Санитарная обработка и техническое обслуживание

      344. Здания, используемые при производстве промежуточной продукции и АФС, следует надлежащим образом обслуживать, ремонтировать и содержать в чистоте.

      345. Следует разработать письменные процедуры, в которых определен отвечающий за проведение санитарной обработки, приведены графики проведения очистки, перечислены методы, оборудование и материалы, используемые при очистке зданий и помещений.

      346. Следует также разработать письменные процедуры по использованию соответствующих средств против грызунов, инсектицидов, фунгицидов, фумигантов и средств очистки и дезинфекции, чтобы избежать контаминации оборудования, исходного сырья, упаковочных и маркировочных материалов, промежуточной продукции и АФС.

Параграф 21. Проектирование и монтаж

      347. Оборудование, используемое при производстве промежуточной продукции и АФС, имеет соответствующую конструкцию, соответствующие размеры и располагаться соответствии со своим назначением и таким образом, чтобы персонал мог осуществлять очистку, дезинфекцию (при необходимости) и техническое обслуживание.

      348. Поверхности оборудования, контактирующие с сырьем, промежуточными продуктами или АФС, не влияют на качество промежуточных продуктов и АФС и не приводят к выходу показателей их качества за пределы допустимых значений, установленных в утвержденных спецификациях.

      349. Технологическое оборудование следует использовать только пределах рабочих диапазонов, установленных при квалификации.

      350. Основное оборудование (например, реакторы, емкости для хранения) и стационарные технологические линии, используемые в производстве промежуточной продукции или АФС, следует соответствующим образом идентифицировать.

      351. Любые вещества, необходимые для функционирования оборудования, такие как смазки, жидкости для нагрева или хладагенты, не контактирует с промежуточной продукцией или АФС, чтобы не изменять качество промежуточной продукцией или АФС за пределы допустимых значений, установленных в спецификациях.

      Следует провести оценку любых отклонений от этого требования, чтобы убедиться, что отсутствует неблагоприятное воздействие этих материалов, влияющее на их пригодность для использования. При возможности следует использовать смазки и масла, предназначенные для пищевой промышленности.

      352. Во всех случаях, когда это применимо, следует использовать закрытое или герметично закрывающееся оборудование. При использовании открытого оборудования или его открытии принимаются меры предосторожности, чтобы свести к минимуму риск контаминации.

      353. Имеется в наличии актуальный комплект чертежей используемого оборудования, а также критических систем обвязки (например, контрольно-измерительных приборов, вспомогательных систем).

Параграф 22. Техническое обслуживание и очистка оборудования

      354. Профилактическое техническое обслуживание оборудования следует проводить в соответствии с утвержденными графиками и процедурами, в которых определяется отвечающий за их проведение.

      355. Разрабатываются письменные инструкции по очистке оборудования и последующего получения разрешения на его использование при производстве промежуточной продукции и АФС. Процедуры очистки описывают достаточно подробно, чтобы операторы могли проводить очистку оборудования любого типа воспроизводимым и эффективным способом. Эти процедуры включают в себя:

      1) установление ответственности за очистку оборудования;

      2) графики очистки, включая (при необходимости) графики санитарной обработки;

      3) полное описание методов и материалов, включая приготовление моющих средств, используемых для очистки оборудования;

      4) инструкции по разборке и сборке каждой (при необходимости) единицы оборудования для обеспечения надлежащей очистки;

      5) инструкции по удалению маркировки предыдущей серии; инструкции по защите чистого оборудования от контаминации перед его использованием;

      6) порядок проверки чистоты оборудования непосредственно перед его использованием, если это практически осуществимо;

      7) установление (когда применимо) максимального промежутка времени между окончанием процесса и очисткой оборудования.

      356. Оборудование и принадлежности следует очищать, хранить и при необходимости подвергать дезинфекции или стерилизовать для предотвращения контаминации или переноса материала, которые могут приводить к выходу показателей качества промежуточной продукции и АФС за пределы, установленные в спецификациях.

      357. В отношении оборудования, предназначенного для непрерывного технологического процесса или для производства кампаниями последовательных серий одной и той же промежуточной продукции или одной и той же АФС, следует проводить очистку через определенные промежутки времени во избежание накопления и переноса контаминантов (например, продуктов разложения или недопустимого количества микроорганизмов).

      358. Оборудование, используемое для производства разных материалов, следует очищать в промежутках между их сменой во избежание перекрестной контаминации.

      359. Следует установить критерии приемлемости в отношении остатков, а также обосновать эти критерии и выбор процедур очистки и моющих средств.

      360. Оборудование соответствующим образом промаркировано в отношении его содержимого и состояния чистоты.

Параграф 23. Калибровка

      361. Калибровку контрольно-измерительного и аналитического оборудования (в том числе весов, приборов для мониторинга), имеющего критическое значение для обеспечения качества промежуточной продукции или АФС, следует проводить в соответствии с письменными инструкциями и установленным графиком.

      362. Калибровку следует проводить с использованием стандартных образцов, прослеживаемых до соответствующих сертифицированных стандартных образцов (если таковые существуют).

      363. Записи проведения калибровок сохраняются.

      364. Текущий статус калибровки критического оборудования известен и доступен для его проверки.

      365. Не следует использовать приборы, не соответствующие критериям калибровки.

      366. Отклонения от утвержденных стандартов калибровки для критических приборов расследовываются, чтобы определить, повлияло ли это на качество промежуточной продукции и АФС, произведенных с использованием данного оборудования после его последней успешной калибровки.

Параграф 24. Компьютеризированные системы

      367. Компьютеризированные системы, относящиеся к надлежащей производственной практике, подлежат валидации. Глубина и масштаб валидации зависят от многообразия, сложности и критичности применения компьютеризированных систем.

      368. Надлежащие квалификация монтажа и квалификация функционирования демонстрирует пригодность компьютерного оборудования и программного обеспечения для выполнения поставленных задач.

      369. Поставляемое на рынок программное обеспечение, которое было квалифицировано, не требует проведения испытаний того же уровня. Если существующая система не прошла валидацию во время установки, при наличии соответствующей документации можно провести ретроспективную валидацию.

      370. Необходимо, чтобы компьютеризированные системы имели достаточный уровень контроля для предотвращения несанкционированного доступа к данным или изменения данных. Предусматриваются меры по предотвращению недостаточности данных (например, в связи с отсутствием регистрации данных вследствие отключения системы). Регистрируется информация о любых изменениях данных, о последнем вводе данных, о том, кем и когда они были сделаны.

      371. Имеются письменные процедуры по эксплуатации и техническому обслуживанию компьютеризированных систем.

      372. Если критические данные вводятся вручную, следует предусмотреть дополнительную проверку точности их введения. Такую проверку выполняет второй оператор или сама система.

      373. Сбои в работе компьютеризированных систем, которые могут повлиять на качество промежуточной продукции или АФС, на достоверность записей или результатов испытаний, следует оформлять документально и расследовать.

      374. Изменения в компьютеризированных системах осуществляются в соответствии с процедурами внесения изменений, официально их санкционировать, оформлять документально и тестировать. Следует сохранять записи всех изменений, включая модификацию и усовершенствование компьютерного оборудования, программного обеспечения и других критических компонентов системы. Эти записи доказательство того, что система поддерживается в валидированном состоянии.

      375. Если сбой или поломка системы приводят к постоянной потере записей, следует предусмотреть систему резервного копирования информации. Во всех компьютеризированных системах предусмотрены средства, обеспечивающие защиту данных.

      376. В дополнение к компьютерной системе допускается запись данных и другим способом.

Параграф 25. Документация и записи

      377. Все документы, имеющие отношение к производству промежуточной продукции или АФС, следует составлять, проверять, утверждать и распространять в соответствии с письменными процедурами. Документы могут быть оформлены как в письменном виде, так и в электронном виде.

      378. Выдачу, пересмотр, замену или изъятие всей документации следует контролировать с сохранением сведений об их предыдущих версиях.

      379. Следует организовать систему хранения всех документов (например, отчетов о разработке, масштабировании, передаче технологий, валидации процесса, записей обучения и производства, документов по контролю и записей реализации). Указываются сроки хранения этих документов.

      380. Все записи производства, контроля и распределения следует хранить не менее 1 года после истечения срока годности серии. Записи, содержащие данные повторных испытаний АФС, следует сохранять не менее 3 лет после полной реализации серии.

      381. Записи следует выполнять несмываемыми чернилами в специально предусмотренных для этого местах сразу же после выполнения операций. Лицо, сделавшее запись, обозначено. Исправления в записях датируются и подписываются и не препятствует прочтению записи в ее первоначальном виде.

      382. В течение периода хранения оригиналы записей или их копии легкодоступны на предприятии, где осуществлялись работы, описанные в этих записях. Если обеспечивается быстрое получение записей с помощью электронных или других средств, допускается использование других мест для их хранения.

      383. Спецификации, инструкции, процедуры и записи можно хранить либо в оригинале, либо в виде копий (например, фотокопии, микрофильмы, микрофиши или др.). Если использовались методы уменьшения оригинала (например, микрофильмирование, электронные записи), имеются соответствующее считывающее оборудование, а также средства для изготовления печатных копий.

      384. Разрабатываются и оформляются документально спецификации на исходное сырье, промежуточную продукцию (при необходимости), АФС и материалы для маркировки и упаковки. Дополнительно могут понадобиться спецификации на некоторые другие материалы, такие как вспомогательные материалы, прокладки или другие материалы, используемые в ходе производства промежуточной продукции или АФС, которые могут быть критическими для качества. Следует установить и оформить документально критерии приемлемости для контроля в процессе производства.

      385. Если используются электронные подписи на документах, они идентифицируются и защищаются.

Параграф 26. Записи об очистке и использовании оборудования

      386. В записях об использовании, очистке, санитарной обработке (или) стерилизации, а также о техническом обслуживании основного оборудования указываются: дата, время (при необходимости), наименование продукции, номер каждой серии произведенной на этом оборудовании продукции, а также наименование лица, которое проводило очистку и техническое обслуживание.

      387. Не требуется составление отдельных записей об очистке и использовании оборудования в случае, если оно специально предназначено для производства одного наименования промежуточного продукта или АФС, и серии этого промежуточного продукта или АФС производятся в прослеживаемой последовательности. В случае использования специально предназначенного оборудования записи о его очистке, техническом обслуживании и эксплуатации могут быть частью досье на серию или отдельным документом.

Параграф 27. Записи на исходное сырье, промежуточные продукты, материалы для маркировки и упаковки АФС

      388. Ведутся записи на исходное сырье, промежуточные продукты, материалы для маркировки и упаковки АФС, содержащие следующие данные:

      1) наименование производителя, идентификация и количество каждой поставки каждой серии исходного сырья, промежуточной продукции или материалов для маркировки или упаковки АФС;

      2) наименование поставщика, контрольный номер (номера) поставщика (при наличии) или другой идентификационный номер, номер, присвоенный при приемке, и дата приемки;

      3) результаты всех проведенных испытаний или проверок и сделанные на их основании выводы;

      4) записи, в которых прослеживается использование исходного сырья и материалов;

      документация по оценке и проверке материалов для маркировки и упаковки АФС, подтверждающая соответствие установленным спецификациям;

      5) окончательное решение относительно отклоненного исходного сырья, промежуточной продукции или материалов для маркировки и упаковки АФС.

      389. Следует хранить утвержденные образцы этикеток для сравнения с ними выпускаемых этикеток.

Параграф 28. Основные технологические инструкции

      390. Для обеспечения однородности продукта от серии к серии необходимо, разработать основные технологические инструкции для каждого вида промежуточной продукции и АФС, подписанные и датированные одним лицом, а также независимо проверенные подписанные и датированные лицом из отдела качества.

      391. Основные технологические инструкции включают в себя:

      1) наименование выпускаемой промежуточной продукции или АФС стадии технологического процесса, а также, если применимо, соответствующий код документа;

      2) полный перечень исходного сырья и промежуточной продукции с указанием наименований или кодов, достаточно специфичных для того, чтобы можно было провести идентификацию и определить любые специальные показатели качества;

      3) точное указание количества или соотношение каждого наименования используемого сырья или промежуточной продукции с указанием единиц измерения. Если такое количество не является фиксированным, то приводятся расчет для каждого размера серии или режима технологического процесса. Следует привести отклонения от указанных количеств, если они обоснованы;

      4) место осуществления технологического процесса и основное технологическое оборудование, которое при этом используется;

      5) подробные технологические действия, в том числе последовательность, которую соблюдаются, и используются диапазоны параметров процесса;

      6) указания по отбору проб и контролю в процессе производства с указанием критериев приемлемости (при необходимости);

      7) предельные сроки завершения отдельных стадий технологического процесса и (или) процесса в целом (при необходимости);

      8) ожидаемые диапазоны выхода продукции на соответствующих стадиях процесса или в определенное время;

      9) особые указания и меры предосторожности, которые следует соблюдать, или соответствующие перекрестные ссылки на них (при необходимости);

      10) указания по хранению промежуточной продукции или АФС для обеспечения их пригодности к использованию, включая материалы для маркировки и упаковки, а также особые условия хранения с указанием сроков (при необходимости).

Параграф 29. Записи по производству и контролю качества серии (досье на серию)

      392. Для каждого промежуточного продукта и АФС подготовлены записи по производству и контролю качества, которые могут быть собраны в досье на серию, включающее в себя полную информацию о производстве и контроле качества каждой серии. Внесение записей по производству серии осуществляется по форме, которая соответствует технологической инструкции и является актуальной версией. Если указанная форма составлена на основании отдельной части технологической инструкции, такой документ содержит ссылку на используемую действующую технологическую инструкцию.

      393. Формы для записей пронумерованы с указанием конкретного номера серии или идентификационного номера, датированы и подписаны при выдаче. При непрерывном производстве

      код продукции, а также дата и время выпуска могут служить однозначными идентификаторами до присвоения окончательного номера серии.

      394. В записях по производству и контролю качества (досье на серию) продукции после завершения каждой важной технологической стадии следует указывать следующие сведения:

      1) дата и время;

      2) основное используемое оборудование (например, реакторы, сушилки, мельницы и др.);

      специфическая идентификация каждой серии, включая массу, единицы измерения, номера серий исходного сырья, промежуточной продукции или любых материалов, прошедших повторную обработку в ходе производства;

      3) зарегистрированные фактические результаты критических параметров процесса;

      4) данные о любых проведенных отборах проб;

      5) подписи лиц, выполнявших каждую критическую стадию при работе, а также осуществлявших непосредственный надзор или проверку;

      6) результаты испытаний в процессе производства и лабораторных испытаний;

      7) фактический выход на соответствующих стадиях или в определенное время;

      8) описание упаковки и маркировки для промежуточной продукции или АФС;

      9) образец этикетки для АФС или промежуточной продукции, если они произведены для продажи;

      10) любое замеченное отклонение, его оценка, информация о проведенном расследовании (при необходимости) или ссылка на такое расследование, если соответствующие документы хранятся отдельно;

      11) результаты контроля при выдаче разрешения на выпуск.

      395. Разработаны письменные процедуры, которые соблюдаются при расследовании критических отклонений или при несоответствии серий промежуточной продукции или АФС их спецификациям. Такое расследование распространяется и на другие серии, к которым могли бы иметь отношение данные несоответствия или отклонения.

Параграф 30. Записи лабораторного контроля

      396. Записи лабораторного контроля включают в себя полную информацию, полученную в ходе всех испытаний, проведенных для подтверждения соответствия установленным спецификациям и стандартам, включая исследования и количественные определения, в том числе:

      1) описание образцов, полученных для проведения испытания, включая название исходного сырья или источника, номер серии или другой характерный код, дата отбора пробы, количество образца, представленного для проведения испытаний (при необходимости), и дата его получения;

      2) описание каждого используемого метода испытаний или ссылка на такой метод;

      указание массы образца или других единиц измерения для образца, используемого для каждого испытания, в соответствии с описанным методом, данные о приготовлении и испытании стандартных образцов, реактивов и стандартных растворов или соответствующие перекрестные ссылки;

      3) записи всех исходных данных, получаемых в ходе каждого испытания, в дополнение к графикам, таблицам и спектрам, полученным с помощью лабораторных приборов, надлежащим образом идентифицированные для конкретного вещества и серии, подвергаемых испытанию;

      4) записи всех расчетов, выполненных в связи с проведением испытания, включая, например, единицы измерения, коэффициенты пересчета и факторы эквивалентности;

      5) результаты испытаний и их соответствие установленным критериям приемлемости;

      6) подпись лица, проводившего каждое испытание, и дата (даты) его проведения;

      7) дата и подпись второго лица, свидетельствующая, что оригиналы записей были проверены в отношении точности, полноты и соответствия установленным стандартам.

      397. Следует также вести полные записи с указанием: любых изменений установленных аналитических методик; периодической калибровки лабораторного оборудования, аппаратов, средств измерений и регистрирующих устройств;

      всех исследований АФС на стабильность;

      расследования отклонений результатов испытаний от спецификаций.

Параграф 31. Обзор записей по производству и контролю качества серии (досье на серию)

      398. Для определения соответствия промежуточной продукции или АФС установленным спецификациям перед выдачей разрешения на выпуск серии или перед ее реализацией следует разработать письменные процедуры, которые следуют при обзоре и утверждении записей по производству и лабораторному контролю серий, включая упаковку и маркировку.

      399. Записи по производству и лабораторному контролю критических стадий процесса подлежат проверке и подтверждению отделом (отделами) качества перед выдачей разрешения на выпуск или перед реализацией каждой серии АФС. Записи по производству и лабораторному контролю для некритических стадий процесса могут быть проверены квалифицированным персоналом производственного отдела или других подразделений в соответствии с процедурами, утвержденными отделом (отделами) качества.

      400. Все отклонения, отчеты о расследованиях и отклонениях результатов от спецификаций следует оценивать в процессе обзора записей по производству и контролю серии (досье на серию) перед выдачей разрешения на выпуск этой серии.

      401. Отдел (отделы) качества может передавать производственному отделу обязанности и полномочия в отношении выдачи разрешения на использование промежуточной продукции, за исключением тех случаев, когда продукция предназначена для поставки за пределы сферы контроля производителя.

Параграф 32. Работа с материалами

      402. Приняты в форме письменного документа процедуры, описывающие приемку, идентификацию, помещение в карантин, хранение, обращение, отбор проб, проведение испытаний, а также одобрение или отклонение материалов.

      403. Производители промежуточной продукции и (или) АФС имеют систему оценки поставщиков материалов, критических для качества.

      404. Поставка материалов осуществляется поставщиками, утвержденными отделом (отделами) качества, в соответствии с согласованными спецификациями.

      405. Если поставщик критических для качества материалов не является его производителем, то производитель промежуточной продукции и (или) АФС знает название и адрес производителя этих материалов.

      406. Замену поставщика критических для качества материалов следует проводить в соответствии с разделом 13 настоящей части.

Параграф 33. Приемка и карантин

      407. При получении и перед приемкой каждый контейнер с материалами или группу контейнеров обследуют визуально на правильность маркировки (включая соответствие названия, используемого поставщиком с названием, используемым заказчиком, если они отличаются) и наличие повреждений контейнера, пломб, свидетельств постороннего вмешательства или контаминации. Материалы следует содержать в карантине до отбора проб, проверки или проведения испытаний и получения разрешения на их использование.

      408. До смешивания поступивших материалов с имеющимися запасами (например, растворителями или запасами в накопительных бункерах) их следует обозначить как соответствующие требованиям к этим материалам, прошедшие необходимые испытания (если применимо) и разрешенные для использования. Разрабатываются процедуры по предотвращению ошибочной выгрузки поступивших материалов в имеющийся запас.

      409. Следует исключить возможность перекрестной контаминации поставки ангро, если она осуществляется в емкостях, не предназначенных специально для нее. Для подтверждения этого могут использоваться одно или несколько следующих доказательств:

      наличие документа, подтверждающего очистку;

      наличие документа с результатами испытания на наличие следов примесей;

      аудит поставщика.

      410. Большие емкости для хранения и обслуживающие их трубопроводы, линии наполнения и разгрузки имеет соответствующую маркировку.

      411. Каждый контейнер или группу контейнеров с материалами (серией материалов) следует идентифицировать с помощью характерного кода, номера серии или номера, присвоенного при приемке. Этот номер следует использовать при регистрации местонахождения каждой серии. Имеется система идентификации статуса каждой серии.

Параграф 34. Отбор проб и проведение испытаний материалов, поступивших для производства

      412. Для подтверждения подлинности (идентификации) каждой серии материалов (за исключением материалов, указанных в пункте 414 настоящей части) следует провести хотя бы одно испытание. Если производитель имеет систему оценки поставщиков, вместо проведения других испытаний можно использовать сертификат анализа продукции поставщика.

      413. Процедура утверждения поставщика включает в себя оценку способности производителя постоянно поставлять материалы, соответствующие спецификациям (например, данные о качестве предыдущих поставок). Прежде чем сократить объем испытаний при входном контроле, следует провести полный анализ как минимум 3 серий. Тем не менее следует проводить полный анализ через определенные промежутки времени и сравнивать его результаты с данными сертификата анализа поставщика. Достоверность данных сертификатов анализа следует регулярно проверять.

      414. Не требуется проведение контроля технологических добавок, опасного или высокотоксичного сырья, других специальных материалов или материалов, передаваемых в другое подразделение под контролем заказчика, при предоставлении производителем продукции сертификата анализа, подтверждающего соответствие этих материалов установленным требованиям. Идентификация этих материалов проводится путем визуальной проверки контейнеров, этикеток и регистрации номеров серий. Отсутствие контроля таких материалов на месте производства лекарственного средства обосновано и оформлено документально.

      415. Пробы репрезентативны для серии материалов, из которой они отобраны. В методиках отбора проб установливают количество контейнеров, из которых отбираются пробы, часть контейнера, откуда берется проба, а также количество материалов, которое отобрано из каждого контейнера. Число контейнеров для отбора проб и размер пробы указывают в плане отбора проб, в котором учитывается критичность материалов, изменчивость свойств материалов, предшествующий опыт работы с поставщиком в отношении качества, а также необходимое для анализа количество материалов.

      416. Отбор проб проводится в определенных местах и соответствии с инструкциями, предназначенными для предотвращения контаминации отобранной пробы и других материалов.

      417. Контейнеры, из которых отбирают пробы, следует открывать осторожно и после отбора пробы немедленно снова закрывать. Их следует маркировать для указания факта отбора пробы.

Параграф 35. Хранение

      418. Обращение с материалами и их хранение следует осуществлять таким образом, чтобы предотвратить их разложение, контаминацию и перекрестную контаминацию.

      419. Материалы, хранящиеся в фибровых барабанах, мешках или ящиках, не следует размещать на полу и располагать таким образом, чтобы дать возможность при необходимости провести очистку и осмотр.

      420. Материалы следует хранить в течение периода и при условиях, которые не оказывают неблагоприятного воздействия на их качество. Как правило, необходимо следить, чтобы материалы, поступившие на хранение первыми, были использованы в первую очередь.

      421. Некоторые материалы в соответствующих контейнерах могут храниться вне помещений при условии, что идентифицирующие этикетки остаются разборчивыми, а контейнеры надлежащим образом очищаются перед вскрытием и использованием.

      422. Отклоненные материалы промаркированы и помещены под контроль в карантин, чтобы предотвратить их несанкционированное использование в производстве.

Параграф 36. Повторная оценка

      423. По мере необходимости материалы следует подвергать повторной оценке для того, чтобы определить их пригодность для использования (например, после продолжительного хранения или воздействия тепла или влажности).

Параграф 37. Технологический процесс и контроль в процессе производства

      424. Исходное сырье для производства промежуточной продукции и АФС следует взвешивать или отмеривать в соответствующих условиях, не оказывающих влияния на его пригодность для использования. Весы и устройства для измерения объема имеет точность, приемлемую для предполагаемого использования.

      425. Если исходное сырье делят на несколько порций для последующего использования в технологических операциях, контейнер, который поступает исходное сырье, пригодное для этого и его маркировка содержат:

      название исходного сырья и (или) его код;

      номер, присвоенный при приемке, или контрольный номер;

      масса или объем исходного сырья в новом контейнере;

      дата проведения повторной оценки или повторных испытаний (при необходимости).

      426. Следует установить наблюдение за критическими операциями взвешивания, отмеривания или разделения и удостоверять выполнение этих операций либо осуществлять их эквивалентный контроль. Перед использованием исходного сырья производственный персонал удостоверяется в том, что оно действительно является тем сырьем, которое указано в записях по производству серии для данной промежуточной продукции или АФС.

      427. Следует установить наблюдение или подвергать эквивалентному контролю и другие критические технологические операции.

      428. На определенных стадиях технологического процесса фактические выходы следует сопоставлять с ожидаемыми выходами. Ожидаемые выходы и соответствующие пределы следует определять на основании данных проведенных ранее лабораторных, опытных или промышленных испытаний. Причины отклонений от ожидаемого выхода, связанные с критическими стадиями процесса, расследуются, чтобы определить их влияние (или возможное влияние) на качество соответствующих серий.

      429. Любое отклонение оформлено документально с указанием причин отклонения. Любое критическое отклонение расследовано.

      430. Технологический статус основных единиц оборудования следует указывать либо на конкретных единицах оборудования, либо в соответствующей документации, либо фиксировать в системе компьютерного контроля, либо с помощью альтернативных методов.

      431. Надлежащим образом контролируются материалы, предназначенные для повторной обработки или переработки, с целью предотвращения их использования без соответствующего разрешения.

Параграф 38. Ограничение времени выполнения операций

      432. Если в технологической инструкции (пункт 391 настоящей части) установлены ограничения времени, их следует соблюдать для обеспечения качества промежуточной продукции и АФС. Отклонения от этих ограничений следует оформлять документально и проводить оценку отклонений. Указанные выше ограничения могут не вводиться при проведении технологического процесса до достижения установленных значений параметров (например, достижение необходимого значения рН, гидрогенизация, сушка до предварительно установленной величины параметра), если завершение реакций или стадий процесса определяется посредством отбора проб и испытаний в процессе производства.

      433. Промежуточную продукцию, предназначенную для дальнейшей обработки, следует хранить при определенных условиях, чтобы обеспечить ее пригодность для дальнейшего использования.

Параграф 39. Отбор проб и контроль в процессе производства

      434. Следует разработать письменные инструкции по мониторингу процесса и контроля выполнения тех стадий процесса, которые являются причиной непостоянства показателей качества промежуточной продукции и АФС. Порядок проведения контроля в процессе производства и соответствующие критерии приемлемости определяют на основании информации, полученной на стадии разработки, или на основании опыта, приобретаемого в процессе производства.

      435. Критерии приемлемости, тип и объем испытаний могут зависеть от природы выпускаемых промежуточной продукции и АФС, реакции или стадии процесса и степени влияния технологического процесса на непостоянство качества продукции. На начальных стадиях процесса допустимо проведение менее жесткого контроля в процессе производства, тогда как на более поздних стадиях процесса (например, стадии выделения и очистки) следует проводить более жесткий контроль.

      436. Критические этапы контроля в процессе производства (и мониторинг критических процессов), включая точки и методы контроля, изложены в письменном виде и утверждены отделом качества.

      437. Контроль в процессе производства осуществляют квалифицированный производственный персонал. Корректировать данный процесс производства можно без предварительной санкции отдела качества, если такая корректировка не выходит за рамки заранее установленных пределов, утвержденных отделом качества. Все испытания и их результаты следует оформлять документально как часть записей на серию (досье на серию).

      438. Методы отбора проб для материалов, использующихся в процессе производства, промежуточной продукции и АФС, зафиксированы в письменных инструкциях. Планы отбора проб и методики базируются на научно обоснованном порядке отбора проб.

      439. Отбор проб в процессе производства осуществляется с использованием процедур, предусматривающих предотвращение контаминации отобранного материала и другой промежуточной продукции или АФС. Разрабатываются процедуры для обеспечения сохранения целостности образцов после отбора.

      440. При проведении испытаний в процессе производства, которые осуществляются с целью мониторинга и (или) корректировки процесса, как правило, не требуется расследовать случаи несоответствия спецификациям.

Параграф 40 Смешивание серий промежуточной продукции или АФС

      441. В настоящей части понятие "смешивание" означает процесс объединения веществ для получения однородной промежуточной продукции или АФС, на которую выдается одна спецификация. Смешивание в процессе производства частей одной и той же серии (например, объединение нескольких загрузок центрифуги из одной серии, полученной при кристаллизации) или объединение частей различных серий для последующей обработки считается частью технологического процесса и не рассматривается как смешивание.

