1

Тиісті зертханалық практика cтандарты (әріқарай – Стандарт) дәрілік Заттардың және (немесе) дәрілік препараттардың құрамындағы заттардың қауіпсіздігі бойынша клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерінде қолданылады.
Зерттеу мақсаты олардың қасиеттері және (немесе) адамның денсаулығына және қоршаған ортаға қауіпсіздігі туралы деректер алу болып табылады.
Стандарттың мақсаты – зерттеу нәтижелерінің сапасын қамтамасыз етуге көмек көрсету. Стандартты дәрілік заттардың, медициналық бұйымдардың құрамындағы зерттелетін заттың қауіпсіздігі бойынша клиникалық емес зерттеулерде қолдану керек. Бұл сыналатын заттар көбіне синтетикалық химикаттар, немесе шығу тегі табиғи немесе биологиялық, ал кейбір жағдайларда тірі организмдер болып табылады. Бұл сыналатын заттарды зерттеу мақсаты олардың қасиеті және (немесе) адамның денсаулығына және қоршаған ортаға қауіпсіздігі туралы деректер алу болып табылады.
Осы Стандарттың принциптерін қолдану саудада техникалық кедергілер жасалуын жоюға және адамның денсаулығы мен қоршаған ортаны қорғауды әріқарай жақсартуға көмегін тигізеді.
Стандарт қолданылатын адамның денсаулығы мен қоршаған орта қауіпсіздігінің клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерде зертханада және виварий жағдайларында жүргізілетін жұмыс қамтылады.
Стандарт адамның денсаулығы мен қоршаған орта қауіпсіздігінің клиникаға дейінгі және клиникалық емес зерттеулерге сараптама жүргізудің барлығына қолданылады, оны жүргізу "Халық денсаулығы және денсаулық сақтау жүйесі туралы" Қазақстан Республикасының Кодексі 63-бабының 1-тармағына сәйкес талап етіледі.
Стандарт оның Қазақстан Республикасында қолданылу тәжірибесін ескере отырып, сондай-ақ 5 жылда 1 реттен сирек емес қажетті өзгерістер мен толықтырулардың енгізілуімен клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер жүргізудің халықаралық нормаларының ережелері өзгерген жағдайда жүйелі негізде қарастырылады.
Стандарт басқа да заттарды және өнім түрлерін зерттеу мақсатында қолданылады.

2.

Терминдер

Стандартта келесі терминдер қолданылады:
1.1. аппаратпен қамтамасыз ету – компьютердің өзін, сондай-ақ оның шеткергі компоненттерін қоса, компьютерлендірілген жүйенің физикалық компоненттері.
1.2. асептикалық жағдайлар - микробтық және (немесе) вирустық жұқтыру мүмкіндігі ең төмен етілген жұмыс істейтін ортада ұсынылатын немесе қолданыстағы жағдайлар.
1.3. зерттеу аудиті - бастапқы деректерді ұсыну дәлдігін анықтау, зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына және стандартты операциялық рәсімдерге сәйкес сынақ жүргізу, есепте сипатталмаған қосымша ақпарат және деректерді алған кезде қолданылатын әдістердің зерттеуге жұмылдырылған барлық тараптарда олардың дұрыстығына әсер еткендігінің анықтамаларын алу мақсатында бастапқы деректерді және оған қатысы бар ақпараттарды аралық және қорытынды есеппен жүйелі, тәуелсіз және құжаттандырылған салыстыру.
1.4. валидация – нақты пайдалану немесе қолдануға арналған талаптардың орындалғанының объективті куәлігін беру негізінде растау;
1.5. компьютерлендірілген жүйе валидациясы - компьютерлік жүйенің қарастырылған қолданылу саласы үшін қолайлы екендігін растау;
1.6. виварий - клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер жүргізген кезде жануарларды пайдалану үшін асырау және (немесе) көбейту орны.
1.7. жетекші зерттеуші (жауапты зерттеуші) - бірнеше алаңдарда (шағын орталықтық зерттеу) зерттеу жүргізілген жағдайда зерттеу жетекшісінің атынан әрекет ететін және оның жүргізуіне берілген зерттеу фазалары үшін жауапкершілік жүктелетін тұлға;
1.8. гендік трансфекция - қожайын-жасушасына бөгде, қосымша дезоксирибонуклейн қышқылын (бұдан әрі қарай - ДНҚ) (дара немесе көптеген гендер) енгізу;
1.9. зерттеудің басталу күні - зерттеу жетекшісі зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына қол қойған күн;
1.10. эксперименттің басталу күні - алғашқы спецификалық зерттеу деректерін алған күн;
1.11. зерттеудің аяқталу күні - зерттеу жетекшісінің қорытынды есепке қол қойған күні.
1.12. эксперименттің аяқталу күні - зерттеудегі деректерді алудың соңғы күні;
1.13. шарт - жұмыс көлемін бөлуге, құқықтарына, міндеттеріне және қажет болғанда қаржылық мәселелерге қатысты келіскендікті анықтайтын екі немесе одан да көп тараптар арасындағы жазбаша, мерзімі көрсетілген және қол қойылған келісім.
1.14. клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеу - спецификалық әсерін және (немесе) адам денсаулығына қауіпсіздігінің дәлелдерін зерттеу мақсатында бағалаудың ғылыми әдістерін қолдану арқылы аурулардың профилактикасында, диагностикалау және емдеу әдістері мен технологияларын, зерттелетін затты (дәрілік затты) немесе физикалық әсерін, құралдарын зерттеуге қатысты химиялық, физикалық, биологиялық, микробиологиялық, фармакологиялық, токсикологиялық және басқа да эксперименттік зерттеулер немесе зерттеулер сериясы;
1.15. құжаттама - дәрілік заттың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерінің әдістерін, ұйымдастырылуын және (немесе) нәтижелерін сипаттайтын немесе тіркейтін кез келген түрдегі жазбалар, зерттеуге әсер ететін факторлар және қабылданған шаралар;
1.16. зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының өзгерістері - зерттеудің басталу күнінен кейін зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына енгізілетін жоспарлы түзетулер (өзгерістер енгізу);
1.17. инспектор - сынақ зертханаларының инспекциясын және дәрілік заттардың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерінің аудиттерін орындайтын тұлға;
1.18. сынақ зертханасының инспекциясы - Стандарт қағидаттарына сәйкестігінің дәрежесін бағалау үшін зертханалық практикалық әрекеттерді және рәсім орнындағы тесеру
1.19. in vitro (ин витро) зерттеулері - тест-жүйелер ретінде көп жасушалы бүтін организмдер емес, бүтін организмдерден оқшауланған микроорганизмдер немесе материалдар немесе олардың имитациялары пайдаланылатын зерттеулер;
1.20. сынақ зертханасы - тиісті салада дәрілік заттардың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерін жүргізуге арналған материалдық-техникалық базасы мен білікті қызметкерлері бар зертхана, ұйым;
1.21. зерттелетін зат (дәрілік зат) - зерттеуге жататын зат (дәрілік зат);
1.22. сынақ алаңы - сынақтың қандай да бір сатысын жүргізу орны;
1.23. бастапқы деректер - зерттеудегі бастапқы бақылаулар мен қызмет түрлерінің нәтижелері болып табылатын бастапқы жазбалар мен құжаттама немесе олардың куәландырылған көшірмелері;
1.24. бастапқы код - компьютермен орындалмас бұрын машина оқи алатын формаға ауыстыру қажет адамның оқуына жарамды (бағдарламалау тілі) түрде айқындалған түпнұсқалық компьютерлік бағдарлама;
1.25. калибрлеу – өлшейтін техника (аспап) арқылы алынған көрсеткіш пен өлшенетін (бастапқы) мөлшер мәні арасындағы тәуелділікті анықтау;
1.26. жасушалық желілер - иммортализацияға дейін генетикалық өзгеріске ұшыраған және осының салдарынан ұзартылған in vitro (ин витро) кезеңдері ішінде көбеюге қабілетті және жасушалар банкісінде ұлғая алатын және криоконсервацияға ұшырай алатын жасушалар;
1.27. компьютерлендірілген жүйе - белгілі бір функцияларды немесе функциялар топтамасын орындау үшін әзірленген және жинақталған аппараттық құралдар және солармен байланысты бағдарламалық қамту компоненттерінің тобы;
1.28. өзгерістерді бақылау - компьютерлендірілген жүйеде қандай да бір өзгерістер пайда болғаннан кейін валидация процесінің қажеттілігін анықтау мақсатында жүйелі операциялар мен өзгерістерді тұрақты бағалау және құжаттандыру;
1.29. құпиялылық - демеушіге және (немесе) сынақ зертханасына тиесілі ақпаратты құзыретті емес тұлғалардан құпияда ұстау;
1.30. компьютерлік қауіпсіздік - компьютерлік аппараттық және бағдарламалық жасақтаманы кездейсоқ немесе қасақана қол жеткізуден, пайдаланудан, модификациялаудан, жоюдан немесе жариялаудан қорғау. Сонымен қатар, қызметкерлерге, деректерге, коммуникациялық байланыстарға және компьютерлік инсталляцияларды физикалық және логикалық қорғау да қауіпсіздікке жатады;
1.31. қысқа мерзімдік зерттеу - қысқа мерзімде жүргізілген және стандартты әдістер кеңінен қолданылған зерттеу;
1.32. қабылдап алу критерийлері - сынақ сатысын сәтті аяқтау немесе жеткізу талаптарын орындау үшін сәйкес келуі тиіс құжаттандырылған критерийлер;
1.33. қатер шегіндегі фазалар - зерттеудің сапасы, нақтылығы және сенімділігі дұрыс орындалуына байланысты болатын зерттеу аясындағы жекелей белгілі бір рәсімдер немесе қызмет түрлері;
1.34. монитор - клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеуге мониторинг жүргізуге жауапты дәрілік затты әзірлеушінің, тапсырыс берушінің, демеушінің (оның өкілетті тұлғасының) өкілі;
1.35. мониторинг - клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеудің орындалуын бақылау және хаттамаға, жоспарға, бағдарламаға, стандарты операциялық рәсімдерге және осы стандартқа сәйкес оның жүргізілуін, деректердің жиналуын және зерттеу нәтижелерінің ұсынылуын қамтамасыз ету рәсімі;
1.36. көп орталықтық зерттеу - фазалары біреуден де көп алаңдарда жүргізілетін зерттеу.
1.37. тиісті зертханалық практика (зертханалық практиканың стандарты) – заттарды (дәрілік заттарды) клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерді ұйымдастыру, жоспарлау, жүргізуге, нәтижелерді ресімдеуге және көрсетілген зерттеулердің сапасын бақылауға қойылатын талаптар жүйесі;.
1.38. адамның денсаулығы мен қоршаған орта қауіпсіздігінің клиникалық емес зерттеуі - зерттелетін затты оның қасиеттері және (немесе) қауіпсіздігі туралы деректер алу мақсатында зертханалық жағдайларда немесе қоршаған ортада тексеруден өткізу тәжірибесі немесе уәкілетті органдарға жолданатын тәжірибелер сериясы.
1.39. тасымалдағыш немесе еріткіш - зерттелетін затты (дәрілік затты) немесе салыстыру үлгісін немесе бақылау үлгісін араластыру, ұнтақтау немесе еріту үшін пайдаланылатын және оның тест-жүйеге енгізілуін жеңілдетуге мүмкіндік беретін зат;
1.40. сапаны қамтамасыз ету – Стандартқа зерттеу жүргізу сәйкестігін қамтамасыз ететін жүйелік және жоспарлы әрекеттер жиынтығы;
1.41. салыстыру үлгісі (бақылау үлгісі) - зерттелетін затпен (дәрілік затпен) салыстыру үшін негіз ретінде пайдаланылатын заттың (дәрілік заттың) үлгісі. Физикалық, химиялық, биологиялық және фармацевтикалық қасиеттерін салыстыру негізінде зерттелетін заттың (дәрілік заттың) қауіпсіздігін ғылыми әдістермен бағалау үшін пайдаланылатын зат (дәрілік зат).
1.42. үлгілер/сынамалар - зерттеу, талдау немесе сақтау мақсатында сынақ тест-жүйесінен алынған материалдар.
1.43. жалпы танылған техникалық стандарттар - стандарттау жөніндегі ұлттық немесе халықаралық органдар таратқан стандарттар.
1.44. уәкілетті орган – Қазақстан Республикасы аумағында дәрілік заттар және инспекция клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер жүргізудегі сынақ зертханаларында дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласында стандарттың сақталуына бақылау жүргізетін мемлекеттік орган (бұдан әрі – уәкілетті орган);
1.45. негізгі кесте - ресурстарды бөлу және жоспарлау жүйесі;
1.46. зерттеу хаттамасынан, жоспарынан, бағдарламасынан ауытқулар - зерттеу басталған күннен кейін зерттеу хаттамасынан, жоспарынан, бағдарламасынан әдейі емес шегіну;
1.47. патенттелген материал - заңсыз пайдаланудан заңмен қорғалған материал;
1.48. бастапқы жасушалар - өмір сүру ұзақтығы шектелген жануар немесе өсімдік көзінен оқшауланған жасушалар;
1.49. айқаспалы ластану - әдейі емес енгізілетін және зерттелетін затты ластайтын немесе тест-жүйені зақымдайтын зерттелетін заттың басқа зерттелетін затпен немесе тест-жүйенің басқа зерттелетін затпен немесе басқа тест-жүйемен ластануы;
1.50. шеткергі компоненттер - интерфейстің көмегімен байланысты кез келген жабдық немесе қосымша немесе алыстатылған компоненттер;
1.51. өлшеу құралдарын тексеру - белгіленген техникалық және метрологиялық талаптарға өлшеу құралдарының сәйкестігін анықтау және растау мақсатында мемлекеттік метрологиялық қызмет немесе басқа да аккредитацияланған заңды тұлға орындайтын операциялар жиынтығы;
1.52. жеткізуші - сынақ зертханасымен жасалған шарт аясында жабдықтармен, реактивтермен, шығын материалдарымен, тест-жүйелермен клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерді қамтамасыз ету бойынша міндеттерді орындайтын заңды тұлға;
1.53. қабылдап алу сынақтары - сынақ зертханасының қабылдау критерийлеріне сәйкестігін, сондай-ақ пайдалануға арналған жүйенің тиімділігін анықтау мақсатында болжамды жұмыс ортасында компьютерлендірілген жүйенің орындаған сынағы;
1.54. бағдарламалық қамту - операциялық жүйе - компьютер жұмысын бақылайтын бағдарлама немесе бағдарламалардың, стандартты (әдеттегі) бағдарламалардың және қосалқы бағдарламалардың жинағы;
1.55. бағдарламалық қамту - процестерді бақылау, жинау, өңдеу, деректерді беру және (немесе) мұрағаттау мақсатында сынақ зертханасының талаптарына алынған немесе әзірленген, бейімделген немесе ыңғайластырылған бағдарлама;
1.56. зерттеу хаттамасы, жоспар, бағдарламасы - клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеу ресурстарының (оның сатылары мен бөлімдерін қоса) ұйымдастырылуы мен жоспарлануы, статистикалық аспектілер, рәсімдер, методология, негізгі міндеттер, сондай-ақ оларға қатысатын жүйелердің қауіпсіздігін қамтамасыз ететін шаралар бар құжат;
1.57. резервтік көшіру - жүйе істен шыққан соң немесе апаттан кейін деректер файлы мен бағдарламалық жасақтаманы қалпына келтіру, деректерді өңдеуді жандандыру немесе баламалы компьютер жабдығын пайдалану үшін қабылданатын шаралар;
1.58. түйіндеме (өмірбаян) - білімін, кәсіби дайындығын және тәжірибесін растайтын құжат;
1.59. зерттеу жетекшісі - адамның денсаулығы мен қоршаған ортаның қауіпсіздігіне клиникалық емес жалпы зерттеу жүргізуге жауапты тұлға;
1.60. сынақ учаскесінің басшылығы (оны тағайындағанда) - бұл өз жауапкершілігіне жүктелген зерттеу сатысын (сатыларын) бақылауға және зерттеудің Стандартқа сәйкес жүргізілуіне жауапты тұлға;
1.61. сынақ зертханасының басшылығы - Стандартқа сәйкес сынақ зертханасының ұйымдастырылуы мен қызмет етуіне құзыреті және ресми жауапкершілігі бар тұлға;
1.62. сериясы - құрамының біртектілігі болжанатын және осы сияқты сипатталуы тиіс нысанда белгілі бір өндірістік цикл ішінде өндірілген, зерттелетін заттың белгілі бір мөлшері немесе партиясы;
1.63. сапаны қамтамасыз ету жүйесі - қызметкерлер тарапынан Стандарттың қадағалануына бағытталған және сынақ зертханасын басқаруды қамтамасыз етуге арналған шаралар кешені;
1.64. зерттелетін зат (дәрілік зат) спецификациясы - зерттелетін затқа (дәрілік затқа) қойылатын талаптарды белгілейтін құжат;
1.65. тест-жүйелерді спецификациялау - тест-жүйелерге қойылатын талаптарды белгілейтін құжат;
1.66. дәрілік заттың демеушісі (әзірлеушісі) - тапсырыс беретін, қаржылық қолдау көрсететін және (немесе) адамның денсаулығы мен қоршаған орта қауіпсіздігіне клиникаға дейінгі, клиникалық емес зерттеулер жүргізуге сұрау салатын заңды тұлға;
1.67. стандартты операциялық рәсімдер (бұдан әрі қарай - СОР) - әдетте зерттеулер жүргізу бойынша хаттамаларда, жоспарларда, бағдарламаларда немесе нұсқауларда зерттеуді қалай жүргізу керектігі немесе қызмет түрлері сипатталған құжатпен рәсімделген рәсімдер;
1.68. тест-жүйе - зерттеуде пайдаланылатын биологиялық, химиялық, физикалық жүйе, талдамалық құрал-жабдық немесе олардың біріктірілімі;
1.69. токсикогеномика - уытты заттарға уытты реакциялар мен осы уытты заттардың әсеріне ұшыраған нысандардың генетикалық бейіндерінде өзгерістер арасындағы арақатынасты анықтау мақсатында қоршаған ортаның стресс-факторына геномның реакциясын немесе уытты заттарды зерттеу;
1.70. токсикометабономика - уақытқа байланысты тірі жүйелердің патофизиологиялық стимулға көп параметрлі метаболизмдік реакциясын немесе нысана-орган уыттылығының спектральді ЯМР жинақтарымен байланысын және уыттылықтың жаңа суррогатты маркерлерін анықтау үшін ядролық-магниттік резонанс технологиясын (бұдан әрі қарай – ЯМР) пайдалану арқылы биосұйықтық құрамын жүйелі зерттеу арқылы генетикалық модификацияны сандық өлшеу.
1.71. уыттылық - бір рет немесе көп рет енгізу жағдайында зерттелетін материалдың организмге зиянды әсер ету шамасы.
1.72. трансгендік жасушалар - бір немесе одан көп бөгде ген трансфекциясын қабылдаған жасушалар, олардың осының салдарынан бастапқы жасушада әдетте болмайтын немесе тек экспрессияның төмен деңгейімен болатын сипаттамалары мен функциялары бар.
1.73. фаза (саты) - көпорталықты зерттеу жүргізген кезде сынақ алаңдарының бірінде жүргізілетін клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеудің белгілі бір түрі;
1.74. электронды қол қою - магниттік импульстер түріндегі жазба немесе аталған тұлғаның өз қолымен қойған қолының баламасы ретінде белгілі бір тұлғаның орындаған, бейімделген немесе авторландырылған кез келген белгідегі немесе белгілер бірізділігінің компьютерлік деректер трансляциясы (компиляция).

3.

2. Негізгі ережелер

2.1. Сапаны қамтамасыз ету жүйесі.

2.1.1. Жалпы ақпарат

2.1.1.1. Клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер жүргізетін сынақ зертханасының зерттеулердің Стандартқа сәйкес жүргізілетіндігін кепілдендіретін құжатпен рәсімделген сапаны қамтамасыз ету жүйесі болады.

2.1.1.2. Сапаны қамтамасыз ету жүйесінде бекітілген СОР бар, онда барлық зертханалық және өндірістік операциялардың жүзеге асырылу тәртібі егжей-тегжейлі және бірізді сипатталады, мыналарды қоса:

а) зерттелетін заттардың (дәрілік заттардың) және салыстыру үлгілерінің келіп түсуі, сәйкестендірілуі, таңбалануы, өңделуі, сынамалардың алынуы, пайдаланылуы, сақталуы және жойылуы/ (утилизациялануы);

б) өлшеу құралдары мен жабдықтарды тексеру және қызмет көрсету;

в) реактивтерді, қоректік орталарды, азықтарды дайындау;

г) жазбалар мен есептерді жүргізу және оларды сақтау;

д) зерттеу жүргізуде іске қосылған орынжайлар, барлық орынжайлар бойынша қызмет көрсету;

е) зерттелетін заттар мен тест-жүйелерді қабылдау, тасымалдау, жариялау, сипаттау, сәйкестендіру;

ж) зерттелетін заттың (дәрілік заттың) клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеу сапасын қамтамасыз ету бойынша хаттаманы, жоспарды, бағдарламаны жүзеге асыру.

2.1.1.3. Сынақ зертханасының жетекшісі сапаны қамтамасыз ету жүйесіне жауап беретін және оны сынақ зертханасының басқа қызметкерлері сақтауын қамтамасыз ететін бір немесе бірнеше тұлғаны тағайындайды.

2.1.1.4. Бұл тәуелсіз тұлға сапаны тексерумен зерттеу жүргізуге қатыстырылмайды және іске қосылмайды.

2.1.1.5. Сапаны қамтамасыз етуге жауапты қызметкердің міндеттеріне мыналар кіреді:

а) СОР әзірлеуге жауапкершілік, олардың сақталуын жүйелі тексеруді қоса, оларды сынақ зертханасына енгізу;

б) зерттеудің Стандартқа сәйкестігін, қызметкерлерге зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының және СОР қолжетімділігін растау, сондай-ақ олардың зерттеу жүргізу кезіндегі орындалу дерегін растау мақсатында инспекция жүргізу.

Сапаны қамтамасыз ету бағдарламасында және стандартты операциялық рәсімдерде көрсетілгендерге сәйкес инспекциялар үш түрлі болады:

1. зерттеулер инспекциясы,

2. сынақ алаңдарының инспекциясы;

3. рәсімдер инспекциясы.

Осындай инспекциялар туралы құжаттамалар сапаны қамтамасыз ету жөніндегі бөлімге сәйкес сапаны қамтамасыз ету бойынша нұсқауға сәйкес сақталады.

в) әдістер, рәсімдер, бақылаулар мен нәтижелер нақты және толық жазылғанын және зерттеудің бастапқы мәліметтерін толық көрсететіндігін растау үшін қорытынды есептерді тексеру;

г) тексеру нәтижелері туралы жазбаша түрде сынақ зертханасының басшылығына, зерттеу жетекшісіне, жетекші зерттеушіге және қажет болғанда басқа да жетекшілік ететін қызметкерлерге хабарлау;

д) қорытынды есепке қоса берілетін қорытындыны дайындау және қол қою, онда тексерілетін зерттеудің сатысы туралы ақпаратты қоса, инспекциялық тексерулердің типтері, оларды жүргізу күндері және сынақ зертханасының басшылығына, зерттеу жетекшісіне және жетекші зерттеушіге инспекциялау нәтижелерін беру күні көрсетілген. Бұл қорытындыда, сондай-ақ, зерттеудің бастапқы деректері қорытынды есепте дұрыс көрсетілгені туралы ақпарат болуы тиіс.

2.2. Сынақ зертханасының қызметкері

2.2.1. Сынақ зертханасы басшылығының міндеттері

2.2.1.1. Сынақ зертханасы басшылығы Стандартқа сәйкестікті қамтамасыз етеді.

2.2.1.2. Басшылық мыналарды қамтамасыз етеді:

а) зерттеудің уақтылы және тиісінше жүргізілуі үшін қызметкерлер санының жеткілікті болуы, тиісті жабдықтың, қаражат пен материалдың болуы;

б) әрбір маман мен техникалық қызметкердің біліктілік есебін жүргізуі, оқытылуы, тәжірибесі мен жұмысының сипатталуы;

в) атқарылатын функцияларды түсіну, қажетті оқытуды ұсыну;

г) техникалық негізделген СОР болуы және орындалуы, СОР және оған өзгерістерді бекіту;

д) жауапты қызметкермен сапаны қамтамасыз ету жүйесінің болуы;

е) әр зерттеу басталар алдында зерттеу мақсатына сәйкес келетін біліктілігі бар зерттеу жетекшісі ретінде қызметкерді тағайындау. Зерттеу жетекшісін алмастыру бекітілген СОР сәйкес жүргізіледі және құжатпен рәсімделеді;

ж) көп орталықтық зерттеу жағдайында қажетіне қарай тиісті білімі, біліктілігі және тәжірибесі бар жетекші зерттеуші тағайындау. Жетекші зерттеушіні алмастыру бекітілген СОР сәйкес жүргізіледі және құжатпен рәсімделеді;

з)зерттеу жетекшісінің зерттеу хаттамасын, бағдарламасын құжатпен рәсімдеп бекіту;

и) зерттеу жетекшісі сапаны қамтамасыз ету бөлімінің қызметкеріне бекітілген зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының берілуіне бақылау жасау;

к) СОР сәйкес барлық құжаттар есебін жүргізу;

л) мұрағатты басқаруға жауапты қызметкерді тағайындау;

м) негізгі кестені жүргізу;

н) көп орталықтық зерттеу жағдайында зерттеу жетекшісі, жетекші зерттеуші, сапаны қамтамасыз ету бағдарламасы және зерттеу қызметкері арасында тығыз байланыс орнату;

о) Стандартқа сәйкес компьютерлендірілген жүйелердің мақсатты пайдаланылуын, олардың валидациясын, жұмыс істеуін және қызмет көрсетуін бақылау рәсімдерін анықтау.

2.2.2. Зерттеу жетекшісінің міндеттері

2.2.2.1. Зерттеу жетекшісі зерттеуде орталықтандырылған бақылаушы тұлға болып табылады және зерттеудің жалпы жүргізілуіне және қорытынды есепті дайындауға жауап береді.