      442. Недопустимо смешивание в процессе производства серий веществ или продукции, не отвечающих требованиям спецификаций, другими сериями таких веществ или продукции с целью обеспечения соответствия спецификациям. Каждая серия, входящая в состав смеси, произведена по установленной технологии, испытана отдельно от других серий и соответствует установленным спецификациям перед смешиванием.

      443. Операции смешивания приемлемы в частности для: смешивания небольших серий для увеличения размера серии; смешивания остатков (то есть относительно небольших количеств выделенного вещества) серий одной и той же промежуточной продукции или одной и той же АФС для получения единой серии.

      444. Процессы смешивания следует надлежащим образом контролировать и оформлять документально. Полученную в результате смешивания серию при необходимости следует подвергать испытаниям на соответствие установленным спецификациям.

      445. Записи, относящиеся к серии (досье на серию) и отражающие смешивание, обеспечивает возможность обратного прослеживания отдельных серий, из которых сделана смесь.

      446. В тех случаях, когда физические характеристики АФС являются критическими (например, АФС, предназначенные для получения твердых лекарственных форм или суспензий для приема внутрь), операции смешивания следует валидировать, чтобы продемонстрировать однородность объединенной серии. Валидация включает проведение испытаний продукции по критическим характеристикам, на которые оказывают влияние процесс смешивания (например, распределение частиц по размерам, насыпной плотности и плотности при уплотнении).

      447. Если смешивание оказывают отрицательное воздействие на стабильность, следует провести испытания стабильности окончательных серий, полученных в результате смешивания.

      448. Дату окончания срока годности или дату проведения повторных испытаний серии, полученной в результате смешивания, следует определять на основании даты производства самых старых остатков или самой старой серии в смеси.

Параграф 41. Контроль контаминации

      449. Остатки веществ можно вносить в последующие серии той же промежуточной продукции или АФС при условии соответствующего контроля. Это могут быть остатки, налипшие на стенку измельчителя, слой влажных кристаллов, оставшихся на стенках бака центрифуги после разгрузки, и остатки, образовавшиеся в результате неполной выгрузки жидкостей или кристаллов из рабочей емкости при переносе вещества на следующую стадию процесса. Такое внесение не повлечет за собой переноса продуктов разложения или микробной контаминации, которые могут отрицательно повлиять на установленный профиль примесей АФС.

      450. Технологические операции следует проводить таким образом, чтобы предотвратить контаминацию промежуточной продукции или АФС другими веществами.

      451. С целью предотвращения контаминации следует соблюдать особые меры предосторожности при работе с АФС после ее очистки.

Параграф 42. Упаковка и идентифицирующая маркировка АФС промежуточной продукции

      452. Приняты в форме письменного документа процедуры, в которых описаны приемка, идентификация, помещение в карантин, отбор проб, исследование и (или) испытание и выдача разрешения на использование материалов для упаковки и маркировки, а также обращение с ними.

      453. Материалы для упаковки и маркировки соответствуют установленным спецификациям. Материалы для упаковки и маркировки, не соответствующие таким спецификациям, отклонены для предотвращения их использования при выполнении операций, для которых они непригодны.

      454. Следует вести записи для каждой поставки этикеток и упаковочных материалов с указанием данных об их приемке, проверке или испытании, а также об их принятии или отклонении.

Параграф 43. Упаковочные материалы

      455. Контейнеры (упаковки) обеспечивают надлежащую защиту от порчи или контаминации промежуточной продукции или АФС во время транспортирования и хранения промежуточной продукции или АФС в рекомендуемых условиях.

      456. Контейнеры (упаковки) чистые и, если этого требует характер промежуточной продукции или АФС, подвергаться санитарной обработке для обеспечения их пригодности для использования по назначению. Такие контейнеры (упаковки) не обладают химической активностью, абсорбирующими свойствами или служить источником посторонних примесей, чтобы не вызывать изменений качества промежуточной продукции или АФС сверх пределов, установленных в спецификации.

      457. Если контейнеры (упаковки) предназначены для повторного использования, их следует очищать в соответствии с письменными инструкциями, а все предыдущие этикетки удалены или стерты.

Параграф 44. Выдача этикеток и контроль

      458. Доступ в зоны хранения этикеток разрешен только лицам, имеющим соответствующие полномочия.

      459. Следует применять процедуры сопоставления количества выданных этикеток, количеству использованных и возвращенных этикеток, чтобы можно было оценить расхождения между количеством маркированных упаковок и количеством выданных этикеток. Факты расхождения расследуются, а полученные результаты утверждаются отделом (отделами) качества.

      460. Все неиспользованные этикетки с номерами серий или другой нанесенной информацией, относящейся к этим сериям, следует уничтожать. Возвращенные этикетки следует содержать и хранить таким образом, чтобы предотвратить перепутывание и обеспечить надлежащую идентификацию.

      461. Устаревшие этикетки и этикетки с просроченными датами следует уничтожать.

      462. Оборудование, используемое для изготовления этикеток при операциях упаковки, следует контролировать в целях обеспечения соответствия всех оттисков печатному тексту, указанному в записях по производству серии.

      463. Отпечатанные этикетки, выдаваемые для определенной серии, следует тщательно проверять на предмет их подлинности и соответствия спецификациям, приведенным в основных записях производства. Результаты такой проверки следует оформлять документально.

      464. Образец отпечатанной этикетки, соответствующий использованным этикеткам, следует включать в записи по производству серии.

Параграф 45. Операции по упаковке и маркировке

      465. В наличии документально оформленные инструкции, предназначенные для обеспечения правильного использования упаковочных материалов и этикеток.

      466. В операциях по маркировке предусмотрено предотвращение перепутывания. Физическое или пространственное разделение работ, связанных с разной промежуточной продукцией или АФС.

      467. Этикетки, используемые для маркировки наружной поверхности контейнеров с промежуточной продукцией или АФС, содержат название или идентификационный код, номер серии продукции и условия хранения, если такая информация является критической для обеспечения качества промежуточной продукции или АФС.

      468. Если промежуточная продукция или АФС предназначены для транспортировки за пределы сферы контроля системы управления материалами производителя, то на этикетке следует указать также наименование производителя и адрес производителя, количество содержимого, особые условия транспортирования и специальные требования, установленные законодательством. Для промежуточной продукции и АФС, которые имеют установленный срок годности, на этикетке и в сертификате анализа следует указывать дату истечения срока годности. Для промежуточной продукции и АФС, для которых установлена дата повторных испытаний, эту дату следует указать на этикетке и (или) в сертификате анализа.

      469. Помещения и оборудование для упаковки и маркировки следует проверить непосредственно перед их использованием, чтобы убедиться, что удалены все материалы, которые не нужны для следующей операции упаковки. Такая проверка оформляется документально в записях по производству серии, регистрационных журналах для помещений и эксплуатации оборудования или отражена в другой системе документального оформления.

      470. Упакованную и маркированную промежуточную продукцию или АФС следует проверить, чтобы убедиться, что первичная и вторичная упаковка для серии имеют правильную маркировку. Эта проверка часть операции по упаковке. Результаты такой проверки отражаются в записях по производству серии или документах по ее контролю.

      471. Упаковки с промежуточной продукцией или АФС, подлежащие транспортированию за пределы сферы контроля производителя, следует опломбировать таким образом, чтобы в случае нарушения пломбы или ее отсутствия получатель мог обратить внимание на возможность изменения содержимого.

Параграф 46. Хранение и реализация

      472. Для хранения всех материалов при соответствующих условиях (например, контролируемые температура и влажность при необходимости) следует подготовить помещения и технические средства. Следует вести записи параметров этих условий, если они являются критическими для сохранения свойств материалов.

      473. Если не имеется другой системы для предотвращения непреднамеренного или несанкционированного использования находящихся в карантине, отклоненных, возвращенных или отозванных материалов, то следует выделить отдельные зоны для временного хранения указанных материалов до принятия решения об их использовании.

Параграф 47. Реализация

      474. Реализация АФС и промежуточных продуктов третьим сторонам допускается только после выдачи отделом (отделами) качества разрешений на их выпуски, подтверждения соответствия серии уполномоченным лицом. АФС и промежуточная продукция, находящиеся в карантине могут быть переданы в другое подразделение, входящее в сферу контроля производителя, если это разрешено отделом (отделами) качества и при наличии необходимого контроля и соответствующей документации.

      475. Условия транспортирования АФС и промежуточной продукции не оказывают отрицательного воздействия на их качество.

      476. Особые условия транспортирования или хранения АФС или промежуточной продукции указаны на этикетке.

      477. Производитель убежден в том, что подрядчик, ответственный за перевозку АФС или промежуточной продукции, осведомлен о соответствующих условиях транспортирования и хранения и соблюдает их.

      478. Внедряется система мер, позволяющая быстро установить пути реализации каждой серии промежуточной продукции и (или) АФС и осуществить их отзыв.

Параграф 48. Лабораторный контроль.

      479. Независимый отдел (отделы) качества имеет в своем распоряжении соответствующие лабораторные помещения и оборудование.

      480. В наличии письменные инструкции, описывающие отбор проб, проведение испытаний, одобрение или отклонение материалов, а также документальное оформление и хранение лабораторных данных. Ведение лабораторных записей соответствует требованиям пункта 198 настоящей части.

      481. Все спецификации, планы отбора проб и методики испытаний научно обоснованы и гарантировать то, что исходное сырье, промежуточная продукция, АФС, этикетки и упаковочные материалы соответствуют установленным стандартам качества и (или) чистоты. Спецификации и методики испытаний соответствуют требованиям регистрационного досье. Могут быть также спецификации, дополняющие спецификации регистрационного досье. Спецификации, планы отбора проб и методики испытаний, включая вносимые в эти документы изменения, составлаются соответствующим подразделением, а также проверены и утверждены отделом (отделами) качества.

      482. Следует разработать надлежащие спецификации для АФС, соответствующие принятым стандартам и согласующиеся с процессом производства. Спецификации включают контроль примесей (например, органических и неорганических примесей, остаточных растворителей). Если имеется спецификация для АФС в отношении микробиологической чистоты, то для общего количества микроорганизмов и при указании недопустимых микроорганизмов следует установить пределы, требующие принятия мер, и соблюдать эти

      требования. Если имеется спецификация для АФС в отношении содержания эндотоксинов, то следует установить соответствующие пределы, требующие принятия мер, и соблюдать эти требования.

      483. Все процедуры лабораторного контроля проводятся в соответствии с утвержденными инструкциями и оформляться в письменном виде во время их выполнения. Любые отклонения от вышеуказанных процедур следует оформлять документально и объяснять.

      484. Любые полученные данные о несоответствии показателей качества спецификации следует расследовать и документально оформлять согласно установленной процедуре. В соответствии с этой процедурой следует проанализировать данные, дать оценку того, имеются ли существенные проблемы, определить необходимые корректирующие действия и сделать выводы. Любой повторный отбор проб и (или) проведение повторных испытаний после получения результатов несоответствия спецификации следует выполнять согласно письменной процедуре.

      485. Реактивы и стандартные растворы следует готовить и маркировать в соответствии с письменными инструкциями. На посуде с аналитическими реактивами или стандартными растворами (при необходимости) следует указывать дату, до которой они могут использоваться ("использовать до …").

      486. При производстве АФС следует иметь (при необходимости) первичные стандартные образцы. Источник каждого первичного стандартного образца указан в документации. Ведутся записи хранения каждого первичного стандартного образца и его использования в соответствии с рекомендациями поставщика. Первичные стандартные образцы, полученные из официально признанных источников и хранящиеся в соответствии с рекомендациями поставщика, как правило, используют без проведения их испытаний.

      487. При отсутствии первичного стандартного образца у официально признанного источника следует разработать "внутренний" первичный стандартный образец. Для достоверного установления подлинности и чистоты такого первичного стандартного образца следует провести надлежащие испытания. Сохраняют соответствующую документацию проведения этих испытаний.

      488. Вторичные стандартные образцы следует готовить, идентифицировать, испытывать, утверждать и хранить надлежащим образом. Перед первым использованием следует определять пригодность (провести первичную квалификацию) каждой серии вторичного стандартного образца путем сравнения с первичным стандартным образцом. Каждую серию вторичного стандартного образца следует периодически подвергать повторной квалификации в соответствии с письменным протоколом.

Параграф 49. Испытания промежуточных продуктов и АФС

      489. Для каждой серии промежуточной продукции и АФС следует проводить необходимые лабораторные испытания с целью подтверждения соответствия спецификациям.

      490. Как правило, для каждого АФС следует устанавливать профиль примесей, описывающий идентифицированные и неидентифицированные примеси, присутствующие в типичной серии, полученной в результате определенного контролируемого технологического процесса. Профиль примесей включает идентификацию или другую качественную аналитическую характеристику (например, время удерживания), пределы содержания каждой обнаруживаемой примеси и классификацию каждой идентифицированной примеси (например, органическая и неорганическая примеси, растворитель). Профиль примесей, как правило, зависит от особенностей технологического процесса и происхождения АФС. Как правило, нет необходимости определять профиль примесей для АФС растительного или животного происхождения.

      491. Профиль примесей через определенные промежутки времени следует сравнивать с профилем примесей, приведенным в регистрационных документах, или с ранее полученными данными, чтобы обнаружить изменения в АФС, являющиеся результатом изменений сырья, параметров работы оборудования или технологического процесса.

      492. Следует проводить соответствующие микробиологические испытания для каждой серии промежуточной продукции и АФС, если их микробиологическая чистота нормируется.

      Валидация аналитических методик (см. раздел 12 настоящей части)

Параграф 50. Сертификаты анализа

      493. Для каждой серии промежуточной продукции или АФС выдается оригинал сертификата анализа при его запросе.

      494. Сертификат анализа содержит информацию о наименовании промежуточной продукции или АФС, включая при необходимости сорт, номер серии и дату выпуска. Если для промежуточной продукции или АФС установлена дата истечения срока годности, эту дату следует указывать на этикетке и в сертификате анализа. Если для промежуточной продукции или АФС установлена дата повторного испытания, то эту дату следует указывать на этикетке и (или) в сертификате анализа.

      495. В сертификате приведен перечень всех испытаний, проведенных в соответствии с фармакопейными требованиями или требованиями потребителя, включая допустимые пределы, а также полученные количественные значения (если результаты испытаний таковыми являются).

      496. Сертификат содержит дату подписания, подпись уполномоченного сотрудника отдела (отделов) качества, наименование, адрес и номер телефона первоначального производителя. Если анализ был проведен предприятием по переупаковке (повторной обработке), сертификате анализа следует указать наименование, адрес, номер телефона предприятия по переупаковке (повторной обработке) и дать ссылку на наименование первоначального производителя.

      497. Если новые сертификаты выдаются предприятием по переупаковке (повторной обработке), поставщиками или уполномоченными ими лицами, действующими от своего имени или от имени этого предприятия, то в них следует указывать наименование, адрес и номер телефона лаборатории, проводившей анализы.

      Такие сертификаты содержат ссылку на наименование и адрес первоначального производителя и первоначальный сертификат серии, копия которого прилагается к новому сертификату.

Параграф 51. Контроль стабильности АФС

      498. Принимают в форме письменного документа программу продолжающихся испытаний, предназначенную для контроля стабильности характеристик АФС, полученные результаты испытаний используют для подтверждения надлежащих условий хранения и дат проведения повторных испытаний или истечения срока годности АФС.

      499. Методики испытаний, используемые при исследовании стабильности, проходят валидацию и обеспечивают получение необходимых данных о стабильности.

      500. Образцы для испытания на стабильность следует хранить в контейнерах (упаковках), аналогичных коммерческим контейнерам (упаковкам). Например, если АФС реализуют в мешках, упакованных в фибровые барабаны, то образцы для испытаний на стабильность могут быть упакованы в мешки из того же материала, помещенные в барабаны меньшего размера, изготовленные из материала, аналогичного или идентичного материалу фибровых барабанов, в которых АФС поступает в продажу.

      501. Как правило, в программу мониторинга стабильности для подтверждения дат проведения повторных испытаний или истечения срока годности включают первые 3 реализуемые производственные серии. Однако если данные предварительного исследования свидетельствуют, что АФС сохраняют стабильность по крайней мере в течение 2 лет, допускается использовать менее 3 серий.

      502. В программу продолжающихся испытаний стабильности включают как минимум одну произведенную серию АФС в год (за исключением тех случаев, когда производственные серии в данном году не выпускались) и по крайней мере ежегодно проводить ее испытания для подтверждения стабильности.

      503. Для АФС с короткими сроками хранения испытания проводятся чаще. Например, для тех биотехнологических, биологических и других АФС, сроки хранения которых составляют 1 год или меньше, следует отбирать образцы для испытаний на стабильность и проводить испытания ежемесячно в течение первых 3 месяцев, а затем каждые 3 месяца. Если имеются данные, подтверждающие сохранение стабильности АФC, допускается исключить некоторые интервалы испытаний (например, 9-месячные испытания).

      504. Необходимо, чтобы условия хранения при испытаниях на стабильность соответствовали требованиям законодательства в отношении испытаний стабильности.

Параграф 52. Даты истечения срока годности и проведения повторных испытаний

      505. Если промежуточная продукция предназначена для передачи за пределы сферы контроля системы управления материалами производителя и для нее определена дата истечения срока годности или проведения повторных испытаний, то получают информация, подтверждающая стабильность промежуточной продукции (например, опубликованные данные, результаты испытаний).

      506. Даты истечения срока годности или проведения повторных испытаний АФС основываются на результатах оценки данных, полученных при изучении стабильности. Общепринятой практикой является указание для АФС даты проведения повторных испытаний, а не даты истечения срока годности.

      507. Предварительные даты истечения срока годности или проведения повторных испытаний АФС могут основываться на результатах, полученных для опытных серий, в следующих случаях:

      если для опытных серий используются способ производства и процедуры, моделирующие окончательный процесс промышленного производства;

      если качество АФС соответствует качеству вещества, которое будет выпускаться в промышленном масштабе.

      508. Для проведения повторных испытаний следует отбирать репрезентативные образцы.

Параграф 53. Архивные образцы

      509. Архивные образцы упаковывают и хранят с целью возможной последующей оценки качества серий АФС, но не для проведения испытаний на стабильность.

      510. Архивные образцы каждой серии АФС, надлежащим образом маркированные, следует хранить в течение 1 года после даты истечения срока годности серии, которая определяется производителем, или в течение 3 лет после реализации серии в зависимости от того, какой срок является более длительным. Архивные образцы АФС с установленной датой повторных испытаний следует хранить в течение 3 лет после того, как серия была полностью реализована производителем.

      511. При хранении архивного образца следует использовать такую же систему контейнер (упаковка), в которой хранится АФС, или такую, которая эквивалентна системе упаковки, предназначенной для продажи, или обеспечивает лучшую защиту. Следует хранить архивные образцы в количестве, достаточном для проведения как минимум 2 полных анализов в соответствии с требованиями фармакопейной статьи или при отсутствии фармакопейной статьи - 2 полных анализов соответствии со спецификацией (нормативным документом по качеству).

Параграф 54. Валидация

      512. Производителем документально оформляется концепция в отношении поставленных целей и подхода к валидации, включая валидацию технологических процессов, процедур очистки, аналитических методик, процедур контроля в процессе производства, компьютеризированных систем, и в отношении лиц, ответственных за разработку, проверку, утверждение и документальное оформление каждого этапа валидации.

      513. Критические параметры (показатели) качества, как правило, следует определять на стадии разработки или на основании данных предварительного опыта работы. Следует также определить диапазоны значений этих критических параметров (показателей) качества, необходимые для обеспечения воспроизводимости процесса. При этом необходимо:

      определить критические показатели качества АФС как продукции; указать параметры процесса, которые могут влиять на критические показатели качества АФС;

      установить диапазон значений каждого критического параметра процесса, который предполагается использовать при серийном производстве и контроле процесса.

      514. Операции, которые считаются критическими для качества и чистоты АФС, подлежат валидации.

Параграф 55. Документация по валидации

      515. Для каждого процесса, подлежащего валидации, следует разработать протокол валидации. Этот протокол проверен и утвержден отделом (отделами) качества и другими соответствующими службами.

      516. В протоколе валидации определяются критические стадии процесса и критерии приемлемости, а также вид проводимой валидации (например, ретроспективная, перспективная, сопутствующая) и количество производственных циклов.

      517. Отчет о валидации содержит перекрестные ссылки на протокол валидации, обобщать полученные результаты и объяснять с соответствующими выводами любые обнаруженные отклонения, включая рекомендуемые изменения для исправления недостатков.

      518. Любые отклонения от протокола валидации оформляются документально с соответствующим обоснованием.

Параграф 56. Квалификация

      519. До начала работ по валидации процесса следует завершить надлежащую квалификацию критического оборудования и вспомогательных систем. Квалификация обычно проводится по следующим этапам (по каждому этапу отдельно или по всем этапам в совокупности):

      1) квалификация проекта (design qualification, DQ) - документально оформленное подтверждение того, что предложенный проект производственных помещений, оборудования или систем является пригодным для применения по назначению;

      2) квалификация монтажа (installation qualification, IQ) - документально оформленное подтверждение того, что монтаж помещений, систем и оборудования (установленных или модифицированных) выполнен в соответствии с утвержденным проектом, рекомендациями производителя и (или) требованиями пользователя;

      3) квалификация функционирования (operational qualification, ОQ) - документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование (установленные или модифицированные) функционируют в соответствии с предъявляемыми требованиями во всех предусмотренных режимах работы;

      4) квалификация эксплуатации (performance qualification, PQ) - документально оформленное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование при совместном использовании работают эффективно и воспроизводятся показатели, соответствующие утвержденным требованиям и характеристикам процесса.

Параграф 57. Подходы к валидации процесса

      520. Валидация процесса - это документально оформленное доказательство того, что процесс, протекающий в пределах установленных параметров, обеспечивает эффективное и с воспроизводимыми результатами производство промежуточной продукции или АФС, соответствующих предварительно заданным спецификациям и показателям качества.

      521. Существует 3 подхода к валидации. Перспективная валидация является предпочтительным подходом, но имеются исключения, позволяющие использовать другие подходы. Эти подходы и их применимость описаны ниже.

      522. Перспективную валидацию обычно следует выполнять для всех процессов, связанных с производством АФС, как указано в пункте 514 настоящей части. Перспективная валидация, проводимая для процесса, связанного с производством АФС, завершается до начала реализации готового лекарственного препарата, произведенного из этой АФС.

      523. Сопутствующая валидация проводится при отсутствии данных для повторяющихся технологических циклов, если выпущено ограниченное число серий АФС, если серии АФС выпускались редко или были произведены посредством валидированного процесса, который был модифицирован. До завершения сопутствующей валидации серии АФС могут быть выпущены и использованы для производства лекарственного препарата, предназначенного для реализации, при условии полного контроля и мониторинга серий АФС.

      524. Исключением, позволяющим провести ретроспективную валидацию, являются достаточно организованные процессы, которые обеспечивают производство АФС без существенных изменений его качества вследствие изменений сырья, оборудования, систем, помещений и процесса производства. Такой подход к валидации используются, если:

      определены критические показатели качества и критические параметры процесса;

      установлены надлежащие критерии приемлемости и контроля в процессе производства;

      отсутствовали существенные сбои в ходе процесса или дефекты продукции по причинам, не связанным с ошибками оператора или отказами оборудования;

      были установлены профили примесей для данной АФС.

      525. Серии, отобранные для ретроспективной валидации, представляют собой репрезентативную выборку из всех серий, произведенных за проверяемый период, в том числе любых серий, не соответствующих спецификациям. При этом количество таких серий достаточным для доказательства постоянства процесса. В целях получения данных для ретроспективной валидации процесса может быть проведено испытание архивных образцов.

Параграф 58. Программа валидации процесса

      526. Количество производственных циклов, необходимых для валидации, зависит от сложности процесса или значимости изменения процесса, подлежащих рассмотрению. Для перспективной и сопутствующей валидации используется данные, полученные для 3 последовательных производственных серий продукции надлежащего качества. Однако могут быть ситуации, когда для доказательства постоянства процесса необходимы дополнительные производственные циклы (например, процессы производства сложных АФС или длительные процессы производства АФС). Для оценки постоянства процесса при ретроспективной валидации, как правило, исследуют данные для 10 - 30 последовательных серий, но при соответствующем обосновании это число уменьшается.

      527. Во время проведения исследований по валидации процесса следует контролировать и проверять его критические параметры. Параметры процесса, не связанные с качеством, например, переменные, контролируемые в целях сокращения потребления энергии или использования оборудования, можно не включать в валидацию процесса.

      528. Валидация процесса подтверждает, что профиль примесей для каждого АФС находится в заданных пределах. Профиль примесей аналогичен (либо быть лучше) ранее полученному профилю примесей, а также в соответствующих случаях профилю примесей, установленному при разработке процесса, или серий, использованных для основных клинических и токсикологических исследований.

Параграф 59. Периодическая проверка валидированных систем

      529. Системы и процессы следует подвергать периодической оценке для подтверждения того, что они функционируют правильным образом. Если в процесс или систему не были внесены существенные изменения и обзор качества подтвердил, что система или процесс постоянно обеспечивает производство материала, соответствующего спецификациям, повторная валидация, как правило, не проводится.

Параграф 60. Валидация очистки

      530. Процедуры очистки, как правило, проходят валидацию. Обычно валидацию очистки проводят в случаях, при которых контаминация или перенос веществ представляет наибольшую опасность для качества АФС. Например, на начальных стадиях технологического процесса не потребуются проведение валидации процедур очистки оборудования, если остаточные вещества будут удалены на последующих стадиях очистки.

      531. Валидация процедур очистки отражает фактический характер использования оборудования. Если разные АФС или разную промежуточную продукцию производят на одном и том же оборудовании и это оборудование очищают одним и тем же способом, то для валидации очистки можно выбрать репрезентативную промежуточную продукцию или АФС. Такой выбор основывается на данных о растворимости и трудностях очистки, а также на расчете предельного содержания остатков с учетом их активности, токсичности и стабильности.

      532. В протоколе валидации очистки описывает оборудование, подлежащее очистке, процедуры, материалы, приемлемые уровни очистки, контролируемые и регулируемые параметры и аналитические методики. В протоколе также указывают виды отбираемых проб, способы их отбора и маркировки.

      533. Для обнаружения как нерастворимых, так и растворимых остатков методы отбора проб включают соответствующие методы (например, забор мазков или смывов, прямую экстракцию и др.). Используемые методы отбора проб позволяют количественно определять уровни остатков на поверхностях оборудования после очистки. Следует учитывать, что использование метода отбора проб посредством забора мазков неосуществимо, если контактирующие с продуктом поверхности являются труднодоступными вследствие конструктивных особенностей оборудования (например, внутренние поверхности шлангов, транспортных трубопроводов, емкости реакторов с узкими люками, также небольшое по размеру сложное оборудование (например, микронизаторы и микрораспылители)) и (или) если существуют ограничения процесса (например, обработка токсичных веществ), в этих случаях предусматривают иной метод отбора проб.

      534. Следует использовать валидированные аналитические методики, обладающие достаточной чувствительностью для обнаружения остатков или контаминантов. Предел обнаружения каждой аналитической методики достаточный для того, чтобы установить достижение приемлемого уровня остатков или контаминантов. Для методики следует установить достигаемый уровень

      извлечения вещества. Пределы содержания остатков практичные, достижимые, проверяемыми и основываются на содержании наиболее вредного остатка. Пределы устанавливают, основываясь на минимальном обладающем известной фармакологической, токсикологической или физиологической активностью количестве АФС или наиболее вредного компонента АФС.

      535. Для процессов, в которых существует необходимость снижения общего количества микроорганизмов или эндотоксинов в АФС, или для других процессов, где может быть значимым такая контаминация (например, производство нестерильных АФС, используемых для производства стерильных лекарственных препаратов), исследование очистки (санитарной обработки) оборудования следует проводить в отношении контаминации микроорганизмами и эндотоксинами.

      536. Процедуры очистки следует контролировать с определенной периодичностью после валидации, чтобы убедиться, что эти процедуры являются эффективными при их использовании во время текущего технологического процесса. Чистоту оборудования можно контролировать посредством проведения аналитических испытаний и визуального осмотра. Визуальный осмотр позволяет обнаружить значительные скопления контаминантов на небольших участках, если есть основания полагать, что они могут оказаться не обнаруженными иным способом при отборе проб и (или) анализе.