2.2.2.2. Зерттеу жетекшісі:

а) зерттеу хаттамасын, жоспарын, бағдарламасын және оның кез келген өзгертулерін күні мен қолын қоя отырып келісілуін;

б) зерттеу жүргізу бойынша жұмыстарды ұйымдастырады, зерттеуге қатысушылар арасында міндеттерді бөледі;

в) зерттеу жүргізуге қойылатын талаптарға сәйкес зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы және оның барлық өзгертулері көшірмесінің сапаны қамтамасыз ету бөлімінің қызметкеріне уақтылы берілуін бақылайды;

г) зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы және оның барлық өзгертулері, сондай-ақ СОР-дың зерттеу қызметкеріне берілуін қамтамасыз етеді;

д) зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының және қорытынды есептің және оларға енгізілетін өзгертулердің ресімделуін;

е) зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында көрсетілген рәсімдердің орындалуын, зерттеу сапасына және дұрыстығына қатысты зерттеу хаттама, жоспар, бағдарламасынан кез келген ауытқулардың ықпалын бағалайды және құжаттайды;

ж) барлық алынған бастапқы деректердің құжатпен рәсімделуін және тіркелуін;

з) зерттеуде пайдаланылатын компьютерлендірілген жүйелердің валидациядан өтуін бақылайды;

и) деректердің дұрыстығына жауап беретінін және зерттеудің Стандартқа сәйкестігін көрсете отырып, қорытынды есепке қол қояды және күнін көрсетеді.

к) зерттеу аяқталғаннан (немесе тоқтатылғаннан) кейін зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының, қорытынды есептің, бастапқы деректердің және барлық құжаттардың мұрағатталуын бақылау.

2.2.3. Жетекші зерттеуші тиісті Стандартқа сәйкес зерттеу жүргізілуін қамтамасыз етеді.

2.2.4. Зерттеуге қатысатын қызметкердің міндеттері

2.2.4.1. Зерттеу жүргізуге қатыстырылған қызметкер Стандартты орындауы тиіс.

2.2.4.2. Зерттеу қызметкері зерттеудегі оның жұмысына қатысы бар зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына және тиісті СОР қол жеткізе алады. Зерттеу хаттамасынан, жоспарынан, бағдарламасынан кез келген ауытқулар құжатпен рәсімделеді және тікелей зерттеу жетекшісіне және (немесе) қажет болғанда жетекші зерттеушіге беріледі.

2.2.4.3. Зерттеу қызметкері бастапқы деректерді уақтылы және нақты тіркеуге және олардың тиісті Стандартқа сәйкестігіне, сондай-ақ, осы деректердің сапасын қамтамасыз етеді.

2.2.4.4. Зерттеу қызметкері денсаулыққа төнетін қауіпті төмендету үшін сауықтыру профилактикалық шараларын қабылдайды және зерттеудің дұрыстығын қамтамасыз етеді. Қызметкер тиісті тұлғаға зерттеуге әсерін болдырмау және жою үшін санитариялық немесе медициналық жағдайлар туралы хабарлайды.

2.2.4.5. Қысқа мерзімді зерттеулерде зерттеу басшылығының және сапаны қамтамасыз ету бөлімінің жұмысын жеңілдету үшін қысқа мерзімді зерттеулерде Стандарт қолдану бойынша қысқа мерзімді зерттеулеріне арналған Стандарттың 1 қосымшасына сәйкес, in vitro (ин витро) зерттеулерінде Стандарт қолдану бойынша in vitro (ин витро) зерттеулеріне арналған Стандартқа 2 қосымшаға сәйкес нұсқаулық пайдалану керек.

2.2.4.6. Зерттеу жетекшісінің зерттеу жүргізудегі рөлі және лауазымдық міндеттемелері Стандартқа сәйкес Стандартқа 3 қосымшада регламенттелген.

2.3. Зерттеуге арналған орынжайлар

2.3.1. Жалпы ақпарат

2.3.1.1. Клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер жүргізуге арналған орынжайлар жүргізілетін зерттеулердің сапалы орындалуын қамтамасыз ету мақсатында жобаланады, салынады және пайдалануға беріледі.

2.3.1.2. Сынақ зертханасының құрылымының әрбір зерттеуді тиісінше жүргізу үшін түрлі қызмет түрлерін бөлудің талапқа сай дәрежесін қамтамасыз етуге мүмкіндігі бар.

2.3.2. Тест-жүйелерге арналған орынжай

2.3.2.1. Сынақ зертханасының тест-жүйелерді оқшауландыру үшін жеткілікті орынжайлары мен аумақтары болуы тиіс, онда биологиялық қауіптілігі белгілі немесе күдікті заттар немесе микроорганизмдер қатыстырылған.

2.3.2.2. Тест-жүйелердің зақымдалуының қолайсыз деңгейін болдырмау үшін ауруларды диагностикалауға, зерттеуге және бақылауға сәйкес келетін орынжайлары мен аумақтары болады.

2.3.2.3. Жұқтырудан, ластанудан немесе зақымдалудан тиісті қорғанысты қамтамасыз ететін зерттеуде пайдаланылатын шикізат пен жабдықты сақтайтын жеке орынжайлары немесе аумақтары болады.

2.3.3. Зерттелетін заттарға (дәрілік заттарға) және салыстыру үлгілеріне (бақылау үлгілеріне) зерттеу жүргізуге арналған орынжайлар.

2.3.3.1. Ластануды немесе араласып кетуді болдырмас үшін зерттелетін заттарды (дәрілік заттарды) және салыстыру үлгілерін (бақылау үлгілерін) сақтау және алу үшін жеке орынжайлар мен аумақтар бар.

2.3.3.2. Сыналатын заттарды сақтайтын орынжайлар немесе аумақтар құрамының, концентрациясының сақталуын, тазалықты, тұрақтылықты және қауіпті заттарды қауіпсіз сақтауды қамтамасыз ететін сынақ жүйелері орналастырылатын бөлмелер немесе аумақтардан бөлек орналасқан.

2.3.4. Мұрағаттауға арналған орынжайлар зерттеу хаттамаларын, жоспарын, бағдарламасын, бастапқы деректерді, қорытынды есептерді, сыналатын заттардың сынамалары мен үлгілерін қауіпсіз сақтауды қамтамасыз ету үшін жабдықталған. Мұрағаттың орналасуы және жұмыс режимі оның ішіндегісін бүлінуден қорғаумен қамтамасыз етеді.

2.3.5. Қалдықтарды алыстату және жою зерттеудің жүргізілуіне қауіп төндірмейтіндей және олардың нәтижелері бұрмаланбайтындай жағдайда орындалады. Бұл үшін қалдықтарды жинауға, сақтауға және шығаруға тиісті жағдай жасау қажет, сондай-ақ олардың белсенділігін жою және кейінгі тасымалдану шараларын қамтамасыз ету қажет.

2.4. Жабдықтар, материалдар және реактивтер

2.4.1. Зерттеуге қатысы бар, мәліметтерді жинау және сақтау, қоршаған орта факторларын бақылау үшін пайдаланылатын компьютерлендірілген жүйелерді қоса жабдықтар жүргізілетін зерттеу түрлеріне сәйкес келетін ерекшеліктерді, мақсаты мен тағайындалуын ескере отырып, орналастырылады.

2.4.2. Зерттеуде пайдаланылатын жабдыққа бекітілген СОР сәйкес мезгіл-мезгіл техникалық қызмет көрсетіледі, калибрленеді, тазартылады.

2.4.3. Зерттеуде пайдаланылатын жабдықтар мен материалдардың сынақ жүйелеріне кері әсерін тигізбеуі ескеріледі.

2.4.4. Химиялық заттар, реактивтер мен ерітінділер құрамы (тиісті концентрация жағдайында), жарамдылық мерзімі және сақтау ерекшеліктері туралы нұсқаулары көрсетіле отырып, таңбаланады. Алу көзі туралы, дайындалған күні және тұрақтылығы туралы ақпарат бар.

2.5. Тест-жүйелер

2.5.1. Физикалық, химиялық

2.5.1.1. Физикалық-химиялық зерттеулер үшін пайдаланылатын жабдық жүргізілетін зерттеу түріне сәйкес келеді.

2.5.1.2. Зерттеулер жүргізілген кезде физикалық, химиялық тест-жүйелер бүтіндігі қамтамасыз етіледі.

2.5.2. Биологиялық

2.5.2.1. Тиісті зерттеу сапасын қамтамасыз ету мақсатында биологиялық тест-жүйелердің орналасуына, сақталуына, өңделуіне және ұсталуына тиісті жағдай жасау қажет.

2.5.2.2. Жаңадан алынған жануардың және өсімдіктің сынақ жүйелері бекітілген СОР сәйкес оқшауланады. Зерттеу басталғанға дейін сынақ жүйелері тиісті карантиннен өтіп, пайдалануға рұқсат беріледі және зерттеу түріне және мақсатына сәйкес келеді. Ауру жұқтырған немесе зерттеу барысында зақымдалған сынақ жүйелері оқшауланады және зерттеледі, қажет болғанда зерттеу бүтіндігін сақтау керек. Кез келген ауруды диагностикалау және зерттеу зерттеу алдында және зерттеу барысында құжатта тіркелуі тиіс.

2.5.2.3. Алу көзін, тест-жүйелердің келген күні мен жағдайын тіркеу жүргізіледі.

2.5.2.4. Биологиялық сынақ жүйелері зерттелетін затты немесе салыстыру үлгісін (бақылау үлгісін) алғашқы енгізер, қолданар алдында тиісті уақыт кезеңі ішінде зерттеу жағдайына бейімделеді.

2.5.2.5. Пайдаланылатын тест-жүйелер олардың тиісті сәйкестендірілуі үшін тиісті таңбаланумен қамтамасыз етіледі

2.5.2.6. Орынжайды немесе сынақ жүйелері бар контейнерлерді пайдаланған кезде оларды ауық-ауық санитариялық өңдеп отыру қажет. Сынақ жүйесімен жанасатын материал құрамында зерттеу жүргізуге кедергі келтіретін деңгейде ластағыштар жоқ.

2.6. Сыналатын заттар (дәрілік заттар) және салыстыру үлгілері (бақылау үлгілері)

2.6.1. Сынамаларды алу, өңдеу, іріктеу және сақтау

2.6.1.1. Сыналатын заттардың (дәрілік заттардың) және салыстыру үлгілерінің (бақылау үлгілерінің) қасиеттері, қабылдаған күні, жарамдылық мерзімі және зерттеуде алынған және пайдаланылған мөлшері туралы ақпарат болуы.

2.6.1.2. Ластануды немесе араласып кеткенін жоққа шығаратын гомогенділік және тұрақтылықтың тиісті деңгейін қамтамасыз ету мақсатында сынамаларды өңдеу, іріктеу және сақтау шаралары көрсетіледі.

2.6.1.3. Сақтауға арналған контейнерде тиісті сәйкестендіру ақпараты, жарамдылық мерзімі және сақтау ерекшеліктері көрсетіледі.

2.6.2. Қасиеттерін сипаттау

2.6.2.1. Әрбір зерттелетін зат/(дәрілік зат) және салыстыру үлгісі (бақылау үлгісі) атаулары, физикалық, химиялық, биологиялық, фармакологиялық қасиеттері көрсетіле отырып, тиісінше сәйкестендіріледі (мысалы, Америкалық химиялық қоғамның Химиялық реферативтік қызмет тізілімі бойынша коды, сәйкестендіру нөмірі).

2.6.2.2. Әр зерттеуде зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және салыстыру үлгілерінің (бақылау үлгілерінің) серия нөмірі, тазалығы, құрамы, концентрациясы және басқа да сипаттамалары бар ақпарат талап етіледі.

2.6.2.3. Зерттелетін зат (дәрілік затты) демеуші әкелген жағдайларда зерттеуге арналған зерттелетін заттың (дәрілік заттың) түпнұсқалығын тексеру бойынша демеуші (әзірлеуші) мен сынақ зертханасы арасында бірлескен шара әзірленеді.

2.6.2.4. Сақтау және зерттеу жағдайында сыналатын заттардың (дәрілік заттардың) және салыстыру үлгілерінің (бақылау үлгілерінің) тұрақтылығы туралы білу керек.

2.6.2.5. Егер зерттелетін зат (дәрілік зат) қосымша материалмен бірге қолданылса, осы материалдағы зерттелетін заттың гомогенділігі, концентрациясы және тұрақтылығы анықталады.

2.6.2.6. Қысқа мерзімдіктен басқа әр зерттеуде талдамалық мақсаттар үшін зерттелетін заттың (дәрілік заттың) әр сериясының үлгілерін мұрағатта сақтау қамтамасыз етіледі.

2.7. Стандартты операциялық рәсімдер

2.7.1. Сынақ зертханасы зерттеу жүргізу барысында сынақ зертханасы алған деректердің сапасы мен дұрыстығын қамтамасыз етуге арналған сынақ зертханасы басшылығымен бекітілген жазбаша рәсімделген СОР болады. Стандартты операциялық рәсімдерге өзгерістер енгізу сынақ зертханасының басшылығымен мақұлданады.

2.7.2. Сынақ зертханасының әрбір жеке бөлімшесі және (немесе) әр алаңы олардың қызметіне жататын қолданыстағы СОР көшірмесі болуы тиіс. Осы СОР-ға қосымша материалдар ретінде жарияланған оқулықтарды, талдамалық әдістерді, мақалаларды және нұсқаулықтарды пайдаланады.

2.7.3. Зерттеуге қатысы бар СОР-дан ауытқу құжатпен рәсімделіп, зерттеу жетекшісі мен жетекші зерттеушімен бекітіледі.

2.7.4. СОР сынақ зертханасының қызмет түрлерінің әрқайсысы үшін жасалады. Төменде келтірілген СОР түрлерінің тізбесі мысал болып табылады.

2.7.5. Зерттелетін заттар (дәрілік заттар) және салыстыру үлгілері (бақылау үлгілері): сынамаларды алу, сәйкестендіру, таңбалау, өңдеу, іріктеу және сақтау.

2.7.6. Жабдықтар, материалдар және реактивтер.

а) жабдық: пайдалану, қызмет көрсету, тазалау және калибрлеу.

б) компьютерлендірілген жүйелер: валидация, қызмет етуі, қызмет көрсету, қауіпсіздігі, өзгерістерді бақылау және резервтік жүйе

в) материалдар, реактивтер және ерітінділер: дайындау және таңбалау.

2.7.7. Тіркеу, есептерді дайындау, сақтау: зерттеулерді кодтау, деректерді жинау, есептерді дайындау, индексация жүйелері, мәліметтерді өңдеу, компьютерлендірілген жүйелерді пайдалануды қоса.

2.7.8. Сынақ жүйелері:

а) сынақ жүйелерін сақтау орынжайларын және талаптарын дайындау.

б) сынақ жүйесін алу, беру, тиісінше орналастыру, сақтау, сипаттау, сәйкестендіру және өңдеу рәсімдері;

в) сынақ жүйесін дайындау, зерттеу алдында, барысында және соңындағы бақылаулар мен талдаулар.

г) сыналатын алаңдарда тест-жүйелерді орналастыру.

2.7.9. Сапаны қамтамасыз ету рәсімдері: жоспарлау, кестелер құру, жүргізу, құжатпен рәсімдеу және инспекциялар туралы есептер дайындау бойынша СОР қызметкерінің жұмысы.

4.

3. Зерттеу жүргізу

3.1. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы

3.1.1. Әр зерттеу сынақ зертханасының басшылығымен және демеушімен (әзірлеушімен) келісілген жазбаша түрдегі хаттамасы, жоспары, бағдарламасымен жүргізіледі.

3.1.2. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы күні көрсетіле отырып зерттеу жетекшісінің қолымен бекітіледі.

3.1.3. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы түзетулері зертхана жетекшісінің күні көрсетіле отырып қойылған қолымен мақұлданып, негізделіп және зерттеу хаттамасына/жоспарына/бағдарламасына қоса тігіледі.

Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасынан ауытқу зерттеу жетекшісі немесе жетекші зерттеуші (-лер) арқылы уақтылы күні көрсетіліп, мақұлданып, түсіндіріліп, сипатталады және зерттеудің бастапқы деректерімен бірге сақталады.

3.1.4. Қысқа мерзімдік зерттеулерде тиісті қосымшаларымен қоса жалпы зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасын пайдаланады.

3.2. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының мазмұны

3.2.1. Зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және салыстыру үлгісінің (бақылау үлгісінің) зерттеулік сәйкестендірілуі

3.2.1.1. Зерттеу дизайнын сипаттау;

3.2.1.2. Зерттеу мақсаты мен міндеті туралы ақпарат;

3.2.1.3. Код немесе атауы арқылы зерттелетін заттың (дәрілік заттың) сәйкестендірілуі;

3.2.1.4. Зерттелетін зат (дәрілік зат) оның сипатталуы, шығу тегі және сипаттамасы;

3.2.2. Демеуші (әзірлеуші) және сынақ зертханасы туралы ақпарат

3.2.2.1. Демеуші (әзірлеушінің) атауы және мекенжайы;

3.2.2.2. Қатыстырылған сынақ зертханалары және сынақ алаңдарының атауы мен мекенжайы;

3.2.2.3. Зерттеу жетекшісінің тегі және мекенжайы;

3.2.2.4. Жетекші зерттеушінің тегі мен мекенжайы, зерттеуге қатысқан зерттеушілердің тегі.

3.2.3. Күндері

3.2.3.1. Зерттеу жетекшісінің қолы қойылған зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының бекітілген күні. Сынақ зертханасы басшылығының және демеуші (әзірлеушінің) қолы қойылған зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының бекітілген күні.

3.2.3.2. Зерттеудің басталу және аяқталуының ұсынылған экспериментальді күні.

3.2.4. Зерттеу әдістері

Зерттелетін заттың (дәрілік заттың) таңдалуы, тәсілдері және енгізу жолдары негізделе отырып зерттеуде пайдаланылатын тест-жүйелердің атаулары, зерттеу әдістері, статистикалық өңдеу әдістері, зерттеу жүргізу жөніндегі басқа да құжаттар егжей-тегжейлі сипатталады;

3.2.5. Келелі мәселелер (тиісті жағдайларда)

3.2.5.1. Сынақ жүйесінің таңдауын негіздеу;

3.2.5.2. Сынақ жүйесін, мысалы, түрін, штаммын, субштаммын, алу көзін, санын, жануарлар түрін, олардың дене салмағын, жынысын, жасын және басқа да маңызды ақпаратты сипаттау;

3.2.5.3. Қолдану тәсілі және мұндай таңдау себебі;

3.2.5.4. Дозалар деңгейі және (немесе) концентрациясы, қолдану жиілігі мен ұзақтығы;

3.2.5.5. Хронология сипаттамасын, барлық әдістерді, материалдар мен жағдайларды, жүргізілген талдаулардың түрі мен жиілігін, өлшемдерді, бақылауларды және зерттеулерді қоса, зерттеу құрылымы туралы егжей-тегжейлі ақпарат.

3.2.5.6. Бақылаулар туралы барлық мәліметтер (деректер) сақталады.

3.3. Зерттеу жүргізу

3.3.1. Әр зерттеуге ерекше нөмір беріледі. Зерттеуде пайдаланылатын барлық үлгілер, жабдықтар мен материалдар қадағалап отыру мақсатында зерттеу материалдарында құжатпен көрсетіледі. Зерттеу оның хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына сәйкес жүргізіледі. Зерттелетін заттардың (дәрілік заттардың) үлгілері және салыстыру үлгілері (бақылау үлгілері) сәйкестігін қамтамасыз ететін тиісті түрде таңбаланады.

3.3.2. Зерттеу барысында алынған барлық деректер мәліметтерді бөлек енгізу арқылы дәл және нақты тіркелуі тиіс. Барлық жазбаларға қол қойылып немесе визаланады және күні көрсетіледі.

3.3.3. Зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына енгізілетін барлық түзетулер мен өзгерістер себебі мен негіздемесі көрсетіле отырып жазылып, күні көрсетіліп және қол қойылады.

3.3.4. Компьютерге тікелей енгізу шамасы бойынша жиналған деректер оларды тікелей енгізуге жауапты тұлғаның деректерді енгізу сәтіне қарай сәйкестендіріледі. Компьютерлендірілген жүйе бастапқы деректерді жасырмай, мәліметтердің барлық өзгерістерімен бірге барлық бақылау журналдарының сақталуын қамтамасыз етеді.

3.3.5. Дәрілік заттардың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулері Стандарттың 5 қосымшасына сәйкес дәрілік заттардың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерін жүргізу тәртібіне сәйкес жүргізіледі.

3.3.6. Көпорталықтық зерттеулер көпорталықтық зерттеулерді ұйымдастыру және жүргізуге арналған Стандарттың 6 қосымшасына сәйкес Стандартты қолдану бойынша нұсқаулыққа сәйкес жүргізіледі.

3.3.7. Компьютерленген жүйе Стандарттың 7 қосымшасына сәйкес Стандарттың компьютерленген жүйе қағидаттарын қолдану бойынша нұсқаулыққа сәйкес жүргізілуде пайдаланылады.

5

4. Зерттеу нәтижелерін рәсімдеу

4.1. Жалпы ақпарат

4.1.1. Әр зерттеу үшін қорытынды есеп жасалады.

4.1.2. Қысқа мерзімдік зерттеу жүргізген кезде зерттеу ерекшеліктері туралы арнайы қосымшасымен бірге стандартталған қорытынды есеп дайындауға болады.

4.1.3. Ұзақ мерзімдік зерттеулер жүргізген кезде аралық есеп дайындалуы мүмкін.

4.1.4. Жетекші зерттеушілердің және зерттеуге қатыстырылған мамандардың есептеріне олар өз қолдарын қойып, күнін көрсетеді.

4.1.5. Қорытынды есепке зерттеу жетекшісі деректердің растығына жауапкершілікті қабылдайтыны туралы куәландыра отырып, қолын қойып, күнін көрсетеді. Стандарт қағидаттарына сәйкестік дәрежесі көрсетіледі. Қорытынды есеп бар болса, ұйымның мөрімен бекітіледі.

4.1.6. Қорытынды есептегі өзгерістер мен толықтырулар есепке түзету түрінде ұсынылуы тиіс. Түзетулер немесе толықтырулар себебін дәл көрсету қажет. Барлық түзетулерге зерттеу жетекшісі қол қояды және күнін көрсетеді.

4.1.7. Қорытынды есеп форматының өзгеруі мемлекеттік тіркеу немесе реттегіш органның талаптарына сәйкес қорытынды есепке толықтыру немесе түзету ретінде қарастырылмайды.

4.2. Қорытынды есептің мазмұны

4.2.1. Зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және салыстырмалы үлгінің (бақылау үлгісінің) зерттеу ұқсастығы;

4.2.1.1. Зерттеу дизайнының кең түрде сипатталуы;

4.2.1.2. Код немесе атауы арқылы зерттелетін зат (дәрілік зат) сәйкестендіріледі;

4.2.1.3. Атауы бойынша салыстыру үлгісін (бақылау үлгісін) сәйкестендіру;

4.2.1.4. Тазалығын, тұрақтылығын және гомогенділігін қоса, зерттелетін зат/дәрілік зат қасиеттерінің сипаттамасы.

4.2.2. Демеуші (әзірлеуші) және сынақ зертханасы туралы ақпарат.

4.2.2.1. Демеуші (әзірлеушінің) атауы және мекенжайы;

4.2.2.2. Қатыстырылған сынақ зертханаларының және сынақ алаңдарының атауы мен мекенжайы; Зерттеу жетекшісінің тегі мен мекенжайы;

4.2.2.3. Жетекші зерттеушінің (-лердің) тегі мен мекенжайы;

4.2.2.4. Қорытынды есеп үшін өз есептерін әкелген мамандардың тектері.

4.2.3. Зерттеудің және оның сатыларының басталу және аяқталу күндері.

4.2.4. Зерттеудің мақсаты мен міндеті;

4.2.5. Материалдар мен зерттеу әдістерін сипаттау

4.2.5.1. Пайдаланылатын материалдар мен зерттеу әдістерін сипаттау

4.2.5.1.1. Оның физикалық, химиялық, биологиялық және фармацевтикалық қасиеттері, дайын дәрілік нысанның құрамы туралы мәліметтерді қоса, зерттелетін затты (дәрілік затты) сипаттау;

4.2.5.1.2. Клиникаға дейінгі зерттеулер үшін іріктеліп алынған тест-тест-жүйелердің сипаттамасы мен негіздемесі;

4.2.5.1.3. Биологиялық тест-жүйені (жануарлардың) пайдаланған жағдайда әр топтағы жануардың түрін, жасын, санын, жынысын, дене салмағының көрсеткішін, қоректену көзін көрсету керек;

4.2.5.1.4. Зерттелетін заттың (дәрілік заттың) дозалау режимі, енгізілу жиілігі мен жолы;

4.2.5.1.5. Зерттелетін затқа (дәрілік затқа) клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеу жүргізу сызбасы;

4.2.5.1.6. Нәтижелерді статистикалық өңдеу әдістерін сипаттау.

4.2.6. Нәтижелер

4.2.6.1. Нәтижелерге қысқаша шолу;

4.2.6.2. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы талап еткен барлық ақпарат пен деректер;

4.2.6.3. Есептер мен статистикалық маңыздылықты сандық анықтауды қоса, нәтижелерді, тиісті статистикалық өңделуі және оларға пікірлері бар жалпылама кестелерді (графиктерді) ұсыну;

4.2.6.4. Нәтижелер мен қорытындыларды бағалау және талқылау.

4.2.7. Сақтау. Зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және салыстырмалы үлгілердің (бақылау үлгілерінің), қорытынды есептің бастапқы деректерінің сынамаларын, хаттамасын, жоспарын, бағдарламасын сақтау орны.

6

5. Құжаттар мен материалдардарды сақтау

5.1. Зерттеуге қатысы бар құжаттар, егер демеуші сақтау мерзімі туралы басқаша белгілемесе, дәрілік затты тіркеуді алғаннан кейін мұрағаттарда бес жылдан кем емес уақыт сақталады:

5.1.1. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы, бастапқы деректер, зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және салыстыру үлгілерінің (бақылау үлгілерінің) сынамалары және әр зерттеу туралы қорытынды есеп;

5.1.2. Барлық жүргізілген инспекциялар мен аудиттер туралы құжаттар;

5.1.3. Қызметкердің біліктілігі, оқытылғаны, тәжірибесі туралы құжаттар және қызметкердің қызметтік нұсқаулықтары;

5.1.4. Жабдықты пайдалануы және калибленуі туралы құжаттар мен есептер;

5.1.5. Компьютерлендірілген жүйелердің валидациясы туралы құжаттар;

5.1.6. Барлық алдыңғы СОР туралы құжаттар;

5.1.7. Қоршаған ортаның жай-күйін бақылау туралы құжаттар.

Құжаттарды сақтаудың белгіленген кезеңі болмағанда зерттеудің кез келген материалын сақтау уақыты туралы қорытынды шешім құжатпен рәсімделеді. Егер сыналатын заттың (дәрілік заттың) және бақылау үлгілерінің сынамалары немесе үлгілердің өздері қандай да бір себеппен қажетті сақтау кезеңі өткенге дейін утилизацияланса, бұл құжатпен негізделеді және рәсімделеді. Зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және бақылау үлгілерінің сынамалары немесе үлгілердің өздері препараттың сапасы оларға бағалау жүргізуге мүмкіндік берген кезде осындай уақыт кезеңі ішінде сақталуы тиіс. Мұрағатта сақталатын деректер сәйкестендіріледі, бұл ақпараттың рет-ретімен сақталуын және шығарып алынуын жеңілдетеді.

5.2. Басшылық өкілеттік еткен қызметкер мұрағатқа кіре алады. Мәліметтерді мұрағаттан және мұрағатқа көшіру мұқият тіркеледі.

5.3. Егер сынақ зертханасы немесе келісім-шарт бойынша жұмыс істейтін сынақ зертханасының мұрағаты жұмысын тоқтатса және оның құқығын иеленуші болмаса, мұрағат зерттеу демеушісінің (әзірлеушінің) мұрағатына беріледі.

7.

6. Инспекциялау, стандарттың сақталуын бақылау рәсімдері

6.1. Инспекциялау басшылығы

6.1.1. Өкілетті орган:

а) қажетті техникалық, ғылыми тәжірибесі бар білікті кадрларды (инспекторларды) таңдауда осы Стандарт орындалуын бақылауға жауапкершілік кепілдігін қамтамасыз етеді;

б) өз аумағы шегінде Стандарт дамуына жасалған құжаттарды жариялайды;

в) инспекциялардың жүргізілуі, инспекциялар мерзімділігі және (немесе) инспекция жүргізу кестелері туралы құжаттарды жариялайды;

г) Стандарт қағидаттарын сақтауды бақылау бағдарламасына қатысты ақпарат алмасу бойынша нұсқаулығына сәйкес Стандарт сақталуын бақылау бағдарламасына қатысты ақпарат алмасу Стандарттың 8 қосымшасына сәйкес жүргізіледі;

д) Стандарт сақталуын бақылау бойынша органдарға арналған нұсқаулық пен Стандарттың 9 қосымшасына сәйкес тексерілген сынақ зертханаларының жыл сайынғы шолуын дайындау бойынша сынақ зертханалары және олардың осы Стандартқа сәйкестік мәртебесі инспекциясының есебін және зерттеулер аудиттерін жүргізеді және ол туралы ашық дереккөздерде ұлттық та, халықаралық та мақсаттар көзделетін ақпарат жариялайды.

ж) Құпиялылықты тек инспектордың ғана емес, сондай-ақ Стандарт сақталуын бақылау бойынша қызмет жүргізу нәтижесінде құпия ақпаратқа қол жетімділігі бар басқа тұлғалардың да құпиялылықты сақтауын;

з) Коммерциялық маңызды және құпия ақпаратты жою жағдайларынан басқа, сынақ зертханаларының инспекциялары және зерттеу аудиттері туралы тек уәкілетті органдарға есеп беруін қамтамасыз етеді.

6.2. Қызметкер және инспекторларды оқыту

6.2.1. Қажетті инспекторлар санын қамтамасыз етеді

Қажетті инспекторлар саны:

а) Стандарттың орындалуын бақылаудың бағдарламасына қатыстырылған сынақ зертханаларының санына;

б) осы Стандартқа сынақ зертханаларының сәйкестік статусын бағалау кезеңділігіне;

в) сынақ зертханалары жүргізген зерттеулердің саны мен күрделілігіне;

г) уәкілетті органдардың сұранымы бойынша жүргізілген арнайы инспекциялар немесе аудиттердің санына байланысты.

6.2.2. Инспекторларды қажетті біліктілікпен және оқытумен қамтамасыз ету

Инспекторлар болып химиялық қосылыстарды (дәрілік заттарды қоса) зерттеуге қатысы бар бірқатар ғылыми пәндер бойынша қажетті біліктілік пен практикалық тәжірибені меңгерген тұлғалар тағайындалады.

Өкілетті орган:

а) жұмыс біліктілігі мен тәжірибесін ескере отырып, инспекторларды тиісінше оқытып-үйретеді;

б) осы Стандарттың принциптерін түсіндіру мен қолданудағы халықаралық келісімділікке атсалысу мақсатында, сондай-ақ олардың қадағалануын бақылау кезінде басқа елдердің өкілетті органдарының қызметкерлерімен тиісті жағдайларда бірлесіп оқыту іс-шараларын қамтитын кеңестер өткізеді.

6.2.3. Сынақ зертханаларының инспекциясында немесе зерттеулер аудитінде келісім-шарт бойынша жұмыс істейтін сарапшыларды қоса, инспекциялық қызметкерлердің, сондай-ақ осындай зерттеулерге демеушілік ететін фирмалардың қаржылық немесе басқа да мүддесінің жоқтығына кепілдік береді.

6.2.4. Инспекторларды қолайлы сәйкестендіру құралдарымен (мысалы, жеке куәлік) қамтамасыз етеді.

Инспекторлар ретінде:

әрекеттеріне айрықша жауап береді.

6.3. Тиісті зертханалық практиканың орындалуын бақылау ұлттық бағдарламалары

1) өкілетті органның немесе фармацевтикалық инспектораттың тұрақты штатының адамдары;

өкілетті органға тәуелсіз жұмыс істейтін органның

2) тұрақты штатының адамдары; немесе келісім-шарт бойынша немесе басқа түрде сынақ зертханаларының инспекцияларын немесе зерттеу аудиттерін орындау

6.3. Стандарттың орындалуын бақылау бағдарламалары

Стандарттың орындалуын бақылау сынақ зертханаларының зерттеу жүргізген кезде осы қағидаларды қолданатынын және алынған деректердің нормаларға сәйкес сапасы барын дәлелдеуге арналған.

Стандарттың орындалуын бақылау бағдарламасы (бұдан ары – бағдарлама) төмендегілерді қамтиды:

 6.3.1. Сынақ зертханаларының инспекциясы туралы ережелер. Бұл инспекцияларға жалпы сипаттағы инспекциялар мен ағымдағы немесе аяқталған зерттеу аудиттері кіреді;

6.3.2. Бағдарламаның көлемі мен масштабы. Бағдарламаға зерттелетін заттың (дәрілік заттың) тек шектеулі саны кіреді. Дәрілік заттардың санатын, оларға жүргізілген зерттеулердің, (физикалық, химиялық, токсикологиялық) және (немесе) экотоксикологиялық ) зерттеу түрлерін ескере отырып, бақылау көлемі анықталады.

6.3.3. Соған сәйкес сынақ зертханалары бағдарламаға енетін механизмдерге нұсқау беру.

6.3.4. Реттеу мақсатында жиналған денсаулыққа және қоршаған ортаға қауіпсіздігі жөніндегі деректерге Стандарт принциптерін қолдану. Соған сәйкес сынақ зертханалары өкілетті орган тексеретін Стандартқа сәйкес қызмет ететін механизм жасалады.

6.3.5. Сынақ зертханалары инспекцияларының санаты, зерттеу аудиттері туралы ақпарат ұсыну

6.3.6. Сынақ зертханасына келуіне және олардың сынақ зертханасының меншігі болып табылатын деректерге (үлгілерді, СОР, басқа құжаттаманы, т.б.қоса) қол жеткізуіне қатысты инспекторлардың өкілеттігін көрсету.

6.3.7. Стандарттың орындалуын растау үшін сынақ зертханалары инспекциясының және зерттеу аудитінің рәсімдерін сипаттау.

Құжаттамада соған сәйкес зерттеулер жоспарланатын, жүргізілетін, бақыланатын және тіркелетін ұйымдастыру процестері мен шарттарын зерттеу үшін пайдаланылатын рәсімдер сипатталған.

Сынақ зертханаларының инспекциясынан және зерттеу аудиттерінен кейін қабылдануы мүмкін әрекеттер сипатталады.

6.4. Сынақ зертханаларының инспекциясынан және зерттеу аудиттерінен кейінгі әрекеттер

6.4.1. Сынақ зертханаларының инспекциясы және зерттеу аудиттері аяқталғаннан кейін инспектор нәтижелері туралы жазбаша есеп дайындайды.

6.4.2. Өкілетті орган сынақ зертханалары инспекциясы немесе зерттеу аудиттері барысында немесе одан кейін осы қағидалардан ауытқулар анықталған кезде шара қабылдайды. Тиісті әрекеттер бақылауды жүзеге асыратын органның (ұйымның) құжатында сипатталады.

6.4.3. Егер сынақ зертханалары инспекциясы немесе зерттеу аудиттері барысында осы қағидадан елеусіз ауытқулар анықталса, сынақ зертханасы мұндай ауытқуларды түзетеді. Инспектор белгілі бір уақытта сынақ зертханасына келіп, өзгертулердің енгізілуін тексере алады.

6.4.4. Ауытқулар болмағанда немесе елеусіз ауытқулар анықталғанда өкілетті орган:

а) сынақ зертханасының инспекцияланғаны және оның қызметі Стандартқа сай келетіні туралы қорытынды шығарады. Инспекциялау күні және тиісті жағдайларда осы сәтте сынақ зертханасында жүргізілген зерттеудің санаты көрсетілген. Бұл қорытындылар басқа елдердің өкілетті органдарына ақпарат беру үшін пайдаланылады

б) соның сұранымы бойынша зерттеу аудиті жүргізілген өкілетті органға нәтижелері туралы толық есеп береді.

6.4.5. Айтарлықтай ауытқулар анықталғанда Стандарттың орындалуын бақылау жөніндегі орган қабылдаған әрекеттер әр жағдайдың нақты ахуалына және құқықтық немесе әкімшілік ережелерге байланысты, осыған сәйкес елімізде Стандарттың орындалуын бақылау бекітілген. Атап айтқанда, төмендегі әрекеттер қабылданады:

а) сынақ зертханасында жүргізілген зерттеулердің дұрыстығына әсер етуі мүмкін анықталған сәйкессіздіктер немесе қателіктер егжей-тегжейлі жазылған қорытындыны беру;

б) зерттеудің жарамсыз деп танылғаны туралы өкілетті органға ұсынымдар беру;

в) сынақ зертханасында сынақ зертханалары инспекциясының немесе зерттеулер аудитінің уақытша тоқтатылуы және мысалы, егер әкімшілік тұрғыдан алып қарағанда мүмкін болса, сынақ зертханасын Стандарттың орындалуын бақылау бағдарламасынан немесе Стандартты орындау инспекциясына жататын сынақ зертханаларының кез келген тізімінен немесе тізілімінен алып тастау;

г) зерттеу туралы арнайы есепке ауытқулардың егжей-тегжейлі сипатталуымен қорытындыны енгізуді талап ету;

д) егер мұндай жағдайлар туындаса және құқықтық, әкімшілік рәсімдер осыған жол берсе, сотта әрекет ету.

6.5. Жалпы инспекциялау принциптері

6.5. Стандартқа сәйкестікке инспекцияларды реттеу мақсатында денсаулық пен қоршаған орта қауіпсіздігі жөніндегі деректерді зерттейтін кез келген сынақ зертханаларында жүргізуге болады. Зат немесе препараттың физикалық, химиялық, токсикологиялық қасиеттеріне қатысты деректер аудиті үшін инспекторлар қажет болуы мүмкін. Кейбір жағдайларда инспекторларға белгілі бір пәндер бойынша сарапшылардың көмегі қажет болуы мүмкін.

6.5.1. Сынақ зертханаларының әртүрлілігі кеңінен қолданылатындықтан (басқаруды жоспарлау және құрылымы аясында), сондай-ақ инспекторлар жиі ұшырасатын зерттеулердің әр түрлілігіне байланысты олар Стандартқа сәйкестік дәрежесі мен көлеміне баға беру үшін өздерінің пікірлерін пайдаланады. Инспекторлар нақты сынақ зертханасы немесе зерттеу, Стандарттың әр принципінің орындалуының тиісті деңгейіне қол жеткізу жағдайында баға берген кезде қарама-қайшы келмейтін тәсілді қолдануға талпынады.

6.5.2. Өз жұмысында инспекторлар зерттеудің ғылыми құрылымын зерделеуді немесе адамның денсаулығына немесе қоршаған ортаға төнетін қауіпке қатысты нәтижелерді түсіндіруді пайдаланбайды. Бұл аспектілерды реттеуші орган қарайды.

6.5.3. Сынақ зертханаларының инспекциялары және зерттеу аудиттері зерттеу жұмысын шарасыз бұзады. Инспекторлар өз жұмыстарын қатаң жоспармен жүзеге асырады және сынақ зертханасының белгілі бір алаңдарына қатынау уақыттарына қатысты сынақ зертханасының басқарушы қызметкерлерінің тілектерін мүмкіндігінше ескерулері тиіс.

6.5.4. Сынақ зертханаларының инспекциялары және зерттеу аудиттері кезінде инспекторларда коммерциялық құпия маңызды ақпаратқа рұқсат бар. Бұл ақпаратты тек өкілетті қызметкердің білуіне рұқсат етілетіндігін кепілдендіру маңызды. Осы мәселе бойынша қызметкердің міндеттері тиісті Стандарттың орындалуын бақылау бағдарламасында анықталған.

6.6. Сынақ зертханаларын инспекциялау рәсімдері

6.6.1. Алдын ала инспекциялау

6.6.1.1. Мақсаты – инспекторды басқару құрылымына, ғимараттың физикалық тұрғыдан орналасуына және бірқатар зерттеулерге қатысты инспекциялауға жататын сынақ зертханасымен таныстыру.

6.6.1.2. Сынақ зертханасының инспекциясын немесе зерттеу аудитін жүргізер алдында инспекторлар инспекциялауға жататын сынақ зертханасымен танысады және сынақ зертханасы туралы қолда бар ақпаратты ғана меңгереді. Бұған инспекциялар туралы алдыңғы есептер, сынақ зертханасының орналасуы, ұйымның құрылымдық сызбасы, зерттеу туралы есептер, хаттамалар мен қызметкерлердің түйіндемесі кіреді. Мұндай құжаттарда төмендегі ақпарат бар:

а) сынақ зертханасының түрі, шамасы мен орналасуы;

б) инспекция кезінде талданатын зерттеулер қатары;

в) сынақ зертханасын басқару құрылымы.

6.6.1.3. Инспекторлар сынақ зертханасының алдыңғы инспекциялары анықтаған кемшіліктерді белгілеп қоюлары тиіс. Егер сынақ зертханасында бұрын инспекциялар жүргізілмеген болса, тиісті ақпарат алу үшін алдын ала инспекция жүргізуге болады.

6.6.1.4. Инспектордың келген күні мен уақыты, оның келу уақыты мен ғимаратта қанша уақыт болғаны туралы сынақ зертханасына хабарлау қажет. Бұл тиісті қызметкердің қажетті құжаттарды әзірлеп қоюына мүмкіндік береді. Инспекцияларға белгілі бір құжаттар мен жазбалар жататын жағдайларда бұл деректердің сынақ зертханасы инспекциясы бойы еш кідіріссіз дайын болуы үшін тексеру басталғанға дейін алдын ала бұл туралы сынақ зертханасына мәлімдеген жөн.

6.6.2. Инспекция басында болатын конференция

6.6.2.1. Мақсаты – алдағы сынақ зертханасының инспекциясы мен зерттеу аудитінің себептері туралы сынақ зертханасының жетекшілері мен қызметкерлеріне хабарлау, сынақ зертханасының және аудит үшін таңдап алынған зерттеу (-лер) алаңдарын, тексеруге қатыстырылған қызметкерлер мен құжаттарды белгілеу.

6.6.2.2. Сынақ зертханасына алғаш келген кезде сынақ зертханасының жетекшілерімен зертхана инспекциясы мен зерттеу аудитінің әкімшілік және тәжірибелік мәселелерін талқылап алу қажет. Конференцияның басында инспекторлар хабарлайды:

а) тексерудің мақсаты мен масштабы туралы;

б) сынақ зертханасының инспекциясына қажет болатын құжаттаманы, мысалы, ағымдағы және аяқталған зерттеулер тізбесі, зерттеу хаттамасы/жоспары/бағдарламасы, СОР, зерттеу туралы есептер және т.б. туралы. Бұл сатыда қолжетімділік мәселесін келісу қажет және қажет болғанда тиісті құжаттардың көшірмесі туралы келісіп алу керек;

в) басқарма (ұйым) құрылымы туралы ақпаратты және сынақ зертханасының қызметкерлері туралы анықтау немесе сұрату қажет;

г) клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер жүргізілетін сынақ зертханасының аумақтарында осы Стандарттың принциптеріне бағынбайтын зерттеулер жүргізу туралы ақпаратты сұратулары тиіс;

д) инспекция барысында тексеруге жататын сынақ зертханасының бөлімдерін бастапқы анықтаулары тиіс;

е) аудит үшін іріктеліп алынған ағымдағы және аяқталған зерттеулерге қажет болатын құжаттар мен үлгілерді сипаттаулары тиіс;

ж) инспекцияның соңында қорытынды конференция жүргізу туралы хабарлауы ұсынады.

6.6.2.3. Сынақ зертханасының инспекциясын жалғастыру алдында инспекторға (-ларға) сынақ зертханасының сапаны қамтамасыз ету қызметімен (бұдан ары – СҚҚ) байланыс орнату ұсынылады.

6.6.2.4. Сынақ зертханасының инспекциясы кезінде СҚҚ қызметкерінің инспекторлармен ілесіп жүруі жалпылама қабылданған қағида болып табылады.

6.6.2.5. Инспекторлар құжаттарды тексеру және басқа да әрекеттер жасау үшін жеке орынжай талап ете алады.

6.6.3. Ұйым және қызметкер инспекциясы

6.6.3.1. Мақсаты – білікті қызметкерлер санының жеткілікті болуын, кадрлық ресурстарды, түрлі зерттеулер жүргізу үшін инфрақұрылымды; ұйымдастыру құрылымы талаптарына сәйкестікті; сынақ зертханасында жүргізілетін зерттеулерге сәйкес келетін қызметкерлердің денсаулық жағдайын бақылау және оқытуға қатысты саясатты анықтау.

6.6.3.2. Сынақ зертханасының басшылығы төмендегі сияқты құжаттарды береді:

а) ғимарат жоспарын;

б) ұйымның және сынақ зертханасы басқармасының ғылыми-зерттеу сызбаларын;

в) зерттеулерге қатыстырылатын, аудит үшін таңдап алынған қызметкерлердің түйіндемесін;

г) зерттеу түрі, басталған/аяқталған күні, зерттеулер жүйесі, зерттелетін заттың қолдану тәсілі және зерттеу жетекшісінің тегі туралы ақпаратпен қоса ағымдағы және аяқталған зерттеулер тізбесін (-лерін);

д) қызметкерлердің денсаулық жағдайын бақылау саясатын;

е) қызметкер жұмысының сипаттамасын, қызметкерлерді оқыту бағдарламасын және барлық қажетті құжаттарды;

ж) сынақ зертханасының СОР көрсеткішін;

з) инспекция мен аудиттен өтетін рәсімдерге және зерттеулерге қатысы бар спецификалық СОР;

и) зерттеу аудитіне қатысы бар демеушілер мен зерттеу жетекшілерінің тізімін.

6.6.3.3. Инспектор тексереді:

а) сынақ зертханасы жасаған жұмыс деңгейін анықтау үшін ағымдағы және аяқталған зерттеулер тізбесін;

б) зерттеу жетекшісінің, СҚҚ жетекшісінің және басқа да қызметкердің тегі мен біліктілігін;

в) барлық тиісті тексеру салаларына арналған СОР болуын.

6.6.4. Сапаны қамтамасыз ету бағдарламасының инспекциясы

6.6.4.1. Мақсаты – жүргізілген зерттеулердің сапаны қамтамасыз ету әдістерінің осы қағидалардың принциптеріне сәйкестігін анықтау.

6.6.4.2. СҚҚ жетекшісі СҚҚ тексеру жүйелері мен тәсілдерін және зерттеу бақылауларын, сондай-ақ СҚҚ қадағалау бойы бақылауларды тіркеу тәсілін көрсетеді.

Инспекторлар тексереді:

а) жетекшінің және бүкіл СҚҚ қызметкерлерінің біліктілігін;

б) зерттеуге қатыстырылған қызметкерге байланыссыз СҚҚ жұмысын;

в) СҚҚ инспекцияларын жоспарлау және жүргізу сипатын, зерттеудің белгілі бір маңызды сатыларын бақылауды, СҚҚ жүргізуге арналған қолда бар ресурстарды және бақылау жөніндегі қызметтерді;

г) егер зерттеулер қысқа және әр зерттеуді бақылау мүмкін болмаса, таңдамалы негізде тексеру туралы келісімнің болуын;

д) тәжірибелік зерттеу сатысы бойы СҚҚ масштабы мен бақылау тереңдігін;

е) сынақ зертханасының стандартты операцияларының СҚҚ масштабы мен бақылау тереңдігін;

ж) оның бастапқы деректермен келісушілігін қамтамасыз ету мақсатында қорытынды есепті тексерген кезде СҚҚ рәсімдерін;

з) сынақ зертханасы басшылығының зерттеу сапасына немесе дұрыстығына әсер етуі мүмкін келелі мәселелерге қатысты СҚҚ-дан есептер алуы;

и) нормадан ауытқулар табылған кезде СҚҚ қабылдаған шаралар;

к) зерттеулер немесе олардың бір бөлігі келісім-шарттық сынақ зертханаларында жүргізілген кезде орын алған жағдайлардағы СҚҚ рөлі;

л) СОР-ды қайта қарағанда, зерттегенде және өзгерістер енгізгенде орын алған белгілі жағдайлардағы СҚҚ рөлі.

6.6.5. Сынақ зертханасы орын-жайының инспекциясы

6.6.5.1. Мақсаты – сынақ зертханасының сырты мен ішінде тиісті шамасы, құрылысы, орналасу орны бар-жоқтығын және жүргізілген зерттеулер талаптарына сай келетін-келмейтінін анықтау.

6.6.5.2. Инспектор тексереді:

а) сынақ зертханасының құрылымы талапқа сай бөлу дәрежесіне мүмкіндік беретін-бермейтінін, мысалы, сыналатын заттар, жануарлар, қоспалар, патологиялық үлгілер және т.б. бір-бірімен араласып кетпейтінін;

б) қатер шегіндегі аумақтарда, мысалы, виварийлерде және басқа да биологиялық тест-жүйелерде, сыналатын заттарды сақтау аумақтарында, сынақ зертханасының аумақтарында қоршаған ортаны бақылаудың болуын және тиісінше жұмыс істеуін;

в) жалпы ұйым сынақ зертханаларына қойылатын талаптарға жауап береді және қажет болғанда ауылшаруашылық зиянкестерін бақылау рәсімдері қолданылады.

6.6.6. Биологиялық тест-жүйелерді қолдану, орналастыру және оқшаулау инспекциясы

6.6.6.1. Мақсаты – егер жануарларға және басқа да биологиялық тест-жүйелерге жүргізілген зерттеулер туралы сөз болса, сынақ зертханасының оларды қолдануға, орналастыруға және оқшаулауға, стрестік жағдайлардың және сынақ жүйесіне, соған орай, деректердің сапасына әсер етуі мүмкін басқа да мәселелердің алдын алуға қаражаты мен жағдайы жететін-жетпейтінін анықтау.

6.6.6.2. Сынақ зертханасында әртүрлі жануарларды немесе өсімдіктерді, сондай-ақ микробтық немесе басқа да жасушалық немесе субжасушалық жүйелерді қатыстыруды қажет ететін зерттеулер жүргізілуі мүмкін. Пайдаланылатын тест-жүйелердің түрі инспектор тексеретін қолдану, орналастыру және оқшаулауға қатысты аспектілерді анықтайды. Тест-жүйеге байланысты және өзінің жеке пікірі бойынша инспектор:

а) сынақ зертханасының пайдаланылатын сынақ жүйелеріне және зерттеу талаптарына сәйкестігін;

б) сынақ зертханасына келіп түсетін жануарлар мен өсімдіктердің карантині туралы келісімдердің болуын және бұл келісімдердің қанағаттанарлық жұмыс істеуін;

в) аурудың бар екені белгілі болған немесе ауруға немесе тасымалдануына күдік туындаған жануарларды (немесе қажет болған жағдайда сынақ жүйесінің басқа да құрамдастарын) оқшаулау туралы келісімнің болуын;

г) талаптарға сай келетін денсаулық жағдайы, мінез-құлқы немесе сынақ жүйесіне қатысы бар бас аспектілер туралы деректерді бақылау және тіркеуді;

д) талаптарға сай келетін әрбір сынақ жүйесіне талап етілетін қоршаған ортаның қажетті жағдайларын ұстап тұруға арналған тиісті және тиімді жабдықтың болуын;

е) жануарлар торының, науасының, резервуарларының және басқа контейнерлердің, сондай-ақ қосымша жабдықтардың таза ұсталуын;

ж) қажет болғанда қоршаған орта жағдайына және қосымша жүйелерге тексеру жүргізілуін;

з) жануарлар мен тест-жүйелер қалдықтарын жою және утилизациялауға арналған жабдықтың болуын, паразиттермен жұқпалануын төмендету, иістерді, ауру туындау және қоршаған ортаның ластану қаупін азайту мақсатында бұл жабдықтың тиісінше ұсталуын;

и) жануарларға арналған азықты сақтау аумағының немесе барлық тест-жүйелер үшін осыған ұқсас материалдардың болуын; бұл аумақтарды ауылшаруашылық зиянкестерді бақылау үшін сыналатын заттар, химикаттар немесе зарарсыздандырғыш заттар сияқты басқа материалдарды сақтау үшін пайдалануға рұқсат етілмейді; бұл аумақтар жануарлар тұратын немесе басқа биологиялық сынақ жүйелері бар аумақтардан бөлек болады;

к) сақталатын азықты және қоршаған ортаның жағымсыз әсері салдарынан төсемелерді зақымданулардан қорғау, жұқтыру немесе ластануды тексереді.  

6.6.7. Жабдықтар, материалдар мен реактивтер инспекциясы

6.6.7.1. Мақсаты – сынақ зертханасында жүргізілетін зерттеулердің талаптарын қанағаттандыру үшін сынақ зертханасының жеткілікті мөлшердегі және жеткілікті қуаттылықтағы, дұрыс орналасқан операциялық жабдығының бар-жоқтығын анықтау; материалдардың, реактивтердің және үлгілердің тиісінше таңбалануын, пайдаланылуын және сақталуын тексеру.

6.6.7.2. Инспектор тексереді:

а) жабдықтың тазалығын және тиісінше жұмыс істеп тұрғанын;

б) өлшегіш жабдықтар мен құралдардың (компьютерлендірілген жүйелерді қоса) қызмет етуі, ұсталуы, калибрленуі және валидациясы туралы деректерді тіркеуді;

в) материалдар мен химиялық реактивтердің тиісінше таңбалануын және тиісті температураларда олардың сақталуын, жарамдылық мерзімінің сақталуын тексереді. Реактивтердің таңбалануында алу көзі, реактивтің түрі, концентрациясы және (немесе) басқа да тиісті ақпарат бар;

г) үлгілерде сынақ жүйесі, зерттеу, құрамы және алынған күні көрсетіледі;

д) пайдаланылатын жабдықтар мен материалдар сынақ жүйелеріне елеулі дәрежеде әсер етпейді.