Параграф 61. Валидация аналитических методик

      537. Если используемые аналитические методики не включены в Фармакопею, то они проходят валидацию.

      Пригодность всех используемых методик испытаний следует проверять в реальных условиях применения и оформлять документально.

      538. Валидацию методик следует проводить с учетом обоснования характеристик, по валидации аналитических методик. Объем проводимой аналитической валидации зависет от цели анализа и стадии технологического процесса производства АФС.

      539. До начала валидации аналитических методик следует провести соответствующую квалификацию аналитического оборудования.

      540. Следует вести подробные записи всех изменений валидированной аналитической методики. Такие записи отражают причину изменения и соответствующие данные для подтверждения того, что изменение приводит к результатам, обеспечивающим такую же точность и надежность аналитической методики, как и результаты, полученные с помощью ранее принятой аналитической методики.

Параграф 62. Контроль изменений

      541. Следует разработать формализованную систему контроля изменений для оценки всех изменений, которые могут повлиять на производство и контроль промежуточной продукции и АФС.

      542. Следует предусмотреть письменные процедуры для идентификации, документального оформления, соответствующей проверки и утверждения изменений в отношении исходного сырья, спецификаций, аналитических методик, помещений, вспомогательных систем, оборудования (включая компьютерное оборудование), стадий процесса, материалов для маркировки и упаковки, а также компьютерного программного обеспечения.

      543. Любые предложения по изменениям, касающимся соблюдения требований настоящего Стандарта, составляются, проверяются и утверждаются соответствующими подразделениями производителя, а затем проверены и утверждены отделом (отделами) качества.

      544. Следует оценить возможное влияние предложенного изменения на качество промежуточной продукции или АФС. Процедура классификации изменений используется при определении объема испытаний, валидации и документации, требуемых для обоснования изменений, вносимых в ранее валидированный процесс. Изменения могут быть классифицированы (например, как существенные или несущественные) в зависимости от их характера и объема, а также влияния, которое они могут оказать на процесс. С учетом обоснованного заключения следует определить, какие дополнительные испытания и исследования по валидации необходимы для обоснования таких изменений.

      545. При внедрении утвержденных изменений следует принять меры по пересмотру всех документов, на содержание которых влияют эти изменения.

      546. После внедрения изменения в производство следует провести оценку первых серий, произведенных или испытанных после внедрения этого изменения.

      547. Следует оценить возможность воздействия критических изменений на стабильность и на установленные даты повторных испытаний или даты истечения срока годности. При необходимости образцы промежуточной продукции или АФС, которые были произведены посредством измененного процесса, могут быть введены в

      программу ускоренного изучения стабильности и (или) включены в программу мониторинга стабильности.

      548. Следует проинформировать соответствующих производителей лекарственных препаратов (в том числе лекарственных препаратов в форме нерасфасованных продуктов) об изменениях в установленных технологических процессах и процедурах контроля процесса, которые могут повлиять на качество АФС.

Параграф 63. Отклонение и повторное использование материалов.

      549. Промежуточную продукцию и АФС, которые не соответствуют установленным спецификациям, следует содержать в условиях карантина, промаркировав так, чтобы обеспечить их явное отличие от продукции и АФС, соответствующих установленным спецификациям. Такую промежуточную продукцию или АФС можно подвергнуть повторной обработке или переработке. Окончательное решение в отношении отклоненных материалов оформляется документально.

Параграф 64. Повторная обработка

      550. Повторное использование в процессе производства промежуточной продукции или АФС, включая продукцию, не соответствующую стандартам или спецификациям, и их повторная обработка путем повторения стадии кристаллизации или других соответствующих стадий обработки химическими или физическими способами (например, дистилляция, фильтрация, хроматографирование, измельчение), являющихся частью установленного производственного процесса, обычно считаются приемлемыми. Однако если повторная обработка используется для большинства серий, то ее следует включить в качестве части стандартного технологического процесса.

      551. Продолжение осуществления стадии технологического процесса, для которой контроль в процессе производства показал, что она не завершена, считается частью обычного технологического процесса, а не повторной обработкой.

      552. Введение непрореагировавшего вещества в процесс вновь и повторное проведение химической реакции считаются повторной обработкой, если это не является частью установленного процесса. Такой повторной обработке предшествует тщательная оценка, гарантирующая, что это не окажет негативного влияния на качество промежуточной продукции или АФС вследствие возможного образования побочных продуктов и веществ, прореагировавших сверх установленной нормы.

Параграф 65. Переработка

      553. Перед принятием решения о переработке серий, не соответствующих установленным нормам или спецификациям (нормативным документам по качеству), следует провести расследование причин такого несоответствия.

      554. Серии, подвергнутые переработке, объектом соответствующей оценки, испытаний, исследования стабильности, если для этого есть основания, и документального оформления, чтобы показать, что переработанная продукция по качеству эквивалентна продукции, произведенной посредством первоначально установленного производственного процесса. Наиболее целесообразным подходом к валидации процедур переработки является сопутствующая валидация. Это позволяет составить записи процедуры переработки, установить порядок ее проведения и определить ожидаемые результаты. Если переработке подлежит только одна серия, то составляется письменный отчет, а серия разрешена к выпуску сразу после подтверждения ее приемлемости.

      555. Приняты в форме письменного документа процедуры для сравнения профиля примесей каждой переработанной серии с профилями примесей серий, произведенных посредством установленного процесса. Если применяемые аналитические методики не позволяют адекватно охарактеризовать переработанную серию, то следует воспользоваться дополнительными методиками.

Параграф 66. Регенерация материалов и растворителей

      556. Регенерация реактивов, промежуточной продукции или АФС (например, из маточной жидкости или фильтратов) считается допустимой при условии наличия утвержденных процедур регенерации соответствия регенерированных материалов спецификациям, подходящим для их предполагаемого использования.

      557. Допускаются регенерация и повторное использование растворителей в тех же или других процессах при условии, что процедуры регенерации контролируются и проверяются для обеспечения соответствия растворителей соответствующим стандартам перед их повторным использованием или смешиванием с другими материалами, допустимыми к использованию.

      558. Новые и регенерированные растворители и реактивы можно смешивать, если в ходе соответствующих испытаний показана их пригодность для всех технологических процессов, в которых они могут использоваться.

      559. Использование регенерированных растворителей, маточных жидкостей и других регенерированных веществ оформляется документально.

Параграф 67. Возврат

      560. Возвращенную промежуточную продукцию или возвращенные АФС следует маркировать соответствующим образом и содержать в условиях карантина.

      561. Если состояние контейнеров (упаковки) или условия, которых хранились или транспортировались промежуточная продукция или АФС до или в процессе их возврата, вызывают сомнения относительно качества промежуточной продукции или АФС, то возвращенная промежуточная продукция или возвращенные АФС подлежат повторной обработке, переработке или уничтожению.

      562. Следует вести записи возврата промежуточной продукции или АФС. Для каждого возврата в документации следует указать:

      1) наименование и адрес грузополучателя;

      2) наименование промежуточной продукции или АФС, номер серии и возвращенное количество промежуточной продукции или АФС;

      3) причину возврата;

      указание на использование или уничтожение возвращенной промежуточной продукции или АФС.

Параграф 68. Претензии и отзывы

      563. Все претензии к качеству, полученные в устной или письменной форме, оформлены документально и расследованы согласно письменной инструкции.

      564. Записи рассмотрения претензий содержат:

      1) наименование, адрес и номер телефона лица, предъявившего претензию;

      2) фамилия, имя, отчество (при наличии) лица, предъявившего претензию, его должность (при наличии);

      3) суть претензии (включая наименование и номер серии АФС);

      4) дату поступления претензии;

      5) первоначально принятые меры с указанием даты их осуществления и лица, принявшего меры;

      6) любые последующие действия, связанные с предъявленной претензией;

      7) ответ, направленный лицу, предъявившему претензию (включая дату направления ответа);

      8) окончательное решение, принятое в отношении серии или партии промежуточной продукции или АФС в связи с предъявленной претензией.

      565. Записи рассмотрения претензий следует сохранять с целью оценки тенденций, частоты поступления претензий и их значимости для принятия дополнительного и при необходимости немедленного корректирующего действия.

      566. Принимают в форме письменного документа процедуру для определения обстоятельств, при которых следует рассматривать вопрос об отзыве промежуточной продукции или АФС.

      567. Процедура отзыва определяет, кто принимает участие в оценке информации, как следует начинать процедуру отзыва, кого следует проинформировать об отзыве промежуточной продукции или АФС и как следует поступать с отозванной промежуточной продукцией или АФС.

      568. В случае серьезной или потенциально угрожающей жизни ситуации следует проинформировать об этом уполномоченные органы, местные и (или) международные уполномоченные органы, а также при необходимости дальнейших совместных действий обратиться к ним за консультацией.

Параграф 69. Производство по контракту (включая лабораторный контроль качества)

      569. Работающие по контрактам производители, а также осуществляющие контроль качества лаборатории, соблюдают требования настоящего Стандарта. Следует уделить особое внимание предотвращению перекрестной контаминации и обеспечению прослеживаемости.

      570. Производитель проводит оценку конкретных операций, выполняемых на участках, выполняющих по его заказу работы по контракту других производителей, а также осуществляющих контроль качества лабораторий, на соответствие требованиям настоящего Стандарта.

      571. У производителя хранится оригинал заключенного письменной форме договора (контракта или официального соглашения) между заказчиком и исполнителем, в котором подробно определены обязанности каждой из сторон по соблюдению требований настоящего Стандарта, включая мероприятия в отношении качества.

      572. Контрактом предусмотрено право заказчика проводить аудит производства исполнителя на соответствие требованиям настоящего Стандарта.

      573. Если разрешено выполнение работ по субподрядам, то исполнитель не передает третьей стороне какую-либо часть доверенных ему по контракту работ без предварительной оценки и заключения дополнительных соглашений с производителем, по заказу которого выполняются работы.

      574. Производственные и лабораторные записи следует хранить на участке, на котором выполнялись работы. Производителем организована возможность доступа к указанным записям.

      575. Не допускается внесение изменений в технологический процесс, методики испытаний, спецификации или другие требования контракта, а также замена или модернизация оборудования, относящиеся к предмету контракта, без уведомления заказчика и утверждения им изменений.

      Поставщики или лица, действующие от их имени (агенты, брокеры и трейдеры), дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке

Параграф 70. Область применения

      576. Настоящий раздел относится к лицам и организациям, не являющимся первоначальным производителем, которые могут приобретать, переупаковывать, перемаркировывать, поставлять (продавать) и хранить АФС или промежуточную продукцию.

      577. Все поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке соблюдают требования настоящего Стандарта.

Параграф 71. Прослеживаемость реализованных АФС и промежуточной продукции

      578. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке обеспечивают полную прослеживаемость поставляемых ими АФС и промежуточной продукции. Для этого оформлены и сохранены следующие документы (документально зафиксированные данные):

      1) наименование первоначального производителя;

      2) адрес первоначального производителя;

      3) заказы на поставку;

      4) накладные (транспортные документы);

      5) документация о приемке;

      6) наименование или обозначение АФС или промежуточной продукции;

      7) номер серии, присвоенный производителем;

      8) записи транспортирования и реализации;

      9) оригиналы сертификатов анализа, включая сертификаты, полученные после переупаковки или перемаркировки, а также сертификаты, полученные от первоначального производителя;

      10) дата проведения повторных испытаний или дату истечения срока годности.

Параграф. 72 Управление качеством

      579. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке создают, документируют и внедряют эффективную систему правления качеством, как указано в разделе 2 настоящей части, а также вести необходимую документацию.

Параграф 73. Переупаковка, перемаркировка и хранение АФС и промежуточной продукции

      580. Переупаковку, перемаркировку и хранение АФС и промежуточной продукции следует осуществлять в соответствии с требованиями настоящего Стандарта, чтобы избежать перепутывания или утраты идентичности либо чистоты АФС или промежуточной продукции.

      581. Переупаковку следует осуществлять в соответствующих условиях производственной среды для предотвращения контаминации или перекрестной контаминации.

Параграф 74. Стабильность

      582. Если АФС или промежуточную продукцию переупаковывают в контейнеры (первичную упаковку), тип которых отличается от используемого производителем АФС или промежуточной продукции, то исследуются стабильность для обоснования установленной даты истечения срока годности или проведения повторных испытаний.

Параграф 75. Передача информации

      583. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке передают всю информацию от производителя АФС или промежуточной продукции потребителю и от потребителя - производителю АФС или промежуточной продукции в том случае, если она касается качества АФС или промежуточной продукции или решений, принятых уполномоченными органами в отношении данной АФС или промежуточной продукции.

      584. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке, поставляющие АФС или промежуточную продукцию потребителю, указывают наименование первоначального производителя АФС или промежуточной продукции и номер (номера) поставляемой серии.

      585. Поставщик обязан также по запросу уполномоченных органов представить информацию о первоначальном производителе АФС или промежуточной продукции. Первоначальный производитель дает ответ уполномоченному органу непосредственно или через уполномоченных им посредников при наличии у них соответствующих полномочий).

      586. Соблюдаются специальные требования отношении сертификатов анализа, указанные в пункте 478 настоящей части.

Параграф 76. Работа с претензиями и отзывами

      587. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке ведут записи рассмотрения претензий и отзывов, как указано в разделе 15 настоящей части, в отношении всех претензий и отзывов, которые относятся к сфере их деятельности.

      588. При необходимости поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке рассматривают претензию совместно с первоначальным производителем АФС или промежуточной продукции, чтобы определить, следует ли предпринимать дальнейшие действия совместно с другими потребителями, которые могли получить такие же АФС или промежуточную продукцию, либо с уполномоченным органом, либо со всеми заинтересованными сторонами. Расследование причины претензии или отзыва проводится соответствующей стороной, к сфере деятельности которой относятся претензия или отзыв, и оформляться документально.

      589. Если претензия касается первоначального производителя АФС или промежуточной продукции, то записи рассмотрения претензии, которые ведут поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке, содержат все данные, полученные от первоначального производителя АФС или промежуточной продукции (включая дату и представленную информацию).

Параграф 77. Работа с возвратами

      590. Работу с возвратами продукции проводится в соответствии требованиями пункта 562 настоящей части. Поставщики или лица, действующие от их имени, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке ведут документацию по возвращенным АФС и промежуточной продукции.

Параграф 78. Специальное руководство по АФС, производимым путем культивирования клеток или ферментации

      591. В настоящем разделе рассматриваются специальные требования к контролю АФС или промежуточной продукции, которые производят посредством культивирования клеток или ферментации с использованием природных или рекомбинантных организмов, недостаточно отраженные в других разделах настоящего Стандарта. Этот раздел настоящего Стандарта не следует рассматривать отдельно от других разделов настоящего Стандарта, поскольку, как правило, требования, приведенные в других разделах настоящего Стандарта, также применимы к такой продукции. Следует отметить, что для "классических" процессов получения низкомолекулярных веществ и для процессов, в которых рекомбинантные и нерекомбинантные организмы используются для производства белков и (или) полипептидов, применяют одни и те же принципы ферментации, хотя степень контроля при этом будет различной. В настоящем разделе указаны эти различия, если они существуют на практике. Как правило, степень контроля биотехнологических процессов, используемых для производства белков полипептидов, выше, чем для классических процессов ферментации.

      592. Термин "биотехнологический процесс" относится к использованию клеток или организмов, полученных или модифицированных посредством технологии рекомбинантной ДНК, гибридомной или другой технологии, с целью производства АФС. АФС, полученные с помощью биотехнологических процессов, обычно состоят из таких высокомолекулярных соединений, как белки и полипептиды, специальное руководство в отношении которых приведено в настоящем разделе. По технологии рекомбинантной ДНК также могут быть получены такие определенные АФС с низкой молекулярной массой, как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы. Уровень контроля этих видов АФС аналогичен контролю, применяемому для классической ферментации.

      593. Термин "классическая ферментация" относится к процессам получения АФС, в которых используются природные микроорганизмы (или) микроорганизмы, модифицированные общепринятыми методами (например, посредством облучения или химического мутагенеза). АФС, полученные посредством классической ферментации, обычно являются такими продуктами с низкой молекулярной массой, как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы.

      594. Производство АФС или промежуточной продукции из клеточных культур или методом ферментации включает в себя такие процессы, как культивирование клеток или экстрагирование и очистка материала, полученного от живых организмов. Следует отметить, что эти процессы могут включать такую дополнительную стадию, являющуюся частью производственного процесса, как физико-химическая модификация. Используемое сырье (среды, буферные компоненты) обеспечивает возможность роста контаминирующих микроорганизмов. В зависимости от источника, способа получения и предполагаемого применения АФС или промежуточной продукции может быть необходим контроль бионагрузки, контаминации вирусами и (или) эндотоксинами во время производства и мониторинга процесса на соответствующих стадиях.

      595. Для обеспечения качества промежуточной продукции и (или) АФС на всех стадиях производства следует установить надлежащий контроль. Хотя настоящая часть применяется начиная со стадии культивирования клеток или ферментации, предшествующие стадии (например, создание банка клеток) следует осуществлять при надлежащем производственном контроле. Настоящая часть охватывает культивирование клеток или ферментацию начиная с того момента, когда из банка клеток извлекают флакон с культурой клеток для использования в производстве.

      596. Для сведения к минимуму риска контаминации следует использовать надлежащее оборудование и проводить контроль производственной среды. Критерии приемлемости для качества производственной среды и частота контроля зависят от стадии и условий технологического процесса (открытые, закрытые или изолированные системы).

      597. Внутрипроизводственный контроль необходимо, как правило, распространить на следующее:

      1) поддержание рабочего банка клеток (при наличии);

      2) правильный посев и рост культуры;

      3) контроль критических рабочих параметров во время культивирования клеток или ферментации;

      4) контроль процесса роста клеток, их жизнеспособности (для большинства процессов культивирования клеток) и продуктивности (при необходимости);

      5) процедуры сбора и очистки, при которых происходит удаление клеток, клеточных остатков и компонентов сред с одновременной защитой промежуточной продукции или АФС от контаминации (особенно контаминации микробиологической природы) и ухудшения качества;

      6) контроль бионагрузки и уровней эндотоксинов на соответствующих стадиях технологического процесса (при необходимости);

      7) вопросы вирусной безопасности в соответствии с законодательством.

      598. При необходимости, то следует доказать, что компоненты сред, белки клеток-хозяев, другие связанные с процессом и сопутствующие продукции примеси и контаминанты удалены.

Параграф 79. Поддержание банка клеток и ведение записей

      599. Доступ к банкам клеток разрешен только лицам, имеющим на это полномочия.

      600. Банки клеток хранятся в условиях, специально предназначенных для обеспечения поддержания жизнеспособности клеток и предотвращения контаминации.

      601. Следует вести и сохранять записи использования и условий хранения флаконов из банков клеток.

      602. При необходимости банки клеток следует периодически проверять с целью определения их пригодности для использования.

      603. Более подробная информация, касающаяся поддержания банков клеток установлена соответствующими положениями законодательства.

Параграф 80. Культивирование клеток или ферментация

      604. Если клеточные субстраты, среды, буферы и газы добавляют в асептических условиях, то по возможности следует использовать закрытые или изолированные системы. Если посев в первоначальной емкости или последующие переносы либо добавления сред, буферов выполняются в открытых емкостях, то следует осуществлять контроль и соответствующие процедуры для сведения к минимуму риска контаминации.

      605. Если микробная контаминация повлияет на качество АФС, то операции с использованием открытых емкостей следует проводить в боксе, обеспечивающем биологическую безопасность, или в производственной среде, контролируемой таким же образом.

      606. При работе с культурами клеток персонал одет в специальную одежду и соблюдает специальные меры предосторожности.

      607. Для обеспечения постоянства установленного процесса следует контролировать критические рабочие параметры (например, температуру, рН, скорость перемешивания, добавление газов, давление). Также следует контролировать рост, жизнеспособность (для большинства процессов культивирования клеток) и при необходимости продуктивность клеток. Критические параметры будут отличаться в зависимости от процессов и для классической ферментации не потребуются контроль определенных параметров (например, жизнеспособности клеток).

      608. Оборудование, используемое для культивирования клеток, после использования очищено и стерилизовано. При необходимости оборудование для проведения ферментации также очищено, дезинфицировано или стерилизовано.

      609. Питательные среды перед их использованием следует стерилизовать, если это целесообразно для предотвращения неблагоприятного влияния на качество АФС.

      610. Для выявления контаминации и определения действий, которые осуществляются, в наличии соответствующие процедуры, к которым относятся процедуры определения влияния контаминации на продукцию и процедуры деконтаминации оборудования и возвращения его к состоянию, позволяющему использовать это оборудование для производства последующих серий. Посторонние организмы, обнаруженные в ходе процессов ферментации, следует при необходимости идентифицировать и оценить их влияние на качество продукции. Результаты таких оценок следует принимать во внимание при решении вопроса о возможности использования полученного материала.

      611. Следует сохранять записи случаев выявления контаминации.

      612. После очистки универсального (предназначенного для производства многих видов продукции) оборудования между циклами по производству разной продукции потребуются проведение дополнительных испытаний с целью сведения к минимуму риска перекрестной контаминации.

Параграф 81. Сбор, выделение и очистка

      613. Стадии сбора как для удаления клеток или клеточных компонентов, так и для сбора клеточных компонентов после разрушения следует осуществлять с помощью оборудования и в зонах, предназначенных для сведения к минимуму риска контаминации.

      614. Процедуры сбора и очистки, позволяющие удалять или инактивировать микроорганизм-продуцент, клеточные остатки и компоненты сред (при сведении к минимуму разрушения, контаминации и снижения качества), обеспечивают получение промежуточной продукции или АФС постоянного качества.

      615. Все оборудование после использования очищено и подвергнуто санитарной обработке в установленном порядке. Производство нескольких последовательных серий промежуточной продукции и АФС без очистки оборудования допускается только в том случае, если это не оказывает влияния на их качество.

      616. При использовании открытых систем очистка проводятся в контролируемых условиях производственной среды, обеспечивающих сохранение качества продукции.

      617. Если оборудование используется для производства различных видов продукции, могут применяться такие дополнительные виды контроля, как использование специальных хроматографических смол или проведение дополнительных испытаний.

Параграф 82. Стадии удаления или инактивации вирусов

      618. Для получения более конкретной информации следует воспользоваться соответствующими нормативными правовыми актами.

      619. Стадии удаления и инактивации вирусов являются критическими стадиями обработки для некоторых процессов, и их следует осуществлять в пределах параметров, прошедших валидацию.

      620. Следует принимать надлежащие меры предосторожности для предотвращения потенциальной контаминации вирусами продукции, прошедшей стадии удаления или инактивации вирусов, от продукции, которая эти стадии не прошла. Поэтому обработку в открытых системах следует осуществлять в зонах, отделенных от других этапов технологического процесса и имеющих отдельные системы обработки воздуха.

      621. Одно и то же оборудование, как правило, не используется на различных стадиях очистки. Однако если используются одно и то же оборудование, его перед повторным использованием следует надлежащим образом очистить и подвергнуть санитарной обработке. Следует предпринимать надлежащие меры предосторожности для предотвращения возможного переноса вирусов с предыдущих стадий (например, через оборудование или производственную среду).

Параграф 83. АФС, предназначенные для клинических исследований (испытаний)

      622. Не все виды контроля, описанные в настоящей части, применимы при производстве оригинальных АФС, предназначенных для проведения исследований во время их разработки. В настоящем разделе приведены специальные требования к этим АФС.

      623. Контроль, осуществляемый при производстве АФС, предназначенных для клинических исследований, соответствует фазе разработки лекарственного препарата, в состав которого входит АФС. Процесс и методики исследований гибкие для обеспечения возможности внесения изменений по мере накопления знаний о процессе продвижения исследований лекарственного препарата от доклинических исследований к клиническим исследованиям. Когда разработка лекарственного препарата достигает стадии, на которой АФС получают для применения в лекарственном препарате, предназначенном для клинических исследований, производители гарантируют, что АФС произведены с помощью надлежащих технических средств использованием соответствующих процедур производства и контроля, необходимых для обеспечения качества АФС.

Параграф 84. Качество

      624. При производстве АФС, предназначенных для клинических исследований, применяют соответствующие требования настоящего Стандарта и надлежащую процедуру одобрения каждой серии.

      625. Организовывают независимый от производства отдел (отделы) качества для одобрения или отклонения каждой серии АФС, предназначенной для клинических исследований.

      626. Некоторые функции по проведению испытаний, выполняемых обычно отделом (отделами) качества, можно осуществлять в других подразделениях.

      627. Мероприятия в отношении качества включают систему испытаний исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной продукции и АФС.

      628. Следует анализировать проблемы, связанные с производством и качеством.

      629. Текст маркировки АФС, предназначенных для клинических исследований, следует надлежащим образом контролировать: в нем указано, что вещество предназначено для исследовательских целей.

Параграф 85. Помещения и оборудование

      630. Во время всех фаз клинического исследования, включая использование опытных участков или лабораторий для производства серий АФС, предназначенных для клинических исследований, предусмотрены процедуры, гарантирующие, что оборудование прокалибровано, очищено и соответствует своему назначению.

      631. Порядок эксплуатации оборудования гарантирует проведение работ с исходным сырьем таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации и перекрестной контаминации.

Параграф 86. Контроль исходного сырья

      632. Исходное сырье, используемое при производстве АФС, предназначенных для клинических исследований, следует оценивать посредством проведения испытаний или получать вместе с результатами анализа, проведенного поставщиком, и проводить испытание на подлинность. Если вещество считается опасным, то достаточно анализа, проведенного поставщиком.

      633. В некоторых случаях пригодность исходного сырья можно определять перед использованием на основании его пригодности при проведении реакции небольшого масштаба (то есть испытания функциональной пригодности), что предпочтительнее, чем только одни аналитические испытания.

Параграф 87. Производство

      634. Процесс производства АФС, предназначенных для клинических исследований, следует фиксировать в лабораторных журналах, в записях на серию или с помощью других подходящих средств. Эти документы включают информацию об использовании производственного сырья, оборудовании, технологическом процессе, а также научные наблюдения.

      635. Ожидаемые выходы продукции могут различаться значительно и быть менее определенными, чем ожидаемые выходы продукции в процессах, выполняемых в промышленном масштабе. Расследование причин отклонений от объема ожидаемого выхода не требуется.

Параграф 88. Валидация

      636. Если произведена одна серия АФС или изменения процесса во время разработки АФС делают воспроизводство серий затруднительным или неточным, валидация процесса производства АФС, предназначенной для клинических исследований, обычно нецелесообразна. На этой стадии разработки качество АФС обеспечивается сочетанием контроля, калибровки и при необходимости квалификации оборудования.

      637. Если серии производят для коммерческого использования, даже при условии, что такие серии производят в опытном или опытно-промышленном масштабе, валидацию процесса следует проводить в соответствии с разделом 12 настоящей части.

Параграф 89. Изменения

      638. Изменения в технологическом процессе, спецификациях или методиках испытаний следует вносить во время разработки по мере приобретения новых знаний и роста масштаба производства. Каждое изменение следует надлежащим образом регистрировать.

Параграф 90. Лабораторный контроль

      639. Несмотря на то что аналитические методики, используемые для оценки серии АФС, предназначенной для клинических исследований, могут еще не пройти валидацию, они научно обоснованы.

      640. Организована система хранения архивных образцов всех серий. Эта система обеспечивает сохранность достаточного количества каждого архивного образца в течение определенного периода после одобрения, завершения или отзыва заявки на регистрацию.

      641. Определение даты истечения срока годности и проведения повторных испытаний, как указано в пункте 505 настоящей части, применимо по отношению к существующим АФС, предназначенным для клинических исследований. Для новых АФС, находящихся на ранних стадиях клинических исследований, требования, определенные в указанном подразделе, обычно не применяются.

Параграф 91. Документация

      642. Система документации гарантирует, что информация, полученная в ходе разработки и производства АФС, предназначенных для клинических исследований, будет оформлена должным образом и доступна для использования.

      643. Разработка и применение аналитических методик, используемых для подтверждения выпуска серии АФС, предназначенной для клинических исследований, оформлены документально.

      644. Разработана и внедрена система хранения записей по производству и контролю и соответствующей документации. Эта система обеспечивает хранение записей и документов течение установленного периода времени после одобрения, завершения или отзыва заявки на регистрацию.