6.6.8. Тест-жүйелер инспекциясы

6.6.8.1. Мақсаты – сынақ зертханасында жүргізілетін зерттеулерге қажетті сынақ жүйелерін, мысалы, химиялық және физикалық жүйелер, жасушалық және микробтық жүйелер, өсімдіктер мен жануарларды қолдану және бақылауға арналған талаптарға сай келетін рәсімдердің болуын анықтау.

6.6.8.2. Физикалық және химиялық жүйелер. Инспектор тексереді:

а) егер зерттеу хаттамасымен/жоспарымен/бағдарламасымен зерттеу хаттамаларында/бағдарламаларында көрсетілген бақылау заттарын пайдалану және сыналатын және бақылау заттарының тұрақтылығын анықтау қажет болса;

б) автоматты жүйелерде кесте, қиғаш өздігінен жазатын машина немесе компьютерлік басып шығару түрінде алынған деректер бастапқы деректер ретінде тіркеледі және мұрағатталады.

6.6.8.3. Биологиялық тест-жүйелер. Биологиялық тест-жүйелердің қолданылуына, орналасуына және оқшаулануына қатысы бар тиісті аспектілерді ескере отырып, инспектор төмендегілерді тексереді:

а) сынақ жүйелері зерттеу хаттамасында/бағдарламасында көрсетілгендерге сәйкес келеді;

б) сынақ жүйелері талаптарға сай келеді және қажет болғанда, зерттеуде сөзсіз сәйкестендірілген; тест-жүйелерді алу туралы құжаттардың болуы: алынған, пайдаланылған, алмастырылған және утилизацияланған тест-жүйелер саны;

в) орын-жайлардың немесе сынақ жүйелері бар контейнерлердің барлық қажетті ақпараты бар тиісті сәйкестендіру;

г) жануарлардың бір түріне, бірақ әртүрлі заттарда зерттеулердің бөлек жүргізілуін қамтамасыз ету (немесе бір биологиялық тест-жүйелерде);

д) орын-жайларда немесе уақыт кезеңдері бойынша талаптарға сай жануарлардың түрлерін (және басқа да биологиялық тест-жүйелерді) бөлу;

е) биологиялық сынақ жүйесі талаптарының температура немесе күн мен түн циклдері сияқты аспектілерге қатысты зерттеу хаттамасында/жоспарында/бағдарламасында немесе СОР-да көрсетілген жүйелерге сәйкестігі;

ж) алу, қолдану, орналастыру немесе оқшаулауды тіркеудің, жай-күйіне баға беру және ұстаудың сынақ жүйелеріне сәйкестігі;

з) тексеру, карантин, ауру, өлім, қоршаған ортаға әсері туралы жазбаша түрдегі ақпараттың әрбір биологиялық сынақ жүйесінің жануарлар мен өсімдік тест-жүйелерді диагностикалауға және зерттеуге сәйкестігі;

и) зерттеу соңында тест-жүйелерді тиісінше утилизациялау туралы ереженің болуы.

6.6.9. Сыналатын және бақылау заттарының инспекциясы

6.6.9.1. Мақсаты – сынақ зертханасының сыналатын және бақылау заттарының түпнұсқалығы, белсенділігі және құрамы спецификацияларға сәйкес келетіндігіне кепілдік беруге, сондай-ақ сыналатын және бақылау заттарын тиісінше алу және сақтауға арналған рәсімдері бар-жоқтығын анықтау.

6.6.9.2. Инспектор тексереді:

а) сынамаларды алғаны (жауапты тұлғаның сәйкестендіруін қоса), қолданғаны, сыналатын және бақылау заттарының пайдаланылуы және сақталуы туралы жазбаша түрдегі ақпараттың болуын;

б) зерттелетін және бақылау заттары бар контейнерлердің тиісінше таңбалануын;

в) сыналатын және бақылау заттарының концентрациясын, тазалығын және тұрақтылығын сақтау үшін сақтау шарттарының сәйкестігін;

г) егер жарамды болса, сыналатын және бақылау заттарының түпнұсқалығын, тазалығын, құрамын, тұрақтылығын анықтау және ластануын болдырмау туралы жазбаша түрдегі ақпараттың болуын;

д) тиісті жағдайларда құрамында сыналатын және бақылау заттары бар қоспалардың гомогенділігін және тұрақтылығын анықтау үшін рәсімдердің болуын;

е) сыналатын және бақылау заттарының ішінде қоспалары (немесе ерітінділері) бар контейнерлердің таңбалануын және тиісті жағдайларда олардың ішіндегісінің гомогенділігі мен тұрақтылығы туралы деректерді тіркеуді;

ж) егер зерттеу төрт аптадан асса, талдамалық мақсатта сыналатын және бақылау заттарының әр сериясынан үлгілерді алу және тиісті уақыт кезеңінде оларды сақтау;

з) түпнұсқалығын немесе айқаспалы ластануын анықтаған кезде қателіктерді болдырмауға арналған аралас заттар рәсімдері.

6.6.10. Стандартты операциялық рәсімдер инспекциясы

6.6.10.1. Мақсаты – сынақ зертханасының жұмысын бақылаған кезде ең маңызды басқару әдістерінің бірі жазбаша түрде СОР пайдалану болып табылатынын ескере отырып, сынақ зертханасының өз қызметінің барлық маңызды аспектілеріне қатысты жазбаша түрде СОР бар-жоқтығын анықтау. Бұл сынақ зертханасында жүргізілетін зерттеулердің тікелей типтік құрамдас элементтеріне жатады.

6.6.10.2. Инспектор тексереді:

а) сынақ зертханасының әр орын-жайында тиісті бекітілген СОР көшірмесінің болуын;

б) СОР қайта қарау және жаңарту бойынша рәсімдерді жүргізуді;

в) СОР-ға енгізілген кез келген түзетулер мен өзгерістердің бекітілуін және күнінің көрсетілуін;

г) алдыңғы СОР тіркелген құжаттарды;

д) атап айтқанда, төмендегі қызмет түрлері үшін СОР болуын:

е) алу; түпнұсқалығын, тазалығын, құрамы мен тұрақтылығын анықтау; таңбалануы; қолданылуы; сынамаларды алу; пайдалану; зерттелетін заттарды/дәрілік заттарды және салыстыру үлгілерін/бақылау үлгілерін сақтау;

ж) өлшегіш жабдықты, қоршаған ортаның жай-күйін бақылау бойынша компьютерлендірілген жүйелерді және жабдықтарды пайдалану, қызмет көрсету, тазалау, калибрлеу және валидациялау;

з) реактивтерді дайындау және зерттелетін заттарды/дәрілік заттарды және салыстыру үлгілерін/бақылау үлгілерін дозалау;

и) деректерді тіркеу, есептерді дайындау, құжаттар мен есептерді сақтау және шығарып алу;

к) сынақ жүйелері бар орын-жайларда қоршаған ортаның жай-күйін бақылау және дайындау;

л) түпнұсқалығын анықтау, сипаттау, орналастыру, көшіру, алу және сынақ жүйелерін қолдану;

м) зерттеу басталғанға дейін, зерттеу барысында және зерттеу соңында сынақ жүйелерін қолдану;

н) тест-жүйелерді утилизациялау;

о) тазартқыш заттарды және ауылшаруашылық зиянкестерін бақылауға арналған заттарды пайдалану;

6.6.11. Зерттеу жүргізу инспекциясы

6.6.11.1. Мақсаты – жазбаша түрдегі зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының болуын және зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының және жүргізілуінің осы қағидалардың принциптеріне сәйкестігін тексеру.

6.6.11.2. Инспектор тексереді:

а) зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасында зерттеу жетекшісінің қолын;

б) зерттеу хаттамасы, бағдарламасының кез келген өзгертулеріне зерттеу жетекшісінің қолы мен күні қойылуын;

в) зерттеу хаттамасы, бағдарламасының демеушімен келісу күнінің тіркелуін (тиісті жағдайларда);

г) зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасына және СОР-ға өлшемдердің, бақылаулардың және нәтижелердің сәйкес келуін;

д) осы өлшемдердің, бақылаулардың және нәтижелердің қорытындыларының толық, уақтылы, дәл, және нақты тіркелуін, қол қою (немесе аты-жөні) және күнін көрсету;

е) компьютерлерде сақталатын деректерді қоса, бастапқы деректердегі өзгерістер өзгеру себебін және өзгертуге жауапты тұлғаны және мұндай өзгеріс енгізілген күнін қоса, құжаттарға түсініксіздік енгізген жоқ;

ж) компьютермен құрылған немесе сақталған деректердің сәйкестендірілуін, осы деректерді өкілетті емес өзгерістерден немесе жоғалудан қорғау жөніндегі тиісті рәсімдердің болуын;

з) зерттеуде пайдаланылған компьютерлендірілген жүйелердің сенімділігі, нақтылығы және валидациясын;

и) бастапқы деректерде тіркелген күтпеген жағдайларды зерттеу және бағалауды;

к) зерттеу есептеріндегі (аралық және қорытынды) нәтижелердің толықтығы және келісілуі және бастапқы деректердің дұрыс көрінуі.

6.6.12. Зерттеу нәтижелері туралы есеп беру инспекциясы

6.6.12.1. Мақсаты – қорытынды есептердің Стандарттың принциптеріне сәйкестігін анықтау.

6.6.12.2. Қорытынды есепті зерттеген кезде инспектор тексереді:

а) зерттеу валидациясына жауаптылықты растау үшін зерттеу жетекшісінің қолы мен күнін және жүргізілген зерттеудің Стандарттың принциптеріне сәйкестігін;

б) егер қосымша салалардан есептер қоса берілген жағдайда басқа жетекші ғалымдардың қолы мен күнін;

в) сапаны қамтамасыз ету жөніндегі есепті енгізу, қолы мен күнін көрсету;

г) жауапты қызметкердің өзгерістер енгізуін;

п) сапаны қамтамасыз ету бағдарламасының шаралары

д) барлық үлгілер, сынамалар мен бастапқы деректердің мұрағатта орналасуын.

6.6.13. Деректерді сақтау инспекциясы

6.6.13.1. Мақсаты – сынақ зертханасының тиісті құжаттары мен есептері, құжаттар мен материалдарды қауіпсіз сақтау бойынша сақтандыру шаралары бар-жоқтығын анықтау;

6.6.13.2. Инспектор тексереді:

а) мұрағатқа жауап беретін адамды бекіту;

б) зерттеу хаттамалары, жоспары, бағдарламаларын, бастапқы деректерді (тоқтап қалған клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерді қоса), қорытынды есептерді, үлгілерді, сынамаларды және қызметкерді оқыту және білімі туралы құжаттарды сақтауға арналған құрылғылар;

в) сақталған деректерді шығарып алуға арналған рәсімдер;

г) тек өкілетті қызметкерлер үшін мұрағатқа кіруді шектеу, құжаттың бастапқы деректерге, слайдтарға және т.б. қолжетімділігі бар қызметкерде сақталуы;

д) мұрағатта жойылған және қалпына келтірілген материалдар тізбесі;

е) қажетті уақыт кезеңі бойына құжаттар мен материалдарды сақтау, жоғалып қалудан немесе өрттен, қоршаған ортаның жағымсыз әсерінен және т.б. қорғау.

6.7. Зерттеулер аудиті

6.7.1. Сынақ зертханаларының инспекциялары, атап айтқанда, әдетте зерттеулер аудитін қамтиды (ағымдағы және аяқталған). Зерттеулердің спецификалық аудитін жүргізу көп ретте реттеуші органның талабы болып табылады және сынақ зертханаларының инспекциясына байланыссыз жүргізілуі мүмкін. Аудит жүргізуге болатын зерттеулердің әртүрлілігіне байланысты тек жалпы нұсқаулық қолданылады. Зерттеулер аудитіне қатысатын инспекторлар және басқа да тұлғалар зерттеу сипаты мен масштабы туралы өз пікірлерін білдіруі тиіс. Аудиттің мақсаты қорытынды есепті СОР-ға, бастапқы деректерге және басқа да сақталған материалдармен сәйкес келетін зерттеу хаттамасымен, жоспарымен, бағдарламасымен салыстыру арқылы зерттеуді қалпына келтіру.

6.7.2. Зерттеу аудитін жүргізген кезде инспектор:

а) таңдап алынған, зерттеу жүргізуге жұмылдырылған қызметкердің, мысалы, зерттеу жетекшісінің және жетекші ғалымдардың тегін, жұмыс сипаттамасын және қысқаша оқу мазмұнын және тәжірибесін тексереді;

б) зерттеу жүргізу үшін белгілі бір салаларда оқытылған қызметкерлердің санының жеткілікті болуын тексереді;

в) зерттеуде пайдаланылатын арнайы жабдықтар немесе жеке құралдарды меңгеруі, мұндай жабдықтарды калибрлеу, пайдалану және қызмет көрсету туралы құжаттарды тексереді;

г) сыналатын заттың (дәрілік заттың) тұрақтылығына қатысты құжаттарды, зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және салыстыру үлгілерінің/бақылау үлгілерінің және т.б. талдау нәтижелерін зерттейді;

д) зерттеу хаттамасында/жоспарында/бағдарламасында немесе есепте көрсетілген өз міндеттерін орындау үшін бұл тұлғалардың уақыты жеткілікті болғанын растау мақсатында зерттеуге қатысушы таңдап алынған қызметкерлер арасында міндеттерді бөлу, сұхбат алу арқылы мүмкіндігінше анықтауға тырысады;

е) зерттеудің ажырамас бөлігі болып табылатын немесе бақылау рәсімдеріне қатысты барлық құжаттардың көшірмесін алады, оған:

ж) зерттеу хаттамасы/жоспары/бағдарламасы;

з) зерттеу жүргізген сәтте пайдаланылатын СОР;

и) есеп журналдары, зертханалық журналдар, құжаттар, жұмыс кестелері, компьютерде сақталған деректердің қағазға шығарылған нұсқалары және т.б.; тиісті жағдайларда тексеру есептері;

к) қорытынды есеп кіреді.

л) егер зерттеулерде жануарлар (яғни кеміргіштер және басқа да сүтқоректілер) пайдаланылса, инспекторлар олардың аутопсияға дейін сынақ зертханасына келу сәтінен бастап жекелеген жануарлардың белгілі бір санын тіркейді. Инспекторлар:

м) жануарлардың дене салмағы, ас/су ішу, препараттарды дозалау және енгізу және т.б.; клиникалық бақылаулар және аутопсия нәтижелері; клиникалық химия; патологияға назар аударуы тиіс.

6.8. Зерттеу инспекциясын немесе аудитін аяқтау

6.8.1. Сынақ зертханасының инспекциясы немесе зерттеу аудиті аяқталғаннан кейін инспектор қорытынды конференцияда сынақ зертханасының өкілдерімен нәтижелерді талқылауға дайындайды және қорытынды есепті (жүргізілген инспекция туралы есепті) дайындайды.

6.8.2. Ірі сынақ зертханасының инспекциясы кезінде осы сынақ зертханасында жүргізілген зерттеулердің дұрыстығына айтарлықтай әсер етпейтін Стандарт принциптерінің талаптарынан елеусіз ауытқуы анықталуы мүмкін. Мұндай жағдайларда инспектор есепте сынақ зертханасының Стандартқа сәйкес, өкілетті орган белгілеген критерийлерге сай жұмыс істейтінін көрсеткені дұрыс. Дегенмен, сәйкессіздіктер немесе қателіктердің кейбір тұстары оларды жоюға қатысты тиісті шаралар қабылдау туралы басшылық тарапынан кепілдіктер алу үшін, сынақ зертханасының басшылығына ұсынылады. Инспектордың белгілі бір уақыт аралығынан кейін сынақ зертханасына барып, тиісті шаралар қабылданғанын тексеруге құқығы бар.

6.8.3. Егер сынақ зертханасының инспекциясы немесе зерттеулер аудиті барысында инспектордың ойынша зерттеудің дұрыстығына немесе сынақ зертханасында жүргізілген басқа зерттеулерге әсер етуі мүмкін Стандарт принциптерінен елеулі ауытқулар анықталса, инспектор бұл туралы өкілетті органға хабарлайды. Жағдайға байланысты осы орган және (немесе) реттеуші орган қабылдаған шаралар сәйкессіздіктің сипаты мен көлеміне, сондай-ақ осы қағидаларды орындау бағдарламасындағы заңды және (немесе) әкімшілік ережелеріне байланысты болады.

6.8.4. Егер зерттеу аудиті реттеуші органның сұранымы бойынша жүргізілсе, нәтижелері туралы толық есепті дайындау қажет және оны тиісті өкілетті орган арқылы реттеуші органға жіберу керек.

7. Арбитраждық рәсімдер

Инспекторлар мен сынақ зертханасының басшылығы арасындағы мәселелер мен пікір қайшылықтары сынақ зертханасының инспекциясы немесе зерттеу аудиті барысында шешіледі. Сынақ зертханасы Стандартқа сәйкестікке және (немесе) өкілетті органның Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес қабылдауды ұсынатын әрекеттерге қатысты сынақ зертханасы инспекциясының немесе зерттеулер аудитінің нәтижелеріне қарсы наразылық білдіре алады.

8. Сапаны қамтамасыз ету

8.1. Сапаны қамтамасыз етуді басқару жүйесі

8.1.1. Сынақ зертханасының басшылығы сынақ зертханасы жұмысының жалпы Стандартқа сәйкес келуін қамтамасыз етуге түпкілікті жауап береді. Басшылық оның орташа тобын бақылау жөніндегі жұмыстың белгіленген түрлерін өкілеттік ете алады, бірақ жалпы жауапкершілік сақталады. СҚ функцияларын орындауға қажетті қызметкерлерді қоса, білікті және тәжірибелі қызметкерлердің қажетті санын іріктеу және тағайындау басшылықтың ажырамас бөлігі болып табылады.

8.1.2. Клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерді орындауға жетекшінің ерекше жауапкершілігі нақты белгіленген. Жетекшінің міндетіне СҚ тәуелсіз функциясын орындау үшін тиісті білікті қызметкерді тағайындау кіреді. Осы қағидалардың орындалуына байланысты СҚ функциясына өкілеттік ету СҚ бөлімінің тәуелсіз қызмет етуін бұзбайды және бақылау функциясын орындаудан бөлек зерттеу жүргізуге СҚҚ қызметкерлерін тартуға әкеп соқпайды. СҚ жауапты етіп тағайындалған тұлға басшылықтың әртүрлі деңгейіне, атап айтқанда жоғары деңгейлі сынақ зертханасының басшылығына тікелей қол жеткізе алады.

8.2. Сапаны қамтамасыз ету бөлімі қызметкерлерінің біліктілігі

8.2.1. Сапа бөлімінің қызметкері тиісті оқытудан өткен, өз міндеттерін орындауға қажетті тәжірибесі бар. Қызметкерлер зерттеу рәсімдерімен, сынақ зертханаларында немесе оның мүддесі үшін пайдаланылатын стандарттармен және жүйелермен таныстырылған.

8.2.2. СҚ функцияларын орындау үшін тағайындалған адамдар бақыланатын қызмет түрлерінің негізгі принциптері туралы білулері тиіс. Олар, сонымен қатар, осы қағидалар туралы да нақты білулері қажет.

8.2.3. Арнайы білімі немесе тағы бір адамның қорытынды алу қажеттілігі болмаған жағдайда сарапшылық көмекке жүгіну ұсынылады. Басшылық СҚ бөлімі жұмысының барлық аспектілерін қамтитын құжатта жазылған оқыту бағдарламасымен қамтамасыз етеді. Қажет болғанда ішкі және сыртқы семинарлар мен курстар ұйымдастырылады. Қарым-қатынас жасау және келіспеушіліктерді шешу әдістерін оқыту ұсынылады. Оқыту тұрақты жүргізілуі тиіс және ауық-ауық тексеріп отыру қажет.

8.2.4. Сапа бөлімінің қызметкерлерін оқыту құжатпен бекітілуі тиіс, сондай-ақ оның құзыреттілігі бағалануы тиіс. Бұл құжаттар үнемі жаңартылып отыруы және сақталуы тиіс.

8.3. Сапаны қамтамасыз ету бөлімінің стандартты операциялық рәсімдерді және зерттеу хаттамаларын/жоспарларын/бағдарламаларын әзірлеуге қатысуы

8.3.1. Басшылық СОР әзірленуіне, шығарылуына, таралуына және сақталуына жауап береді. СҚ бөлімінің қызметкері әдетте СОР дайындауға қатысады; бірақ олардың анықтығын және осы қағидаларға сәйкестігін бағалау мақсатында СОР қолданар алдында тексергені дұрыс.

8.3.2. Басшылық СҚ бөлімінің қызметкеріне зерттеу басталар алдында зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасына қол жеткізуді қамтамасыз етуі тиіс, мына мақсатта:

8.3.3. зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының осы қағидалардың принциптеріне сәйкестігін бақылау;

8.3.4. зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасын келісуді бағалау;

8.3.5. зерттеудің маңызды сатыларын анықтау;

8.3.6. зерттеуге қатысты бақылау бағдарламасын жоспарлау.

8.3.7. зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасына өзгертулер енгізілгеннен кейін зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының көшірмесі зерттеуді бақылауды жеңілдету үшін СҚ бөліміне берілуі тиіс.

8.4. Сапаны қамтамасыз ету қызметінің инспекциясы

8.4.1. СҚ бағдарламалары инспекцияның төмендегі түрлеріне негізделген:

8.4.2. Зерттеу инспекциялары: жүргізілу кестесі белгілі бір зерттеудің хронологиясына сәйкес құрылған және зерттеудің маңызды сатыларын анықтауды қамтитын инспекциялар.

8.4.3. сынақ зертханаларының инспекциялары: сынақ зертханаларындағы жалпы жабдықтар мен қызмет түрлерінің инспекциялары (тексеру) (монтаж, қосалқы қызметтер, компьютерлік жүйе, оқыту, қоршаған орта мониторингі, пайдалану, калибрлеу).

8.4.4. рәсімдер инспекциясы: белгілі бір зерттеулерге байланыссыз жүргізіледі. Қайталанатын сипаттағы рәсімдер немесе процестерді бақылау үшін орындалады және әдетте таңдау негізінде жүзеге асырылады. Бір процесс сынақ зертханасында өте жиі жүзеге асырылатын жағдайларда жүргізіледі, соның салдарынан жекелеген зерттеулердің инспекциясын жүргізу тиімсіз немесе мақсатқа сай емес деп есептеледі. Өте жиі жүзеге асырылатын нақты сатылар аясында жекелеген процестердің инспекциясы эксперименттік сатылар барысында жекелей тәртіпте тексерілмеген кейбір зерттеулердің пайда болуына әкелуі мүмкін.

8.4.5. СҚ жоспарлау және СҚ әдістері мен қызмет түрлерін негіздеу СҚ бөлімі өз жұмысын мұқият жоспарлайды. СҚ бөлімі қызметкерлерінің жұмысы мен инспекциялар туралы есептерді жүргізуге, құжаттауға және дайындауға қатысты жоспарлау рәсімдері СОР-да сипатталады. Жоспарланған және ағымдағы зерттеулер есебін жүргізу қажет. СҚ бөлімі негізгі кестенің соңғы жаңартылған нұсқасына қол жеткізе алады. Мұндай есеп СҚ қызметінің түрлерін жоспарлау және сынақ зертханасында СҚ бағалау үшін қажет.

8.4.6. Инспекциялары мен аудиттері бар СҚ бағдарламасы ұйым мен басқармаға қатысты тексеруге жатады. Қызметкерлер де, басшылық та өз жұмысын орындау үшін таңдап алынған әдістерді іріктеуді негіздейді.

8.5. СҚ инспекциялар туралы есептері

Өкілетті орган инспекцияланатын зерттеудің сатысын қоса, инспекциялардың түрі мен оларды жүргізу күні туралы ақпаратты сұрата алады. Дегенмен, әдетте СҚҚ инспекцияларын жүргізу туралы есептердің мазмұнын тиісті зертханалық практика қағидаларының орындалуын бақылау жөніндегі орган қарастырмайды, себебі бұл инспекция туралы есепті дайындауға СҚҚ кедергі келтіруі мүмкін. Өкілетті орган СҚ тиісінше қызмет етуін тексеру үшін инспекциялар туралы есептің мазмұнына рұқсат беруді мезгіл-мезгіл сұратуы мүмкін. Өкілетті орган жүргізілген зерттеулердегі кемшіліктерді белгілеу тәсілі сияқты есептерді пайдаланбауы тиіс.

8.6. Деректер аудиті және қорытынды есептер

Зерттеудің бастапқы деректерінің аудитін СҚ бөлімі әртүрлі тәсілмен жүргізуі мүмкін. СҚ бөлімі зерттеудің эксперименттік сатылары, процесс инспекциялары немесе қорытынды есептердің аудиті барысында құжаттарды тексеруге құқығы бар. Басшылық соларға қатысты осы қағидаларға сәйкестік жарияланған барлық қорытынды есептерді СҚ бөлімі тексеруін қамтамасыз етуі тиіс. Мұндай аудит барлық бастапқы деректер жиналғанда және ешқандай өзгерістер енгізу жоспарланбағанда есеп жобасын дайындаудың қорытынды сатысында жүргізіледі.

8.6.1. Қорытынды есеп аудитінің мақсаты:

8.6.2. зерттеу зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына және СОР сәйкес жүргізілгенін;

8.6.2.1. зерттеудің нақты және есепте толық көрсетілуін;

8.6.2.2. есепте Стандарт қажет ететін барлық элементтер бар екенін;

8.6.2.3. есептің бірізділікпен және ішкі қарама-қайшылықсыз сипатталатынын;

8.6.2.4. бастапқы деректердің толық және осы қағидалардың талаптарына сәйкес жиналғанын анықтау болып табылады.

8.6.3. СҚҚ қызметкерлеріне аудитті қайта құрылымдау мүмкіндігін иелену үшін аудит туралы барынша егжей-тегжейлі қорытынды есеп жасауды ұсынуға болады. Соларға сәйкес СҚ бөлімі зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында және аудит сатысы барысындағы есепте барлық толықтырулар мен өзгертулерді біле алатын рәсімдер белгіленеді.

8.6.4. Қорытындыға қол қояр алдында СҚ бөлімі СҚ аудиті кезінде қозғалған барлық келелі мәселелердің  қорытынды есепте тиісінше қаралғанын және қосымша аудитті қажет ететін өзгерістердің ешқайсысы есепке кіргізілмеуін бақылап отырады.

8.6.5. Аяқталған қорытынды есептің кез келген түзетулері немесе толықтырулары СҚҚ тарапынан аудит нысаны болуы тиіс, содан кейін қайта қаралған немесе қосымша СҚҚ қорытындысын беру қажет болады.