Параграф 92. Термины и определения

      645. Для целей настоящей части используются основные понятия, которые означают следующее:

      "активная фармацевтическая субстанция" (АФС, active pharmaceutical ingredient, API) - вещество или смесь веществ, используемые в производстве лекарственного препарата, которые в процессе производства становятся его активным ингредиентом (действующим веществом). Такие вещества обладают фармакологическим или другим непосредственным действием, предназначены для лечения, диагностики или профилактики заболеваний, ухода, обработки и облегчения симптомов, оказывают влияние на структуры или физиологические функции организма;

      1) "бионагрузка" (bio burden) - уровень и вид микроорганизмов (например, неприемлемые или допустимые микроорганизмы), которые могут присутствовать в исходном сырье, исходном сырье для производства активной фармацевтической субстанции, промежуточной продукции или в активной фармацевтической субстанции. Бионагрузку не следует считать контаминацией, если ее уровни не превышают установленные предельные значения или не обнаружены микроорганизмы, определяемые как недопустимые;

      2) "валидация" (validation) - документально оформленные действия, дающие высокую степень уверенности в том, что конкретный процесс, методика или система будут постоянно приводить к результатам, соответствующим заранее установленным критериям приемлемости;

      3) "вспомогательные материалы" (process aids) - материалы, за исключением растворителей, являющиеся вспомогательными при производстве промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции и сами по себе не участвующие в химической или биологической реакции (например, фильтрующие материалы, активированный уголь и т. п.);

      4) "выход ожидаемый" (yield, expected) - количество материала или процент от теоретического выхода, ожидаемые на любой соответствующей стадии технологического процесса, основанные на данных, предварительно полученных при производстве этого материала в лабораторных, опытных или промышленных условиях;

      5) "выход теоретический" (yield, theoretical) - количество материала, которое определено на основании количества используемого материала могло бы быть произведено на любой соответствующей стадии технологического процесса при условии отсутствия каких-либо потерь или отклонений в условиях реального технологического процесса;

      6) "дата истечения срока годности" (expiry date or expiration date) - дата, указанная на упаковке (этикетках) активной фармацевтической субстанции и обозначающая период времени, в течение которого при хранении в установленных условиях характеристики активной фармацевтической субстанции остаються в пределах спецификаций и по истечении которого активную фармацевтическую субстанцию нельзя использовать;

      7) "дата повторного испытания" (retest date) - дата проведения повторного контроля материала для подтверждения его пригодности для дальнейшего использования;

      "исходное сырье" (raw material) - общее понятие, используемое для обозначения исходных материалов, реактивов и растворителей, предназначенных для производства промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции;

      8) "исходное сырье для производства активной фармацевтической субстанции" (API starting material) - сырье, промежуточная продукция или другие активной фармацевтической субстанции, которые используются для производства активной фармацевтической субстанции и входят в структуру активной фармацевтической субстанции в качестве важного структурного фрагмента. Исходное сырье для производства активной фармацевтической субстанции закупается у одного или нескольких поставщиков, либо производиться самостоятельно. Исходное сырье для производства активной фармацевтической субстанции, как правило, имеет установленные химические свойства и структуру;

      9) "калибровка" (calibration) - демонстрация того, что конкретный прибор или устройство дает результаты в установленных пределах по сравнению с результатами, получаемыми при использовании стандартного образца, или с результатами сопоставимого со стандартом образца во всем соответствующем диапазоне измерений;

      "карантин" (quarantine) - статус веществ и материалов, изолированных физически или другими эффективными способами, до принятия решения об их последующем одобрении или отклонении;

      10) "квалификация" (qualification) - действия, удостоверяющие и подтверждающие документально тот факт, что оборудование или вспомогательные системы смонтированы должным образом, правильно функционируют и действительно приводят к ожидаемым результатам. Квалификация является частью валидации, но отдельные этапы квалификации сами по себе не являются элементами валидации процесса;

      "компьютеризированная система" (computerized system) - процесс или операция, объединенные в одно целое с компьютерной системой;

      11) "компьютерная система" (computer system) - группа компонентов аппаратного обеспечения и соответствующего программного обеспечения, спроектированная и смонтированная таким образом, чтобы выполнять определенную функцию или набор функций;

      12) "контаминация" (contamination) - нежелательное внесение примесей химической или микробиологической природы или инородных веществ в исходное сырье, промежуточную продукцию или активную фармацевтическую субстанцию во время технологического процесса, отбора проб, упаковки или переупаковки, хранения или транспортирования;

      13) "контроль в процессе производства" (внутрипроизводственный контроль, межоперационный контроль) (in-process control or process control)) - проверки, осуществляемые в ходе технологического процесса целью надзора (мониторинга) и при необходимости регулирования процесса и (или) для подтверждения того, что промежуточная продукция или активная фармацевтическая субстанция соответствуют спецификациям;

      14) "контроль качества" (quality control, QC) - проверка или испытание на соответствие спецификациям;

      15) "критерии приемлемости" (допустимые нормы) (acceptance criteria) - числовые пределы, интервалы или другие подходящие критерии приемлемости результатов испытаний;

      16) "критический" (critical) - термин, относящийся к производственной стадии, условию технологического процесса, требованию испытаний или любому другому существенному параметру или предмету, которые следует поддерживать в рамках предварительно установленных критериев для обеспечения соответствия активной фармацевтической субстанции своей спецификации;

      17) "лекарственный препарат" (drug (medicinal) product) - лекарственное средство в виде лекарственной формы;

      18) "материал" (material) - общее понятие, обозначающее сырье (исходное сырье, реактивы, растворители), вспомогательные материалы, промежуточную продукцию, активную фармацевтическую субстанцию и материалы для упаковки и маркировки;

      19) "маточная жидкость" (mother liquor) - остаточная жидкость после процессов кристаллизации или выделения. Маточная жидкость содержать непрореагировавшие вещества, промежуточную продукцию, некоторые количества активной фармацевтической субстанции и (или) примесей. Она используются для дальнейшей обработки;

      20) "номер серии, номер партии" (batch number or lot number) - уникальная комбинация цифр, букв и (или) символов, которые идентифицируют серию (партию) и на основании которых можно определить историю ее производства и реализации;

      21) "обеспечение качества" (quality assurance, QA) - совокупность всех организационных мероприятий, направленных на обеспечение того, чтобы все активные фармацевтические субстанции имели качество, необходимое для их предполагаемого применения, а все системы качества поддерживались в рабочем состоянии;

      22) "отдел (отделы) качества" (quality unit(s)) - подразделение, независимое от производства и выполняющее обязанности как по обеспечению качества, так и по контролю качества. Это могут быть либо отдельные службы обеспечения качества и контроля качества, либо лицо или группа лиц в зависимости от масштаба и структуры организации;

      23) "отклонение" (deviation) - отступление от утвержденной инструкции или утвержденного документа;

      24) "перекрестная контаминация" (cross-contamination) - загрязнение материала или продукции другим материалом или продукцией;

      25) "переработка" (reworking) - проведение одной или нескольких стадий, отличающихся от установленного производственного процесса, целью обработки такой промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции, которая не соответствует стандартам или спецификациям, для получения промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции приемлемого качества (например, перекристаллизация с помощью другого растворителя);

      26) "повторная обработка" (reprocessing) - возвращение в процесс промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции, включая продукцию, не соответствующую стандартам или спецификациям, и повторное проведение стадии кристаллизации или других соответствующих химических или физических стадий обработки (например, дистилляции, фильтрации, хроматографирования, измельчения), являющихся частью утвержденного производственного процесса. Продолжение осуществления стадии технологического процесса после того, как контроль в процессе производства показал, что стадия не завершена, считается частью обычного процесса, а не повторной обработкой;

      27) "подписано (подпись)" (signed (signature)) - подпись лица, которое выполняло определенное действие или осуществляло проверку. Подпись в виде инициалов, полного рукописного варианта имени и фамилии, рукописной подписи, личной печати или аутентичной и защищенной электронной подписи;

      28) "примесь" (impurity) - любой компонент, присутствующий в промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции, наличие которого нежелательно;

      "производитель, работающий по контракту" (contract manufacturer) - производитель, выполняющий определенный вид производственной деятельности по поручению первоначального производителя;

      29) "производство" (manufacture) - операции и виды контроля, связанные с приемкой материалов, технологическим процессом, упаковкой, переупаковкой, маркировкой, перемаркировкой, выпуском, хранением и отгрузкой активной фармацевтической субстанции;

      30) "промежуточная продукция" (intermediate) - материал, который получают в ходе стадий технологического процесса производства активной фармацевтической субстанции и который претерпевает дальнейшие молекулярные превращения или подвергается очистке, прежде чем станет активной фармацевтической субстанции. Промежуточная продукция в ходе технологического процесса подвергаются или не подвергаются выделению;

      31) "протокол валидации" (validation protocol) - документально оформленный план, указывающий, как следует проводить валидацию, и определяющий критерии приемлемости. Например, в протоколе валидации производственного процесса указывают технологическое оборудование, критические параметры процесса и его рабочие режимы, характеристики продукции, отбор проб, данные испытаний, которые собирают, количество валидационных циклов и приемлемые результаты испытаний;

      32) "профиль примесей" (impurity profile) - описание идентифицированных и неидентифицированных примесей, присутствующих в активной фармацевтической субстанции;

      33) "процедура" (procedure) - документально оформленное описание операций, подлежащих выполнению, мер предосторожности и мероприятий, прямо или косвенно относящихся к производству промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции;

      34) "растворитель" (solvent) - неорганическая или органическая жидкость, используемая в качестве среды для приготовления растворов или суспензий при производстве промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции;

      35) "серия (партия)" (batch (lot)) - конкретное количество материала, полученного в результате технологического процесса или серии процессов таким образом, что можно рассчитывать на его однородность установленных пределах. В случае непрерывного производства серия соответствуют определенной части продукции. Размер серии в этом случае определяются либо фиксированным количеством, либо количеством, произведенным за определенный промежуток времени;

      36) "спецификация" (specification) - перечень испытаний, ссылок на аналитические методики и критериев приемлемости, представляющих собой числовые границы, интервалы или другие критерии для соответствующих испытаний. Спецификация устанавливает набор критериев, которым соответствует материал, чтобы считаться приемлемым для его предполагаемого применения. Соответствие спецификации означает, что материал, прошедший испытания согласно перечисленным аналитическим методикам, соответствует приведенным критериям приемлемости;

      37) "стандартный образец, вторичный" (reference standard, secondary) - субстанция установленных качества и чистоты, что доказано посредством сравнения с первичным стандартным образцом, используемая в качестве стандартного образца для текущих лабораторных анализов;

      38) "стандартный образец, первичный" (reference standard, primary) - субстанция, являющаяся подлинным веществом, что было доказано с помощью расширенных аналитических испытаний, и обладающая высокой степенью чистоты. Этот стандарт получают из официально признанного источника или посредством независимого синтеза, или получен из используемого в производстве вещества с высокой степенью чистоты, или приготовлен посредством последующей очистки вещества, используемого в производстве;

      39) "технологический процесс" (production) - все операции по производству активной фармацевтической субстанции, включая приемку материалов, обработку и упаковку активной фармацевтической субстанции;

      40) "упаковочный материал" (packaging material) - любой материал, предназначенный для защиты промежуточной продукции или активной фармацевтической субстанции при хранении и транспортировании.

Часть III. Документы, связанные со Стандартом надлежащей производственной практики

Глава 11. Пояснения по составлению досье производственной площадки

Параграф 1. Введение

      646. Досье производственной площадки - документ, который составляется производителем лекарственных средств. Он содержит специальную информацию о политике в области качества и деятельности производственной площадки, технологическом процессе (или) контроле качества при проведении на данной площадке операций по производству лекарственных средств, а также о каких-либо тесно взаимосвязанных работах в примыкающих и соседних зданиях. Если на данной площадке осуществляется только часть операций по производству, то в досье производственной площадки описывают только эти операции, например, анализ, упаковка и т. д.

      647. При подаче досье производственной площадки в уполномоченный орган в нем представляется четкая информация о деятельности производителя в соответствии с требованиями настоящего Стандарта, которая является полезной при общем надзоре, а также для эффективного планирования и проведения инспектирования на соответствие требованиям настоящего Стандарта.

      648. Досье производственной площадки содержат достаточную информацию, однако, насколько это возможно, его объем не превышает 25 - 30 страниц, не включая приложения. Простые планы, рисунки и схемы считаются более предпочтительными, чем описательное изложение. Досье производственной площадки (в том числе приложения) удобочитаемым при печати на бумаге формата А4.

      649. Досье производственной площадки составляет часть документации, которая относится к системе управления качеством, его следует поддерживать в актуальном состоянии с целью отражения текущей деятельности. В досье производственной площадки указывают номер версии и дату введения в действие, а также дату следующего пересмотра. Каждое приложение имеет отдельную дату введения в действие, что позволит осуществлять его независимый пересмотр.

Параграф 2. Цель

      650. Цель настоящего документа - дать рекомендации производителям лекарственных препаратов по созданию досье производственной площадки, которое полезно для уполномоченного органа при планировании и проведении инспектирования производственной площадки на соответствие требованиям настоящего Стандарта.

Параграф 3. Область применения

      651. Положения настоящей главы применимы при подготовке и формировании содержания досье производственной площадки. Производители принимают во внимание региональные (национальные) нормативные правовые требования для определения того, является ли подготовка досье производственной площадки обязательным требованием для производителей лекарственных средств.

      Положения настоящей главы распространяются на все виды производственной деятельности, такие как собственно производство, упаковка и маркировка, проведение испытаний, переупаковка или перемаркировка всех видов лекарственных препаратов. Основные принципы настоящего Стандарта могут использоваться при подготовке досье производственной площадки или соответствующего документа производителями лекарственных препаратов из донорской крови или тканей, а также производителями АФС.

Параграф 4. Содержание досье производственной площадки

      652. Досье производственной площадки содержат следующую информацию:

      1) Общая информация о производителе.

      Контактная информация:

      2) наименование и адрес юридического лица;

      3) наименование(я)ифактический(ие)адрес(а)

      производственной(ых) площадки(ок), зданий и производственных участков, расположенных на этой(их) площадке(ах);

      4) номер телефона персонала, работающего круглосуточно, с которым связываются в случае дефекта и (или) отзыва продукции;

      5) идентификационный номер производственной площадки, например, координаты GPS или другой системы определения географического месторасположения (при наличии).

      653. Информация о требующей специального разрешения (лицензии) производственной деятельности:

      1) копия действующего специального разрешения (лицензии) на производство лекарственных средств, выданного уполномоченным органом (в качестве приложения 1);

      2) краткое описание деятельности по производству, импорту, экспорту, оптовой торговле и пр., лицензированной соответствующими уполномоченными органами, включая зарубежные уполномоченные органы, с указанием лицензированных лекарственных форм (видов деятельности), если это не охватывается разрешением (лицензией) на производство;

      3) виды продукции, производимой на площадке в настоящее время (перечень приводится в качестве приложения 2), если это не указано в приложении 1;

      4) перечень инспекций площадки на соответствие требованиям надлежащей производственной практики за последние 5 лет, с указанием дат и названий (государств) уполномоченных органов, проводивших инспектирование, а также копия действующего сертификата соответствия требованиям надлежащей производственной практики (при наличии) (в качестве приложения 3).

      654. Какая-либо другая производственная деятельность, осуществляемая на предприятии:

      описание производственной деятельности на предприятии (производственной площадке), не связанной с фармацевтической деятельностью, если таковая проводится.

Параграф 5. Система управления качеством производителя.

      655. Краткое описание системы управления качеством предприятия и ссылки на применяемые стандарты;

      1) отвечают по поддержанию системы качества, включая высшее руководство;

      2) информация о деятельности, в отношении которой предприятие аккредитовано и сертифицировано, включая даты и содержание документов по аккредитации (сертификации), наименования органов по аккредитации (сертификации).

      656. Процедуры выдачи разрешения на выпуск готовой продукции:

      1) детальное описание квалификационных требований (образование опыт работы) к уполномоченному(ым) лицу(ам), удостоверяющему соответствие серии установленным требованиям для выдачи разрешения на выпуск;

      2) общее описание процедуры подтверждения соответствия серии установленным требованиям и выдачи разрешения на выпуск;

      3) роль уполномоченного лица в выдаче разрешения на выпуск готовой продукции (в том числе снятие с карантина), а также в подтверждении соответствия требованиям регистрационного досье;

      4) соглашения между уполномоченными лицами, если взаимодействуют несколько уполномоченных лиц;

      5) указание на то, что в стратегии контроля используются процессно-аналитическая технология (PАТ) и (или) выпуск в реальном времени, или выпуск по параметрам (если они используются).

      657. Управление поставщиками и подрядчиками:

      1) краткое резюме, содержащее информацию о цепях поставок, а также о программах внешнего аудита;

      2) краткое описание системы квалификации подрядчиков, производителей активных фармацевтических субстанций и других поставщиков критических для качества материалов;

      3) информация о мероприятиях по обеспечению соответствия продукции требованиям руководств в отношении губчатой энцефалопатии;

      4) информация о мерах, предпринимаемых при подозрении или выявлении контрафактной, фальсифицированной, в том числе нерасфасованной продукции (например, неупакованных таблеток), активных фармацевтических субстанций или вспомогательных веществ;

      5) информация об использовании внешней научной, аналитической или другой технической помощи, касающейся производства и анализа;

      6) перечень контрактных производителей и лабораторий, включая адреса и контактную информацию, а также схемы цепей поставок для контрактной деятельности по производству и контролю качества, например, стерилизация первичного упаковочного материала для процессов в асептических условиях, испытания исходного сырья и т. д. (в качестве приложения 4);

      7) краткий обзор распределения ответственности между заказчиком

      исполнителем в отношении требований регистрационного досье (если не указано в подпункте 656 настоящего пункта).

      658. Управление рисками для качества:

      1) краткое описание используемой производителем методологии управления рисками для качества;

      2) сфера действия и направленность управления рисками для качества, включая краткое описание любой деятельности, осуществляемой на корпоративном уровне, а также локальной деятельности. Упомянуто любое применение системы управления рисками для качества для оценки непрерывности поставок.

      659. Обзоры качества продукции:

      краткое описание примененной методологии.

Параграф 6. Персонал.

      660. Схема организационной структуры с указанием должностей (позиций) в управлении качеством, производстве и контроле качества, включая высшее руководство и уполномоченное(ые) лицо(а), (в качестве приложения 5);

      количество персонала, занятого в управлении качеством, производстве, контроле качества, хранении и реализации.

Параграф 7. Помещения и оборудование.

      661. Краткое описание предприятия, размер производственной площадки и перечень зданий (сооружений). Если производство осуществляется для различных рынков в различных зданиях (сооружениях) производственной площадки, следует привести перечень этих зданий (сооружений) с указанием рынков, для которых предназначена производимая продукция (если это не указано в пункте 646);

      1) простой план или описание производственных площадок (участков) с указанием масштаба (архитектурные и инженерные чертежи не нужны);

      2) планы и схемы производственных зон (в качестве приложения 6);

      3) указанием класса чистоты помещений и перепадов давления между прилегающими зонами, а также технологических операций (например, смешивание, наполнение, хранение, упаковка и т. д.), проводимых в помещениях;

      4) планы складских помещений и зон хранения с обозначением специальных зон для хранения и обработки особо токсичных, опасных и сенсибилизирующих веществ (при наличии);

      5) краткое описание не отмеченных в планах специальных условий хранения (при необходимости).

      662. Краткое описание систем нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха (Heating, Ventilation, & Air Conditioning - HVAC):

      принципы определения подачи воздуха, температуры, влажности, перепада давления и кратности обмена воздуха, уровень рециркуляции воздуха (в процентах).

      663. Краткое описание систем водоподготовки: указание качества производимой воды; схематические чертежи систем (в качестве Приложения 7).

      664. Краткое описание других систем обеспечения (системы подачи пара, сжатого воздуха, азота и т. п.).

Параграф 8. Оборудование.

      665. Перечень основного технологического и контрольного лабораторного оборудования с обозначением критических единиц (в качестве Приложения 8).

      666. Очистка и дезинфекция:

      краткое описание методов очистки и дезинфекции контактирующих с продукцией поверхностей (например, ручная очистка, автоматическая система "очистка на месте" и т. п.).

      667. Описание компьютеризированных систем, критических с точки зрения требований настоящего Стандарта:

      следует привести описание компьютеризированных систем, критических с точки зрения требований настоящего Стандарта, за исключением оборудования со специальными программируемыми логическими контрoллерами.

Параграф 9. Документация.

      668. Описание системы документации (например, электронная, ручная). Если документы и записи хранят или архивируют за пределами производственной площадки (включая данные по мониторингу безопасности лекарственных препаратов (при наличии)):

      1) перечень видов документов (записей);

      2) название и адрес иной площадки, где хранят документацию;

      3) приблизительное время, необходимое для получения документов из архива, находящегося за пределами площадки.

Параграф 10. Технологический процесс.

      669. Виды продукции.

      (Возможна ссылка на приложение 1 или 2)

      1) Виды производимой продукции, включая:

      перечень лекарственных форм как лекарственных препаратов для медицинского применения, производимых на площадке;

      перечень лекарственных форм лекарственных препаратов, производимых на площадке для любых клинических исследований (следует представить информацию о производственных зонах и персонале, если они отличны от тех, что используются при серийном производстве);

      2) Токсичные или опасные вещества (например, вещества с высокой фармакологической активностью и (или) сенсибилизирующими свойствами);

      3) Виды продукции, производимой в специально предназначенных помещениях или на основе принципа кампаний (циклов производства) (при наличии);

      4) Информация об использовании процессно-аналитической технологии (Process Analytical Technology - PAT) (при наличии):

      общее описание соответствующей технологии и связанных с ней компьютеризированных систем.

      670. Валидация процессов.

      краткое описание общей политики в отношении валидации

      процессов;

      описание политики в отношении повторной обработки и переработки.

      671. Управление материалами и складское хранение:

      информация о мероприятиях по обращению с исходным сырьем, упаковочными материалами, нерасфасованной и готовой продукцией, включая отбор проб, карантин, выдачу разрешения на выпуск и хранение;

      информация о мероприятиях по обращению с отклоненными материалами и продукцией.

Параграф 11. Контроль качества.

      672. Следует привести описание деятельности по контролю качества, осуществляемой на производственной площадке в отношении физических, химических, микробиологических и биологических испытаний.

      Дистрибьюция, претензии, дефекты продукции и отзывы.

      Дистрибьюция (в части ответственности производителя): типы организаций (держатели лицензий на дистрибьюцию, держатели лицензий на производство и т. д.), которым поставляется продукция производственной площадки, и их размещение;

      описание системы, применяемой для подтверждения того, что каждый потребитель (получатель) имеет юридическое право получать от производителя лекарственные средства;

      краткое описание системы обеспечения соответствующих условий во время перевозок (например, мониторинг (контроль) температуры);

      описание организации дистрибьюции и методов, которыми обеспечивается прослеживаемость продукции;

      описание мер по предупреждению попадания продукции производителя в незаконную цепь поставки.

      673. Претензии, дефекты продукции и отзывы:

      краткое описание системы работы с претензиями, дефектами продукции и по отзывам.

      674. Самоинспекция:

      краткое описание системы самоинспекций с особым вниманием к критериям выбора планово инспектируемых зон, практические мероприятия и дальнейшие действия.

      Перечень необходимых приложений к досье производственной площадки

      Приложение 1. Копия действующей лицензии на производство.

      Приложение 2. Перечень производимых лекарственных форм, в том числе международные непатентованные наименование или общепринятые названия (если существуют) используемых АФС.

      Приложение 3. Копия действующего сертификата соответствия требованиям настоящего Стандарта.

      Приложение 4. Перечень контрактных производителей и лабораторий, включая адреса и контактную информацию, а также схемы цепей осуществления этой контрактной деятельности.

      Приложение 5. Организационные схемы.

      Приложение 6. Планы производственных зон с указанием потоков исходного сырья и персонала, общая схема производственных процессов для каждого вида продукции (лекарственных форм).

      Приложение 7. Схематические чертежи систем водоподготовки. Приложение 8. Перечень основного технологического и

      лабораторного оборудования.

Глава 12. Управление рисками для качества

Параграф 1. Предисловие

      675. Управление рисками для качества применяется не только в производстве, но и по отношению к фармацевтической разработке, а также при составлении части регистрационного досье, касающейся качества. Этот документ могут применять уполномоченные органы при фармацевтической оценке части регистрационного досье, связанной с качеством, а также при проведении инспектирования на соответствие требованиям настоящего Стандарта и при расследованиях, связанных с предполагаемым дефектом.

      Для обеспечения взаимосвязи с другими разделами данного документа данная глава включена в настоящую часть Стандарта. Что согласуется с положениями главы 11 части настоящего Стандарта, которые содержат принципы управления рисками для качества.

      Настоящая глава носит рекомендательный характер, в нем приводятся примеры процессов и применения управления рисками для качества.

Параграф 2. Введение

      676. Принципы управления рисками эффективно применяются во многих областях экономической деятельности и управления, включая финансы, страхование, безопасность на производстве, здравоохранение, мониторинг безопасности лекарственных препаратов, а также применяются уполномоченными органами, осуществляющими надзорную деятельность в этих областях. Хотя на сегодняшний день известны примеры применения управления рисками для качества в фармацевтической промышленности, они ограничены и не используют все возможности управления рисками. Кроме того, в фармацевтической промышленности признана важность систем качества и становится очевидным, что управление рисками для качества является важным компонентом эффективной системы качества.

      677. Общепризнано, что риск определяется как комбинация вероятности причинения вреда и тяжести такого вреда. Однако сложно достичь однозначного понимания процесса управления рисками всеми заинтересованными сторонами, поскольку каждая из сторон понимает возможный вред по-разному, вероятность возникновения вреда и характеристики его тяжести для каждого участника будут разными. В случае фармацевтической продукции, хотя и существуют различные заинтересованные стороны (в том числе пациенты, медицинские работники, правительственные органы и промышленность), первостепенное значение применения управления рисками для качества имеет защита пациента.

      678. При производстве и применении лекарственного препарата, включая его компоненты, в определенной степени обязательно присутствуют риски. Риски для качества являются только одной составляющей общего риска. Важно понимать, что качество продукции следует поддерживать в течение жизненного цикла продукции таким образом, чтобы характеристики, имеющие значение для качества лекарственного препарата, оставались такими же, как у лекарственных препаратов, использовавшихся при клинических исследованиях. Эффективный подход управлению рисками для качества в дальнейшем гарантирует пациенту высокое качество лекарственного препарата с помощью установления в ходе разработки и производства предупреждающих методов идентификации и контроля возможных проблем, связанных с качеством. Кроме того, применение управления рисками для качества усовершенствуют процедуру принятия решений в случае возникновения проблем с качеством. Эффективное управление рисками для качества способствуют принятию лучших и более обоснованных решений, которые позволяют предприятию гарантировать уполномоченным органам эффективность решения вопросов, связанных с потенциальными рисками, а также благоприятно влиять на масштаб и уровень непосредственного контроля.

      679. Цель данной главы - предложить системный подход к управлению рисками для качества. Это основополагающий документ производителя, который независим от других нормативных правовых актов в отношении качества (хотя и связан, с ними) и который дополняет требования, стандарты и руководства относительно качества, имеющиеся в фармацевтической промышленности и надзорной деятельности. Документ содержит специальные указания в отношении принципов и некоторых инструментов управления рисками для качества, что способствует принятию более эффективных и последовательных решений касательно рисков со стороны сотрудников как уполномоченных органов, так и предприятий в отношении качества активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов в течение жизненного цикла продукции. Документ не устанавливает какие-либо новые требования в дополнение к действующим установленным требованиям.

      680. Не всегда целесообразным и необходимым является формальный процесс управления рисками (с применением признанных способов и (или) внутренних процедур, например, стандартных операционных процедур). Считается приемлемым применение неформальных процессов управления рисками (с использованием эмпирических методов и (или) внутренних процедур). Надлежащее применение управления рисками для качества облегчает выполнение должностные обязанностей производителей (однако не отменяет их) в отношении соблюдения установленных требований, а также не заменяет соответствующий обмен информацией между представителями предприятий-производителей и уполномоченными органами.

Параграф 3. Общие положения

      681. В настоящей главе представлены принципы и примеры инструментов управления рисками для качества, которые могут быть применены к различным аспектам фармацевтического качества. Эти аспекты включают разработку, производство, оптовую торговлю, а также инспектирование и процессы представления заявок (обзоров) на протяжении жизненного цикла активных фармацевтических субстанций, лекарственных препаратов, биологических и биотехнологических лекарственных препаратов (включая использование исходного сырья, растворителей, вспомогательных веществ, упаковочных и маркировочных материалов для лекарственных препаратов, биологических и биотехнологических лекарственных препаратов).

      682. Принципы управления рисками для качества

      Существуют два основополагающих принципа управления рисками для качества:

      оценка рисков для качества базируются на научных данных и быть непосредственно связанной с защитой пациента;

      уровень усилий, формализации и документального оформления процесса управления рисками для качества соответствует уровню рисков.

      683. Общий процесс управления рисками для качества

      Управление рисками для качества - систематический процесс для общей оценки, контроля, информирования и обзора рисков для качества лекарственного препарата на протяжении его жизненного цикла. Модель управления рисками для качества представлена на рисунке 1 настоящего документа.

      Рис. 1 Общая схема типового процесса управления рисками для качества.

      Могут применяться и другие модели. Значение каждого компонента этой структуры может быть разным в разных случаях, но надежный процесс учитывает все компоненты, детализированные до такой степени, которая соответствует отдельному риску для качества.

      На приведенной схеме не указаны точки принятия решений, поскольку решения могут быть приняты в любой точке процесса. Эти решения могут возвращать на предыдущий этап для поиска дальнейшей информации, чтобы откорректировать модели рисков для качества или даже прекратить процесс управления риском для качества из-за информации, являющейся основанием для такого решения. (Примечание: "неприемлемо" на рис. 1 настоящего раздела касается не только требований законодательства, но также необходимости пересмотреть процесс общей оценки рисков.)

Параграф 4. Общий процесс управления рисками для качества

      684. Деятельность по управлению рисками для качества, как правило, осуществляется группами, включающими специалистов разных областей знаний. При формировании групп в них следует включать экспертов в соответствующих областях (например, отдела качества, развития бизнеса, инжиниринга, регуляторной деятельности, технологии, продаж и маркетинга, юридической службы, статистики и клиники), в дополнение к лицам, владеющим знаниями процесса управления рисками для качества.

      Лица, ответственные за принятие решений:

      1) отвечающий за координацию управления рисками для качества между разными видами деятельности и разными подразделениями в организации;

      2) гарантировать, что процесс управления рисками для качества определен, находится в действии и проверяется и что имеются достаточные ресурсы.

Параграф 5. Начало процесса управления рисками для качества

      685. Управление рисками для качества включают систематические процессы, предназначенные для координации, облегчения и совершенствования принятия научно обоснованных решений в отношении рисков. Этапы, применяемые для планирования и начала выполнения процесса управления рисками для качества, могут включать:

      1) определение проблемного и (или) представляющего риск вопроса, включая соответствующие предположения, устанавливающие возможность риска для качества;

      2) сбор исходной информации и (или) данных о потенциальной опасности, вреде или влиянии на здоровье человека, имеющих отношение к общей оценке рисков;

      3) определение руководителя и необходимых ресурсов;

      4) создание графика, связывающего уровень принятия решения с возможностью осуществления процесса управления рисками для качества.

Параграф 6. Общая оценка рисков

      686. Общая оценка рисков состоит из идентификации опасностей, а также анализа и оценки рисков, связанных с воздействием этих опасностей (как указано ниже). Общую оценку рисков для качества начинают с четкого описания проблемы или аспекта риска. Если рассматриваемый риск для качества четко определен, будет легче установить соответствующий инструмент управления риском (см. примеры в разделе 5 настоящей главы), а также виды информации относительно аспекта риска. Для четкого определения рисков в целях общей оценки рисков, как правило, применяются 3 основных вопроса:

      1) что происходить неверно;

      2) какова вероятность (возможность) того, что это будет происходить неверно;

      3) каковы последствия (их тяжесть).

      Идентификация риска - систематическое использование информации для установления опасностей относительно аспекта риска или для описания проблемы. Информация включает предшествующие данные, теоретический анализ, мотивированные заключения, а также вопросы заинтересованных сторон.

      Идентификация риска связана с ответом на вопрос: "что может происходить неверно?" и с установлением возможных последствий. Это дает основу для последующих этапов процесса управления рисками для качества.

      Анализ риска - оценка риска, связанная с идентификацией опасностей. Это процесс установления качественной и количественной связи между вероятностью происшествия и тяжестью вреда. Для некоторых инструментов управления рисками возможность определить опасность (способность к выявлению) также является фактором оценки риска.

      Оценка риска - сравнение идентифицированного и проанализированного риска с установленными критериями приемлемости риска. При оценке риска рассматривают обоснованность доказательств по всем 3 основным вопросам.

      При общей оценке рисков важна обоснованность набора данных, поскольку это определяет качество результата. Выявление допущений и возможных причин неопределенности будет повышать правильность результата и (или) поможет определить ограничения. Неопределенность является следствием неполных знаний о процессе, а также его ожидаемой или неожидаемой вариабельности. Обычными причинами неопределенности является недостаток знаний в фармацевтической области и недостаточное понимание процесса, причины вреда (например, неправильные режимы процесса, причины вариабельности), а также недостаточная возможность выявления проблем.

      Результатом общей оценки рисков является либо количественная оценка рисков, либо качественное описание диапазона рисков. Если риски выражены количественно, используют числовое выражение вероятности. Возможна также выражение риска с использованием качественных признаков, таких как "высокий", "средний" или "низкий", которые определяют настолько подробно, насколько это возможно. Иногда используют "шкалу рисков" для дальнейшего определения признаков при ранжировании рисков. При выполнении количественной общей оценке рисков предусматривается вероятность специфического последствия, представленного как совокупность обстоятельств, способствующих возникновению риска. Таким образом, количественная оценка рисков применяется в отношении одного конкретного последствия, которое произошло в это время. Для некоторых инструментов управления рисками возможно также использование относительной меры риска в комбинации с множественными уровнями тяжести и вероятности для общей оценки относительного риска. На промежуточных этапах процесса установления шкалы можно применять количественную оценку рисков.

Параграф 7. Контроль рисков

      687. Контроль рисков предполагает принятие решения по снижению и (или) принятию рисков. Целью контроля рисков является снижение рисков до приемлемого уровня. Количество приложенных для контроля рисков усилий пропорционально важности рисков. Для понимания оптимального уровня рисков лица, ответственные за принятие решения, могут использовать разные процессы, в том числе анализ "Выгода-Затраты".

      Контроль рисков сосредоточен на следующих вопросах:

      превышает ли риск приемлемый уровень;

      что сделано для снижения или устранения риска; каков приемлемый баланс между выгодой, рисками и ресурсами; возникают ли новые риски в результате проведения контроля установленных рисков.

      Снижение рисков сосредоточено на процессах уменьшения или устранения рисков для качества при превышении установленного (приемлемого) уровня риска (см. рис. 1). Снижение рисков включают меры, предпринимаемые для уменьшения тяжести и вероятности вреда. Как часть стратегии контроля рисков могут использоваться процессы, улучшающие способность к выявлению опасности и рисков для качества. Внедрение мероприятий по снижению рисков приводится к внесению новых рисков в систему или к возрастанию значимости других существующих рисков. Таким образом, после внедрения процесса снижения рисков целесообразным пересматривают общую оценку рисков для установления и оценки какого-либо возможного изменения рисков.

      Принятие рисков - решение принять риски. Принятие рисков может быть формальным решением принять окончательные риски или пассивным решением, если окончательные риски не установлены. Относительно некоторых видов вреда даже наилучшие правила управления рисками для качества не в состоянии полностью устранить риски. При таких условиях принимаются решение о том, что используется соответствующая стратегия управления рисками для качества и что риски для качества снижены до установленного (приемлемого) уровня. Такой установленный (приемлемый) уровень будет зависеть от многих параметров и определен в каждом отдельном случае.

Параграф 8. Информирование о рисках

      688. Информирование о рисках - передача информации относительно рисков и управления рисками лицам, ответственным за принятие решения, и другим заинтересованным лицам. Стороны могут быть проинформированы на любой стадии процесса управления рисками (см. рис. 1 настоящего документа, обозначено пунктирными стрелками). Следует надлежащим образом информировать о результатах процесса управления рисками для качества и оформлять их документально (см. рис. 1 настоящего документа, обозначено непрерывной стрелкой). Обмен информацией между всеми заинтересованными сторонами (например, между представителями уполномоченных органов и производителями, между представителями производителей и пациентом, между внутренним персоналом производителя, представителями производителей и уполномоченного органа и т. п.). Включенные сведения могут касаться существования, характера, формы, вероятности, тяжести, приемлемости, контроля, рассмотрения, способности к выявлению и других аспектов рисков для качества. Нет необходимости информировать о каждом случае принятия рисков. Информирование о решении в отношении управления рисками для качества между производителями и уполномоченными органами эффективно осуществляются по имеющимся каналам, в соответствии с установленными нормативными правовыми актами и руководствами.

Параграф 9. Обзор рисков

      689. Управление рисками постоянно действующей частью процесса управления качеством. Следует ввести механизм обзора или мониторинга событий.

      Результаты процесса управления рисками следует пересматривать учетом новых знаний и опыта. Если процесс управления рисками для качества был начат, его следует продолжать, для того чтобы рассматривать события, которые могут повлиять на предыдущее решение в рамках процесса управления рисками для качества, независимо от того, являются ли эти события запланированными (например, обзор качества продукции, инспекция, аудит, контроль изменений) или незапланированными (например, основная причина при расследовании несоответствия, отзыв). Частота любого обзора основывается на уровне рисков. Обзор рисков включают пересмотр решения о принятии рисков (в пункте 687 данного раздела).

Параграф 10. Методология управления рисками

      690. Управление рисками для качества основывается на научном и практическом подходе к принятию решений. Оно предусматривает документально оформленные, понятные и воспроизводимые методы по осуществлению этапов процесса управления рисками для качества на основании имеющихся знаний относительно оценки вероятности, тяжести и иногда способности к выявлению рисков.

      691. Традиционно оценку рисков для качества и управление ими осуществляли с помощью разных неформальных способов (например, эмпирических и (или) внутренних методик), которые базировались, например, на комбинации наблюдений, тенденций и другой информации. Эти подходы обеспечивают полезной информацией, что оказывают помощь в решении таких вопросов, как работа с претензиями, дефекты, отклонения, распределение ресурсов.

      692. Кроме того, представители фармацевтической промышленности и уполномоченных органов могут оценивать риски и управлять ими с помощью признанных инструментов управления рисками и (или) внутренних процедур (например, стандартных операционных процедур). Перечень некоторых инструментов управления рисками (детальную информацию см. в Дополнении № 1 настоящего Стандарта и в разделе 8 настоящей части) включает в себя:

      1) основные вспомогательные методы управления риском (блок-схемы, контрольные карты и тому подобное);

      2) анализ режимов и последствий отказов (Failure Mode Effects Analysis - FMEA);

      3) анализ режимов, последствий и критичности отказов (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis - FMECA);

      4) анализ древа ошибок (Fault Tree Analysis - FTA);

      5) анализ опасностей и критические контрольные точки (Hazard Analysis and Critical Control Points - HACCP);

      6) анализ опасности и работоспособности (Hazard Operability Analysis - HAZOP);

      7) предварительный анализ опасности (Preliminary Hazard Analysis - PHA);

      8) ранжирование и фильтрация рисков; соответствующие статистические методы.

Параграф 11. Внедрение управления рисками для качества в промышленность и надзорную деятельность

      693. Управление рисками для качества является процессом, способствующим принятию научно обоснованных и практических решений при его интеграции в системы качества (см. дополнение 2 к настоящему Стандарту). Как указано выше, надлежащее применение управления рисками для качества не устраняет обязанности представителей промышленности соблюдать требования, установленные уполномоченными органами. Однако эффективное управление рисками для качества способствуют принятию лучших и более обоснованных решений, что предоставит представителям уполномоченных органов большую гарантию способности предприятия управлять потенциальными рисками, а также повлияют на масштаб уровень непосредственного контроля со стороны уполномоченного органа. Кроме того, управление рисками для качества способствуют лучшему использованию ресурсов всеми сторонами.

      694. Обучение процессам управления рисками для качества как работников промышленности, так и представителей уполномоченных органов обеспечивает лучшее понимание процессов принятия решений создает доверие к результатам управления рисками для качества.

      695. Управление рисками для качества следует внедрять в существующую деятельность и должным образом оформлять документально. В дополнении № 2 к настоящему Стандарту представлены примеры ситуаций, когда применение процесса управления рисками для качества обеспечивают информацией, которая использована в различной деятельности в фармацевтической сфере. Эти примеры приведены с целью иллюстрации, не могут рассматриваться как окончательный и исчерпывающий перечень и не предназначены для установления каких-либо новых требований в дополнение к требованиям, установленным законодательством.

      Примеры производственной деятельности и деятельности уполномоченных органов (см. Дополнение 2 Стандарта):

      управление качеством.

      Примеры производственных операций и деятельности (см. Дополнение 2 Стандарта):

      1) разработка;

      2) помещения, оборудование и системы обеспечения;

      3) управление исходным сырьем и материалами;

      4) производство;

      5) лабораторный контроль и испытание стабильности;

      6) упаковка и маркировка;

      7) Примеры деятельности уполномоченных органов (см. Дополнение 2 Стандарта):

      8) инспектирование и оценка деятельности предприятия.

      Поскольку решения уполномоченных органов принимаются отдельно в каждом государстве (регионе), общее понимание и применение принципов управления рисками для качества способствуют взаимному доверию и принятию более согласованных решений представителями разных уполномоченных органов на основании одинаковой информации. Такое сотрудничество важно при разработке политики и руководящих документов, которые вводят практики управления рисками для качества и способствуют их внедрению.

Параграф 12. Термины и определения

      696. Для целей настоящей части используются основные понятия, которые означают следующее:

      1) "анализ рисков" (risk analysis) - оценка рисков в связи с установленной опасностью;

      2) "вред" (harm) - ущерб, нанесенный здоровью человека, в том числе вред, являющийся следствием утраты качества продукции или ее пригодности;

      3) "жизненный цикл продукции" (product lifecycle) - все фазы жизни продукции от начальной разработки, пребывания в обороте и до прекращения существования продукции;

      4) "заинтересованная сторона" (stakeholder) - какое-либо лицо, группа лиц или организация, которые могут влиять на риски либо на которые могут влиять риски, либо которые считают себя находящимися под влиянием рисков. Лица, ответственные за принятие решений, также могут быть заинтересованной стороной. В настоящей части первостепенными заинтересованными сторонами являются пациент, медицинский работник, уполномоченный орган и предприятие-производитель;

      5) "идентификация риска" (risk identification) - систематическое использование информации для выявления потенциальных источников вреда (опасности) со ссылкой на рассмотрение риска или описание проблемы;

      6) "информирование о рисках" (risk communication) - передача информации о рисках и управлению рисками между лицом, ответственным за принятие решения, и другими заинтересованными сторонами;

      7) "качество" (quality) - степень соответствия требованиям характеристик продукции, системы или процесса;

      8) "контроль рисков" (risk control) - действия по выполнению решений по управлению рисками;

      9) "лицо(а), ответственное(ые) за принятие решений" (decision maker(s)) - лицо(а), имеющее(ие) соответствующую компетенцию и полномочия для принятия надлежащих и своевременных решений по вопросам управления рисками для качества;

      10) "обзор рисков" (risk review) - обзор или мониторинг итогов (результатов) процесса управления рисками с учетом (при необходимости) новых знаний и опыта о них;

      11) "общая оценка рисков" (risk assessment) - систематический процесс формирования информации для обеспечения принятия решений отношении рисков в рамках процесса управления рисками. Он состоит из идентификации опасности, а также анализа и оценки рисков, связанных с влиянием этой опасности;

      12) "опасность" (hazard) - потенциальный источник вреда;

      13) "оценка риска" (risk evaluation) - сравнение предполагаемого риска с установленными критериями приемлемости риска с использованием количественной и качественной шкалы с целью определения значимости риска;

      14) "принятие риска" (risk acceptance) - решение принять риск;

      15) "потребность" (requirements) - явные или предполагаемые потребности или ожидания пациентов или лиц, осуществляющих представление их интересов (например, медицинских работников, работников уполномоченных органов);

      16) "риск" (risk) - комбинация вероятности причинения вреда и тяжести этого вреда;

      17) "система качества" (quality system) - совокупность всех аспектов системы, которая внедряет политику в области качества и обеспечивает достижение целей в отношении качества.

      18) "снижение рисков" (risk reduction) - меры, предпринятые для снижения вероятности причинения вреда и серьезности этого вреда;

      19) "способность к выявлению" (detectability) - возможность выявить или установить наличие, присутствие или факт опасности;

      20) "тенденция" (trend) - статистический термин, означающий направление или степень изменения переменной(ых);

      21) "тяжесть" (severity) - мера возможных последствий опасности; "управление рисками" (risk management) - систематическое применение политики управления качеством, процедур и правил с целью общей оценки, контроля, обзора рисков и соответствующего информирования;

      22) "управление рисками для качества" (quality risk management) - систематический процесс общей оценки, контроля, информирования и обзора рисков для качества лекарственного препарата на протяжении его жизненного цикла.

Параграф 13. Требования методам и инструментам управления рисками для качества

      697. Цель настоящего дополнения - представить общий обзор и ссылки на основные инструменты, которые могут быть использованы при управлении рисками для качества (далее - управление рисками) в промышленности и деятельности уполномоченных органов. Эти ссылки приведены с целью расширения знаний и представления более детальной информации относительно конкретного инструмента управления рисками. Данный перечень не является исчерпывающим. Важно отметить, что ни один инструмент или набор инструментов не применим ко всем случаям, когда используется управление рисками.

      Основные вспомогательные методы управления рисками

      Некоторыми из простых средств, которые широко применяются для структуризации системы управления рисками путем упорядочения данных и для содействия принятию решений, являются:

      1) блок-схемы;

      2) контрольные карты;

      3) картирование процесса;

      4) диаграммы причин и следствий (называемые также диаграммами Исшикавы или диаграммами "рыбий скелет").

      Анализ режимов и последствий отказов (Failure Mode Effects Analysis - FMEA)

      FMEA предназначен для оценивания характера потенциальных отказов при проведении процесса, а также возможных последствий отказов для результата процесса и (или) характеристики продукции. Если виды отказов установлены, следует применять снижение рисков с целью устранения, ограничения, уменьшения или контроля потенциальных отказов. FMEA зависит от специфики продукции и процесса. FMEA методически разделяет анализ сложных процессов на стадии, которыми можно управлять. Это мощный инструмент для обобщенного рассмотрения характера важных отказов, факторов, способствующих таким отказам, и возможных последствий таких отказов.

      FMEA можно применять в отношении оборудования и помещений, для анализа технологической операции и ее влияния на продукцию или процесс. FMEA определяет элементы (операции) системы, делающие ее уязвимой. Результаты FMEA могут быть использованы в качестве основы для планирования, либо последующего анализа, либо составления рекомендаций относительно использования ресурсов.

      Анализ режимов, последствий и критичности отказов (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis - FMECA)

      FMEA может быть расширен, в целях включения также исследования степени тяжести последствий, соответствующей вероятности случаев отказов, способности их выявления. Таким образом, FMEA становится анализом характера, последствий и критичности отказов (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis - FMECA). Для проведения такого анализа устанавливают спецификации на продукцию и процесс. С помощью FMECA могут быть определены точки, в которых принятых дополнительных предупреждающих мер, чтобы свести риски к минимуму.

      Применять FMECA в фармацевтической промышленности необходимо преимущественно для отказов и рисков, связанных с производственными процессами, однако применение FMECA этим не ограничивается. Результатом FMECA является относительная "шкала" риска для каждого вида отказа, с помощью которой проводят ранжирование режимов на основании относительного риска.

      Анализ древа ошибок (Fault Tree Analysis - FTA)

      Анализ древа ошибок (FTA) - подход, предполагающий наличие несоответствий в функциональных характеристиках продукции или процессе. С помощью этого подхода оцениваются одноразовые ошибки системы (или части системы), а также могут быть объединены множественные факторы отказа путем установления причинных связей. Результаты представляют в виде иллюстрации в форме древа видов отказов. На каждом уровне древа комбинации видов отказов могут быть описаны с помощью логических операций ("и", "или" и др.). FTA зависит от понимания экспертами процесса в части установления причинных факторов.

      698. FTA можно применять для установления пути к основной причине отказа, а также для расследования претензий или отклонений, позволяющего достичь полного понимания их основных причин и гарантировать, что запланированные улучшения позволят решить проблему и не приведут к возникновению других проблем (то есть решение одной проблемы не являются причиной появления другой проблемы). Анализ древа ошибок является эффективным инструментом для оценки степени влияния того, как множественных факторов на данную проблему. Результатом FTA является визуальное выражение видов отказов. FTA полезен как для общего оценивания рисков, так и для разрабатывающихся планов мониторинга.

      Анализ опасностей и критические контрольные точки

      (Hazard Analysis and Critical Control Points - HACCP)

      HACCP является системным, предупреждающим и профилактическим инструментом для обеспечения качества, надежности и безопасности продукции. Это структурированный подход применением технических и научных принципов для анализа, оценки, предупреждения и контроля рисков или неблагоприятных последствий опасности, которые являются результатом планирования, разработки, производства и применения продукции.

      HACCP состоит из следующих 7 этапов:

      5) проведение анализа безопасности и определение предупреждающих мер для каждой стадии процесса;

      6) определение критических контрольных точек; установление критических пределов; установление системы проверки критических контрольных точек;

      7) определение корректирующих мероприятий, которые проведены, если при мониторинге установлено, что критические контрольные точки являются неконтролируемыми;

      8) введение системы подтверждения эффективности работы системы HACCP;

      9) установление системы хранения записей.

      HACCP применяется для определения рисков, связанных с физической, химической и биологической опасностью (в том числе с микробной контаминацией), и управления ими. HACCP наиболее полезен, если понимание специфики продукции и процесса является достаточно полным для обеспечения идентификации критических контрольных точек. Результатом HACCP является информация касающаяся управления рисками и облегчающая мониторинг критических точек не только в ходе производственного процесса, но и на других этапах жизненного цикла. Анализ опасностей и работоспособности

      (Hazard Operability Analysis - HAZOP)

      HAZOP основан на теории, допускающей, что случаи рисков являются следствием отклонения от запланированных или рабочих параметров, и является системным методом "мозгового штурма" для идентификации опасности с использованием так называемых "направляющих слов". "Направляющие слова" (например, "нет", "больше", "иной, чем", "часть..." и т. д.) применяются в отношении соответствующих параметров (например, контаминация, температура) для того, чтобы помочь установить возможные отклонения от обычных или запланированных параметров. Часто используется группа людей, обладающих знаниями и опытом по разработке процесса или продукта и его применению.

      HAZOP применяется в отношении производственных процессов (в том числе при контрактном производстве), а также в отношении поставщиков, оборудования и помещений для производства активных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов. HAZOP преимущественно применяется также в фармацевтической промышленности для оценки безопасности процесса. Результатом HAZOP (как и HACCP) является перечень критических операций для управления рисками. Это облегчает регулярный мониторинг критических точек в ходе производственного процесса.

      Предварительный анализ опасности

      (Preliminary Hazard Analysis - PHA)

      PHA является инструментом, основанным на использовании предыдущего опыта или знаний об опасности или отказе и направленным на определение других факторов опасности, опасных ситуаций и случаев, которые могут быть причиной вреда, а также на оценку вероятности их возникновения в рамках данной деятельности, данных технических средств, продукции или системы.

      PHA включает в себя:

      идентификацию возможностей того, что произойдет случай, связанный с риском;

      качественную оценку масштаба возможного повреждения или вреда для здоровья, которые являются следствием;

      относительное ранжирование опасности с использованием комбинации тяжести последствий и вероятности случая;

      определение возможных корректирующих действий.

      PHA полезен при анализе систем или при выявлении первостепенной опасности, если обстоятельства не позволяют применять более масштабный способ. PHA может быть применим при планировании производства продукции, процесса и помещений, а также для оценки типов опасности для основной продукции, для видов продукции и для отдельного продукта. PHA наиболее часто применяется на ранних этапах разработки проекта при недостаточном количестве информации о деталях плана или операционных процедурах. Таким образом, PHA часто является предварительным инструментом для последующих исследований. Как правило, опасность, установленная при применении PHA, в последующем оценивается с помощью других инструментов управления рисками, указанных в настоящем разделе.

      Ранжирование и фильтрация рисков

      Ранжирование и фильтрация рисков являются инструментом для сравнения и ранжирования рисков. Ранжирование рисков сложных систем, как правило, требует оценки многочисленных разнообразных количественных и качественных факторов каждого риска. Инструмент заключается в разделении основной связанной с риском проблемы на множество компонентов в целях фиксации факторов, связанных с риском. Эти факторы объединяются в одну относительную шкалу рисков, которую можно применять для ранжирования рисков. Фильтры, которые представляют собой значимые факторы или границы уровней риска, могут быть использованы для градации или ранжирования риска в соответствии с целями управления или политики.

      Ранжирование и фильтрацию рисков можно применять при определении приоритетов проведения инспекции (аудита) производственных участков со стороны уполномоченных органов (организаций) или со стороны представителей предприятий. Методы ранжирования рисков являются полезными, в частности, в ситуациях, когда риски и последствия, которыми управляются, являются разнообразными и представляют трудности для сравнения при применении только одного инструмента. Ранжирование рисков целесообразно, если для управления в рамках одной и той же организационной схемы оценивают как количественно, так и качественно оцениваемые риски.

      Статистические методы

      Статистические методы могут способствовать управлению рисками для качества и облегчать его осуществление. Они обеспечивают возможность эффективной оценки данных, помогают при определении важности набора(ов) данных, а также способствуют принятию наиболее правильных решений. Перечень некоторых основных статистических методов, широко применяемых в фармацевтической промышленности, включает в себя:

      1) контрольные карты, в том числе:

      приемочные контрольные карты;

      контрольные карты для арифметического среднего с предупреждающими границами;

      контрольные карты кумулятивных сумм;

      контрольные карты Шухарта; взвешенное скользящее среднее;

      2) планирование экспериментов (Design of Experiments - DOE);

      3) гистограммы;

      4) диаграммы Парето;

      5) анализ возможностей процесса.

Параграф 14. Потенциальное применение управления рисками для качества

      699. Настоящее Дополнение предназначено для определения возможного применения принципов и инструментов управления рисками для качества как представителями промышленности, так и представителями уполномоченных органов. Однако выбор инструментов управления рисками для качества полностью зависит от специфических факторов и обстоятельств.

      Приведенные примеры представлены в целях иллюстрации и являются только рекомендациями по возможному применению управления рисками для качества.

      Настоящее Дополнение не содержит новых требований в дополнение к требованиям, установленным законодательством.

      Управление рисками для качества как часть интегрированного управления качеством предполагает:

      1) наличие документации:

      2) для обзора действующих версий и соблюдения требований, законодательства;

      3) для определения необходимости разработки и (или) разработка содержания стандартных операционных процедур (СОПов), руководств и т. п.;

      4) организацию и проведение обучения:

      для определения целесообразности начального обучения и (или) постоянных циклов обучения, основывающихся на образовании, опыте трудовых навыках персонала, а также периодической оценки проведенного обучения (например, его эффективности);

      5) для определения знаний, опыта, квалификационных характеристик

      физических возможностей, которые позволяют персоналу выполнять работу правильно и не оказывать отрицательного влияния на качество продукции;

      6) выявление несоответствий качеству:

      7) целью обеспечения основы для определения и оценки потенциального влияния на качество продукции возможных несоответствий, претензий, тенденций, расследований, результатов, не соответствующих спецификации и т. д., а также информирования о них; для содействия информированию о риске и определении в сотрудничестве с уполномоченным органом (организацией) соответствующего мероприятия (например, отзыв) в связи со

      значительным дефектом;

      8) планирование аудита (инспекции):

      9) частота и область аудитов, как внутренних, так и внешних, устанавливается с учетом таких факторов, как:

      10) требования законодательства;

      11) текущее состояние общего соответствия и совокупность имеющихся сведений о предприятии или производственной площадке;

      12) надежность деятельности организации в плане управления рисками для качества;

      13) сложность участка;

      14) сложность производственного процесса;

      15) сложность продукции и ее терапевтическое значение;

      16) количество и значимость дефектов (например, количество ведущих к отзывам продукции);

      17) результаты предыдущих аудитов (инспекций);

      существенные изменения помещений, оборудования, процессов, ключевого персонала;

      18) опыт производства продукции (например, частота производства, объем и количество серий);

      19) результаты испытаний в аккредитованных испытательных лабораториях;

      20) осуществление периодического обзора:

      21) для выбора, оценки и объяснения данных, которые свидетельствуют о тенденции в рамках обзора качества продукции;

      22) для объяснения данных мониторинга (например, для систематической оценки надлежащего проведения повторной валидации или изменений при отборе проб);

      23) управление изменениями (контроль изменений):

      24) для управления изменениями на основании знаний и информации, полученной во время фармацевтической разработки и производства;

      25) для оценки влияния изменений на соответствие качества готовой продукции требованиям спецификации;

      26) для оценки влияния на качество продукции изменений, внесенных производственные площадки, оборудование, материалы, производственный процесс, или переносов технологии;

      27) для определения мероприятий, которые предшествуют внесению изменения, например, дополнительные испытания, квалификация (повторная квалификация), валидация (повторная валидация) или информирование уполномоченных органов (организаций);

      28) постоянное улучшение системы управления рисками:

      для содействия постоянному улучшению процессов на протяжении жизненного цикла продукции.