8.7. Сапаны қамтамасыз ету бөлімінің қорытындысы

8.7.1. Сапаны қамтамасыз ету туралы қол қойылған қорытынды инспекциялар түрі мен олардың жүргізілген күні, инспекция нәтижелерінің басшылыққа, зерттеу жетекшісіне, кейбір жағдайда жетекші зерттеушіге хабарланған күні көрсетілген қорытынды есепке енгізіледі. [2.1.2.1д) және 4.2.4 тармақтары]. Басшылықтың міндетіне СҚ бөлімі берген қорытынды зерттеу жетекшісінің Стандартты орындау жөніндегі өтінішімен келісілгеніне және зерттеу туралы берілген қорытынды есепке сәйкес келетініне кепілдік беретін рәсімдерді жүргізу кіреді.

8.7.2. СҚ қорытындысының форматы есептің құрылымына сәйкес келеді. Қорытындыда келесі ақпарат бар: зерттеудің толық атауы, СҚ бақылауының тиісті түрлерінің күні мен сатылары. Жеке зерттеулердің инспекциялары сапаны қамтамасыз ету жоспарлы бағдарламасының бөлігі болып табылмайтын жағдайда, мысалы, әр зерттеудің қайталанатын инспекциялары тиімсіз немесе жарамсыз болған қысқа мерзімдік зерттеулер жағдайында бақылаушы инспекцияларды егжей-тегжейлі сипаттайтын қорытындының болуы міндетті.

8.7.3. СҚҚ қорытындысы зерттеу жетекшісінің Стандартқа сәйкестігі туралы өтініші расталған жағдайда ғана аяқталуы тиістігі ұсынылады. СҚҚ қорытындысы қорытынды есепте бастапқы деректер көрсетілетін фактіні де растайды. Зерттеу жетекшісі қорытынды есепте Стандартқа сәйкес келмейтін зерттеу салалары бөліп шығарылғанын қамтамасыз етуге жауап береді.

8.8. Сапаны қамтамасыз ету қызметі және нормативтік талаптармен реттелмейтін зерттеулер

8.8.1. Стандартқа сәйкес келу клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерді мақұлдау үшін нормативтік талап болып табылады. Кейбір сынақ зертханалары өкілетті органға ұсынуға арналған және арналмаған бір зерттеу алаңында жүргізеді. Егер өкілетті органға ұсынуға арналмаған зерттеулер стандартқа сәйкес жүргізілсе, бұл әдетте нормативтік талаптармен реттелетін зерттеулердің Стандартқа сәйкестікке жағымсыз әсер етеді.

8.8.2. СҚ бөлімі жүргізетін зерттеулер тізімінде жұмыс жүктемесіне, сынақ зертханаларының жарамдылығына және сынақ жүргізу процесінде ықтималды өзара әсер етуге тиісті баға беруге нормативтік талаптармен реттелетін, реттелмейтін зерттеулер де көрсетіледі. Бұл міндетті орындау үшін СҚҚ негізгі жоспар-кестенің өзекті данасы қолжетімді болады. Стандарт принциптерінің талаптарына сәйкес келмейтін басталып қойған зерттеудің Стандарт принциптеріне сәйкестігі туралы мәлімдеу тиімсіз болып табылады. Егер Стандарт принциптеріне сәйкес келетін ретінде белгіленген зерттеуді жүргізу Стандарт принциптеріне сәйкес келмейтін зерттеу ретінде жалғаса берсе, бұл нақты құжатталады.

8.9. Шағын сынақ зертханаларында сапаны қамтамасыз ету

8.9.1. Шағын сынақ зертханаларында басшылық үшін тек СҚ арналған қызметкерді ұстау тиімсіз болуы мүмкін. Басшылық СҚ үйлестіруге жауап беретін тұрақты немесе жартылай жұмыспен қамтылған кемінде бір қызметкерді тағайындайды. СҚ қызметкерлерінің жұмыс ұзақтығы тәжірибе жинақтау үшін және СҚ деректерінің қарама-қайшы емес интерпретациясын қамтамасыз ету үшін қажет. Стандартқа сай келетін зерттеулерге қатысатын қызметкерлер сынақ зертханасының басқа бөлімдерінде жүргізілетін клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерге қатысты СҚ функциясын орындай алады. Сынақ зертханасының штаттық қызметкері болып табылмайтын қызметкер егер Стандартқа сәйкестік үшін талап етілетін қажетті тиімділік қамтамасыз етілсе, СҚ функциясын орындауы мүмкін.

8.9.3.Бұл ақпарат үйлестіруге жалпы жауапкершілікті нақты анықтау жағдайында көпорталықты зерттеулерге қосымша қолданылуы мүмкін.

Стандартты қысқа мерзімдік

зерттеулерде қолдану бойынша нұсқаулық

1. Жалпы ережелер

1.1. Осы Стандарт жалпы болып табылады және талдаудың қандай да бір нақты түріне немесе тестілеу тәртібіне қатысты емес. Стандарт қағидаттарының әрекеті жағдайында қысқа мерзімдік зерттеулер нақты әдістер мен техникалық тәсілдердің қолданылуына негізделетін белгіленген нормаларды сақтау арқылы уәкілетті орган үшін жеке мәселе туғызады.

1.2. Қысқа мерзімдік биологиялық зерттеулерге жедел уыттылықты зерттеу, жедел экоуыттылықты зерттеу және мутагенділікті зерттеудің бірқатары кіреді.

1.3. Ұзақтығы шамалы, кеңінен пайдаланылатын әдістемелерді іске қосатын және оңай жаңғыртылатын нәтижелерді беретін, жиі қарапайым сандық немесе сөздік мағына беретін зерттеулер, талдаулар мен өлшемдер түрінде берілетін физика-химиялық зерттеулер болып саналады.

1.4. Дәстүрлі физикалық-химиялық зерттеулерге химиялық қасиеттерін, балқу температурасын, бу серпімділігін, таралу коэффициентін, жарылғыштық қасиеттерін анықтау және тест өткізуге қатысты нұсқаулықтары бар, басқа да осыған ұқсас зерттеулер жатады.

2. Сапаны қамтамасыз ету бағдарламасы

2.1. Сапаны қамтамасыз ету бағдарламасын құжатпен ресімдеу зерттеу инспекциясынан, сынақ зертханасынан немесе рәсімдерден алынған пайданы сипаттауды қамтиды.

2.2. Зерттеулер инспекциясы әдетте эксперименттің негізгі фазасын анықтайтын бірінші қадамға тіркелу арқылы аталған зерттеудің хронологиясына сәйкес жоспарланады.

2.3. Сынақ алаңдарының инспекциялары нақты зерттеулерге сүйенбейді, олар өндірістік орын-жайлар мен коммуникацияларды, сондай-ақ сынақ зертханасы шегінде операцияларды (оның ішінде жабдықтар, қосымша қызметтер, компьютерлік жүйе, арнайы дайындық, экологиялық мониторинг, техникалық қызмет көрсету, калибрлеу және т.б.) қамтиды.

2.4. Процестер инспекциясы да нақты зерттеулерге байланыссыз жүргізіледі. Оларды циклдік сипаттағы операциялар мониторингі және технологиялық процестер мақсатында орындайды және әдетте ерікті тәртіпте жүргізеді. Егер қандай да бір операция сынақ зертханасы аясында өте жиі қайталанса, осы инспекциялар қолданылады, осыған байланысты зерттеуге бағытталған бақылауды жүргізу тиімсіз немесе пайдасыз болып саналады. Қайталану жиілігі өте жоғары фазаларды қамтитын технологияларға бағытталған тексерулерді ұйымдастырған кезде кейбір зерттеулердің эмпириялық сатылары бөлек қайталанбауы мүмкін.

3. Сапаны қамтамасыз ету бойынша қызметкердің міндеттері

3.1. СҚҚ зерттеуінің эмпириялық фазасы барысында белгілі бір стандартты қысқа мерзімдік зерттеулердің көп қайталануына және типтік сипатына байланысты әр зерттеуді жеке-жеке инспекциялаудың қажеті жоқ. Бұл жағдайларда технологияға бағытталған бақылау бағдарламасы зерттеулердің барлық түрін қамти алады. Сапаны қамтамасыз ету СОР-да осы зертханада жүргізілген эксперименттердің сандығын, қайталанатындығын және/немесе күрделілігін назарға ала отырып, осындай инспекциялардың кезеңділігін айтуға болады. Инспекциялар жиілігі тиісті сапаны қамтамасыз ету СОР-да анықталады және тек қана СОР осы тектес барлық процестерді бақылаудың ұдайылылығына кепілдік береді.

3.2. Егер зерттеуге жекелей бағытталған инспекциялар болмаса, онда сапаны қамтамасыз ету есебінде қашан және қандай инспекциялар (мысалы, рәсімдер инспекциясы) жүргізілгені анық сипатталады. Сапаны қамтамасыз ету туралы баяндау хаты қорытынды есептің аудиті туралы куәландырады.

4. Зерттеулерге арналған орынжайлар

Биологиялық in vitro (ин витро) зерттеулері үшін стандарттау нысанасы бірінші кезекте сынақ жүйесінің жұқпалануы болып табылады. Сынақ зертханасы материалдық базаны және рәсімдерді белгілеуі тиіс, солар арқылы мұндай ықтималды ластанудың алдын алуға және (немесе) бақылауға болады.

5. Жабдықтар, материалдар және реактивтер

Тиісті жағдайларда калибрлеу Қазақстан Республикасы заңнамасымен сәйкес фундаменттік физикалық шамалармен өлшемдер байланысын қамтамасыз етеді. Жабдықты сандық анықтаудың ұзақ сақталатын дәлдігін тексеру үшін мезгіл-мезгіл тексеріп отыру қажет. Калибрлегіш стандарттарды салыстыру нысандары деп есептеу керек, бірақ сақтауға қалдыру міндетті емес.

6. Тест-жүйелер

6.1. Физикалық, химиялық. Жоғарыда көрсетілгендей, СОР-ға сәйкес физикалық, химиялық зерттеулерде қолданылатын жабдықты мезгіл-мезгіл тексеру, тазалау, жөндеу және калибрлеу керек (2.4 параграф).

6.2. Биологиялық.

6.2.1. Сипаттау. Іn vitro тест жүйелері үшін сериялардың өсуін, тіршілік ету қабілеттілігін және жұқтырылмағанын құжатпен растау үшін есептілік жүргізу талап етіледі. Іn vitro зерттеулері үшін түпнұсқалығы анықталуы және шығу тегі бекітілуі, қосалқы штаммдар мен тест-жүйелерге қызмет ету режимі анықталуы маңызды.

6.2.2. Бірінші кезекте in vitro зерттеулеріне арналған тест жүйесінің сипаттамасынанықтау. Зерттеу хаттамасында/жоспарында/бағдарламасында сипатталған және жұқпаланудан ада тестілеу жүйесі пайдаланылуын қамтамасыз ету негізге алынады. Бұған, мысалы, генетикалық маркерлер, кариотиптер немесе микоплазмаға тестілерді мерзімдік талдау арқылы қол жеткізуге болады.

6.2.3. Тест-жүйелерді оқшаулау. Қысқа мерзімдік биологиялық зерттеулер жағдайында жануарлардың және өсімдік тектес тестілік жүйелердің оқшаулануын талап етпеуге де болады. Сынақ зертханасының СОР-да денсаулық жағдайын бағалау принципін (мысалы, мекені мен жеткізуші туралы өткендегі ақпарат, бақылаулар, серологиялық талдау) және кейінгі әрекеттерді анықтау керек.

6.2.4. Іn vitro зерттеулеріндегі жұқпа жұқтыратын материалдарды бақылау. Талдау жүргізуге кедергі жасайтын субстанциялардың суға, зертханалық ыдысқа және басқа да зертханалық жабдыққа әсерін болдырмау қажет. Аталған міндетті орындау үшін зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына бақылау топтарын кіргізу керек. Бұдан бөлек, бұл міндеттің жүзеге асырылуына жүйелерді мезгіл-мезгіл тестілеп отыру да көмектесе алады.

6.2.5. Қоректік орталардың қасиеттерін сипаттау. Орталар типтері, компоненттер мен орта партияларының нөмірлері (яғни, антибиотиктер, сарысулар және т.б.) құжатпен расталады. СОР-да мұндай орталардың дайындалуын және қабылдануын қарастырады.

6.2.6. Сынақ жүйесін пайдалану. Белгілі бір жағдайларда жануарлар организмін екінші қайтара пайдалануға немесе бір жануарға көптеген сыналатын нысандарды бір мезгілде тестіленуіне жол беріледі. Барлық осы жағдайларда жануар организмін алдыңғы пайдалану бойынша бүкіл өткендегі құжаттың міндетті түрде сақталуы қамтамасыз етіледі, ал қорытынды есепте оған сілтеме беріледі. Мұндай әдістер зерттелетін затты зерделеуге кедергі келтірмейтіні құжатпен куәландырылады.

7. Зерттелетін заттар (дәрілік заттар) және салыстыру үлгілері (бақылау үлгілері)

7.1. Зерттелетін заттың (дәрілік заттың) және салыстыру үлгісінің (бақылау үлгісінің) әр сериясына қатысты спецификацияларын талапқа сай құру үшін деректер ұсынылады. Қазақстан Республикасында қабылдануына ықпал ету үшін қажетіне қарай бұл ақпаратты осы қағидаларға сәйкес құру ұсынылады. Егер сыналатын нысан әзірленудің бастапқы сатысында болса, сипаттамалардың талдамалық сипатталуын биологиялық зерттеулер жүргізгеннен кейін орындауға болады. Дегенмен, зерттеудің басталу күніне дейін зерттелетін заттың химиялық құрылымы туралы белгілі бір мәліметтерді алу керек.

7.2. Қазақстан Республикасында қабылдануына көмектесу үшін қажетті жағдайларда зерттелетін және сілтемелік нысандардың сақтау жағдайында тұрақтылығын анықтау ұсынылады.

7.3. Зерттелетін заттың/дәрілік заттың байланыстырушы заттағы концентрациясын, тұрақтылығын және гомогенділігін сандық анықтауға қатысты Одаққа мүше мемлекеттердің міндетті талаптарында елеулі айырмашылықтар болған жағдайда, сондай-ақ егер әдетте тұрақты субстанцияны дайындау мен пайдалану арасындағы уақыт аралығы бірнеше минутты құраса, белгілі бір қысқа мерзімдік биологиялық тестілер үшін осы тектес талдауларды параллель орындау мүмкіндігі болмаған жағдайда тестіленетін бұйымның төзімділігін анықтаудың мақсатқа сай еместігін негіздеу қажет. Осы себептер бойынша зерттеу хаттамасында/жоспарында/бағдарламасында талдамалық талаптарды көрсету және мақұлдау, сондай-ақ оларды қорытынды есепте анық қарастыру өте маңызды.

7.4. Оларды алу мақсатында жүргізілген физика-химиялық зерттеулер жағдайында осы Стандарттың 2.6.2.4 және 2.6.2.5 тармақтарына жататын деректер болмауы мүмкін.

8. Стандартты операциялық рәсімдер

Сынақ зертханасы басшылығының міндетіне зертханаларда жүргізілген талдаулар үшін СОР құрылуын бақылау кіреді.

9. Зерттеулер жүргізу

9.1. Егер нақты қысқа мерзімдік зерттеу немесе осы тектес зерттеулер сериясы сынақ зертханасы аясында ұдайы жүргізіліп отырса, қатысуы міндетті негізгі ақпараттың көп бөлігін алатын бір жалпы зерттеу хаттамасын/жоспарын/бағдарламасын құру мақсатқа сай болмауы мүмкін. Оларды сынақ зертханасының басшылығы және осы тектес зерттеуге, сондай-ақ СҚҚ жауап беретін зерттеу жетекшісі (-лері) алдын ала мақұлдайды.

9.2. Мұндай хаттамаларға, жоспарларға, бағдарламаларға экспериментпен байланысты (тестіленетін нысан бойынша егжей-тегжейлі деректер, эмпириялық басталу күні) қосымшаларды күні көрсетілген, зерттеудің өкілетті жетекшісінің қол қоюын ғана қажет ететін қосымша құжат түрінде беру керек. Бұл біріктірілген құжат – зерттеудің жалпы хаттамасы/жоспары/бағдарламасы және зерттеумен байланысты қосымша зерттеу хаттамасы/жоспары/бағдарламасы болып табылады. Мұндай толықтыруларды сынақ зертханасының басшылығына және сапаны қамтамасыз ету жөніндегі қызметкерлерге кешіктірмей беру маңызды.

10. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының мазмұны

10.1. Жалпы зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының мазмұны және олармен байланысты қосымшалар осы Стандарттың 3.2, 4.2 параграфтарда сипатталған келесі айқындалулармен сәйкес келуі тиіс.

10.2. Егер ол дизайн сипаттамасында болса, зерттеудің сипаты мен мақсаты туралы ақпарат міндетті емес.

10.3. осы Стандарттың 3.2.5.1-3.2.5.4 тармақтарының сұрақтары физика-химиялық эксперименттер кезінде болмауы мүмкін.

10.4. осы Стандарттың 3.2.5.5 тармағы бойынша мәліметтерді жалпы қысқаша, қорытынды түрде немесе тиісті СОР-ға немесе тестілеу жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес сілтемемен беруге болады.

11. Зерттеу нәтижелері бойынша есептілікті ұсыну

11.1. Егер жалпы зерттеу хаттамалары, жоспарлары, бағдарламаларын пайдалану арқылы қысқа мерзімдік эксперименттер жүзеге асырылса, көп бөлігінде осы тектес есептерге қажетті жалпы ақпарат бар "стандартталған қорытынды есептер" құру да мақсатқа сай болмауы мүмкін. Оларды сынақ зертханасының басшылығы, сондай-ақ осы тектес зерттеулерді жүргізуге жауапты зерттеу жетекшісі (-лері) алдын ала бекітеді. Онда зерттеуге байланысты күні көрсетілген, зерттеу жетекшісінің қол қоюын ғана қажет ететін қосымша акті ретінде мұндай баянаттарға (яғни зерттелетін нысан туралы егжей-тегжейлі мәліметімен және алынған сандық нәтижелерімен) кеңейтулер берілуі мүмкін. Егер зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы өзгеретін болса немесе оған зерттеу жүргізгенге дейін немесе кейін түзетулер енгізілетін болса, "шаблондық қорытынды есепті" пайдалануға жол берілмейді, тек тиісті толықтырулар "шаблондық қорытынды есепке" енгізіледі.

11.2. Қорытынды есептің мазмұны

11.2.1.. Толық қорытынды есептің құрамы (яғни "стандартты қорытынды есептің" және қосымшаны зерттеумен байланысты) төменде көрсетілген 4.2 параграфта сипатталған талаптармен, ықтималды шегерілумен келісілуі тиіс:

11.2.2. Егер зерттеу осы деректерді белгілеу үшін жүргізілсе, тазалығын, тұрақтылығын және біртектілігін қоса, зерттелетін заттың (дәрілік заттың) параметрлерін анықтау өзекті болмай қалуы мүмкін.

11.2.3. Қорытынды. Қажет болғанда рәсімдер аудитін жүргізуді көрсету талап етіледі. Сапаны қамтамасыз ету жөніндегі қорытындыда қорытынды есепке аудит жүргізілгенін анық көрсету қажет.

In vitro

(ин витро) зерттеулері үшін Стандарт қолдану бойынша нұсқау

1. Міндеттері

1.1. Сынақ зертханасының басшылығы

Сынақ зертханасы басшылығы міндеттерінің ауқымды бөлігі жалпы сипатта болады және in vitro және in vivo зерттеулері үшін тең дәрежеде қолданылады. Зерттеуді қазіргі заманға және талапқа сай жүргізетін білікті қызметкерлермен және тиісті құрал-жабдық және аппаратурамен қамтамасыз ету бойынша сынақ зертханасының басшылығына қойылатын талаптар. сынақ зертханасының басшылығы қызметкерлердің өздері орындаған қызметті анық түсінетініне кепілдік бере алады. Іn vitro зерттеулері үшін бұл асептикалық емшараларды және биологиялық қауіпті материалдармен жұмыс істеуді арнайы оқып-үйренуге тура келуі мүмкін. In vitro зерттеулері үшін арнаулы аймақтардың болуы және сынақ жүйесінің ластануын болдырмау шараларын орындау талап етілуі мүмкін. Кейбір in vitro зерттеулері үшін патенттелген материалдарды немесе зерттеу жүргізуге арналған жинақтарды пайдалану қажет болуы мүмкін. Осы Стандартқа сәйкес келетін зерттеулерде пайдаланылатын материалдар тиісті сапа жүйесін пайдаланумен, осылайша, олардың сәйкестігі туралы негізгі жауапкершілікті дайындаушыға немесе жеткізушіге жүктей отырып, сәйкестік тұрғысынан өндіріліп, тестіден өткізілсе де, сынақ зертханасы басшылығының міндеті - бұл шарттардың жеткізушілердің қызметін, әдістемелерін және саясаттарын бағалау арқылы тиісті үлгіде орындалғанын растау.

1.2. Зерттеу жетекшісі

1.2.1. Зерттеу жетекшісінің жалпы міндеттері зерттеу түріне байланысты емес, ал Стандартта атап көрсетілген міндеттері in vitro зерттеулеріне де қолданылады. Зерттеу жетекшісі зерттеуді бақылауды қамтамасыз етуде орталық және бірегей тұлға болып қала береді және зерттеудің жалпы жүргізілуіне және зерттеу туралы есепті құрастыруға жауапты болады.

1.2.2. In vitro зерттеулерінде зерттеу жетекшісі тест-жүйелердің негіздемесі мен сипаттамасының құжат жүзінде ресімделуіне, яғни in vitro зерттеулерінде жүзеге асыруға өте күрделі болуы мүмкін қызметтерге ерекше назар аударады. Мысалы, организмдердің белгілі бір түрлерінің пайдаланылуын оларды зерттеушіні қызықтыратын әсерлерді бағалау үшін қолайлы модель ететін сипаттамаларды құжаттаумен негіздеуге болады. Белгілі бір жануардың сипаттамасын жануардың түрі, штаммы, қосалқы штаммы, жеткізілу көзі, дене салмағы ауқымының нөмірі, жынысы мен жасы көрсетілетін қарапайым құжат құрастыру арқылы беруге болады.

1.2.3. Тест-жүйені таңдауды негіздеу үшін зерттеу жетекшісінен зерттеу әдісінің ресми бекітілгені немесе ресми бекітілген эталонды зерттеу әдісімен құрылымдық, функционалдық және (немесе) механикалық тұрғыдан ұқсас екені туралы құжатты рәсімдейді. Ресми бекітілген эталонды зерттеу әдісімен құрылымдық, функционалдық және (немесе) механикалық тұрғыдан ұқсас болып табылатын жаңа зерттеу әдістерін пайдаланар алдында зерттеу жетекшісі жаңа зерттеу әдісінің тиісті салыстыру үлгісі (бақылау үлгісінің) көмегімен бағалауда салыстырмалы тиімділігінің бар екені туралы расталған құжат ұсынады.

1.2.4. In vitro жүйелерінің сипаттамаларын құжат түрінде рәсімдеу қиын міндет. Алайда зерттеу жетекшісі жеткізушінің көмегімен кейбір тест-жүйелерін (жасушалар желісі, жасы, тасымалдануы, шығу тегі) сипаттамасын құжаттауға, сондай-ақ қажет болғанда оң, теріс бақылау нысандарын, өңделмеген бақылау нысандарын және (немесе) реактив бақылау нысандарын қоса, тиісті салыстыру үлгілерін (бақылау үлгісінің) көмегімен құжат түрінде белгілеп, сынақ жүйесін сипаттауға мүмкіндігі бар. Ерекше жағдайларда патенттелген материалдарды немесе in vitro сынақтарын өткізуге арналған жинақтарды пайдалану қарастырылады. Мұндай материалдардың немесе сынақ жиынтықтарының тиімділігіне жеткізуші, өндіруші немесе патент иесі кепілдік береді, ал сынақ зертханасының басшылығы жеткізушінің, жоғарыда көрсетілгендей, мысалы, сатушының қызметін, әдістемесін және саясатын тексере отырып, сапа критерийлеріне сәйкес болуына жауапты, аталған материалдардың немесе жинақтар сипаттамаларының зерттеу жүргізу талаптарына іс жүзінде жауап беретінін және сынақ жүргізуге арналған жинақтардың тиісінше валидацияланғанын және көзделген қолдану мақсатына сай келетінін растауға зерттеу жетекшісі ғана жауапты. Бұл материалдардың немесе сынақ жиынтықтарының сапасы мен сенімділігі зерттеу нәтижелерінің сапасы мен сенімділігіне тікелей әсер ететіндіктен, зерттеу жетекшісінің жеткізуші ұсынған сапаны бақылау құжатының толықтығы мен тиімділігін мұқият зерттеп, сыни тұрғыдан бағалайды. Зерттеу жетекшісі, дайындаушы пайдаланған сапа жүйесінің сәйкестігін бағалайды және сынақ жүйесінің пайдалануға жарамдылығын бағалауға қажетті барлық құжаттары қолында болады.

1.3. Зерттеу қызметкерлері

Қызметкерлер қолданылатын жерлердегі асептикалық жағдайларға қойылатын талаптарды мұқият қадағалайды және in vitro зерттеулерін жүргізу кезінде сынақ жүйесінің патогенді ластануын болдырмау үшін тиісті рәсімдерді орындайды. Сонымен қатар, қызметкерлер сынақ жүйелері арасында айқаспалы ластануды болдырмау үшін тиісті практикаларды қолданады және зерттеу тазалығын қамтамасыз етеді. Зерттеу қызметкерлері сынақ жүйелерін оқшаулауға және биологиялық қауіпті материалдарды қолданумен байланысты зерттеулерге қойылатын талаптарды меңгереді және қатаң түрде ұстанады. Іn vitro зерттеулері кезінде қауіпті химиялық заттарды пайдаланудан болатын қауіптерді азайту үшін тиісті сақтандыру шараларын қолдану керек.

2. Сапаны қамтамасыз ету

2.2. Инспекциялауға жатқызылатын арнайы салалар олармен шектелмей мына рәсімдер мен шараларды қамтиды:

2.2.1. Сынақ жүйесінің тиімділігі үшін қатер шегіндегі болып табылатын жасушалық және тіндік өсірінді орталары компоненттерінің және сынақ жүйесінің тиімділігіне олардың әсер етуіне қатысты басқа материалдардың партияларына (мысалы, бұзаудың фетальді сарысуы) мониторинг жүргізу;

2.2.2. Жасушалардың, тіндердің және басқа индикаторлық материалдардың функционалдық және/немесе морфологиялық статусына (және бүтіндігіне) баға беру және қамтамасыз ету;

2.2.3. Бөгде жасушалармен, микоплазмамен және басқа да патогендермен немесе басқа кездейсоқ агенттермен әлеуетті ластану мониторингі;

2.2.4. Зерттелетін элементтер мен тест-жүйелердің ластану көздерін төмендету және жабдықтар мен аппаратураларды тазалау және зарарсыздандыру;

2.2.5. Мамандандырылған жабдықты тиісінше пайдалануды және қызмет көрсетуін қамтамасыз ету;

2.2.6. Жасушалар мен тіндердің тиісінше криоконсервациялануын және қалпына келтірілуін қамтамасыз ету;

2.2.7. Мұздатып қатырылған күйде сақтағаннан кейін материалдарды шығарып алу үшін тиісті жағдайлар жасау;

2.2.8. Жасушалық және тіндік өсірінділер үшін пайдаланылатын материалдар мен жеткізілімдердің стерильділігін қамтамасыз ету;

2.2.9. Түрлі зерттеулер мен сынақ жүйелері арасында тиісті бөлуді ұстап тұру;

2.1. Жалпы, СҚ-мен байланысты қызмет in vitro және in vivo зерттеулері үшін елеусіз ерекшеленеді. In vitro зерттеулері кейбір жағдайларда қысқа мерзімдік зерттеулер ретінде жіктеледі; мұндай жағдайларда осы Стандартқа 1 қосымша талаптары қолданылады. Стандартта, ең алдымен, зерттеудің қатер шегіндегі фазаларын СҚҚ инспекциялауын талап етеді, сондықтан in vitro зерттеулерінде осындай зерттеулердің қатер шегіндегі фазаларының (және қатер шегіндегі аспектілердің) қандай екенінен СҚҚ жақсы хабар болуы маңызды. Сондықтан зерттеу жетекшісі, жетекші зерттеушілер және зерттеуші қызметкерлер тиісті салаларда сапаны қамтамасыз ету қызметімен инспекциялар жүргізу нұсқаулығын бірлесіп әзірлейді. Сапаны қамтамасыз ету бағдарламасы in vitro зерттеулерінің арнайы аспектілеріне де қатысты болғандықтан, СҚҚ қызметкерлеріне білім беру және оқытып-үйрету in vitro зерттеулерінің арнайы салаларында өзекті проблемаларды тану қабілетін қалыптастыруға нақты бағытталады.

3. Орынжайлар

3.1. Жалпы ережелер

Осы Стандарт сынақ зертханаларының оларда орындалатын зерттеулерге қойылатын талаптарға сәйкес келуін және әр зерттеудің тиісінше және кедергісіз орындалуын қамтамасыз ету үшін түрлі қызмет түрлері арасында тиісінше бөлуді ұстап тұру керектігін белгілейді. Іn vitro зерттеулері үшін әдетте шектеулі жұмыс кеңістігі талап етіледі және басқа зерттеулерді жүргізуді жоққа шығаратын арнайы орынжайлар талап етілмейді, бір мезгілде бір ғана физикалық ортада жүргізілетін in vitro зерттеулерінің тиісінше бөлінуін қамтамасыз ету үшін шара қолдану керек.

3.2. Тест-жүйелердің жабдықталуы

3.2.1. Тест-жүйелерді оқшаулау үшін қолда тест-жүйелердің ластану мүмкіндігін төмендететін орынжайлар немесе аумақтар болуы қажет.

3.2.2. Жеткілікті түрде бөліне алатын жағдайда (тиісті идентификаторлар, зерттеулерді айыру үшін белгілер немесе бөліп орналастыру), сондай-ақ бірге инкубациялаған кезде ластануды басқа зерттеулерге енгізу үшін бір де бір зерттелетін элемент жеткілікті түрде ұшатын болып табылмайтын жағдайда түрлі зерттеулерге жататын жасушалар немесе тіндерді бір ғана инкубаторда инкубациялау.

3.2.3. Зерттеулердің қатер шегіндегі фазаларын бөлу кеңістіктік ғана емес уақытша қатынаста да мүмкін болады. Жасушалық немесе тіндік өсірінділермен манипуляция, мысалы, қосалқы өсіру шаралары, зерттелетін элементі қосу және т.б. әдетте стерильділігін қамтамасыз ету және сынақ жүйелерін, сондай-ақ зерттеу қызметкерлері мен қоршаған ортаны қорғау үшін тігінен ламинарлық ауа ағынымен кабинеттерде орындалады. Мұндай жағдайларда зерттеулер арасында айқаспалы ластануды болдырмау үшін тиісінше бөлуді егер қажет болса, түрлі қызмет түрлерінде пайдаланылатын тиісті зертханалық жабдықтар мен кабинеттің жұмыс беткейлерін мұқият тазалау және зарарсыздандыру, стерилизациялау арқылы жеке зерттеулерде пайдаланылатын сынақ тест-жүйелерімен бірізді манипуляциялар жасау арқылы қамтамасыз етуге болады.

3.2.4. Бөлек бөлме немесе тест-жүйелердің ұзақ мерзімдік сақталуын қамтамасыз ететін арнайы жабдығы бар аумақ болады. Жабдық, соның ішінде сақтауға арналған контейнерлер ұзақ уақыт бойы тест-жүйелердің бүтіндігін сақтау үшін тиісті жағдайды қамтамасыз етеді.

3.3. Зерттелетін заттарды (дәрілік заттарды) және салыстыру үлгілерін (бақылау үлгілерін) өңдеуге арналған орынжайлар.

Стерильділік in vitro зерттеулерінде маңызды фактор болып табылады. Зерттелетін және эталонды заттарды байланыстырушы заттар бар араластыру және дайындау үшін пайдаланылатын орын-жайлар немесе аумақтарды асептикалық жағдайларда жұмыс істеуге болатындай жағдайда қамтамасыз ету керек және сонымен тестіленетін және стандартты нысандарды (үлгілерді) дайындау барысында олардың ластану мүмкіндігін төмендету арқылы сынақ жүйесін және зерттеуді қорғауды қамтамасыз ету керек.

4. Жабдықтар, материалдар мен реагенттер

4.1. Жеке in vitro зерттеулерінің бүтіндігі және сенімділігі үшін белгілі бір жабдық үшін тиісті жағдайлар қамтамасыз етіледі (ұдайы техникалық қызмет көрсету, микротаразылар, микротамшуырлар, тігінен ламинарлық ауа ағыны бар кабинеттерді немесе инкубаторлар). Арнайы жабдық үшін тұрақты бақылауды немесе дабыл құрылғыларын орнатумен қатар шектік шамаларды ретке келтіруді қажет ететін қатер шегіндегі параметрлерді анықтау керек.

4.2. Осы Стандарттың таңбалануы мен жарамдылық мерзіміне қатысты реагенттерге қойылатын талаптары тең дәрежеде in vitro зерттеулері үшін пайдаланылатын реагенттерге де қолданылады.

5. Тест-жүйелер

5.1. In vitro сынақ жүйелері – бұл, негізінен, биологиялық жүйелер, дегенмен әдеттегі in vivo зерттеулерге ұқсас ең соңғы әзірленімдердің кейбірінде (мысалы, токсикогеномикаға арналдған гендер жиынтығы) физико-химиялық тест-жүйелердің кейбір белгілері болуы мүмкін, ал басқасы, мысалы, токсикометабономика, көп жағынан талдамалық әдістемеге негізделуі мүмкін. Патенттелген сынақ жиынтықтарын қоса, сынақ жиынтықтары да сынақ жүйелері ретінде саналуы керек.

5.2. Тест-жүйелерге арналған жағдайлар

Кез келген басқа тест-жүйелердегі сияқты сақтаған кезде және зерттеу жүргізу барысында сынақ жүйесінің сапасы мен бүтіндігін қамтамасыз ету үшін тиісті жағдайларды анықтау, қолдау және мониторинг жүргізу қажет. Бұған жасушаларды қайта себу мөлшерін және популяцияның еселену уақытының көрсеткіштерін қоса, сынақ жүйесінің өмір сүру қабілетін және реактивтілігін демеу және мониторинг жүргізудің құжатпен рәсімделген анықтамасы жатады. Сонымен қатар, қоршаған орта шарттарын (мысалы, сақтауға арналған сұйық азотпен мұздатып қатыру жүйесінде сұйық азот деңгейі, температура, инкубаторлардағы ылғалдылық және СО2 концентрациясы және т.б.), сондай-ақ сапасы мен бүтіндігін сақтауға қажетті сынақ жүйесімен жасалған кез келген манипуляцияларды тіркеу керек (мысалы, антибиотиктермен немесе зеңге қарсы дәрілермен өңдеу, қосалқы өсіру, өздігінен болатын жағдайлар жиілігін қысқарту үшін іріктеп өсіру). Сынақ жүйесін сақтаған кезде қоршаған ортаның тиісті талаптарын сақтау басқа биологиялық жүйелерге қарағанда аталғандар үшін елеулі дәрежеде әсер етуі мүмкін болғандықтан, бұл тіркеу деректері аталғандардың сапасы мен сенімділігін демеу үшін ерекше маңызды болуы мүмкін.

5.3. Жуырда алынған сынақ жүйелері

Зерттеудің тіркеу деректерінде in vitro тест-жүйелерін жеткізушіден алынған құжаттаманы талдау және сақтау керек (мысалы, шығу тегі, жасы/ пассаждар саны, жасушалардың қосарлану уақыты және тест-жүйені сәйкестендіруге көмектесетін басқа да тиісті сипаттамалар). Өмірге қабілеттілігін, жарамдылығын (мысалы, жасушалар мен тіндердің функционалдық және (немесе) морфологиялық статусын, белгілі немесе болжамды микробтық немесе вирустық ластануына жүргізілетін сынақтар) және сынақ жүйесінің сезімталдығын бағалау үшін алдын ала анықталған критерийлерді пайдалану керек. Мұндай баға берулердің нәтижелері құжатпен рәсімделеді және зерттеудің тіркеу жазбаларында болады. Егер бұлай баға беру мүмкін болмаса, мысалы, бастапқы жасушалар өсірінділерін немесе "қалпына келтірілген органдарды" пайдаланған кезде жеткізуші мен пайдаланушы арасында сынақ жүйесінің жарамдылығын бағалау механизмі және құжатпен рәсімделеді. Теріс және оң бақылау нысандарына қатысты тест-жүйенің тиімділігіне мониторинг жүргізу және тіркеу деректері белгілі бір тест-жүйенің сезімталдығының жеткілікті дәлелі бола алады. Зерттеудің сапасына, дұрыстығына және сенімділігіне әсер ететін сынақ жүйесімен болған қандай да бір проблемалар құжатпен рәсімделуі тиіс және қорытынды есепте талқылануы тиіс. Сатушы жеткізген сынақ жүйелерімен болған мәселелерге сатушының назарын аудару керек және түзету шараларына қол жеткізу қажет.

5.4. Тест-жүйелер туралы жазбалар

5.4.1. Стандарт тест-жүйелер келіп түскен кезде олардың дереккөзі, келіп түскен мерзімі және жағдайы туралы жазбалардың сақталуын талап етеді; жасушалар мен тіндер үшін мұндай жазбалар тек тікелей дереккөзді ғана емес (мысалы, коммерциялық жеткізуші), жасушалар немесе тіндер бөлінген шығу тегінің негізін де қамтиды (мысалы, бастапқы жасушалар немесе донорлық сипаттамалары бар тіндер; белгілі негіздерден алынған бейімделген жасушалық желілер және т.б.). Басқа мәліметтер:

1) осы арқылы бастапқыда жасушалар немесе тіндер алынған әдісті (мысалы, тіндер эксплантынан алынған, қалыпты немесе обырлық тіндерден алынған биопсиялар, плазмалық трансфекция немесе вирустық трансдукция арқылы гендердің тасымалдануы және т.б.),

2) сақтау хронологиясын,

3) жасушалық желілердің пассаждар санын,

4) өсіру шарттарын және қосалқы өсіру аралықтарын,

5) мұздатып қатыру/еріту шарттарын және т.б.) қамтиды.

Трансгенді тест-жүйелер үшін трансгеннің шығу тегін де анықтау және трансгендерді экспрессиялау арқылы тиісті басқарылуын жүргізу қажет.

5.4.2. Сақтау және пайдалану кезінде тест-жүйелердің тиісті таңбалануына ерекше назар аудару керек, оған таңбаланудың тозуға төзімділігін қамтамасыз ету жөніндегі шаралар кіреді. Тест-жүйелердің дұрыс сәйкестендірілуін қамтамасыз ету бойынша шаралар қабылдау керек, әсіресе контейнерлер өлшемі мен сақтау шарттары (мысалы, криоыдыстар сұйық азотта, бір контейнерде сақталатын бірнеше тест-жүйелер) таңбалану үшін қатер шегіндегі факторлар болуы мүмкін.

5.4.3. Таңбалануы мен сақтау мерзімдеріне қатысты тест-жүйелер мен реагенттерге арналған осы Стандарттың талаптары тең дәрежеде in vitro тест-жүйелері ретінде пайдаланылатын сынақ жүргізуге арналған жинақтарға да қолданылады. Тест-жүйелер ретінде немесе, мысалы, талдамалық мақсатта пайдаланылатын сынаққа арналған барлық жинақтардың жарамдылық мерзімі көрсетілген. Аталған жарамдылық мерзімін ұзарту тек құжатпен рәсімделген баға беру (немесе талдау) негізінде ғана жүзеге асырыла алады. Тест-жүйелер ретінде пайдаланылатын сынақ жүргізуге арналған жинақтарға баға беріледі, ол құжатпен рәсімделеді және жарамдылық мерзімі өткеннен кейін де реакция бақылаудың тарихи көрсеткіштерінен ауытқымайтынына дәлел бола алады. Мысалы, оң, теріс бақылау және (немесе( реактивті бақылау (тасымалдағыш, сұйылтқыш) нысандарына қатысты сынақ жүргізуге арналған жинақтардың тиісті партиясының бұрын тіркелген бақыланатын реакцияларынан. Жарамдылық мерзімін ұзарту туралы зерттеу жетекшісінің құжатпен рәсімделген шешімі осы баға беру процесі үшін дәлел болып табылады.

5.4.4. Жаңылысуларды болдырмас үшін тест-жүйелердің номенклатурасы және тест-жүйелердің таңбалануы дәл анықталуы тиіс, ал жекелеген зерттеулер кезінде алынған барлық жазбаларда ресми қабылданған тест-жүйелердің белгіленуі болуы керек.

6. Тестіленетін және стандартты нысандар (соның ішінде теріс және оң бақылау нысандары)

6.1. Жалпы, осы Стандарттарда атап көрсетілгендерінен басқа, сынақ жүйелері қолданылатын in vitro зерттеулерінде пайдаланылатын тестіленетін және стандартты үлгілердің сақтауға және сипаттамаларын айқындауға, сынамаларды алуға, өңдеуге, іріктеуге қойылатын арнаулы талаптар жоқ. Алайда, тест-жүйелердің микробты жұқтыруын болдырмау үшін оларды өңдеген кезде асептикалық жағдай талап етілуі мүмкін.

6.2. Оң, теріс бақылау және (немесе( реактивтерді бақылаудың (тасымалдағыш, сұйылтқыш) концентрациясын және біртектілігін анықтау қажет болуы мүмкін, себебі бұл көрсеткіштердің болуы тест-жүйелердің оларға түзеткіш, күтілетін жауап ретіндегі реакциясының жеткілікті дәлелі бола алады.

6.3. Бақылау нысандарының (үлгілердің) жарамдылық мерзімі де құжатпен рәсімделген бағалау немесе талдау негізінде ұзартылуы мүмкін. Бұлай бағалау тиісті тест-жүйелердің оң, теріс бақылау және (немесе) реактивті бақылау нысандарына реакциясы сынақ зертханаларында сақталатын, өз кезегінде жарияланған эталонды көрсеткіштермен салыстырылуы тиіс тарихи бақылау көрсеткіштерінен ауытқымайтынына құжатпен растаудан тұрады.

7. Стандартты операциялық рәсімдер

7.1. 2.7.4 параграфында келтірілген мысалдарға қосымша ретінде, in vitro зерттеулері үшін спецификалық қызмет түрлері мен процестер бар, олар Стандартты операциялық рәсімдерде баяндалу керек. Мұндай СОР in vitro сынақтарын жүргізумен байланысты сынақ орталығының төмендегі қызмет үлгілерін қосымша қамтиды, бірақ олармен шектелмейді:

7.2. Зертхана

Ауада және беткейлерде патогенді микроорганизмдердің болуына қоршаған ортаға мониторинг жүргізу, тазалау және зарарсыздандыру, сынақ зертханасында немесе сынақ жүргізетін аумақта жұқпалар немесе ластанулар орын алған жағдайда қабылданатын әрекеттер.

7.3. Жабдық

Жасушалар мен тіндердің өсірінділерімен жұмыс істегенде пайдаланылатын жабдықтар мен құралдарды, мысалы ламинарлық шкафтарды және инкубаторларды пайдалану, техникалық қызмет көрсету, өндірілуін бақылау, жинау және залалсыздандыру; тест-жүйелерді сақтауға арналған контейнерлердегі сұйық азоттың деңгейіне мониторинг жүргізу; калибрлеу және инкубаторлардағы температураға, ылғалдылыққа және СО2 деңгейіне мониторинг жүргізу.

7.4. Материалдар, реагенттер және ерітінділер

Жарамдылығын бағалау, жарамдылық мерзімін ұзарту, баға беру және стерильділігін ұстап тұру, таралған патогенді контаминанттар скринингі; еріткішті (сұйылтқышты, тасымалдағышты) таңдау және пайдалану рәсімін сипаттау; еріткіштің (тасымалдағыштың) және тест-жүйенің үйлесімділік верификациясы рәсімдері.

7.5. Тест-жүйелер

Жасушалар мен тіндерді сақтау шарттары және мұздатып қатыруға және ерітуге арналған шаралар, таралған патогендерге зерттеу жүргізу; ластайтын заттардың болуын көріністеу арқылы тексеру; тікелей келіп түскеннен кейін де, пайдалану барысында да жасалғандай, келіп түскеннен кейін және падаланған кезде тест-жүйелердің қасиеті мен сезімталдығын қамтамасыз ету үшін жүргізілетін тексеру шаралары (мысалы, тиімділік критерийлерін пайдалану арқылы); морфологиялық баға беру, фенотипті бақылау немесе кариотип тұрақтылығын бақылау, трансген тұрақтылығын бақылау; өсіріндіні ынталандыру режимі, қосалқы өсіру аралықтарын көрсете отырып, өсіру шарттары; биологиялық қауіпті материалдарды және тест-жүйелерді өңдеу, тест-жүйелерді утилизациялау шаралары.

7.6. Зерттеу жүргізу

Асептикалық техникалар, зерттеу дұрыстығының тиімділік критерийлері, талдауды екінші қайтара жүргізуге арналған критерийлер.

7.7. Сапаны қамтамасыз ету

Қатер шегіндегі фазаларды анықтау, инспекциялар жиілігі.

8. Зерттеу жүргізу және зерттеу нәтижелері туралы есептер

8.1. Осы Стандарттың іn vitro зерттеулерінің тиімділігіне қоятын талаптары дәстүрлі қауіпсіздік зерттеулеріне қойылатын талаптармен бірдей.

8.2. Іn vitro зерттеулеріне тән бірнеше мәселе бар. Алайда, қателіктерді қадағалау және тест-жүйелердің тиімділігіне баға беру мақсатында жүзеге асырылатын кез келген ішкі бақылауды (оң, теріс бақылау, реактивті бақылаудың тиісті нысаны және өңделмеген нысан) барлық in vitro зерттеулерде зерттелетін затпен (дәрілік затпен) бір мезгілде орындау керектігі туралы (ғылыми) талап сияқты бұл мәселелер, негізінен, ғылыми, техникалық сипатқа ие.

9. Жазбалар мен материалдарды сақтау

9.1. Сақтауға қойылатын осы Стандарттың жалпы талаптары in vitro зерттеулеріне де қолданылады. Сынақ жүйесінің ұқсастығын және (немесе) зерттеуді жаңғырту мүмкіндігін растау үшін, ұзақ уақыт бойы сақтауға болатын тест-жүйелердің, әсіресе, саны шектеулі тест-жүйелердің үлгілерін (мысалы, жасушалық желілердің арнайы қосалқы клондары, трансгенді жасушалар және жасушалар, т.б.) сақтау керек.

9.2. Қысқа мерзімдік зерттеулер қатарына жатқызылуы мүмкін in vitro зерттеулерінің, әсіресе in vitro зерттеулері қауіпсіздік зерттеулерінің негізін құрайтын жағдайларда зерттелетін заттың (дәрілік заттың) сынамаларын сақтау мүмкіндігін назарға алу қажет.

9.3. Сонымен қатар, тарихи оң, теріс, пайдаланылмаған нәтижелері және (немесе) тест-жүйе реакциясының рұқсат етілген ауқымын анықтау үшін пайдаланылатын еріткішті бақылау құралының нәтижелері туралы жазбаларды сақтау керек.

Стандартқа сай зерттеулер жүргізу кезіндегі

зерттеу жетекшісінің рөлі және лауазымдық міндеттері

1. Зерттеу жетекшісінің рөлі

1.1. Зерттеу кезінде зерттеу жетекшісі оған толық ғылыми басшылық етуге түпкілікті жауапкершілігі бар жалғыз бақылаушы тұлға болып табылады. Зерттеу жетекшісінің басты рөлі солай атқарылады, ал осы Стандартта белгіленген барлық қызметтік міндеттері мен міндеттемелері осылай жүзеге асады. Кез келген уақытта жүргізілген зерттеу кезінде бір ғана жетекші әрекет етеді.

1.2. Зерттеу жетекшісінің лауазымы зерттеудің ғылыми, әкімшілік және атқару тараптарының бақылануына кепілдік қызметін атқарады. Зерттеу жетекшісі бұған басқарушы аппараттың, ғылыми/техникалық қызметкерлердің және сапаны қамтамасыз ету бағдарламаларының күштерін жұмылдыру жолымен қол жеткізеді.

1.3. Жұмыстар бір сынақ алаңынан көп жерлерде жүргізілетін және зерттеу жетекшісінің тікелей қадағалау жүргізуге мүмкіндігі болмайтын көп орталықтық зерттеулер кезінде зерттеу операцияларын бас зерттеуші деп аталатын, тиісті үлгідегі даярлықтан өткен, білікті және тәжірибелі штаттық қызметкер бақылайды. Зерттеу жетекшісі атынан әрекет ете отырып, ол Стандарттың қолданылатын қағидаларына сәйкес эксперименттің нақты белгіленген фазаларының жүргізілуіне жауапкершілік жүктейді.

1.4. Зерттеу жетекшісінің лауазымын, әдетте, зерттеу хаттамасының/жоспарының/бағдарламасының дизайны мен бекітілуіне, сондай-ақ деректердің, талдаулардың және есептіліктің жиналуын бақылауға жауап беретін, зерттеулердің ғылыми аспектілеріне жетекшілік ететін қызметкер атқарады. Оған эксперимент нәтижелері бойынша жалпы қорытынды шешімдер шығару міндеті жүктеледі. Жетекші ғылыми қызметкер ретінде, зерттеу жетекшісі эксперимент барысында алынған деректерден хабардар бола отырып, сондай-ақ зерттеудің қорытынды есебіне енгізу үшін оларға сәйкес келетін жеке баяндамаларды қабылдаумен және зерттеумен, басқа зерттеушілермен және (немесе) жетекші зерттеушімен ынтымақтасады.

1.5. Экспериментті дұрыс жүргізу үшін зерттеу жетекшісі әкімшілік тәртіпте олардың сапаға сай келуін және кестеге сәйкес қолжетімділігін қамтамасыз ету үшін қызметкерлер, құрал-жабдық және материалдық база сияқты басшылыққа ұсынылған ресурстардың арақатынасын талап етеді және белгілейді.

1.6. Міндетті шарттарды қадағалау да зерттеу жетекшісінің міндетіне кіреді. Бұл рөлінде ол зерттеудің Стандартқа сәйкес жүзеге асырылуын қамтамасыз етуге жауап береді, оны растау үшін зерттеудің қорытынды есебіне қол қою талап етіледі.

2. Басшылықтың міндеттері

Сынақ зертханасының басшылығына зертхананың Стандартқа сәйкес қызмет атқаруын қамтамасыз ету жауапкершілігі жүктеледі, онда барлық салалардағы жұмысты тиімді ұйымдастыру және білікті және тәжірибелі қызметкерлердің жеткілікті санын, соның ішінде зерттеу жетекшілерін, ал бірнеше алаңдарда зерттеу жүргізу қажет болғанда жетекші зерттеушіні (-лерді) тағайындау қамтылады.

2.1. Зерттеу жетекшілерін тағайындау

2.1.1. Сынақ зертханасының басшылығы, егер бұл Стандарт қағидаттарының қадағалануын бақылау бағдарламаларында талап етілсе, зерттеу жетекшілерін, олардың орынбасарларын және жетекші зерттеушіні (-лерді) таңдау және тағайындау рәсімдерін айқындайтын құжатты бекітеді.

2.1.2. Зерттеуге жетекшіні, сынақ зертханасының басшылығын тағайындай отырып, аталған қызметкердің ағымдағы немесе күтілетін жұмыс жүктемесімен танысып алу керек. Сынақ зертханасының ішінде әр адамның орындайтын жұмыс көлемін бағалау үшін әрбір зерттеу жетекшісіне бекітілген эксперименттердің түрлері мен жүргізілу мерзімдері туралы ақпарат кіретін жұмыстардың негізгі кестесін пайдалануға болады. Бұл – зерттеулерді бөлу кезіндегі де пайдалы басқару құралы.

2.1.3. Зерттеу жетекшісін және (немесе) жетекші зерттеушіні ауыстыру белгіленген рәсімдерге сай жүргізіледі және құжат жүзінде ресімделеді.

2.2. Зерттеу жетекшілерін оқыту және кәсіби даярлау

2.2.1. Басшылық барлық жұмыс бағыттары бойынша зерттеу жетекшісінің оқытылуы мен кәсіби даярлануының құжатпен расталуын қамтамасыз етеді. Оқыту бағдарламасы зерттеу жетекшілерінің Стандартты толық және айқын түсінуін және сынақ зертханасының жұмыс тәртібі туралы тиісінше мағлұматтануын қамтамасыз етеді. Бұған сынақ зертханасына және белгілі бір зерттеу түріне қатысы бар басқа да нұсқаулықтар мен ұйғарымдарды білуді және іс жүзінде игеруді жатқызуға болады. Кәсіби даярлыққа құзырлы лауазымдық тұлғалар тікелей қадағалап отыратын жұмыс тәжірибесі кіреді. Бақылау кезеңдері немесе экспериментте іске қосылған әрбір бағыт аясындағы еңбек өтілі тиісті практикалық аспектілер мен ғылыми қағидаттардың пайдалы, негізге алынатын түсінігін, сондай-ақ байланыс тәсілдерін жолға қоюға көмектесуді қамтамасыз етеді. Ведомство ішіндегі және дербес семинарлар мен курстарға бару, кәсіби қоғамдарға қатысу және қолайлы әдебиетке қол жеткізу зерттеу жетекшілеріне олардың ғылыми саладағы әзірленімдер туралы ағымдағы мағлұматтануын қолдауға мүмкіндік береді. Кәсіби даму үздіксіз жүргізіледі және мерзім сайын қайта қаралып отырады. Кез келген оқыту және даярлауды құжатпен растау және жазбаларды тиісті билік органдары белгілеген уақыт бойы сақтау қажет.