      Управление рисками для качества как часть деятельности уполномоченных органов (организаций) предполагает проведение следующих мероприятий:

      инспекция и систематическая оценка деятельности:

      29) для содействия рациональному распределению ресурсов, в том числе, например, для планирования инспекций и частоты их проведения, а также для проведения инспекций и определения их объема (см. "Планирование аудита (инспекции)" в пункте 699 настоящего дополнения);

      30) для оценки значимости результатов (например, дефектов, ведущих к отзывам продукции) и данных, полученных при инспектировании;

      31) для определения необходимости и вида предусмотренных законодательством мероприятий по результатам проведения инспекции; для оценки информации, предоставленной представителями предприятий, в том числе относительно фармацевтической разработки;

      32) для оценки влияния предлагаемых отклонений или изменений; для определения рисков, которые следует обсуждать с инспекторами и экспертами для содействия лучшему пониманию того, как риск можно контролировать или как он контролируется (например, выпуск по параметрам, процессно-аналитическая технология (Process Analytical Technology - PAT)).

      Управление рисками для качества как часть разработки предполагает проведение следующих мероприятий:

      33) для планирования качества продукции и технологического процесса, в целях получения продукции с функциональными характеристиками, соответствующими ее назначению;

      34) для расширения знаний о функциональных характеристиках продукции в зависимости от изменения характеристик сырья в широком диапазоне (например, распределение частиц по размерам, содержание влаги, реологические свойства), изменение технологических операций и параметров процесса;

      35) для оценки критических характеристик исходного сырья, растворителей, исходного сырья для активных фармацевтических субстанций (АФС), самих АФС, вспомогательных веществ или упаковочных материалов;

      36) для установления соответствующих спецификаций, определения критических параметров процесса и организации производственного контроля (например, на основании информации о клинически значимых показателях качества, полученной на этапе фармацевтической разработки, а также о возможности контролировать их в ходе процесса);

      37) для уменьшения непостоянства показателей качества (снижение количества дефектов продукции, исходного сырья и материалов, отклонений при производстве);

      38) для оценки необходимости проведения дополнительных исследований (например, биоэквивалентность, стабильность) при масштабировании и переносе технологии;

      39) для использования концепции "пространства проектных параметров".

      Управление рисками для качества в отношении производственных помещений, оборудования и систем обеспечения предполагает проведение следующих мероприятий:

      проектирование производственных помещений и (или)

      оборудования:

      40) для определения соответствующих зон при проектировании зданий и производственных помещений, включая в том числе:

      41) определение направлений потоков материалов и персонала;

      42) сведение к минимуму контаминации;

      43) проведение мероприятий по контролю паразитов;

      44) предупреждение перепутывания;

      45) сравнение оборудования открытого и закрытого типов; сравнение чистых помещений с изолирующей технологией; определение специально предназначенных или выделенных производственных помещений и (или) оборудования;

      46) для определения соответствующих материалов для оборудования контейнеров, контактирующих с продукцией (например, выбор марки нержавеющей стали, сальников, смазочных материалов);

      47) для определения соответствующих систем обеспечения (например, пар, газы, источник питания, сжатый воздух, система нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха, вода);

      48) для определения профилактического обслуживания связанного друг с другом оборудования (например, перечень необходимых запасных частей);

      49) рамках гигиены в помещениях:

      50) для защиты продукции от опасности со стороны производственной среды, в том числе от химических, микробиологических и физических факторов опасности (например, определение надлежащей одежды и организация гардеробной, гигиены);

      51) для защиты производственной среды и персонала от опасностей, связанных с производимой продукцией вследствие перекрестной контаминации;

      52) рамках квалификации производственных помещений (оборудования, систем обеспечения) - определение области и масштаба квалификации помещений, зданий и технологического оборудования, а также лабораторных приборов (в том числе надлежащих методов калибровки);

      53) рамках очистки оборудования и контроль производственной среды:

      для рационального распределения усилий и принятия решений, с учетом предназначения оборудования (например, многоцелевое или специально предназначенное оборудование, серийное производство или непрерывный технологический процесс);

      для определения пределов приемлемости для валидации очистки;

      54) рамках проведения калибровка (профилактического обслуживания) - составление графиков калибровки и профилактического обслуживания;

      55) рамках использования компьютерных систем и оборудования, контролируемого с помощью компьютеров:

      56) для выбора конфигурации компьютеров и программного обеспечения (например, модульная, структурированная, устойчивая к сбоям система);

      57) для определения масштаба валидации, в том числе:

      58) определение критических функциональных параметров;

      59) выбор требований и конструкции;

      60) проверка кодов;

      61) масштаб испытаний и методы испытаний;

      62) правильность электронных записей и подписей.

      Управление рисками для качества как часть управления исходным сырьем и материалами предполагает проведение следующих мероприятий:

      63) определение и оценка поставщиков и производителей по контракту для обеспечения всесторонней оценки поставщиков и производителей по контракту (например, проведение их аудита, заключение соглашений с поставщиками относительно качества):

      64) контроль исходного сырья для оценки различий и возможных рисков для качества, связанных с изменчивостью исходного сырья (например, срок хранения, схема синтеза);

      65) в рамках использования исходного сырья и материалов:

      66) для определения того, являются ли приемлемыми для использования исходное сырье и материалы, находящиеся в карантине (например, для дальнейшего технологического процесса);

      67) для определения надлежащего осуществления повторной обработки, переработки, использования возвращенной продукции;

      68) рамках обеспечения условий хранения и оптовой торговли, логистики:

      для оценки полноты соглашений по обеспечению соответствующих условий хранения и транспортирования (например, температура, влажность, конструкция контейнера);

      69) для определения влияния несоответствий в условиях хранения и транспортирования (например, "обеспечение холодовой цепи");

      70) для функционирования инфраструктуры (например, возможность обеспечивать надлежащие условия отгрузки, временного хранения, обращение с опасными материалами и подконтрольными веществами, таможенная очистка);

      71) для предоставления информации об обеспечении пригодности лекарственных препаратов (например, ранжирование рисков для цепи поставки).

      Управление рисками для качества, как часть производства предполагает проведение следующих мероприятий:

      валидация:

      72) для определения области и масштаба осуществления деятельности по подтверждению, квалификации и валидации (например, аналитические методики, процессы, оборудование и процедуры очистки);

      73) для определения масштаба осуществления последующих действий (например, отбор проб, мониторинг и повторная валидация);

      74) для разграничения критических и некритических стадий процесса для помощи в планировании валидационных испытаний;

      75) отбор проб (испытание в ходе процесса производства):

      76) для оценки частоты и масштаба проведения контрольных испытаний в процессе производства (например, для обоснования уменьшения объема испытаний в условиях доказанного контроля);

      77) для оценки и обоснования использования процессно-аналитической технологии (PAT) наряду с выпуском по параметрам и выпуском в реальном времени;

      78) планирование производства - составление соответствующего плана производства (например, специально предназначенное производство, производство кампаниями (циклами производства) и очередность сопутствующих технологических процессов).

      Управление рисками для качества как часть лабораторного контроля и исследований стабильности предполагает проведение следующих мероприятий:

      79) рамках результатов, не соответствующих спецификация - установление возможных основных причин и определение корректирующих мероприятий в ходе расследования результатов, не соответствующих спецификациям;

      80) рамках определения периода до проведения повторных испытаний (даты окончания срока годности) - оценка правильности хранения и проведение испытаний промежуточной продукции, вспомогательных веществ и исходного сырья.

      Управление рисками для качества как часть упаковки и маркировки предполагает проведение следующих мероприятий:

      81) проектирование вторичной упаковки, предназначенной для защиты первичной упаковки продукции (например, чтобы обеспечить подлинность продукции, разборчивую надпись на этикетке);

      82) определение критических характеристик системы укупорки контейнера при выборе системы укупорки контейнера;

      83) планирование процедур контроля этикеток, с учетом возможности перепутывания этикеток различной продукции, в том числе разных версий одной и той же этикетки.

Глава 13. Фармацевтическая система качества

Параграф 1. Предисловие

      700. Производителям лекарственных средств следует разработать и внедрить эффективную фармацевтическую систему качества, чтобы обеспечить соответствие требованиям настоящего Стандарта и придерживаться положений, изложенных в главе 1 части I настоящего Стандарта.

      Настоящая глава описывает подход к фармацевтической системе качества, которую можно применять на различных стадиях жизненного цикла продукции. Следовательно, указания данной главы выходят за рамки требований настоящего Стандарта (поскольку настоящий Стандарт, за исключением производства лекарственных средств для клинических исследований, не распространяются на часть жизненного цикла лекарственного средства, которая связана с его разработкой). Данный раздел дополняет требования настоящего Стандарта, позволяет внедрить на предприятии фармацевтическую систему качества. Использование положений настоящей главы будет способствовать инновациям, постоянному улучшению и усилению взаимосвязи между фармацевтической разработкой и производственной деятельностью.

Параграф 2. Введение

      701. Настоящая глава гармонизирована с Руководством ICH Q10, которое описывает модель эффективной системы управления качеством для фармацевтической промышленности (далее - фармацевтическая система качества). В контексте настоящей главы термин "фармацевтическая система качества" относится к модели, описанной в документе ICH Q10.

      В документе ICH Q10 описана единая всесторонняя модель эффективной фармацевтической системы качества, которая основывается на концепции качества Международной организации по стандартизации (ISO), включает соответствующие положения Стандарта надлежащего производства и дополняет документы ICH Q8 "Фармацевтическая разработка" и ICH Q9 "Управление рисками для качества". Настоящая глава является моделью для фармацевтической системы качества, которая применяется на различных этапах жизненного цикла продукции. Большинство положений настоящей главы, применяемых к производственным предприятиям, подробно излагается в других разделах настоящего Стандарта. Настоящая глава предназначена для установления каких-либо новых положений, которые выходят за рамки действующих нормативных требований. Положения, содержащиеся в настоящей главе, дополняют настоящий Стандарт и не являются обязательными.

      702. Настоящая глава служит доказательством того, что производители уполномоченные органы поддерживают эффективную фармацевтическую систему качества с целью улучшения качества и доступности лекарственных препаратов во всем мире в интересах здравоохранения. Применение настоящей главы на протяжении жизненного цикла продукции будет способствовать инновациям и постоянному улучшению, а также упрочнению связи между фармацевтической разработкой и производственной деятельностью.

Параграф 3. Область применения

      703. Настоящая глава распространяется на системы, обеспечивающие фармацевтическую разработку и производство активных фармацевтических субстанций (АФС), а также лекарственных препаратов, включая лекарственные биотехнологические и биологические лекарственные препараты, на протяжении всех этапов жизненного цикла продукции.

      Структурные элементы настоящей главы применяются соответственно и пропорционально каждому этапу жизненного цикла продукции с учетом различий между этими этапами и различной цели каждого этапа (см. раздел 3 настоящей главы).

      Для целей настоящего документа жизненный цикл продукции включает следующую производственную деятельность новых и уже существующих лекарственных препаратов:

      1) на этапе фармацевтической разработки:

      2) разработка активной фармацевтической субстанции;

      3) разработка состава (включая систему "контейнер (средство укупорки"));

      4) производство лекарственных препаратов для клинических исследований;

      5) разработка системы доставки (при необходимости);

      6) разработка технологического процесса и масштабирование;

      7) разработка методик анализа;

      8) на этапе переноса технологии:

      9) перенос новой продукции из разработки в производство;

      10) перенос технологии производства зарегистрированной продукции внутри или между производственными или контролирующими подразделениями;

      11) на этапе промышленного производства:

      12) приобретение и контроль исходного сырья и материалов; предоставление помещений для производства, систем обеспечения и оборудования;

      13) технологический процесс (включая упаковку и маркировку);

      14) контроль качества и обеспечение качества;

      15) выдача разрешения на выпуск продукции;

      16) хранение;

      17) реализация (за исключением оптовой торговли);

      18) на этапе прекращения выпуска продукции: хранение документации; хранение образцов;

      19) продолжающаяся оценка продукции и составление отчетов.

Параграф 4. Взаимосвязь настоящей главы с требованиями части I настоящего Стандарта, стандартами ISO и документом ICH Q7

      704. Требования настоящего Стандарта, Руководство ІСН Q7 "Правила надлежащего производства активных фармацевтических субстанций" и Руководства системой управления качества ISO являются основой настоящей главы. Для достижения изложенных ниже целей настоящая глава расширяет часть I настоящего Стандарта описанием характерных элементов системы качества и ответственности руководства. Настоящий раздел обеспечивает модель, сочетающую фармацевтическую систему качества на всех этапах жизненного цикла продукции с требованиями настоящего Стандарта для их совместного применения.

      Требования настоящего Стандарта не направлены непосредственно на все этапы жизненного цикла продукции (например, на разработку). Элементы фармацевтической системы качества и отвечает руководства, описанные в настоящей главе, предназначены для содействия применению научных подходов и подходов, основанных на оценке рисков, на каждом этапе жизненного цикла продукции, способствуя тем самым постоянному улучшению продукции на протяжении всего жизненного цикла.

Параграф 5. Взаимосвязь настоящего документа с принципами государственного контроля

      705. Принципы государственного контроля в отношении определенной продукции или предприятия-производителя соответствуют уровню продукции, пониманию процесса, результатам управления рисками для качества и эффективности фармацевтической системы качества. Эффективность фармацевтической системы качества после ее внедрения подтверждается в обычном режиме при проведении инспекций предприятия уполномоченными органами. Потенциальные возможности улучшения научных и основанных на анализе рисков надзорных подходов изложены в дополнении № 1 к настоящего Стандарта.

Параграф 6. Цели настоящего документа

      706. Внедрение модели фармацевтической системы качества приведет к достижению 3 основных целей, которые дополняют или совершенствуют требования настоящего Стандарта:

      достичь реализации продукции (создать, внедрить и поддерживать систему, которая обеспечивает поставку продукции с показателями качества, соответствующими потребностям пациентов, медицинских работников, уполномоченных органов (включая соответствие установленным требованиям), а также внутренних и внешних потребителей);

      установить и поддерживать контролируемое состояние (разработать и использовать эффективные системы мониторинга и контроля эффективности процесса и качества продукции, обеспечивая таким образом гарантию пригодности и возможностей процессов. При организации систем мониторинга и контроля может быть полезным управление рисками для качества);

      способствовать постоянному улучшению (выявлять и внедрять соответствующие методы улучшения качества продукции и процессов, снижения их нестабильности принимать инновационные решения и улучшать фармацевтическую систему качества, обеспечивая таким образом постоянное удовлетворение потребностей в отношении качества. При выявлении приоритетных областей, требующих постоянного улучшения, может быть полезным управление рисками для качества).

Параграф 7. Средства улучшения: управление знаниями и управление рисками для качества

      707. Управление знаниями и управление рисками для качества являются средствами, которые дают возможность предприятиям эффективно и успешно применить настоящую главу. Эти средства будут способствовать достижению целей, описанных в пункте 706 настоящей главы, и обеспечат основания для принятия решений, основанных на научных знаниях и знаниях о рисках в отношении качества продукции.

Параграф 8. Управление знаниями

      708. Знаниями о продукции и процессах управляют при разработке, на протяжении периода нахождения продукции на рынке и до прекращения ее производства и медицинского применения. Например, деятельность при разработке с использованием научных подходов обеспечивает знание продукции и понимание процессов. Управление знаниями является систематическим подходом, который заключается в приобретении, анализе, накоплении и распространении информации о продукции, технологических процессах и компонентах. Источники информации включают в себя, в том числе, первично знания (общеизвестные или документально оформленные внутри предприятия), исследования в области фармацевтических разработок, деятельность по переносу технологий, исследования по валидации процессов на протяжении жизненного цикла продукции, опыт производства, инновации, постоянное улучшение и деятельность, направленную на управление изменениями.

Параграф 9. Управление рисками для качества

      709. Управление рисками для качества является неотъемлемой частью фармацевтической системы качества. Оно обеспечивает профилактический подход к выявлению, научной оценке и контролю потенциальных рисков для качества. Это способствует постоянному улучшению эффективности процесса и качества продукции на всех этапах жизненного цикла. Положения главы II настоящей части Стандарта представляют принципы и примеры инструментов по управлению рисками для качества, которые могут применяться к различным аспектам фармацевтического качества.

Параграф 10. Структура и содержание фармацевтической системы качества

      710. Структура, организация и документальное оформление фармацевтической системы качества понятные и четко структурированные для облегчения общего понимания и последовательного применения.

      При разработке новой фармацевтической системы качества или при модификации существующей системы учитываются объем и сложность деятельности предприятия. В структуру фармацевтической системы качества включает соответствующие принципы управления рисками. Хотя некоторые аспекты фармацевтической системы качества могут применяться к деятельности всего предприятия, а иные - только к определенным подразделениям, эффективность внедрения фармацевтической системы качества обычно демонстрируется на уровне подразделения.

      Фармацевтическая система качества включает соответствующие процессы, ресурсы и отвечающий для обеспечения качества работ по контракту и закупаемого сырья и материалов, как описано в пункте 719 настоящей главы.

      Фармацевтическая система качества включает следующие элементы: мониторинг эффективности процесса и качества продукции, корректирующие и предупреждающие действия, управление изменениями и проверки со стороны руководства, как описано в разделе 3 настоящей главы.

      Основные показатели результативности выявляются и используются для проверки эффективности процессов в рамках фармацевтической системы качества, как описано в разделе 4 настоящей главы.

Параграф 11. Руководство по качеству

      711. Разработано руководство по качеству или равноценный документ, включающий в себя описание фармацевтической системы качества, в том числе:

      политику в области качества;

      в описание сферы применения фармацевтической системы качества; определение процессов в рамках фармацевтической системы качества, а также их последовательности, взаимосвязи и взаимозависимости. Карты процессов и графики потоков могут быть полезными инструментами для облегчения описания их в графическом виде;

      описание ответственности руководства в рамках фармацевтической системы качества.

Параграф 12. Руководства

      712. Руководство отвечает за предприятия установление и обеспечение выполнения обязательств в отношении качества продукции и эффективности фармацевтической системы качества на уровне предприятия.

Параграф 13. Руководство

      713. При достижении целей в сфере качества высшее руководство отвечает за основную обеспечение внедрения эффективной фармацевтической системы качества, определение обязанностей, ответственности и полномочий, доведение их до сведения персонала, а также исполнение их всеми подразделениями предприятия.

      Руководство:

      1) участвует в разработке, внедрении, мониторинге и поддержании фармацевтической системы качества;

      2) демонстрирует поддержку фармацевтической системы качества и гарантировать ее внедрение на всех уровнях предприятия;

      3) обеспечивает наличие своевременных и эффективных средств связи и процедур распространения информации для доведения сведений проблемах качества до руководства соответствующего уровня;

      4) определяет персональные и коллективные обязанности и полномочия, а также взаимосвязи всех структурных подразделений, имеющих отношение к фармацевтической системе качества. Гарантирует, что эти взаимосвязи установлены и поняты на всех уровнях организации. Требуется наличие независимого отдела (подразделения), ответственного за качество, имеющего полномочия на осуществление определенных обязанностей, связанных с фармацевтической системой качества;

      5) проводит проверки в отношении эффективности процесса и качества продукции, а также фармацевтической системы качества;

      поддерживает постоянное улучшение;

      выделяет соответствующие ресурсы.

Параграф 14. Политика в области качества

      714. Руководство устанавливает политику в области качества, которая описывает общие цели и направления деятельности предприятия в отношении качества.

      Политика в области качества включает в себя цели выполнения установленных требований, а также способствовать постоянному улучшению фармацевтической системы качества.

      Политика в области качества доводится до сведения и разъясняться персоналу на всех уровнях предприятия.

      Для обеспечения постоянной эффективности политика в области качества периодически пересматривается.

Параграф 15. Планирование качества

      715. Высшее руководство обеспечивает определение и доведение до сведения персонала целей качества, необходимых для внедрения политики в области качества.

      Цели качества поддерживается на всех уровнях предприятия.

      Цели качества соответствуют стратегическим планам предприятия и согласовываться с политикой в области качества.

      Руководство предоставляет соответствующие ресурсы и возможность обучения для достижения целей качества.

      Устанавливает, контролирует, постоянно доводит до сведения и выполнять показатели эффективности, которые служат мерой достижения целей качества, в соответствии с пунктом 735 настоящей главы.

      716. Управление ресурсами

      Руководство определяет и предоставляет достаточные ресурсы (человеческие, финансовые, материальные, помещения и оборудование) для внедрения и поддержания фармацевтической системы качества и постоянного улучшения ее эффективности.

      Руководство обеспечивает надлежащее использование ресурсов соответственно продукции, процессу или производственной площадке.

      717. Внутренний обмен информацией

      Руководство обеспечивает установление и внедрение внутри предприятия механизмов соответствующего обмена информацией.

      Процессы обмена информацией обеспечивает передачу потока соответствующей информации между всеми уровнями предприятия.

      Процессы обмена информацией обеспечивает своевременную передачу информации об определенных проблемах с качеством продукции и с фармацевтической системой качества.

      718. Проверки, проводимые руководством

      Высшее руководство отвечает за посредством проведения проверок управление фармацевтической системой качества для обеспечения ее эффективности и постоянного соответствия установленными требованиями.

      Руководство оценивает результаты периодических проверок эффективности процесса и качества продукции, а также фармацевтической системы качества, в соответствии с разделами 3 и 4 настоящей главы.

      719. Управление работами по контракту и закупаемыми материалами

      Фармацевтическая система качества, включая описанную в настоящем разделе отвечает руководства, распространяется на контроль и проверку работ по контракту и качество закупаемого исходного сырья и материалов. Производитель лекарственных средств ответчает, в конечном счете, за гарантию осуществления процессов, необходимых для обеспечения контроля работ по контракту контроля качества закупаемых исходного сырья и материалов. Эти процессы объединены с управлением рисками для качества и включают в себя:

      а) осуществление оценки (например, путем проведения аудитов, контроля исходного сырья и материалов, проведения квалификации) исполнителей работ по контракту и поставщиков сырья. Такая оценка осуществляется до проведения работ по контракту или до выбора поставщиков исходного сырья и материалов на предмет их пригодности соответствия требованиям к выполнению таких работ или поставки исходного сырья и материалов с использованием установленной цепи поставки;

      1) определение сфер ответственности и процессов передачи информации в отношении работ, связанных с качеством, в которые вовлечены заинтересованные стороны. В отношении работ по контракту это включено в письменное соглашение между заказчиком исполнителем;

      2) мониторинг и проверка деятельности исполнителя или качества исходного сырья и материалов от поставщика, а также определение и внедрение необходимых улучшений;

      3) мониторинг исходного сырья и материалов для обеспечения гарантии того, что они получены из утвержденных источников с использованием согласованной цепи поставки.

      720. Управление изменениями в праве собственности на продукцию

      В случае если происходит изменение в праве собственности на продукцию (например, в результате покупки), руководство принимает во внимание сложность этого процесса и гарантировать следующее:

      1) для каждой задействованной в процессе стороны определена текущая ответственность;

      2) передана вся необходимая информация.

Параграф 16. Постоянное улучшение эффективности процесса и качества продукции

      721. В этом разделе описаны цели фармацевтической системы качества на различных этапах жизненного цикла продукции, а также 4 характерных элемента фармацевтической системы качества, которые расширяют требования настоящего Стандарта для достижения целей данного документа, определенных в пункте 706 настоящей главы. Положения настоящего раздела не изменяют требования настоящего Стандарта.

      722. Цели на этапах жизненного цикла продукции

      Ниже описаны цели для каждого этапа жизненного цикла продукции.

      Фармацевтическая разработка

      Целью деятельности по фармацевтической разработке является разработка продукции и процесса ее производства для постоянного обеспечения ожидаемых характеристик и удовлетворения потребностей пациентов, медицинских работников, требований уполномоченных органов и внутренних потребителей. Подходы к фармацевтической разработке описаны в соответствующих нормативных правовых актах. Результаты исследовательских работ и клинических исследований, которые не входят в сферу применения настоящего документа, являются исходными данными для фармацевтической разработки.

      723. Перенос технологии

      Целью деятельности, связанной с переносом технологии, является передача знаний о продукции и процессе от разработчиков к производителям, а также внутри или между производственными площадками для производства продукции, соответствующей своему предназначению. Эти знания составляют основу процесса производства, стратегии контроля, подхода к процессу валидации и непрерывного улучшения.

      724. Промышленное производство

      Целями промышленного производства являются производство продукции, соответствующей своему предназначению, установление и поддержание контролируемого состояния и способствование постоянному улучшению. Фармацевтическая система качества обеспечивает постоянное поддержание желаемого качества продукции, достижение необходимой эффективности процесса, соответствие различных средств контроля, определение и оценку возможностей улучшения, а также постоянное увеличение объема знаний.

      725. Прекращение производства продукции

      Целью проведения мероприятий по прекращению производства продукции является эффективное управление конечным этапом жизненного цикла продукции. Для управления мероприятиями по прекращению производства продукции используется предварительно установленные подходы: хранение документации и образцов, постоянная оценка продукции (например, работа с претензиями и испытания стабильности), составление отчетов в соответствии с установленными требованиями.

      726. Элементы фармацевтической системы качества

      Элементы, описанные ниже, частично входят в другие разделы настоящего Стандарта и приложения к настоящего Стандарта. Такая модель предназначена для усовершенствования этих элементов с целью содействия применению подхода к качеству, основанного на жизненном цикле продукции. Это следующие четыре элемента:

      система мониторинга эффективности процесса и качества продукции;

      система корректирующих и предупреждающих действий (CAPA);

      система управления изменениями;

      проверка со стороны руководства эффективности процесса и качества продукции.

      Эти элементы применяется соответственно и пропорционально каждому из этапов жизненного цикла продукции с учетом различий между ними и различной цели каждого этапа. На каждом этапе жизненного цикла продукции предприятия оценивает перспективы для внедрения инновационных подходов по улучшению качества продукции.

      Описание каждого элемента завершается таблицей с примерами применения каждого элемента к конкретному этапу жизненного цикла продукции.

Параграф 17. Система мониторинга эффективности процесса и качества продукции

      727. Производители лекарственных средств планирует и применяет систему мониторинга эффективности процесса и качества продукции, а также обеспечивает поддержание контролируемого состояния. Эффективность системы мониторинга предусматривает обеспечение постоянной производительности процессов и средств контроля для производства продукции желаемого качества и выявления сфер для постоянного улучшения.

      Система мониторинга эффективности процесса и качества продукции:

      1) использует управление рисками для качества для установления стратегии контроля. Такая стратегия включает параметры и характеристики, относящиеся к активным фармацевтическим субстанциям, исходному сырью и компонентам лекарственных препаратов, условиям эксплуатации помещений и оборудования, контролю в процессе производства, спецификациям на готовую продукцию, а также связанные методы и частоту проведения мониторинга и контроля. Стратегия контроля способствует своевременной обратной (прямой) связи и соответствующим корректирующим и предупреждающим действиям;

      2) обеспечивать инструменты для измерения и анализа параметров свойств, определенных в стратегии контроля (например, управление данными и статистические инструменты);

      3) анализировать параметры и характеристики, определенные в стратегии контроля, для подтверждения постоянной работы в контролируемом состоянии;

      4) определить источники отклонений, которые влияют на эффективность процесса и качество продукции, с целью возможного постоянного улучшения, направленного на снижение или контроль изменчивости;

      5) содержать информацию о качестве продукции, поступившую в виде обратной связи как от внутренних, так и от внешних источников, например, претензии, отказы от продукции, несоответствия, отзывы продукции, отклонения, аудиторские проверки и инспекции уполномоченных органов и их заключения;

      6) обеспечивать знаниями для улучшения понимания процесса, расширять пространство проектных параметров (если они установлены) давать возможность применения инновационных подходов к валидации процесса.