2.2.2. Мұндай бағдарламалар туралы ресми есептерде практикалық оқыту бірізділігі көріністеледі және қызметкер құзыретті болып саналатын басқармада зерттеудің түріне нақты нұсқау беріледі. Уақыт өте келе, жаңа технология, операциялар немесе нормативтік талаптар енгізілгеннен кейін қосымша даярлау немесе қайта даярлау қажет болады.

3. Зерттеу жетекшісінің міндеттері

3.1. Зерттеу жетекшісі зерттеудің ғылыми жүргізілуіне түпкілікті жауап беретін және зерттеудің Стандартқа сәйкестігін растайтын тұлға болып табылады. 3.2. Зерттеудің басталуы

3.2.1. Зерттеу жетекшісі өзінің қолын қоюмен зерттеудің басталу сәтіне дейін дайындалатын зерттеу хаттамасын, жоспарын, бағдарламасын мақұлдайды. Бұл құжатта эксперимент міндеттері мен бүкіл өту барысын, сондай-ақ оларға жету тәсілін нақты белгілеу керек. Зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына кез келген толықтырулар жоғарыда көрсетілуіне сәйкес бекітіледі. Көп орталықтық зерттеудің хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында жетекші зерттеушінің және әрбір сынақ зертханасының, сондай-ақ экспериментті жүзеге асыратын сынақ алаңдарының рөлін анықтау және сипаттау керек.

3.2.2. Жетекші зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына қол қоя отырып, зерттеуге жауапкершілікті қолына алуы тиіс, қол қойылған күн (зерттеу басталған күн) ол аталған зерттеу үшін ресми жұмыс құжаты болады. Тиісті жағдайда зерттеу жетекшісі эксперимент хаттамасы, жоспары, бағдарламасына демеуші мен басшылықтың қол қоюына да кепілдік береді.

3.2.3. Зерттеудің басталу күнінің алдында зерттеу жетекшісі онда Стандарттың орындалуына қажетті толық ақпараттың болуын тексеру үшін СҚ жөніндегі қызметкерлерге зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына кіруге рұқсат беруі қажет.

3.2.4. Эксперименттің іс жүзінде басталу күніне дейін зерттеу жетекшісі экспериментке қатысатын бүкіл қызметкерлерді, соның ішінде СҚ қызметкерлерін зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының көшірмелерімен қамтамасыз етеді

3.2.5. Зерттеу бойынша қандай да бір жұмыстар басталмас бұрын зерттеу жетекшісі басқарманың зерттеуді іске асыру үшін тиісті ресурстарды тартқанына, сондай-ақ тестілеу үшін қолайлы материалдар мен сынақ жүйелері қолда бар екеніне көз жеткізуге міндетті.

3.3. Зерттеу барысы

3.3.1. Зерттеу жетекшісіне зерттеуді кешенді басқару жауапкершілігі жүктелген. Ол түзетулерді қоса, зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында белгіленген барлық рәсімдердің орындалғанына және зерттеу барысында алынған барлық деректердің толық құжатталғанына кепілдік береді. Құзырлы қызметкерлерге тапсырылатын спецификалық техникалық міндеттер құжатты растауды қажет етеді.

3.3.2. Зерттеу жетекшісінің зерттеуді іске асыруға қатысуында зерттеу операцияларын және зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында белгіленген рәсімдердің орындалуын қамтамасыз етуге арналған ақпараттарды және олардың стандартты операциялық рәсімдермен мақұлдануын қайта қарау қамтылады. Бұған компьютердің көмегімен алынған деректерді жатқызған жөн. Мұны көріністеу үшін зерттеу есептерінде шолу тексерулердің түрлері мен жүйелілігі құжатпен бекітіледі.

3.3.3. Эксперименттің тұтастығына ықпал ететін барлық шешімдер, бәрінен бұрын, зерттеу жетекшісінің мақұлдауын қажет ететіндіктен, оның эксперимент қарқынынан хабардар болуы маңызды. Мұның зерттеуге уақытша қатыспай қалудан кейінгі маңызы зор және бұған барлық ғылыми, техникалық және жетекші қызметкерлермен, ал көп орталықтық зерттеу кезінде жетекші зерттеушімен бірге тиімді қарым-қатынасты сақтау арқылы ғана қол жеткізеді. Қажет болғанда, өзара әрекеттесу тәртібі зерттеу хаттамасынан, жоспарынан, бағдарламасынан ауытқулар туралы тез хабарлау мүмкіндігін қамтамасыз етеді, сондай-ақ туындаған мәселелердің құжатпен расталуын кепілдейді.

3.3.4. Егер деректер қағазға жазылса, зерттеу жетекшісі алынған мәліметтердің Стандартқа сәйкес толық және нақты құжатталуын және құрылуын қамқорлау керек. Компьютерлендірілген жүйеде электронды нысанда ұсынылған нәтижелерге қатысты зерттеу жетекшісінің міндеттері канцелярия жүйелеріне қатысты күйдегі сипатта қала береді. Бұдан басқа, зерттеу жетекшісі компьютерлендірілген жүйелердің көзделген қолдану саласына сәйкес және олардың экспериментте пайдалануға жарамды екеніне көз жеткізу керек.

3.4. Қорытынды есеп

3.4.1. Зерттеудің қорытынды есебі зерттеу мақсатын белгілейтін, пайдаланылған әдістер мен материалдарды сипаттайтын, алынған деректер талдауын жинақтайтын және ұсынатын, сондай-ақ жасалған қорытындыларды баяндайтын нақтыланған ғылыми құжат түрінде құрастырылады.

3.4.2. Қорытынды есептің зерттеулер мен оның нәтижелері туралы толық, сенімді және нақты түсінік беретініне көз жеткізіп барып, зерттеу жетекшісі өзіне мәліметтердің дұрыстығы үшін жауапкершілік алатынын куәландырумен, есепке қол қою және күнін көрсету керек. Стандартқа сәйкестік дәрежесін көрсету керек. Ол СҚ баяндамасы барына және зерттеу хаттамасымен, жоспарымен, бағдарламасымен кез келген айырмашылықтардың бекітілгеніне де өзі көз жеткізу керек.

3.5. Мұрағаттар

Зерттеу аяқталғанда (штаттық аяқталуды қоса) зерттеу жетекшісіне зерттеу хаттамасын, жоспарын, бағдарламасын, қорытынды есебін, өңделмеген деректерді және байланысқан материалды уақытында мұрағаттау міндеті жүктеледі. Қорытынды баянатқа зерттелетін және референтті нысандардың барлық үлгілері, сынамалар, өңделмеген деректер, зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы, қорытынды есебі мен басқа тиісті құжаттаманың сақталатынын куәландыратын өтінішті қосу керек. Мәліметтер мұрағаттарға тапсырылған соң оған басшылық жауап береді.

3.6. Қосалқы мердігерлік шарт жасасу

Егер зерттеудің барлық бөлімдері қосалқы мердігерлікке берілсе, зерттеу жетекшісі (және СҚ қызметкері) осы зертхананың Стандартқа сәйкестік дәрежесі туралы хабардар болады. Шартпен байланысты ұйым Стандарт талаптарына жауап бергенде зерттеу жетекшісі қорытынды есепте осыны көрсетуі керек.

4. Зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына өзгерістер енгізу және одан ауытқулар

4.1. Зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына өзгерістер (түзетулер) енгізу

Зерттеудің басталу күнінен кейін және оқиғаның басталуына дейін зерттеу дизайнының алдын ала көзделген өзгеруін растау үшін зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына енгізілетін түзетулерді рәсімдеу керек. Елеулі шараларды, толықтыру енгізуді талап ететін зерттеу барысында күтпеген оқиғаның нәтижесінде де болуы мүмкін. Өзгеріс себебін куәландыратын толықтыруларды зерттеу жетекшісі бірізді нөмірлейді, күнін көрсетеді, қол қояды және зерттеудің бастапқы хаттамасын, жоспарын, бағдарламасын алушылардың барлығына жолдайды.

4.2. Зерттеудегі ауытқулар

Түзету зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында жоспарланған өзгерту түрінде болғанда ауытқу экспериментті жүзеге асыру кезінде орын алған көзделмеген өзгеріс болып табылады. Зерттеу жөніндегі құжаттамада зерттеу туралы мәліметтерді, соның ішінде оның хаттамасымен, жоспарымен, бағдарламасымен айырмашылығын бекіту керек. Осы жазбаларды экспериментке қатысқан басқа қызметкерлер бастамашылыққа алуы мүмкін, ондай жағдайда барлық жазбаларды зерттеу жетекшісі және (немесе) жетекші зерттеуші уақытында мақұлдап, сипаттап, негіздейді және күнін көрсетеді, сондай-ақ өңделмеген зерттеу деректерімен бірге сақталады. Зерттеу жетекшісі кез келген қабылданатын түзету әрекеттерін бекітуге міндетті. Ол кез келген осы тектес ақпараттың зерттеуге әсерін анықтау және қорытынды есепте осы ауытқулар туралы хабарлау (және қажет болғанда талқылау) үшін басқа ғылыми қызметкерлермен кеңесудің мақсатқа сай болуын қарастыру керек.

5. Зерттеу жетекшісіне қойылатын біліктілік талаптары

Зерттеу жетекшісіне қойылатын біліктілік талаптары әрбір нақты зерттеу үшін міндетті шарттармен анықталады. Сынақ зертханасының басшылығының міндетіне осы критерийлерді белгілеу кіреді. Оның үстіне, сынақ зертханасының басшылығы Стандартқа сәйкес эксперименттер жүргізуге кепілдік беру үшін зерттеу жетекшісін таңдауға, бақылауға және қолдауға жауап береді. Зерттеу жетекшісінің лауазымына тән сынақ зертханасының басшылығымен белгіленген біліктілікке қойылатын ең төменгі талаптар кадр есебінің жеке құжаттарында көрсетіледі. Күрделі техникалық дайындыққа (түзілуіне) қосымша ретінде зерттеу жетекшісінің үйлестіру рөлі аталған тұлғаның күшті жақтары коммуникация саласындағы біліктері, мәселелерді шешуі мен басқаруы болуын талап етеді.

6. Зерттеумен өзара әрекеттесуі

6.1. Зерттеу жетекшісіне зерттеуді басқаруға жалпы жауапкершілік жүктеледі. "Жалпы зерттеу жүргізуге жауапкершілік және қорытынды есеп" анықтамасын зерттеу жетекшісі нақты эксперименттік жұмыстан географиялық тұрғыдан қашықта болатын зерттеулер үшін кең мағынада тұжырымдауға болады. Бірнеше басқару деңгейлері, зерттеу қызметкерлері және сапаны қамтамасыз ету қызметінің мамандары болғанда өкілеттіктер мен коммуникациялық байланыстардың, сондай-ақ зерттеу жетекшісі Стандарт бойынша өз міндеттерін тиімді орындай алуы үшін оларға жүктелетін міндеттердің нақты шектеулерінің болуы өте маңызды. Бұл жазбаша түрде рәсімделеді. Бірнеше сынақ алаңдарында жүргізілетін зерттеулер болғанда сынақ зертханасының басшылығы зерттеу жетекшісі, жетекші зерттеушісі, сапаны қамтамасыз ету бағдарламасы (-лары) және зерттеу қызметкерлері арасында нақты коммуникациялық байланыстармен қамтамасыз етеді.

6.2. Жауапкершілік жетекші зерттеушіге жүктелген зерттеулерде зерттеу жетекшісі тиісті зерттеу сатысын зерттеу жоспарына, тиісті СОР және Стандартқа сәйкес жүргізілетінін кепілдеу үшін сол қызметкерлерге сүйенетін болады. Жетекші зерттеуші зерттеу жоспарында көрсетілген нысандарға ықпал ететін оқиғалар туындағанда зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасында анықталған міндеттерге кері әсерін тигізетін оқиғалар жағдайында зерттеу жетекшісімен хабарласады. Бүкіл ақпарат алмасу құжатпен расталады.

6.3. Эксперименттің барлық сатыларында зерттеу жетекшісі мен СҚ арасында міндетті түрде өзара әрекеттесу жүзеге асырылады.

6.4. Осындай өзара әрекеттесуде қамтылады:

6.4.1. Сапаны қамтамасыз ету қызметін, мысалы, зерттеу хаттамасын, жоспарын, бағдарламасын уақытында қарауға, жаңа және қайта қаралған СОР қарастыруға, зерттеу жүргізудің басында сапаны қамтамасыз ету қызметі маманын мәжілістерге қатысуға және Стандартқа қатысты болуы мүмкін мәселелерді шешуге белсенді жұмылдыру.

6.4.2. Түзету әрекеттерінің көрсетілуімен, инспекция мен аудит туралы есептерге жедел жауап және инспекция, аудит барысында алынған деректерге (нәтижелерге) жауаптарды беруге атсалысу мақсатында, қажет болғанда, сапаны қамтамасыз ету қызметінің мамандарымен, ғылыми және техникалық қызметкерлермен байланыс орнату.

7. Зерттеу жетекшісін ауыстыру

7.1. Зерттеу жетекшісі Стандартқа сәйкес зерттеудің жалпы барысына, жауап кершілік жүктеледі. Зерттеу жетекшісі зерттеудің әр сатысының аталған қағидаттарға толық сәйкес екеніне, зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының нақты қадағалануына, сондай-ақ барлық бақылаулардың толық құжатталғанына көз жеткізген жөн. Теориялық тұрғыдан, жауапкершілік зерттеу жетекшісінің зерттеу жүргізуге тұрақты қатысқан кезде ғана толық атқарылады. Бұл іс жүзінде үнемі жүзеге аса бермейді, себебі оның жұмыста болмайтын кезеңдері орын алуы мүмкін, ондай кезде оны алмастыру қажеттілігі туындайды. Зерттеу жетекшісін ауыстырылатын жағдайлар Стандартта айқындалмағандықтан, олар сынақ зертханасы орындайтын СОР деңгейінде қарастырылады. Аталған СОР зерттеу жетекшісін алмастыруға қажетті рәсімдерге және құжаттамаға қатысты болады.

7.2. Алмастыру немесе жауапкершілікті уақытша тапсыру туралы шешімді сынақ зертханасының басшылығы қабылдайды. Осындай шешімдердің бәрі жазбаша түрде құжаттау керек. Алмастыру нұсқалары қарастырылатын екі шарт бар: олардың екеуінің де ұзақ мерзімдік зерттеулер үшін ғана маңызы бар, себебі қысқа мерзімдік зерттеу бойы зерттеу жетекшісі тұрақты қатысатынын болжауға болады. Негізгі қызметкерлердің бірі болып табылатын зерттеу жетекшісін алмастыру қажеттілігі оның жұмыс мерзімі аяқталған жағдайда анық болады. Бұл жағдайда зерттеу жетекшісін алмастыруға келген жауапты тұлға тараптарының бірі (сапаны қамтамасыз ету қызметі мамандарының атсалысуымен) қысқа мерзімде бүгінгі күні жүргізілген зерттеулердің Стандарт қағидаттарына сәйкестігіне көз жеткізуі керек. Зерттеу жетекшісін алмастыру рәсімі мен себептері құжатты ресімделеді және сынақ зертханасының басшылығымен расталады. Сонымен қатар, кемшіліктер немесе ауытқулар анықталған жағдайда аралық қарастыру нәтижелерінің Стандарт қағидаларына сәйкестігін құжаттау ұсынылады.

7.3. Зерттеу жетекшісінің уақытша болмауына әкелетін жағдайлардың екінші қатарына мерекелер, ғылыми мәжілістер, сырқаттану немесе жазатайым жағдай жатады. Егер мәселелер туындағанда немесе күтпеген жағдайлар орын алғанда онымен хабарласу мүмкін болса, қысқа мерзімге жұмыста болмауы зерттеу жетекшісін шартты түрде алмастыруды талап етпейді. Егер зерттеу жетекшісінің болмаған кезеңде зерттеудің маңызды сатыларын жүргізу күтілетін болса, олар барынша қолайлы мерзімге ауыстыруға (қажет болған жағдайда, зерттеу жоспарына өзгерістер енгізілуімен) болады немесе зерттеу жетекшісін алмастыру зерттеу жетекшісін алмастыру ретінде қызметкерді шартты түрде ауыстыру немесе аталған белгілі бір зерттеу сатысын орындау үшін білікті қызметкерге міндеттерді уақытша жүктеу жолымен қарастырылады. Егер зерттеу жетекшісінің болмауы ұзаққа созылып кетсе, онда міндеттерді тапсырудан гөрі алмастыруға ден қойылады.

7.4. Қайта оралған зерттеу жетекшісі оны өзі жоқ кезде алмастырудың болған-болмағанына қарамастан, қысқа мерзімдерде осы Стандарттан ауытқулардың орын алған-алмағанын анықтайды. Зерттеу жетекшісі болмағанда туындаған Стандарттан ауытқуларды жұмысына оралған зерттеу жетекшісі құжаттайды.

8. Зерттеу жетекшісінің құқықтық мәртебесі

Қорытынды есепке енгізілген және заңды күші бар зерттеу жетекшісінің қолы зерттеудің Стандартқа сәйкес орындалуына және қорытынды есепте бастапқы деректердің сенімді берілуіне қатысты зерттеу жетекшісінің жауапкершілігін растайды.

Сонымен қатар, зерттеу жетекшісінің заңды жауапкершілігін Стандарт емес, заңнама мен сот ісі белгілейтінін ескеру керек.

Стандартты қолданудағы демеушінің рөлі және міндеттері

1. Жалпы ережелер

1.1. Зерттеу демеушісінің тікелей міндеттерінен тыс, қосымша міндеттері де бар. Бұл демеушінің бір немесе бірнеше зерттеулерді бастайтын және зерттеу нәтижелерін уәкілетті органдарға тікелей ұсынатын тарап болып табылу дерегімен шартталған. Сондықтан демеуші адам денсаулығы мен қоршаған ортаның қауіпсіздігіне жүргізілген барлық клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулердің Стандарт қағидаларына сәйкестігін растауға белсенді түрде қатысады. Демеушілер осындай зерттеулерді жүргізуге жалданған сынақ зертханаларын растауға ғана сүйенбейді.

1.2. Демеуші:

1.2.1. адам денсаулығы мен қоршаған ортаның қауіпсіздігіне клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер жүргізу кезінде қаржыландыруды және басқа да көмек көрсетуді бастайтын және қамтамасыз ететін тұлға (жеке тұлға, компания, корпорация, қауымдастық, ғылыми немесе академиялық мекеме, мемлекеттік орган немесе оның құрылымдық бөлімшесі, сондай-ақ заңды негізде құрылған кез келген басқа орган);

1.2.2. адам денсаулығы мен қоршаған ортаның қауіпсіздігіне жүргізілген клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулер нәтижелерін уәкілетті органға өнімді тіркеу үшін немесе Стандартты қадағалау талап етілетін басқа мақсаттарда ұсынатын тұлға.

2. Демеушінің міндеттері

2.1. Демеуші Стандарт қағидаларының, атап айтқанда, сынақ зертханасының басшылығына және зерттеу жетекшісіне, жетекші зерттеушіге қатысы бар талаптары туралы білу керек.

2.2. Егер зерттеудің қандай да бір бөлімдерін демеуші қосалқы мердігерге орындауға беретін болса, демеуші бастапқы деректердің дұрыстығын және есепті қоса, зерттеуге жауапкершіліктің тұтастай зерттеу жетекшісіне жүктелетінін біледі.

2.3. Адам денсаулығы мен қоршаған орта қауіпсіздігінің клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулеріне тапсырыс берілгенде демеуші сынақ зертханасының Стандартқа сәйкес белгілі бір зерттеу түрін жүргізуге қолайлы екеніне сенімді болу керек. Демеуші сынақ зертханасынан зерттеудің Стандартқа сай жүргізілуін талап етеді.

2.4. Сынақ зертханасының зерттеуді Стандартқа сай жүргізу қабілетін бағалаудың түрлі тәсілдері бар. Техникалық құралдардың, жабдықтардың, СОР және қызметкерлердің Стандартқа сәйкес келетініне көз жеткізу үшін зерттеу жүргізуге дейін, сондай-ақ зерттеу барысында сынақ зертханасының жұмысын, мысалы, құрылымын, зерттеу ұзақтығы мен күрделілігін меңгеру мақсатқа сай келеді. Егер сынақ зертханасы Стандарттың қадағалануын бақылау бағдарламасына қатысатын болса, сынақ зертханасының Стандартқа сәйкестік мәртебесін анықтау үшін жұмысқа уәкілетті органды тартуға болады.

2.5. Егер уәкілетті органға бір пакетте бірнеше зерттеулер берілсе, өзгермеген қорытынды есептердің бүкіл пакетінің дұрыстығына демеуші жауап береді. Демеушінің оның өкілдері мен зерттеу жүргізуге қатысатын барлық тараптармен, мысалы, зерттеу жетекшісімен, сапаны қамтамасыз ету бөлімімен және сынақ зертханасының басшылығымен тиісті байланыс орнатуы қажет.

2.6. Уәкілетті орган зерттеу деректерінің дұрыстығы үшін жауапкершілікпен байланысты құқықтық ерекшеліктеріне қарай демеушілердің зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасын бекітуді талап етуге құқылы.

2.7. Егер сынақ зертханасының мұрағаты оның қызметінің тоқтатылуына байланысты демеушінің мұрағатына тапсырылса, онда ол зерттеу хаттамалары, жоспарлары, бағдарламаларының, бастапқы деректердің, үлгілердің, сыналатын және стандартты үлгілер сынамалары мен қорытынды есептердің Стандартқа сай тиісті сақталу және шығарылу мүмкіндігін қамтамасыз етеді.

2.8. Демеуші зерттелетін заттың (дәрілік заттың) адам денсаулығына немесе қоршаған ортаға тигізетін белгілі әлеуетті қатерлері, сондай-ақ сынақ зертханасының қызметкерлері қолдануы тиіс қорғау шаралары туралы сынақ зертханасына хабарлайды.

3. Зерттелетін зат (дәрілік зат) қасиеттерінің сипаттамасы

3.1. Стандарт зерттелетін заттың (дәрілік заттың) қасиеттерін сипаттауға қойылатын талаптарды қамтиды. Зерттелетін заттың (дәрілік заттың) атауы мен оның қасиеттерін нақты көрсету қажет. Зерттелетін зат (дәрілік зат) қасиеттерін анықтауды келісім-шарт бойынша жұмыс істейтін сынақ зертханасы немесе демеуші орындайды. Егер қасиеттерін демеушінің анықтауы қажет болса, бұл дерек қорытынды есепте көрсетіледі. Демеуші қасиеттерін Стандартқа сәйкес емес анықтау нәтижесінің зерттеу ауытқуларына әкелетінін ұмытпау керек.

3.2. Егер зерттелетін зат (дәрілік зат) қасиеттері туралы ақпаратты келісім-шарт бойынша жұмыс істейтін сынақ зертханасының демеушісі бермесе, бұл дерек те қорытынды есепте көрсетіледі.

4. Уәкілетті органға деректерді беру

Зерттеудің ғылыми дұрыстығы үшін жауапкершілік демеушіге емес, зерттеу жетекшісіне жүктеледі, оның міндетіне зерттеу нәтижелеріне қарай шешім қабылдау, зерттелетін затты (дәрілік затты) уәкілетті органға тіркеуге беру немесе бермеу болып табылады.

1.

Дәрілік заттардың клиникаға дейінгі

(клиникалық емес) зерттеулерін жүргізу тәртібі

Дәрілік заттардың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерінің мақсаты адам организмінен тыс дәрілік заттардың қауіпсіздігі, сапасы мен тиімділігін бағалары мен дәлелдерін ғылыми әдістермен алу болып табылады.

Дәрілік заттар қауіпсіздігінің клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеуі Стандарт талаптарын қадағалаумен жүргізіледі, алынған деректердің сапасы мен жаңғыртылуын қамтамасыз етеді.

Дәрілік заттарды клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеу мына бағыттар бойынша жүргізіледі:

а) дәрілік заттың фармакологиясын зерттеу (бастапқы және екінші фармакодинамика және қауіпсіздік фармакологиясы, дәрілік өзара әрекеттесу фармакологиясы);

б) дәрілік заттың фармакокинетикасын зерттеу (сіңірілуі, таралуы, метаболизмі, шығарылуы, фармакокинетикалық дәрілік өзара әрекеттесуі, басқа да фармакокинетика зерттеулері);

в) токсикологиялық зерттеулер (дәрілік затты бір рет және екінші қайта енгізулер кезіндегі уыттылығы, геноуыттылығы, канцерогенділігі, репродуктивтік уыттылығы, эмбриоуыттылығы, жергілікті көтерімділік, басқа да уыттылық зерттеулері).

Дәрілік заттың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеуін жүргізуге және ұйымдастыруға дәрілік заттарды әзірлеушілер ғылыми-зерттеу ұйымдарын, жоғары білімді білім беру ұйымдарын, қажетті материалдық-техникалық базасы және тиісті зерттеу саласындағы білікті мамандары бар басқа да ұйымдарды тарта алады.

Дәрілік заттардың клиникаға дейінгі (клиникалық емес) зерттеулерін жүргізудің қажетті көлемі мен әдістемесі дәрілік заттың қасиеттерімен және оның өндірілу тәсілімен анықталады.

Дәрілік заттардың қауіпсіздігін бағалауға қойылатын негізгі талаптар

Жалпы уыттылық әсерін зерттеу.

1. Жалпы уыттылық әсерін бағалау мыналарға міндетті болып табылады:

а) субстанция үшін де, әрі жаңа түпнұсқалық заттардың дайын дәрілік түрлері үшін де;

б) егер оның құрамында жаңа белсенді ингредиенттер немесе медицина тәжірибесінде қолдануға рұқсат етілмеген қосымша заттар болса, жаңа дәрілік түр;

в) белгілі дәрілік заттардың оны өндіру технологиясы өзгерген кездегі дәрілік түрі;

г) енгізудің жаңа жолы үшін ұсынылатын белгілі дәрілік заттардың дәрілік түрі;

д) егер компоненттерінің фармакокинетикалық параметрлерінің өзгеруі анықталса, рұқсат етілген дәрілік заттардың жаңа біріктірілімдері.

2. Барлық жаңа дәрілік заттар кеміргіштерде (рандомбредті немесе желілес) және кеміргіш еместерде зерттеледі. Токсикологиялық эксперимент ұзақтығы оның клиникалық қолданылу ұзақтығымен анықталады (кестеге сәйкес).