      Применение системы мониторинга эффективности процесса и качества продукции на протяжении жизненного цикла продукции

Параграф 18. Система корректирующих и предупреждающих действий

      728. Производитель лекарственных средств имеет систему корректирующих и предупреждающих действий, которые являются результатом расследования претензий, отказов от продукции, несоответствий, отзывов, отклонений, аудиторских заключений и инспекций уполномоченных органов, а также тенденций, выявленных при проведении мониторинга эффективности процесса и качества продукции. С целью выявления основной причины в процессе расследования используется структурированный подход. Уровень усилий, формализации и документального оформления расследования соразмерен уровню рисков согласно главе настоящей части Стандарта. Результатом методологии корректирующих и предупреждающих действий улучшение продукции и процесса, а также улучшение понимания продукции и процесса.

      Применение системы корректирующих и предупреждающих действий на протяжении жизненного цикла продукции

Параграф 19. Система управления изменениями

      729. Инновации, постоянное улучшение, результаты мониторинга эффективности процесса и качества продукции и система CAPA (корректирующие и предупреждающие действия, corrective action and preventive action, CAPA корректирующие и действия) приводят к изменениям. Для правильной оценки, утверждения и внедрения этих изменений предприятие имеет эффективную систему управления изменениями.

      730. В общем случае существуют различия в соблюдении формальной стороны процессов управления изменениями до первоначальной подачи документов в уполномоченный орган и после такой подачи, если изменения к поданным документам могут требоваться в соответствии с установленными нормами.

      731. Система управления изменениями обеспечивает осуществление постоянного, своевременного и эффективного улучшения. Она обеспечивает высокую степень уверенности в том, что изменение не приведет к непредсказуемым последствиям.

      732. Система управления изменениями в зависимости от этапов жизненного цикла продукции включает в себя следующее:

      1) управление рисками для качества, которое используется для оценки предлагаемых изменений. Предпринимаемые действия и соблюдение формальностей при оценке соответствует уровню рисков;

      2) оценка предлагаемых изменений в отношении регистрационного досье, включая пространство проектных параметров (если они установлены) и (или) текущее понимание продукции и процессов. Оценка проводится для определения того, требуется ли внесение изменений в регистрационное досье в соответствии с установленными нормами. Работа внутри проектных параметров не считается изменением с точки зрения нормативных требований. Однако, с точки зрения фармацевтической системы качества, все изменения оценивается с помощью системы управления изменениями на предприятии;

      оценка предложенных изменений группой экспертов, которые имеют необходимый опыт и знания в соответствующей области (например, в сфере фармацевтической разработки, производства, качества, медицины, взаимодействия с уполномоченными органами). Гарантируется, что изменения обоснованы с технической точки зрения. Для предлагаемого изменения следует установить будущие критерии оценки;

      оценка проведенных изменений после их внедрения для подтверждения того, что цель изменений была достигнута и что это не отразилось негативно на качестве продукции.

      Применение системы управления изменениями на протяжении жизненного цикла продукции

Параграф 20. Проверка руководством эффективности процесса и качества продукции

      733. Проверка, проводимая руководством, гарантирует управление эффективностью процесса и качеством продукции на протяжении жизненного цикла продукции. В зависимости от размера и сложности структуры предприятия, проверка со стороны руководства состоют из серии проверок на различных уровнях управления. Она включает своевременный и эффективный обмен информацией, а также механизмы доведения до сведения высшего руководства информации о соответствующих проблемах, связанных с качеством, для их оценки.

      734. Система проверок, проводимых руководством, включает в себя:

      1) результаты инспекций уполномоченных органов и их заключения, аудиторские и другие оценки, обязательства перед уполномоченными органами;

      2) периодические обзоры качества продукции, в том числе:

      3) оценку степени удовлетворенности потребителей посредством расследования претензий и анализа отзывов продукции;

      4) заключения по результатам мониторинга эффективности процесса и качества продукции;

      5) эффективность изменений процесса и продукции (включая изменения, которые являются результатом корректирующих и предупреждающих действий);

      6) любые последующие мероприятия после проверок, проводимых руководством. Система проверок, проводимых руководством, определяет соответствующие мероприятия, например:

      7) улучшение процесса производства и продукции;

      8) обеспечение ресурсами, организация обучения и (или) перераспределение ресурсов;

      9) приобретение и распространение знаний.

      Проведение руководством проверок эффективности процесса и качества продукции на протяжении жизненного цикла продукции

      Постоянное улучшение фармацевтической системы качества этом разделе описаны мероприятия, которые проводятся для управления и постоянного улучшения фармацевтической системы качества.

Параграф 21. Проверка руководством фармацевтической системы качества

      735. Руководство использует формализованные процессы для проведения периодических проверок фармацевтической системы качества. Такие проверки включают в себя:

      1) Систему мер для достижения целей, связанных с фармацевтической системой качества;

      2) Оценку показателей эффективности, которые могут использоваться для проверки эффективности следующих процессов в рамках фармацевтической системы качества:

      3) претензии, отклонения, САРА и процессы управления изменениями;

      4) обратная связь в отношении работ по контракту;

      5) процессы самооценки, включая оценку рисков, анализ тенденций и аудиты;

      6) внешние оценки, в том числе инспекции уполномоченных органов и их заключения, а также аудиты потребителей.

      736. Мониторинг внутренних и внешних факторов, которые влияют на фармацевтическую систему качества

      Факторы, проверяемые руководством, могут включать в себя:

      1) новые нормативные требования, руководства и публикации относительно качества, которые могут влиять на фармацевтическую систему качества;

      2) инновации, способные улучшить фармацевтическую систему качества;

      3) изменения условий и целей деятельности;

      4) изменения в праве собственности на продукцию.

      Результаты проверки, проводимой руководством, и мониторинга

      Итоги проверки руководством фармацевтической системы качества и мониторинга внутренних и внешних факторов могут включать в себя:

      1) улучшение фармацевтической системы качества и связанных процессов;

      2) распределение или перераспределение ресурсов и (или) обучение персонала;

      3) пересмотр политики в области качества и целей качества;

      4) документальное оформление результатов проверки, проведенной руководством, и предпринятых действий, а также своевременный и эффективный обмен информацией о них, включая информирование высшего руководства о соответствующих результатах.

Параграф 22. Термины и определения

      737. Термины ICH и ISO используются в настоящем документе там, где них возникает необходимость. В случае, если в контексте настоящей главы слова "требование", "требования" или "необходимо" появляются определении ISO, то они необязательно отражают нормативные требования. Если не было возможности применить определения ICH или ISO, разработаны формулировки для использования их именно в настоящей главе.

      Для целей настоящей главы используются понятия, которые означают следующее:

      1) "возможность процесса" (capability of a process) - способность процесса создавать продукцию, которая будет соответствовать требованиям к этой продукции. Концепция возможности процесса также определяются при помощи статистических терминов;

      2) "высшее руководство" (senior management) - лицо (лица), которое руководит и осуществляет на высшем уровне контроль за деятельностью предприятия или за его отдельной площадкой, а также имеет полномочия и несет ответственность, чтобы задействовать ресурсы предприятия или его отдельной площадки;

      3) "деятельность, передаваемая для выполнения другой организации (аутсорсинг)" (out sourced activities) - деятельность, осуществляемая подрядчиком по письменному договору с заказчиком;

      4) "инновация" (innovation) - внедрение новых технологий или методологий;

      5) "качество" (quality) - степень, в которой совокупность неотъемлемых свойств продукции, системы или процесса соответствует требованиям;

      6) "контролируемое состояние" (state of control) - условие, при котором комплекс контрольных мероприятий обеспечивает стабильную эффективность процесса и качество продукции;

      7) "корректирующие действие" (corrective action) - действие, направленное на устранение причины выявленного несоответствия или другой нежелательной ситуации. Корректирующее действие осуществляется для предотвращения повторения события;

      8) "обратная связь" (feed-back) - модификация или контроль процесса либо системы исходя из их реально полученных результатов или эффективности. Обратную связь можно технически использовать в стратегии контроля процесса и концептуально - в управлении качеством;

      9) "планирование качества" (quality planning) - часть управления качеством, направленная на установление целей качества и определение необходимых операционных процессов и соответствующих ресурсов для достижения этих целей;

      10) "показатели эффективности" (performance indicators) - измеряемые значения, используемые для количественного выражения целей качества, отражающих эффективность организации, процесса и системы. В некоторых регионах используется термин "метрика эффективности";

      11) "политика в области качества" (quality policy) - общие цели и направление деятельности организации относительно качества, которые официально формулируются высшим руководством;

      12) "постоянное улучшение" (continual improvement) - постоянная деятельность, направленная на увеличение способности соответствовать требованиям;

      13) "предупреждающее действие" (preventive action) - действие, направленное на устранение причин потенциальных несоответствий или других нежелательных ситуаций. Предупреждающее действие осуществляется для предотвращения события;

      14) "пространство проектных параметров" (design space) - многомерная комбинация и взаимодействие различных исходных переменных (например, свойств материалов), а также параметров процесса, при которых доказано обеспечение качества;

      15) "прямая связь" (feed-forward) - модификация или контроль процесса исходя из их прогнозируемых результатов или эффективности. Прямую связь можно технически использовать в стратегии контроля процесса и концептуально - в управлении качеством;

      16) "реализация продукции" (product realisation) - достижение производства продукции с показателями качества, соответствующими потребностям пациентов, медицинских работников, уполномоченных органов (включая соответствие установленным требованиям), а также внутренних потребителей;

      17) "руководство по качеству" (quality manual) - документ, содержащий систему управления качеством, применяемую в организации;

      18) "средство улучшения" (enabler) - инструмент или процесс, обеспечивающее средства для достижения цели;

      19) "стратегия контроля" (control strategy) - запланированный комплекс мероприятий по контролю, основанный на понимании данной продукции и процесса, и обеспечивающие эффективность процесса и качество продукции. Стратегия контроля включают в себя контроль параметров и характеристик, относящихся к активным фармацевтическим субстанциям, исходному сырью и компонентам лекарственных препаратов, условиям эксплуатации помещений и оборудования, контролю в процессе производства, спецификациям на готовую продукцию, а также связанные методы и частоту проведения мониторинга и контроля;

      20) "управление знаниями" (knowledge management) - систематический подход к сбору, анализу, накоплению и распространению информации о продукции, производственных процессах и компонентах;

      21) "управление изменениями" (change management) - систематический подход к предложению, оценке, утверждению, внедрению и проверке изменений;

      22) "управление рисками для качества" (quality risk management) - систематический процесс для общей оценки, контроля, передачи информации и обзора рисков для качества лекарственных препаратов на протяжении жизненного цикла продукции;

      23) "фармацевтическая система качества" (ФСК) (pharmaceutical quality system, PQS) - система управления для направления и контроля фармацевтической компании в отношении качества;

      24) "цели качества" (quality objectives) - средства преобразования политики в области качества и стратегий в измеряемую деятельность.

      Потенциальные возможности улучшения научных и основанных на анализе рисков надзорных подходов

      Настоящий документ отражает потенциальные возможности улучшения подходов, которые могут применяться уполномоченными органами (организациями). Фактический надзорный процесс определяется законодательством.

      СХЕМА модели фармацевтической системы качества

      738. На схеме показаны основные особенности модели фармацевтической системы качества (далее - ФСК). ФСК охватывает весь жизненный цикл продукции, включая фармацевтическую разработку, перенос технологии, промышленное производство и прекращение производства.

      ФСК расширяет требования Стандарта надлежащей производственной практики, как показано на схеме. Схема также показывает то, что

      требования Стандарта распространяются на производство лекарственных препаратов для клинических исследований.

      Второй горизонтальный блок иллюстрирует важность ответственности руководства (которая разъясняется в разделе 2 главы III части III Стандарта) в отношении всех этапов жизненного цикла продукции. В следующем за ним горизонтальном блоке приведен перечень элементов ФСК, которые являются опорными для модели ФСК. Эти элементы следует соответственно и пропорционально применять к каждому этапу жизненного цикла продукции, осознавая возможности выявления сфер для постоянного улучшения.

      В наборе горизонтальных блоков в нижней части схемы показаны средства улучшения: управление знаниями и управление рисками для качества, которые применяются на протяжении всех этапов жизненного цикла продукции. Эти средства улучшения помогают при достижении целей ФСК в отношении производства продукции, соответствующей своему предназначению, установления и поддержания контролируемого состояния и содействуют постоянному улучшению.

Глава 14. Международные гармонизированные требования сертификации серии. Основные требования

      739. В настоящей главе изложены международные гармонизированные требования к содержанию сертификата серии лекарственного средства.

      Каждую серию лекарственного средства, в том числе перемещаемую между странами, в которых соблюдаются требования надлежащего производства, сопровождают сертификатом серии, выданным производителем лекарственного средства.

      Такой сертификат выдается после полного качественного и количественного анализа всех действующих веществ и иных соответствующих ингредиентов для гарантии того, что качество лекарственного средства соответствует всем требованиям регистрационного досье. Сертификат серии подтверждает, что серия соответствует спецификациям и произведена в соответствии с регистрационным досье. В сертификате приведены подробные спецификации на лекарственное средство, ссылки на аналитические методы, полученные результаты аналитических испытаний, а также содержатся подтверждение того, что записи по производству, упаковке и контролю качества серии проверены и сделан вывод об их соответствии требованиям настоящего Стандарта. Сертификат серии подписан лицом, ответственным за подтверждение того, что серия пригодна к выпуску в реализацию или для поставок (экспорта).

      Организация, реализующая лекарственное средство, получают и сохраняют выданный производителем сертификат. По запросу этот сертификат легкодоступен сотрудникам уполномоченных органов. Такой сертификат производителя о соответствии серии может иметь особое значение для того, чтобы не проводит повторный контроль, если это разрешено соответствующими нормативными правовыми актами.

      При необходимости такой сертификат также выдается для такой продукции, не являющейся готовым лекарственным препаратом, как промежуточная продукция, нерасфасованная или частично упакованная продукция.

      Такой сертификат также выдается на активные фармацевтические субстанции и исследуемые лекарственные препараты, используемые в клинических исследованиях. Рекомендуется использовать терминологию, которая приведена в разделе "Определения" настоящей главы.

      Сертификат серии лекарственного средства оформляется на бланке и содержит следующие сведения:

      Название продукции

      Страна-импортер

      Номер регистрационного удостоверения или номер разрешения на проведение клинических исследований

      Дозировка (активность)

      Лекарственная форма

      Размер и тип упаковки

      Номер серии

      Дата производства

      Дата окончания срока годности

      Названия, адреса и номера лицензий всех производственных площадок и мест проведения контроля качества

      Сертификаты соответствия требованиям Стандарта надлежащей производственной практики для всех площадок, приведенных в пункте 747.

      Результаты анализов

      Комментарии

      Заявление о сертификации

      Фамилия и должность (звание) лица, выдавшего разрешение на выпуск серии

      Подпись лица, выдавшего разрешение на выпуск серии

      Дата подписания

Параграф 1. Пояснения и определения

      740. Название продукции

      Указывается патентованное название, торговое название или присвоенное название в стране-импортере (в зависимости от того, что применимо). В случае лекарственных препаратов для клинических исследований - номер кода, содержащийся в заявке на клинические исследования.

      741. Страна-импортер

      Указывается наименование государства, осуществляющего импорт серии лекарственного средства.

      Номер регистрационного удостоверения или номер разрешения на проведение клинических исследований

      Указывается номер регистрационного удостоверения на лекарственное средство в стране-импортере. Для лекарственных препаратов для клинических исследований - номер разрешения на проведение клинических исследований или ссылка на исследования (при наличии).

      Дозировка (активность)

      Указываются название и количество в единице лекарственной формы всех активных фармацевтических субстанций (компонентов). В случае лекарственных препаратов для клинических исследований, включая плацебо, способ предоставления такой информации не способствует раскодированию "слепого" исследования.

      742. Лекарственная форма

      Указывается лекарственная форма (например, таблетки, капсулы, мази).

      743. Размер и тип упаковки

      Указывается вместимость контейнера и его тип (например, ампулы, флаконы, блистеры и т.п.).

      744. Номер серии

      Указывается номер серии или номер партии, относящийся к продукции. Уникальная комбинация цифр, букв или символов, идентифицирующая серию, по которой можно проследить историю производства и оптовой торговли серии.

      745. Дата производства

      Указывается в соответствии с национальными (региональными) требованиями страны-импортера.

      746. Дата окончания срока годности

      Указывается размещенная на контейнере (этикетке) дата для определения времени, на протяжении которого ожидается, что продукция при ее хранении в требуемых условиях соответствует утвержденным в стране-импортере спецификациям, действующим в течение всего срока годности; после этой даты продукцию применять не следует.

      747. Названия, адреса и номера лицензий всех производственных площадок и мест проведения контроля качества. Указываются все производственные площадки, связанные с данным производством, включая упаковку (маркировку) и контроль качества серии с указанием названия, адреса и номера лицензии. Названия и адреса соответствует указанным в лицензии на производство.

      748. Сертификаты соответствия требованиям настоящего Стандарта для всех производственных площадок, указанных в сертификате лекарственного средства.

      Указываются номера сертификатов.

      749. Результаты анализов

      Указываются утвержденные спецификации, все полученные результаты и ссылки на примененные методы (можно привести ссылку на отдельный подписанный и датированный сертификат анализа, который приложен).

      750. Комментарии

      Указывается какая-либо дополнительная информация, которая полезна для импортера и (или) инспектора, подтверждающего соответствие серии (например, специальные условия хранения или транспортирования).

      751. Заявление о сертификации

      Заявление охватывает производство, включая упаковку (маркировку) и контроль качества. Используют следующий текст: "Настоящим я подтверждаю, что приведенная выше информация является достоверной и точной. Эта серия продукции произведена (включая упаковку (маркировку) и контроль качества) на вышеуказанной производственной площадке (площадках) в полном соответствии с требованиями Стандарта надлежащей производственной практики и требованиями контроля качества лекарственных средств, а также в соответствии со спецификациями, содержащимися в регистрационном досье страны-импортера или в досье спецификаций на лекарственный препарат в случае лекарственных препаратов для клинических исследований.

      Записи по производству, упаковке и анализу проверены, и установлено их соответствие требованиям Стандарта надлежащей производственной практик.

      752. Фамилия и должность (звание) лица, выдавшего разрешение на выпуск серии

      Указываются фамилия и должность (звание) лица, выдавшего разрешение на выпуск серии. также указываются название и адрес площадки.

      753. Подпись лица, выдавшего разрешение на выпуск серии

      Указывается подпись лица, выдавшего разрешение на выпуск серии.

      754. Дата подписания

      Указывается дата подписания сертификата лицом, выдавшим разрешение на выпуск серии.

      Словарь эквивалентных терминов, используемых в сертификате серии лекарственного средства

      Настоящий словарь не является исчерпывающим.

      Действующие вещества - активные фармацевтические субстанции (АФС) (компоненты) (active substances - active pharmaceutical ingredients (constituents)).

      Серия - партия (batch - lot).

      Лекарственная форма (dosage form - pharmaceutical form).

      Производитель (manufacturer - fabricator).

      Производство (manufacturing (manufacture) - fabrication).

      Лицензия на производство (manufacturing authorisation - establishment license).

      Лекарственное средство (medicinal product - pharmaceutical product - drug product).

      Контроль качества - испытания (quality control - testing).

Требования к производству стерильных лекарственных средств

      Принцип

      К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, чтобы свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенами. При этом многое зависит от квалификации производственного персонала, его обучения и отношения к работе. Особо важное значение имеет обеспечение качества. При производстве стерильных препаратов необходимо строго придерживаться тщательно разработанных и валидированных способов производства и процедур. Никакая конечная стадия производства или контроль готовой продукции не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества продукции.

      Стандарт надлежащей производственной практики не устанавливают детальные методы определения чистоты воздуха, поверхностей и пр. по микроорганизмам частицам. Дополнительную информацию можно получить из других нормативных и технических документов.

      Общие требования

      1. Стерильную продукцию необходимо производить в чистых зонах, доступ в которые персонала и (или) поступление оборудования, исходного сырья и материалов осуществляются через воздушные шлюзы. В чистых помещениях (зонах) поддерживается уровень чистоты, отвечающий соответствующему стандарту чистоты, в них необходимо подавать воздух, который прошел через фильтры соответствующей эффективности.

      2. Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению продукции и наполнению следует осуществлять в отдельных зонах (помещениях) внутри чистой зоны (помещения). Технологические операции делятся на 2 категории:

      а) при которой продукцию подвергают финишной стерилизации (в первичной упаковке);

      б) при которой операции на нескольких или всех стадиях выполняют в асептических условиях.

      3. Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками производственной среды. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты производственной среды в эксплуатируемом состоянии с целью сведения к минимуму риска контаминации частицами или микроорганизмами продукта или обрабатываемого исходного сырья и материалов.

      Для обеспечения соответствия требованиям в "эксплуатируемом состоянии" (состояние при котором чистое помещение (зона) и технологическое оборудование функционируют в требуемом режиме с заданным количеством работающего персонала) эти помещения (зоны) спроектированы так, чтобы обеспечить точно определенный уровень чистоты воздуха в "оснащенном состоянии" (состояние, в котором чистое помещение построено и функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует).

      Требования к "оснащенному" и "эксплуатируемому" состоянию установливаются для каждого чистого помещения (зоны) или комплекса чистых помещений (зон).

      Чистые помещения (зоны) при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на 4 класса:

      класс A - локальное помещение (зона) для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, помещения (зоны) наполнения, укупорки, помещения (зоны), где ампулы флаконы находятся в открытом состоянии и выполняются соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, такие условия обеспечиваются ламинарным потоком воздуха на рабочем месте. Системы ламинарного потока воздуха обеспечивают равномерную скорость воздуха в диапазоне 0,36 - 0,54 м/с (нормативное значение) в рабочей зоне открытого чистого помещения. Поддержание ламинарности доказано и провалидировано. В закрытых изоляторах и боксах с перчатками допускается использовать однонаправленный поток воздуха с меньшими скоростями;

      класс B - помещение (зона), непосредственно окружающее зону класса A, предназначенную для асептического приготовления и наполнения;

      классы C и D - чистые помещения (зоны) для выполнения менее критичных стадий производства стерильной продукции.

      Классификация чистых помещений (зон)

      4. Чистые помещения и чистые зоны следует классифицировать в соответствии с межгосударственным стандартом ГОСТ ИСО 14644-1 "Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды". Подтверждение класса чистоты следует четко отделять от мониторинга производственной среды при проведении процесса. Максимально допустимая концентрация аэрозольных частиц для каждого класса приведена в таблице 1.

      5. Для подтверждения соответствия классу А минимальный объем отбираемой пробы воздуха не менее 1 куб. м для каждой точки отбора проб. Класс А соответствует классу ИСО 4.8 по показателю предельного количества частиц в воздухе размером ≥ 5,0 мкм. Класс B (в оснащенном состоянии) по количеству аэрозольных частиц соответствует классу ИСО 5 по количеству частиц обоих указанных размеров. Класс C (в оснащенном и эксплуатируемом состояниях) по количеству аэрозольных частиц соответствует классу ИСО 7 и ИСО 8 соответственно. Класс D (в оснащенном состоянии) по количеству аэрозольных частиц соответствует классу ИСО 8. Для подтверждения класса в стандарте ГОСТ ИСО 14644-1 установлена методика, в которой регламентированы как минимальное количество точек для отбора проб, так объем пробы с учетом пределов данного класса для количества частиц наибольшего из указанных размеров, а также метод оценки полученных данных.

      6. Для подтверждения класса следует использовать портативные счетчики частиц с короткими трубками для отбора проб из-за относительно высокого уровня осаждения частиц размером ≥ 5,0 мкм в дистанционных системах для отбора проб с длинными трубками.

      случае систем однонаправленного потока воздуха следует использовать изокинетические насадки для отбора проб.

      7. Подтверждение класса в эксплуатируемом состоянии допустимо проводить во время работы, или при моделировании рабочих операций, или при наполнении питательными средами, как того требует моделирование "наихудшего случая". Указания по проведению испытаний для подтверждения постоянного соответствия заданному классу чистоты приведены в стандарте серии ИСО 14644-2.

      Мониторинг чистых помещений (зон)

      8. Следует проводить текущий мониторинг чистых помещений (зон) в период их эксплуатации. Точки отбора проб для текущего мониторинга выбирают на основе анализа рисков и результатов, полученных при классификации чистых помещений (зон).

      9. Для помещений (зон) класса А мониторинг частиц следует проводить непрерывно на всем протяжении критического процесса, включая сборку оборудования. При надлежащем обосновании исключение составляют процессы с применением загрязняющих веществ, которые могут повредить счетчик частиц или представлять собой опасность (например, живые организмы или радиоактивные вещества). В таких случаях мониторинг следует осуществлять во время обычных операций по настройке оборудования до момента появления риска. Также следует проводить мониторинг во время моделирования операций. В помещениях (зонах) класса А следует проводить мониторинг с такой частотой и при таком объеме отбираемых проб, чтобы можно было зафиксировать все вмешательства, случайные события и любые повреждения системы, а в случае выхода за предел предупреждения можно было поднять тревогу. Допускается, что не всегда возможно продемонстрировать низкие уровни частиц размером ≥ 5,0 мкм непосредственно в месте наполнения в процессе наполнения из-за образования частиц или капель из самого продукта.

      10. Рекомендуется, чтобы система мониторинга частиц для помещений (зон) класса А применялась для помещений (зон) класса В, хотя частота отбора проб может быть меньшей. Важность системы мониторинга частиц определяется эффективностью разделения между расположенными рядом зонами классов А и В.

      В зонах класса В следует проводить мониторинг с такой частотой и соответствующим объемом отбираемых проб, чтобы можно было зафиксировать изменения уровня контаминации и любые ухудшения работы системы, а в случае выхода за уровень тревоги можно было бы принять экстренные меры.

      11. Системы мониторинга аэрозольных частиц могут состоять из независимых счетчиков частиц, из системы последовательно расположенных точек отбора проб, присоединенных трубопроводом к одному счетчику частиц, или объединять эти два подхода. При выборе систем контроля следует учитывать требования к размерам частиц. При использовании удаленных систем отбора проб следует учитывать длину трубок и радиусы изгибов трубок с учетом возможности оседания частиц в трубках. При выборе системы мониторинга следует также учитывать любой риск, исходящий от материалов, используемых в технологическом процессе (например, наличие живых микроорганизмов или радиоактивных лекарственных препаратов).

      12. При использовании автоматизированной системы текущего мониторинга объем проб зависит, как правило, от скорости отбора проб используемой системы. Объем проб при текущем мониторинге может отличаться от объема проб при проведении квалификации чистых помещений и чистых зон.

      13. В зонах класса А и В мониторинг концентрации частиц размером ≥ 5,0 мкм имеет особое значение, поскольку это является важным инструментом диагностики для раннего выявления несоответствия. Иногда показатели количества частиц размером ≥ 5,0 мкм могут быть ошибочными из-за электронного шума, постороннего света, случайного стечения обстоятельств и т. п. Однако если счетчик последовательно и систематически регистрирует малое число частиц, то это указывает на возможность контаминации, что требует расследования. Такие случаи могут заблаговременно указывать на неисправность системы вентиляции и кондиционирования, установки наполнения или свидетельствовать о нарушении правил во время наладки оборудования или его эксплуатации.

      14. Допустимое количество частиц для оснащенного состояния, указанное в таблице 1, достигается после короткого периода восстановления 15 - 20 мин (нормативное значение) при отсутствии персонала после завершения работы.

      15. Мониторинг зон классов C и D в эксплуатируемом состоянии следует осуществлять в соответствии с принципами управления рисками для качества. Требования к уровню тревоги и уровню действия будут зависеть от характера выполняемых операций, однако достигнуто рекомендованное значение "периода восстановления".

      16. Другие показатели (например, температура и относительная влажность) зависят от продукции и характера выполняемых операций. Эти параметры не влияет на установленные нормативы чистоты.

      17. Примеры операций, которые следует выполнять в зонах с разными классами чистоты, приведены в таблице 2 (в соответствии с пунктами 28-35 настоящего Приложения).

      18. При выполнении асептических процессов необходимо часто проводить микробиологический мониторинг с использованием седиментационного и аспирационного методов отбора проб воздуха, отбора проб с поверхностей методом смывов тампоном и с использованием контактных пластин. Методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не наносить вред защите зоны. Результаты мониторинга следует учитывать при проведении обзора записей производства серии (досье на серию) для выдачи разрешения на выпуск готовой продукции. После выполнения критических операций следует проводить мониторинг поверхностей и персонала. Следует также проводить дополнительный микробиологический мониторинг вне технологического процесса (например, после валидации систем, очистки и дезинфекции).

      19. Рекомендуемые пределы при микробиологическом мониторинге чистых помещений (зон) в эксплуатируемом состоянии приведены в таблице 4.

      ____________

      * Приведены средние значения.

      Отдельные пластины для седиментации могут экспонироваться менее 4 часов.

      20. По результатам мониторинга частиц и микроорганизмов установлены соответствующие пределы: уровень тревоги уровень действия. В операционных процедурах описаны корректирующие действия в случае превышения этих пределов.

      Изолирующая технология

      21. Использование изолирующей технологии сводит к минимуму вмешательство человека в производственных зонах, в результате чего значительно снижается риск микробной контаминации продукции, произведенной в асептических условиях, из производственной среды. На фармацевтическом производстве допускается использование различных типов изоляторов и передаточных устройств. При этом изолятор и его комплектующие сконструированы таким образом, чтобы в соответствующей зоне обеспечивалось необходимое качество воздуха. Следует учитывать, что изоляторы, изготовленные из разных материалов, в различной степени подвержены повреждению изоляции и разгерметизации. Допускается использование различных передаточных устройств: от конструкций с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем, включающих устройства для стерилизации.

      22. Передача материалов внутрь и наружу изолятора является одним из основных потенциальных источников контаминации. Как правило, пространство внутри изолятора является ограниченной зоной для проведения операций, представляющих высокие риски для качества продукции. Допускается, что в рабочей зоне всех таких устройств может отсутствовать ламинарный поток воздуха.

      23. Требования к чистоте воздуха в среде, окружающей изолятор, зависят от конструкции изолятора и его назначения. Чистоту этой среды следует контролировать, и для асептического производства она не ниже класса чистоты D.

      24. Изоляторы могут быть введены в эксплуатацию только после проведения соответствующей валидации. Валидация учитывает все критические факторы изолирующей технологии (например, качество воздуха внутри и снаружи изолятора, порядок дезинфекции изолятора, процессы передачи и целостность изолятора).

      25. Необходимо проводить непрерывный мониторинг, включающий в себя частые испытания герметичности изолятора и узлов "перчатки - рукава".

      Технология "выдувание - наполнение - герметизация"

      26. Устройство для "выдувания-наполнения-герметизации" представляет собой устройство специальной конструкции, где в одном автоматическом комплексе в течение одного непрерывного технологического цикла из термопластичного гранулята формируются упаковки, которые наполняются продуктом и герметизируются. Устройство для "выдувания - наполнения - герметизации", используемое асептическом производстве и имеющее зону класса A с эффективным потоком воздуха, может быть установлено, по крайней мере, в зоне класса C при условии использования одежды, применяемой в зонах классов A и (или) B. Производственная среда в оснащенном состоянии соответствует установленным нормативам по частицам и микроорганизмам, а в эксплуатируемом состоянии - только по микроорганизмам. Устройство для "выдувания - наполнения - герметизации", используемое в производстве продукции, подлежащей финишной стерилизации, устанавливается по крайней мере в зоне класса D.

      27. Учитывая особенности технологии "выдувание - наполнение - герметизация", необходимо обращать особое внимание на:

      конструкцию и квалификацию оборудования;

      валидацию и воспроизводимость процессов "очистка на месте" и "стерилизация на месте";

      пространство чистого помещения, которое является производственной средой для размещенного там оборудования;

      обучение операторов и их одежду;

      действия в критической зоне оборудования, включая выполнение подсоединений и сборки в асептических условиях до начала наполнения.

      Продукция, подвергаемая финишной стерилизации

      28. Подготовка компонентов первичной упаковки и других материалов и производство большинства видов продукции проводятся в производственной среде по крайней мере класса D, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень рисков контаминации частицами и микроорганизмами, подходящий для фильтрации и стерилизации.

      Если микробная контаминация представляет высокие или особенные риски для продукции (например, когда продукция является хорошей питательной средой для роста микроорганизмов, либо ее стерилизации предшествует длительный период времени, либо технологический процесс ведется по большей части в открытых емкостях), приготовление следует осуществлять в производственной среде класса С.

      29. Наполнение продуктами, подлежащими финишной стерилизации, проводится в производственной среде, по крайней мере, класса C.

      30. При повышенном риске контаминации продукта от производственной среды (например, если операции наполнения проходят медленно или упаковки имеют широкое горло, или их необходимо держать открытыми более нескольких секунд до герметизации) наполнение проводится в зоне класса A с производственной средой, по крайней мере, класса C. Приготовление и фасовку мазей, кремов, суспензий и эмульсий перед финишной стерилизацией необходимо, как правило, осуществлять в производственной среде класса С.

      Асептическое производство

      31. Операции с компонентами первичной упаковки и другими материалами после мойки проводится в производственной среде, по крайней мере, класса D. Обработку стерильного исходного сырья и компонентов, если в дальнейшем не предусмотрена стерилизация или стерилизующая фильтрация, осуществляют в рабочей зоне класса А с производственной средой класса В.

      32. Приготовление растворов, которые в ходе технологического процесса подлежат стерилизующей фильтрации, проводится в производственной среде класса C. Если стерилизующая фильтрация не проводится, то подготовку материалов и производство продукции необходимо осуществлять в рабочей зоне класса А с производственной средой класса В.

      33. Проводить обработку и наполнение продукции, приготовленной в асептических условиях, следует в рабочей зоне класса А с производственной средой класса В.

      34. Передачу (транспортировку) не окончательно укупоренных первичных упаковок с продукцией (например, лиофилизированной) до завершения процесса укупорки необходимо осуществлять в зоне класса А, находящейся в производственной среде класса B, или в герметичных передаточных контейнерах в производственной среде класса B.

      35. Приготовление и наполнение стерильных мазей, кремов, суспензий и эмульсий необходимо осуществлять в зоне класса А, находящейся в производственной среде класса B, если продукция находится в открытых емкостях и в дальнейшем не подвергается стерилизующей фильтрации.

      Персонал

      36. В чистых помещениях (зонах) допускается нахождение только минимально необходимого количества персонала; что особенно важно для асептического производства. Проверки и контрольные операции следует проводить, по возможности, находясь за пределами чистых помещений (зон).

      37. Весь персонал (в том числе персонал, занятый очисткой и техническим обслуживанием), работающий в чистых помещениях (зонах), проходит регулярное обучение по вопросам надлежащего производства стерильной продукции, включая вопросы гигиены и основы микробиологии. Если необходимо, чтобы посторонние сотрудники, не прошедшие такого обучения (например, работающие по контракту строители или наладчики оборудования), находились в чистом помещении, то они подробно проинструктированы, и за ними установлено строгое наблюдение.

      38. Вход в помещения (зоны) стерильного производства персонала, работающего с сырьем из тканей животных или культурами микроорганизмов, которые не используются в текущем технологическом процессе, не допускается, если персоналом не соблюдены четко установленные процедуры в отношении входа в помещения (зоны) стерильного производства.

      39. Необходимо выполнять требования к личной гигиене и чистоте. Персонал, занятый в производстве стерильных лекарственных средств, проинструктирован о необходимости сообщения любых обстоятельствах, которые могут быть причиной распространения аномального количества или видов контаминантов. При возникновении таких обстоятельств необходимы периодические медицинские осмотры сотрудников. Действия, которые необходимо предпринять в отношении персонала, который может стать источником микробной контаминации, определяются специально назначенным компетентным лицом.

      40. В чистых зонах запрещается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также использовать косметику.

      41. Переодеваться и мыться необходимо в соответствии с инструкциями, принятыми в форме письменного документа и разработанными так, чтобы свести к минимуму риск контаминации одежды для работы в чистых зонах или внесения контаминантов в чистые зоны.

      42. Одежда и ее качество соответствуют технологическому процессу и классу рабочей зоны. Ее нужно носить так, чтобы обеспечить защиту продукции от контаминации.

      43. Для работы в чистых помещениях (зонах) класса D волосы, борода и усы (при наличии) персонала закрыты, носят обычный защитный костюм и соответствующую обувь или бахилы. Приняты соответствующие меры для предотвращения любой контаминации чистой зоны извне.

      Для работы в чистых помещениях (зонах) класса С волосы, борода и усы (при наличии) закрыты, носят комбинезон или брючный костюм, плотно облегающий запястья и имеющий высокий воротник, а также соответствующую обувь или бахилы. От одежды и обуви практически не отделяются волокна или частицы.

      Для работы в чистых помещениях (зонах) классов А или В головной убор полностью закрывает волосы, а также бороду и усы (при наличии) и вставлен в воротник костюма, на лице следует носить маску для предотвращения распространения капелек, а также следует носить соответствующим образом простерилизованные и неопудренные резиновые или пластиковые перчатки и простерилизованную или продезинфицированную обувь. Нижние края штанин заправлены внутрь обуви, а рукава одежды - в перчатки. Защитная одежда практически не выделяют волокон или частиц и задерживают частицы, отделяющиеся от тела.

      44. Уличную одежду запрещается вносить в комнаты для переодевания, которые ведут в помещения классов В и С. Каждый сотрудник в зоне классов А и В обеспечен чистой стерильной (простерилизованной или прошедшей соответствующую санитарную обработку) защитной одеждой на каждую рабочую смену. Перчатки во время работы необходимо регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки необходимо менять, по крайней мере, каждую смену.

      45. Одежду для чистых помещений необходимо очищать и обрабатывать таким образом, чтобы она впоследствии не становилась причиной контаминации. Эти операции следует выполнять в соответствии с письменными инструкциями. Для подготовки такой одежды желательно иметь отдельные прачечные. Неправильная обработка одежды повреждает волокна ткани, что увеличивает риск отделения частиц.

      Помещения

      46. В чистых зонах все открытые поверхности гладкие, непроницаемые и неповрежденные, чтобы свести к минимуму образование и накопление частиц или микроорганизмов, а также позволяют многократно применять моющие и, при необходимости, дезинфицирующие средства.

      47. Для уменьшения накопления пыли и облегчения уборки в помещениях нет не поддающихся очистке углублений и нет выступающих краев, полок, шкафов и оборудования. Двери сконструированы без углублений, недоступных для очистки; раздвижные двери не используют.

      48. Подвесные потолки герметичные с целью предотвращения попадания контаминантов из пространства над ними.

      49. Монтаж трубопроводов, воздуховодов и другого оборудования следует выполнять так, чтобы не было углублений и незакрытых отверстий, а также отсутствовали поверхности, не доступные для очистки.

      50. Запрещается устанавливать раковины и сливы в зонах классов A или B, используемых для асептического производства. В других зонах следует предусматривать разрыв струи между оборудованием и канализационной трубой (воронкой). Стоки в полу в чистых помещениях с более низким классом чистоты обеспечены сифонами или гидрозатворами для предотвращения обратного потока.

      51. Помещения для переодевания сконструированы как воздушные шлюзы и используются для обеспечения физического разделения разных этапов смены одежды и сводить к минимуму контаминацию защитной одежды микроорганизмами и частицами. Они эффективно обдуваются отфильтрованным воздухом. Зона перед выходом из помещения для переодевания в оснащенном состоянии тот же класс чистоты, что и помещение (зона), в которую она ведет. В некоторых случаях для входа в чистые помещения (зоны) и выхода из них целесообразно иметь отдельные помещения для переодевания. Как правило, устройства для мытья рук расположены внутри комнат для переодевания недалеко от входа в них.

      52. Обе двери воздушного шлюза не могут быть открыты одновременно. Для предотвращения одновременного открывания более одной двери работает блокировочная система или система визуального и (или) звукового предупреждения.

      53. Подача отфильтрованного воздуха поддерживает положительный перепад давления относительно производственных зон более низким классом при всех рабочих условиях, а воздушный поток эффективно обтекать зону. Смежные помещения с разными классами чистоты имеет разницу в давлении 10 - 15 Па (нормативное значение). Особое внимание следует уделяет защите помещения (зоны) наибольших рисков для качества продукции, то есть производственной среде, непосредственному влиянию которой подвергается продукция или очищенные компоненты, контактирующие продукцией. Допускаются разные варианты в отношении подачи воздуха и перепада давлений, которые могут потребоваться из-за присутствия некоторых материалов (например, патогенных, высокотоксичных, радиоактивных материалов или живых вирусов, или бактериальных материалов, или препаратов из них). Для некоторых операций может быть необходима деконтаминация помещений и оборудования и обработка воздуха, удаляемого из чистого помещения (зоны).

      54. Следует наглядно продемонстрировать, что направление воздушных потоков не представляет рисков для контаминации продукта, например, следует удостовериться, что в помещение (зону), представляющее наибольшие риски для качества продукта, с воздушным потоком не поступают частицы, источниками выделения которых являются обслуживающий персонал, выполняемая операция или оборудование.

      55. Следует предусмотреть систему аварийного оповещения об отказе системы вентиляции. Если разница в давлении между двумя помещениями является критичной, между ними необходимо установить датчики перепада давления. Значения перепада давления необходимо регулярно записывать или оформлять документально иным способом.

      Оборудование

      56. Не допускается, чтобы через перегородку, отделяющую помещение (зону) класса А или В от производственной зоны с более низкой чистотой воздуха, проходила лента конвейера, за исключением случаев, когда сама лента подвергается непрерывной стерилизации (например, в стерилизационном туннеле).

      57. Насколько это возможно практически, оборудование, фитинги (места соединения) и зоны обслуживания спроектированы установлены таким образом, чтобы работы с оборудованием, его техническое обслуживание и ремонт можно было проводить снаружи чистого помещения (зоны). Если необходима стерилизация, то она проведена после максимально полной сборки оборудования.

      58. Если техническое обслуживание оборудования было проведено внутри чистого помещения (зоны) и необходимые нормы чистоты и (или) асептики были нарушены во время этой работы, то помещение (зона) очищено, продезинфицировано и (или) простерилизовано (в зависимости от того, что подходит) до возобновления процесса.

      59. Установки для подготовки воды и системы ее распределения следует проектировать, конструировать и эксплуатировать так, чтобы обеспечить надежное обеспечение водой соответствующего качества. Их нельзя эксплуатировать сверх проектной мощности. Воду для инъекций необходимо производить, хранить и распределять таким образом, чтобы предотвратить рост микроорганизмов, например, за счет ее постоянной циркуляции при температуре выше 70 °С.

      60. Такое оборудование, как стерилизаторы, системы обработки и фильтрации воздуха, воздушные и газовые фильтры, системы обработки, получения, хранения и распределения воды, подлежат валидации и плановому техническому обслуживанию. На его повторное введение в эксплуатацию выдано разрешение.

      Санитария

      61. Санитарная обработка чистых помещений (зон) имеет особо важное значение. Помещения (зоны) необходимо тщательно очищать в соответствии с инструкцией, принятой в форме письменного документа.

      В случае проведения дезинфекции следует применять несколько типов дезинфицирующих средств. Для выявления развития резистентных штаммов микроорганизмов следует проводить регулярный контроль.

      62. Моющие и дезинфицирующие средства необходимо контролировать в отношении микробиологической чистоты. Их растворы следует держать в предварительно очищенных контейнерах (таре) и хранить лишь на протяжении установленных сроков, за исключением тех растворов, которые простерилизованы. Моющие и дезинфицирующие средства, используемые в помещениях (зонах) классов А и B, перед использованием стерильными.

      63. Для снижения микробной контаминации в недоступных местах может быть полезна фумигация чистых помещений (зон).

      Технологический процесс

      64. На всех стадиях производства, в том числе на стадиях, предшествующих стерилизации, необходимо принимать меры, сводящие к минимуму контаминацию.

      65. Не допускается производство лекарственных средств микробиологического происхождения или их фасовка (наполнение контейнеров) в помещениях, используемых для производства других лекарственных средств. Вакцины, содержащие убитые микроорганизмы или бактериальные экстракты, после инактивации могут быть расфасованы в тех же помещениях (зонах), что и другие стерильные лекарственные средства.

      66. Валидация процессов, проводимых в асептических условиях, включает моделирование процесса с использованием питательной среды (наполнение питательными средами). Питательную среду следует выбирать с учетом лекарственной формы лекарственного препарата, а также селективности, прозрачности, концентрации и пригодности питательной среды для стерилизации.

      67. Моделирование процесса наиболее точно имитирует серийный процесс асептического производства и включает в себя его последовательные критические стадии. Также учитывается различные вмешательства, которые могут возникнуть во время обычного производственного процесса, а также ситуации "наихудшего случая".

      68. Моделирование процесса при первоначальной валидации включает 3 последовательных удовлетворительных испытания для каждой смены операторов. В дальнейшем их следует повторяют через установленные промежутки времени, а также после любого существенного изменения в системе вентиляции и кондиционирования воздуха, оборудовании, процессе или количестве смен. Как правило, моделирующие процесс испытания следует повторять 2 раза в год для каждой смены операторов и каждого процесса.

      69. Количество контейнеров (первичных упаковок), предназначенных для фасовки питательных сред, достаточным, чтобы обеспечить достоверную оценку. В случае небольших серий количество контейнеров для фасовки питательных сред как минимум соответствовать размеру серии продукции. Необходимо стремиться к отсутствию роста микроорганизмов, при этом следует применять такие нормы:

      a) в случае наполнения менее 5 000 единиц продукции, нет ни одной контаминированной единицы;

      b) в случае наполнения от 5 000 до 10 000 единиц продукции:

      наличие 1 контаминированной единицы является основанием для расследования причин и повторной фасовки питательных сред;

      наличие 2 контаминированных единиц является основанием для расследования причин и повторной валидации;

      в) в случае наполнения свыше 10 000 единиц:

      наличие 1 контаминированной единицы является основанием для расследования причин;

      наличие 2 контаминированных единиц является основанием для расследования причин и повторной валидации.

      70. При любом количестве первичных упаковок с питательной средой периодические случаи обнаружения микробной контаминации могут указывать на наличие небольших уровней контаминантов, расследуется. При обнаружении значительной микробной контаминации следует рассмотреть возможное влияние на стерильность серий, выпущенных после проведения последних успешных испытаний наполнением питательными средами.

      71. Необходимо обеспечить условия, при которых любая валидация не создает риска для технологических процессов.

      72. Источники водоснабжения, оборудование для подготовки воды и приготовленная вода подлежат регулярному мониторингу на наличие химических и биологических контаминантов и, при необходимости, на наличие эндотоксинов. Результаты мониторинга и любых предпринятых действий следует оформлять документально.

      73. В чистых помещениях (зонах), особенно в ходе процесса асептического производства, деятельность персонала минимальной, а его передвижение методическим и контролируемым во избежание избыточного выделения частиц и микроорганизмов, обусловленного повышенной двигательной активностью. Температура и влажность производственной среды не очень высокие, чтобы не создавать дискомфорта с учетом свойств используемой одежды.

      74. Микробная контаминация исходного сырья и материалов минимальная. Спецификации на них включают в себя требования к микробиологической чистоте.

      75. В чистых помещениях (зонах) необходимо сводить к минимуму наличие контейнеров и материалов, от которых возможно отделение волокон.

      76. Следует принимать меры по предотвращению контаминации готовой продукции частицами.

      77. По окончании процесса очистки компонентов, контейнеров и оборудования с ними следует обходиться так, чтобы не происходила их повторная контаминация.

      78. Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией компонентов, контейнеров и оборудования, а также между их стерилизацией и последующим использованием минимальные и имеют ограничение по времени, соответствующее условиям хранения.

      79. Время между началом приготовления раствора и его стерилизацией или стерилизующей фильтрацией минимальные. Для каждого вида продукции устанавливают максимально допустимое время с учетом его состава и установленного порядка хранения.

      80. Перед стерилизацией необходимо контролировать уровень микробной контаминации. Установлены рабочие границы контаминации непосредственно перед стерилизацией, которые соотносятся с эффективностью используемого метода. Уровень микробной контаминации следует количественно определять для каждой серии продукции, наполненной в асептических условиях, и для каждой серии продукции, подвергаемой финишной стерилизации. Если для лекарственных препаратов, подвергаемых финишной стерилизации, установлены более жесткие параметры стерилизации, уровень микробной контаминации можно контролировать только через соответствующие интервалы времени согласно графику. В случае систем выпуска по параметрам определение микробной контаминации следует проводить для каждой серии и рассматривать как испытание в процессе производства. При необходимости следует контролировать уровень эндотоксинов. Все растворы, особенно инфузионные жидкости большого объема, необходимо подвергать стерилизующей фильтрации по возможности непосредственно перед наполнением.

      81. Компоненты, контейнеры, оборудование и любые другие предметы, необходимые в чистом помещении (зоне), при работе в асептических условиях, простерилизованы и переданы туда через вмонтированный в стену проходной стерилизатор с двусторонним доступом или иным способом, предотвращающим контаминацию. Негорючие газы проходят через фильтры, задерживающие микроорганизмы.

      82. Эффективность любого нового процесса подтверждена при валидации, которую необходимо регулярно повторять в соответствии с планом, учитывающим график эксплуатации, а также при любом значительном изменении в процессе или оборудовании.

      Стерилизация

      83. Все процессы стерилизации проходят валидацию. Особое внимание необходимо, если применяемый метод стерилизации не описан в действующем издании соответствующей фармакопеи или используется для продукта, не являющегося простым водным или масляным раствором. Предпочтительным является метод термической стерилизации. В любом случае метод стерилизации соответствовует лицензии на производство и регистрационному досье.

      84. Перед выбором любого процесса стерилизации необходимо продемонстрировать с помощью физических измерений и, если возможно, биологических индикаторов, что он подходит для данной продукции и эффективен для достижения необходимых условий стерилизации во всех частях каждого типа загрузки. Валидацию процесса необходимо повторять через установленные графиком промежутки, но не реже 1 раза в год, а также всегда в случае внесения существенных изменений в оборудование. Необходимо хранить записи результатами.

      85. Для эффективной стерилизации весь материал в целом подвергнут необходимой обработке, а процесс организован таким образом, чтобы гарантировать, что должная эффективность будет достигнута.

      86. Для всех процессов стерилизации разработаны и проходят валидацию способы загрузки.

      87. Применение биологических индикаторов рассматривают только как дополнительный метод контроля стерилизации. Биологические индикаторы необходимо хранить и использовать в соответствии с инструкциями производителя, а их качество контролировать методами позитивного контроля. В случае использования биологических индикаторов необходимо принять строгие меры, предотвращающие микробную контаминацию от самих индикаторов.

      88. Следует четко определить меры, обеспечивающие разделение продукции, прошедшей и не прошедшей стерилизацию. На каждой корзине, лотке или другой емкости для продукции или компонентов четкая этикетка с наименованием материала, номером серии и указанием, прошел этот материал стерилизацию или нет. При необходимости могут быть использованы такие индикаторы, как автоклавная лента, для указания того, прошла ли серия (или часть серии) процесс стерилизации, однако они не дают достоверного подтверждения того, серия действительно стерильна.

      89. Для каждого цикла стерилизации необходимо составлять записи. Они утверждены, что является частью процедуры выдачи разрешения на выпуск серии.

      Термическая стерилизация

      90. Каждый цикл термической стерилизации записан виде диаграммы в координатах времени и температуры в достаточно большом масштабе или зарегистрирован с помощью другого соответствующего оборудования, имеющего необходимую правильность и точность. Место расположения температурных датчиков, используемых для контроля и (или) записи, определено во время валидации и в случае необходимости также проверено с помощью другого независимого температурного датчика, расположенного в том же месте.

      91. Допускается использовать химические и биологические индикаторы, но они не заменяют проведение физических измерений.

      92. Предусмотрено достаточное время, чтобы весь объем загрузки достиг необходимой температуры до того, как будет начат отсчет времени стерилизации. Этот период определен для каждого типа стерилизуемой загрузки.

      93. После завершения высокотемпературной фазы цикла термической стерилизации приняты меры предосторожности, предотвращающие контаминацию простерилизованной загрузки во время охлаждения. Любая охлаждающая жидкость или газ, контактирующие с продукцией, простерилизованы, кроме случаев, когда возможность использования негерметичных упаковок исключена и приведены соответствующие доказательства.

      Стерилизация паром

      94. При стерилизации паром следует контролировать температуру и давление. Как правило, средства управления независимы от средств контроля и записывающих устройств. Если для этой цели используются автоматические системы управления и контроля, они проходят валидацию, чтобы гарантировать их соответствие требованиям к критическому процессу. Нарушения в ходе процесса регистрируется системой и находиться под надзором оператора.

      В ходе процесса стерилизации показания независимого датчика температуры следует постоянно сверять с данными диаграммы записывающего устройства. Для стерилизаторов, имеющих сток в дне камеры, может возникнуть необходимость регистрации температуры в этой точке в течение всего цикла стерилизации. Если в цикл стерилизации входит этап вакуумирования, то проверки камеры на герметичность следует проводить с установленной частотой.

      95. Стерилизуемые предметы, не находящиеся в герметичных упаковках, завернуты в материал, пропускающий воздух и пар, но предотвращающий повторную контаминацию этих предметов после стерилизации. Необходимо обеспечить контакт всех частей загрузки со стерилизующим агентом при заданных температуре и времени.

      96. Необходимо обеспечить, чтобы для стерилизации применялся пар надлежащего качества, не содержащий такого количества примесей, которое могло бы вызывать контаминацию продукции или оборудования.

      Сухожаровая стерилизация

      97. При сухожаровой стерилизации предусмотрены циркуляция воздуха внутри камеры и поддержание избыточного давления для предотвращения попадания внутрь нее нестерильного воздуха. Любой поступающий внутрь воздух проходить через фильтры высокой эффективности (НЕРА-фильтр). Если стерилизация предусматривает устранение пирогенов, то как часть валидации проведены испытания с преднамеренным использованием эндотоксинов.

      Радиационная стерилизация

      98. Радиационную стерилизацию используют главным образом для стерилизации термочувствительных материалов и продукции. Многие лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к ионизирующему излучению, следовательно, этот метод допустим только тогда, когда было экспериментально подтверждено отсутствие вредного влияния на продукцию. Как правило, облучение ультрафиолетовым излучением не является приемлемым методом стерилизации.

      99. Во время процесса радиационной стерилизации проводится измерение поглощенной дозы ионизирующего излучения. Для этого следует использовать дозиметры, показания которых не зависят от используемой мощности дозы излучения, но которые обеспечивают количественную регистрацию дозы излучения, поглощенную самой продукцией. Дозиметры размещаются среди загрузки в достаточном количестве и на достаточно близком расстоянии друг от друга, чтобы гарантировать наличие дозиметров во всех местах, подвергаемых облучению. Пластмассовые дозиметры следует применять лишь в пределах срока действия их калибровки. Показания дозиметров необходимо снимать в течение короткого отрезка времени после облучения.

      100. В качестве средства дополнительного контроля могут использоваться биологические индикаторы.

      101. Процедуры валидации гарантируют, что влияние разной плотности укладки стерилизуемой продукции учтено.

      102. Процедуры обращения с материалами предотвращают перепутывание между облученными и необлученными материалами. На каждую упаковку наносятся чувствительные к излучению цветовые индикаторы, чтобы различать упаковки, прошедшие и не прошедшие облучение.

      103. Суммарная поглощенная доза излучения набранная в течение времени, отведенного на процесс стерилизации.

      Стерилизация оксидом этилена

      104. Метод стерилизации оксидом этилена может быть использован только тогда, когда невозможно использование другого способа. Вовремя валидации процесса, отсутствует повреждающее влияние на продукцию, а предусмотренные для дегазации условия и время таковы, что количество остаточного газа и продуктов реакции будет находиться в допустимых пределах, установленных для данного вида продукции или материала.