3. Кеміргіштерге жүргізілген зерттеулер:

Жедел уыттануды зерттеу:

а) жануарлар: жыныстық жетілген, екі жыныстан екі түр (тышқандар, егеуқұйрықтар);

б) топтағы жануарлар саны 5 жануардан кем емес;

в) енгізу жолы: ішуге арналған және парентеральді, клиникалық қолдануға ұсынылғанын қоса;

г) дозалар: DL50 есептеуге жеткілікті 4-5 доза; егер заттың уыттылығы аз болса, жедел уыттануын зерттеуде техникалық мүмкіндіктерін ескерумен ең жоғары мүмкін болатын дозасын енгізген жөн;

д) жедел уыттану зерттеуінде жануарлардың 5 тобы пайдаланылады;

е) өлімге ұшырататын DL50 орташа дозасы пробит-талдау әдісімен есептеледі;

ж) енгізу жиілігі: бір рет;

з) қадағалау кезеңі: 14 күн;

и) эксперименттік бағдарлама: жалпы жағдайды күнделікті қадағалау, бақылау кезеңі ішінде жануарларды 3 рет өлшеу, өлген және эксперимент соңында барлық тірі қалған жануарларды сою, макроскопиялық сипаттама, ағзалардың салыстармалы салмағын анықтау және айқын макроскопиялық өзгерістері бар ағзалардың гистологиялық құрылымын зерттеу.

4. Жеделге жуық (субсозылмалы) уыттану

а) жануарлар: ересек жануардың екі жынысынан бір түрі;

б) топтағы жануарлар саны екі жыныстың 10 тұқымынан кем емес;

в) енгізу жолы: клиникалық қолдануға ұсынылғаны.

3.2.1. Дозалар: үш дозасы ұрғашы және еркек жануарлардың бақылау топтарын міндетті түрде қалыптастырумен; зерттелетін дозалардың азы – емдік, ең жоғарысы жануарлардың уыттануы мен ішінара өлуін туындатады, орташасы солардың арасында таңдалады;

3.2.2. Эксперименттік бағдарлама: жалпы жағдайын күнделікті тіркеп отыру, аптасына 1 рет өлшеу, әрбір жануардың немесе топтың қоректенуі, кем дегенде, эксперимент бойына аптасына 1 рет. Препаратты енгізуге дейін және эксперимент барысында гематологиялық, биохимиялық, офтальмологиялық, физиологиялық зерттеулер жүргізіледі, несеп талдауы, ал қажет болса, қосымша зерттеулер жасалады.

Эксперимент барысында өлген және өлім халіндегі жануарлар сойылуы, макроскопиялық сипатталуы тиіс, ағзалары өлшенеді және гистологиялық зерттеу жасалады. Тәжірибенің соңында әр топтағы тірі қалған барлық жануарлар сойылады, макроскопиялық сипатталады, ағзалары өлшенеді.

Эксперимент аяқталғанда және өлген жануарларда гематологиялық және биохимиялық зерттеулер жүргізіледі. Гистологиялық зерттеу барлық бақылаудағы жануарларға және препараттың ең үлкен зерттелген дозасының әсеріне ұшырағандарына да жасалады. Қалған топтар жануарларының ағзалары мен тіндеріне ең жоғары дозаның әсер етуін зерттеу қорытындылары бойынша және ағзалардың макроскопиялық өзгерістері негізінде гистологиялық зерттеу жасалады.

3.3. Созылмалы уыттануды зерттеу.

Жануарлар: сау ересек жануарлардың екі жынысынан бір түр;

Әр топтағы жануарлар саны екі жыныстың кемінде 20 тұқымын құрайды;

3.3.1. Енгізу жолы: мүмкіндігінше клиникалық қолдану үшін ұсынылуына сәйкес келеді.

3.3.2. Дозалары: дәрілік зат жануарлардың бақылау тобынан түйсікпен бөліп алумен үш дозада зерттеледі;

Егер затты енгізу еріткіштерді немесе қандай да бір қоспаларды талап ететін болса, онда интактілі бақылаумен қатар тиісті ерітіндіні алатын бақылау қажет. Созылмалы экспериментте зерттелетін дозаларды таңдау фармакологиялық зерттеулер, жедел және жеделге жуық уыттану нәтижелеріне негізделеді. Зерттелетін дозалардың ең азы – экспериментте пайдаланылатын жануар түріне арналған тиімді дозасы. Ең жоғары доза тәжірибеге алынған жануарлардың өлімін емес, уыттану көріністерін туындатады. Орташа доза олардың арасындағы аралық қалыпта болады.

3.3.3. Енгізу ұзақтығы: аптасына 7 рет жиілікпен 6-дан 12 айға дейін.

3.3.4. Эксперименттік бағдарлама: барлық жануарлардың жалпы жағдайы күнделікті тіркеледі; өлшеу эксперименттің алғашқы 3 айында аптасына 1 рет, артынан айына 1 рет жүргізіледі; әр жануардың немесе топтың қоректенуі айына 1 рет өлшенеді; әр топтың жануарларына қатысты препаратты енгізу барысында әр 6 ай сайын несеп талдауын жасау, офтальмологиялық, гематологиялық, биохимиялық және физиологиялық зерттеулер қажет.

 Интегральді тестілер: тіршілік қабілеті, дене салмағының артуы, қоректену, жалпы мінез-құлық, қарап тексеру, саусақпен басып тексеру, ректальді температурасы.

 Гематологиялық зерттеулер: гематокрит, гемоглобин, эритроциттер саны, түстік көрсеткіш, эритроциттердің шөгу жылдамдығы, эритроциттердің орташа көлемі, лейкоциттер саны, лейкограмма, тромбоциттер, ретикулоциттер, миелограмма, коагулограмма.

 Қан сарысуының биохимиялық зерттеулері: аспартатрансаминаза, аланинтрансаминаза, лактатдегидрогеназа, билирубин, глюкоза, натрий иондары, калий, жалпы ақуыз, мочевина, креатинин, сілтілік фосфатаза, жалпы липидтер, жалпы холестерин.

 Несепті зерттеу: өздігінен диурез, несептік рН, ақуыз, билирубин, қант, кетонды денелер, уробилиноген, мочевина, натрий, калий иондары, несеп шөгіндісін талдау

 Жүктемелік сынамалар: бромсульфалеин сынамасы, "гексеналды ұйқының" ұзақтығы, фенолды қызыл экскрециясы бойынша бүйректің секреторлық функциясын бағалау.

 Физиологиялық зерттеулер: "ашық" өріс тестісі, өздігінен қозғалыс белсенділігі, зерттеу рефлексі, белсенді және баяу қашқақтау рефлексі, шек астындағы импульстер қосындысы, электрокардиография, қан қысымын өлшеу.

 Патоморфологиялық зерттеулер. Жануарлардың мына ағзалары мен тіндері гистологиялық зерттеуге жатады: тері, сүт бездері, лимфа түйіндері, жақсүйек асты бездері, төс, сан, сүйек кемігі, тимус, трахея, өкпе, жүрек*, қалқанша без, қалқанша маңы безі, тіл, өңеш, асқазан, 12 елі ішек, жіңішке ішек, тоқ ішек, бауыр*, ұйқы безі, көкбауыр*, бүйрек*, бүйрек үсті бездері*, қуық, ұрық көпіршіктері, простата*, аталық бездер*, аналық бездер*, жатыр, қынап, ми*, гипофиз*, жұлын, көз алмасы және макроскопиялық өзгерістері бар басқа да ағзалар мен тіндер. Бұл орайда жұлдызшамен белгіленген ағзалар өлшенеді.

Өлген және өлім халіндегі жануарлар сойылады, макроскопиялық сипатталады, ағзалары өлшенеді және гистологиялық зерттеу жасалады.

Препарат енгізуді тоқтатудан кейін жануарлардың бір бөлігін, егер функционалдық өзгерістер анықталғанда, қалыпқа келтіру кезеңін зерттеуге қалдырады; тірі қалған басқа жануарлар сойылады, макроскопиялық сипатталады, ағзалары өлшенеді.

Гистологиялық зерттеу бақылау тобының және препараттың ең жоғары дозасының әсеріне ұшырайтын топтың жануарларына жасалады; басқа топтар жануарларының ағзаларына, қажеттілігіне қарай, ағзалардан макроскопиялық өзгерістер табылғанда, нысана-мүшелер анықталғанда гистологиялық зерттеу жасалады; қажетті гематологиялық және биохимиялық зерттеулер сойыс кезінде барлық топтарда жүргізіледі.

4. Кеміргіш еместерді зерттеу (бигль-иттер, маймылдар).

4.1. Жедел уыттану

4.1.1. Жануарлар: жануарлардың бір түрі;

4.1.2. Топтағы жануарлар саны 2 жануардан кем емес;

4.1.3. Енгізу жолы: клиникалық қолдануға ұсынылғаны;

4.1.4. Дозалары: өлімге соқтыратын бағдарлы дозасын анықтауға арналған екі доза;

4.1.5. Енгізу жиілігі: бір рет;

4.1.6. Қадағалау ұзақтығы: 14 күн;

4.1.7. Эксперименттік бағдарлама: жалпы жағдайын күнделікті бақылау, қадағалау кезеңінде кем дегенде 3 рет өлшеу, қажеттілігіне қарай зертханалық зерттеулер, бақылау кезеңінің соңында немесе өлгеннен кейін әр топтың барлық жануарлары сойылады, макроскопиялық сипатталады, ағзалары өлшенеді, қажеттілігіне қарай гистологиялық зерттеу жасалады.

4.2. Жеделге жуық уыттану

4.2.1. Жануарлар: екі жыныстың 1 түрі;

4.2.2. Жануарлар саны: әр жыныс тобында 3-тен кем емес;

4.2.3. Енгізу жолы: клиникалық қолдануға ұсынылғанына сәйкес;

4.2.4. Дозалары: дәрілік заттың үш дозасына екі жыныс жануарларында зерттеу жасалады;

4.2.5. Бақылау тобы: интактілі топты міндетті түрде қалыптастыру; субстанция енгізуге ерітінділерді, қоспалар немесе капсулаларды пайдаланғанда жоғарыда аталған компонент енгізілетін қосымша бақылау тобы қажет;

4.2.6. Енгізу мерзімі: апта ішінде күнделікті енгізгенде 28 немесе 90 күн;

4.2.7. Эксперименттік бағдарлама: жалпы жағдайды күнделікті қадағалау; аптасына 1 рет өлшеу және қоректенуін бақылау; гематологиялық, биохимиялық, офтальмологиялық, физиологиялық зерттеулер, қажеттілігіне қарай, әр топтағы барлық жануарларға жүргізіледі.

Өлген жануарлар сойылады, макроскопиялық тексеруден өтеді, ағзалары өлшенеді және гистологиялық тұрғыда зерттеледі. Гематологиялық және биохимиялық зерттеулер өлім халіндегі жануарларда кейіннен оларды сою, макроскопиялық зерттеу, ағзаларын өлшеу және гистологиялық зерттеумен жүргізіледі;

Эксперимент соңында барлық тірі қалған жануарларда гематологиялық, биохимиялық, офтальмологиялық зерттеулер, несеп талдауы, ал қажет болғанда, басқа да зертханалық зерттеулер жүргізіледі. Эксперимент аутопсия, макроскопиялық тексеру, ағзалар мен тіндерді өлшеу, гистологиялық зерттеумен аяқталады.

4.3.Созылмалы уыттану

4.3.1. Жануарлар: екі жыныстың бір түрі;

4.3.2. Жануарлар саны: екі жыныстың 4 жануарынан кем емес;

4.3.3. Енгізу жолы: клиникалық қолдануға ұсынылғаны;

4.3.4. Дозалары: екі жыныс жануарларына арналған үш доза және бақылау;

4.3.5. Бақылау тобы: интактілі бақылау және, егер ол экспериментте пайдаланылса, тиісті ерітіндіні енгізумен бақылау;

4.3.6. Енгізу ұзақтығы: препаратты аптасына 7 күн енгізгенде 6 ай немесе 1 жыл;

4.3.7. Эксперименттік бағдарлама: күнделікті тексеру; өлшеу және қоректенуін анықтау алғашқы 3 айда аптасына 1 рет, ал артынан әр ай сайын 1 рет; әр топтың барлық жануарларына гематологиялық, биохимиялық, офтальмологиялық, физиологиялық зерттеулер, несеп талдауы және, қажет болса, басқа да зертханалық зерттеулер жүргізіледі.

Эксперимент барысында өлген жануарлар сойылады, макроскопиялық сипатталады, ағзалары өлшенеді және гистологиялық зерттеу жасалады.

Эксперимент соңында барлық тірі қалған жануарларда гематологиялық, биохимиялық, офтальмологиялық зерттеулер, несеп талдауы және қажеттілігіне қарай басқа да зертханалық зерттеулер жүргізіледі; жануарлар сойылады, макроскопиялық тексеріледі, ағзалары өлшенеді және гистологиялық зерттеу жасалады.

5. Фармакологиялық заттар уыттылық әсерінің зияндығы мен қауіптілігін бағалаудың негізгі критерийлері:

5.1. Маусымдық нормалар шегінен шығатын функционалдық көрсеткіштерінің статистикалық сенімді өзгерістері;

5.2. Функционалдық жүктемелер кезінде айқындалатын жасырын функционалдық бұзылулар;

5.3. Анықталған функционалдық және құрылымдық өзгерістердің дозаға тәуелділігі;

5.4. Зерттелетін заттардың әсер етуін тоқтату кезінде сақталатын анықталған өзгерістердің тұрақтылығы;

5.5. Ағзалар мен тіндердегі функционалдық және құрылымдық бұзылулардың өзара байланысы;

5.6. Емдік әсерінің аз ауқымы және препараттың шын мәнінде артық дозалану мүмкіндігі.

Иммундық уыттылығын және аллергенділігін зерттеу

1. Міндетті түрде тестіден өткізіледі:

а) субстанциялар және барлық дәрілік түрлер;

б) құрамында қолдануға медициналық тәжірибеде рұқсат етілмеген қосымша заттары бар және белсенділіктің осы түрі тұрғысынан бұрын зерттелмеген жаңа дәрілік түрлер, осы орайда бұл заттардың әрқайсысы бөлек зерттеледі;

в) бірнеше фармакологиялық заттың бір дәрілік түрде бекітілген біріктірілімдері – біріктірілімнің өзін және әр ингредиентін бөлек зерттеумен;

г) дәрілік түрінің құрамы жаңа, оны дайындау технологиясы немесе қосымша заттар құрамы өзгертілген дәрілік заттар – тек қана дайын дәрілік түрінің зерттелуімен.

2. Иммундық уыттылығы мен аллергенділігін тестілеу мынадай көрсеткіштері бар дәрілік заттар үшін міндетті емес:

а) ересектердегі қатерлі жаңа түзілімдерді емдеу үшін;

б) өмірге тікелей қатер төндіретін ауруларды емдеу үшін;

в) иммундық жүйеге ықпалы толық зерттелген жаңа иммуномодуляциялаушы дәрілер;

г) in vitro диагностикумдары.

3. Алдын ала зерттеу. Ксенобиотик үшін ең сезімтал нысананы анықтау және ең төмен әсер ететін дозаны белгілеу мақсатында жүргізіледі. Ең оңтайлысы дозалардың 2 деңгейін сынау болып табылады. Ең төменгі дозасы – клиникалық сынақтарға ұсынылуына жақын емдік доза (1TD), ең жоғарғысы – клиникалық сынақтарға ұсынылуынан біршама жоғары (10TD), бірақ дәрілік заттың емдік әсер ету ауқымының аралығынан шықпайтын дозасы.

Егер заттың іс жүзіндегі емдік дозасы белгісіз жағдайда, жануарларды сенсибилизациялау үшін тиісті енгізу тәсілінде DL50 (DL50 1/10; 1/100; 1/1000) мәнінен біршама аз бірізділіктегі дозаларды пайдалануға болады.

Жануарлар. Зерттеу екі жыныстың да желілес жануарларында жүргізіледі. Жануарларды таңдағанда гендік бақылау ерекшеліктерін есепке алу керек. Жауап беруі жоғары және төмен желілерде ксенобиотиктердің ықпал етуімен иммуногенездің әртүрлі модуляциясы байқалатындықтан, экспериментке жануарлардың екі оппозициялық түрін қосу керек. Зерттеуді 6-8 апталық жастағы жануарларға жүргізген дұрыс.

Иммунологиялық экспериментте, әдетте, желілес жануарлар пайдаланылады:

Тышқандар:

С57Б1/И-2В/ - қой эритроциттеріне (ҚЭ) реакция беруі төмен;

СВА/Н-2К/; BALB/c/H-2d/ - ҚЭ реакция беруі жоғары;

СВА; DBA/2J/H-2d/; BALB/c - табиғи киллерлердің (ТК) цитоуыттылық белсенділігі жоғары;

А/S және /H-2d/; AKP/J/Н-2K - ТК цитоуыттылық белсенділігі әлсіз;

/СВАxC57BL/F| - қожайынға қарсы трансплантат реакциясында пайдаланылады;

BALB/c; C57BL; С3Н/Не/Н-2к – құрамындағы комплемент деңгейі жоғары;

Рандомбредті егеуқұйрықтар ОИ – IgE өндірушілер;

Hardy теңіз шошқалары.

Жануарлар саны. Топтар статистикалық сенімді эксперименттік деректер алу ескерілетін ең кемінде 10 жануардан құралады.

Клиникалық қолдануға ұсынылған енгізу жолы.

Дозалар деңгейі. Дозалардың кем дегенде 2 деңгейін пайдаланған дұрыс.

Енгізу режимі. Заттарды енгізу ұзақтығы әркімге жеке таңдалады, препаратты клиникада қолдану ұзақтығы мен оңтайлы иммундық жауап алуға қажетті мерзімдер немесе эксперименттегі аллергиялық реакция бойынша нұсқауларға сүйену керек.

Эксперименттік зерттеулер: жануарларда тест-препараттар енгізер алдында тәжірибеде зерттелуге жататын фондық көрсеткіштер түсіріледі (фагоцитоз, хемотаксис, IgA, IgG, IgM мөлшері); егер тестіленген заттың айқын реакциялық қабілеті болса, жануарларда жүргізілген эксперименттерде оның салмаққа және иммунитеттің орталық және шеткергі ағзалары жасушалығына және қан формуласына ықпалы анықталады.

4. Иммундық уытты және аллергенді әсерін негізгі зерттеу.

Жануарлар. Екі жыныс жануарларының кемінде екі түрі пайдаланылады.

Жануарлар саны. Эксперименттік топтар екі жыныстың кемінде 10 жануарынан құралады. Егер иммундық уытты және аллергенді әсері динамикада зерттелсе, зерттеудің белгілі бір мерзімдерінде сойысқа арналған топтағы жануарлардың санын арттыру қажет. Әр топ салмақ көрсеткіштері бойынша рандомизацияланады.

Енгізу жолы. Енгізу жолы препаратты клиникалық тағайындау жолына сәйкес болады. Егер клиникада енгізілуге ұсынылатын жолын экспериментте қайталауға болмайтын жағдайда, экспериментатор адамның иммундық жүйесінің ксенобиотиктерге сезімталдығының жануарлардағыдан біршама есе жоғары екенін ескеріп, ең күшті иммундық жауап немесе аллергенді әсер тудыратын дәрілік затты енгізу жолын пайдалану құқығын өзінде қалдырады. Осыған орай, толық немесе толық емес Фрейнд адъювантымен бірге тест-препарат жиі енгізіледі.

Дозалар деңгейі. Тәжірибеге алынған жануарлардың әр жынысына дозалардың кемінде 2 деңгейі алынады, бақыланатын жануарлар сол көлемде және реттілікте пайдаланылған еріткішті алады.

Бақылау. Зерттеуге міндетті интактілі бақылау кезінде иммундық белсенділік бақылауы оң болған топ қосылады.

Енгізу ұзақтығы. Оңтайлы иммундық жауап алу есебімен зерттелетін иммунологиялық және аллергологиялық көрсеткіштерге қарай белгіленеді.

Бақылау кезеңі. Иммундық жүйенің функционалдық жағдайын зерттеуді тестіден өткізілетін препарат туындататын бұзылулар қайтымдылығын түсіндіруге арналған эксперимент аяқталған соң 1 ай бойы жалғастырады.

Тест өткізілетін препараттың аллергенді әсерін бағалау әдістері: жалпы анафилаксия реакциясындағы анафилактогенді белсенділігін бағалау (анафилаксиялық шок); белсенді тері анафилаксиясы; тышқандардағы "баяу" типтегі аса жоғары сезімталдық реакциясы; иммундық кешендер реакциясы; терідегі аппликациялар әдісі.

 n situ әдістері: теңіз шошқаларына жүргізілген экспериментте трахея-бронх тізбегі тегіс бұлшықеттерінің зерттелетін препараттарға сезімталдығын бағалау әдістері.

 Іn vitro тестілері: жуан жасушалардың тікелей емес кері түйіршіктену реакциясы; макрофагтар көшуін тежеу реакциясы; жалған аллергиялық реакциялар (Шор тестісі)

Дәрілік заттың иммундық уыттылығын бағалауды екі сатыда өткізу ұсынылады.

Бағалаудың алғашқы сатысы іс жүзінде иммундық жүйенің барлық функциясын қамтитын ең аз интегралдық сипаттамаларын алуға мүмкіндік береді және мыналарды қамтиды:

а) гуморальді иммунитет жағдайын жиынтықты бағалау (гемагглютинация реакциясы;

б) антиденелер түзетін жасушалар мөлшерін анықтау; қой эритроциттерімен иммунизациялау);

г) Т-жасушалық иммунитет жағдайын жиынтықты бағалау – лимфоциттердің алло-аралас өсіріндісіндегі (ЛАӨ) пролиферация және лимфоциттердің алло-аралас өсіріндісіндегі Т-киллерлер жайылуы;

д) жасушалық табиғи төзімділік жай-күйін (фагоцитоз, хемотаксис) жиынтықты бағалау.

2-ші сатыдағы тестілер иммундық жүйе жасушаларының мөлшерін және субпопуляция функциясын бағалауға мүмкіндік береді. Осы сатыда мыналардың функционалдық белсенділігі бағаланады:

а) реттегіш лимфоциттер (интерлейкин-2 өнімі бойынша Т-хелперлер белсенділігін айқындау;

б) лимфоциттердің және лимфоциттердің аралас өсіріндісінің бласттрансформация реакциясын тежеуге қатысты Т-супрессорлар белсенділігін айқындау);

в) эффекторлы лимфоциттер (Т-лимфоциттер белсенділігін – лимфоциттердің Т-митогендермен бласттрансформация реакциясын анықтау және Т-лимфоциттер санын анықтау – цитоуыттылық тестісі, Т-киллерлер мен табиғи киллерлерді айқындау – тану, өлім соққысы;

г) "баяу" типтегі аса жоғары сезімталдық эффекторларын айқындау; В-лимфоциттер белсенділігін – В-лимфоциттердің В-митогендермен пролиферациясын анықтау, В-лимфоциттер мөлшерін (цитоуыттылық тестісі) анықтау, Манчини бойынша JgM; IgA; IgG антиденелер өнімі);

д) макрофагтар (макрофагтар қозғалғыштығын анықтау – макрофагтардың көшу тежелісінің тестісі, интерлейкин-1 өндірілуін анықтау).

Препараттарды иммундық уыттылық әсері тұрғысынан сынаудың екінші сатысы, егер бағалаудың алғашқы сатысында дәрілік заттың иммундық уыттылық әсері анықталған, бірақ оны иммундық уытты емес аналогпен ауыстыруға болмайтын жағдайда жүргізіледі, ондай жағдайларда клиникалық сынақтар сатысындағы иммунологиялық бақылау және иммуномодуляторлар енгізу көмегімен анықталған иммундық уыттылық әсерін мақсатты бағытта түзету ұсынылады.

Егер аталған патологияда қолданылатын тиімді дәрілік заттар саны өте шектеулі болса.

5. Иммундық уыттылық және аллергия тудырушы әсерін тестілеу, әдетте, дәрілік заттың соңғы енгізілуінен кейінгі 7-14-21 тәуліктерде жүргізіледі. Егер иммундық және аллергиялық реакциялардың дамуы динамикада зерттелсе немесе осы жағымсыз әсерлердің қайтымды болу мүмкіндігі анықталса, эксперименттер 2-3 айға дейін жалғасады.

Эмбриоуытты әсерін және репродуктивтік

функцияға ықпалын зерттеу

1. Эмбриоуытты қасиеттер тұрғысынан зерттеуге өмірінің ұрпақ өрбіту кезеңіндегі әйелдерге тағайындалатын барлық жаңа фармакологиялық дәрілер, сондай-ақ жаңа немесе бұрын қолданылған дәрілік заттардың дәрілік түріне қосылған қосымша заттар алынады. Зерттеулер антенатальді даму кезеңінің соңына қарай ұрпақтың жай-күйін де (I зерттеу сатысы), постнаталді тіршілік кезеңіндегі ұрпақтың жай-күйін де (II зерттеу сатысы) зерттеуді қамтиды. Егер препарат өте күшті немесе күшті тератогенді болса, сынақтар I сатымен шектеледі.

2. Егеуқұйрықтардағы эмбриоуытты әсерін зерттеу

I зерттеу сатысы.

Жануарлар. Желілес, гибридті немесе рандомбредті егеуқұйрықтар.

Жануарлар саны. Тәжірибеге алынған және бақыланатын топтарда кемінде 20 буаз жануар болады. Буаздықтың алғашқы күні сперматозоидтардың қынаптық жағындыдан табылған күні болып саналады.

Енгізу жолы. Ішу арқылы енгізу кезінде клиникалық қолдануға ұсынылған зат зондпен енгізіледі.

Дозалары. Үш дозасын сынақтан өткізу мақсатқа сай. Жоғарысы ретінде препарат енгізудің таңдалған режимінде көзге көрінетін уыттану белгілерінің дамуы мен ұрғашылардың өлуі орын алмайтын ең жоғары дозасы пайдаланылады. Уыттылығы аз заттардың жоғары дозасы сыналғанда тәжірибеге алынған жануарларға енгізілген сұйықтық көлемі жануарлардың осы түріне және нақты енгізу жолына арналған ең жоғары рұқсатты мөлшерінен аспайды.

Бақылау тобы. Экспериментке теріс, оң және интактілі бақылау топтары қосылады. Теріс бақылау үшін сыналушы зат субстанциясын енгізу үшін пайдаланылатын еріткіш немесе қоспалар енгізіледі.

Енгізу режимі. Зат әртүрлі топтарға буаздықтың 1-ден 6 дейін, 6-дан 16 дейін және 16-дан 19 күніне дейінгі күндері тәулігіне бір рет енгізіледі. Зерттелетін зат буаздықтың 6-шы күнінен 16 күніне дейін үш дозада, қалған мерзімдерде жоғары дозада енгізіледі. Егер зат жоғары дозада енгізілгенде эмбриоуытты әсері білінсе, шектік дозаны айқындау үшін қосымша зерттеулер жүргізіледі. Зерттелетін затты енгізу мерзімдері ұрғашылар буаздығының бүкіл кезеңін қамтиды, өйткені ұрықтың препаратқа сезімталдығы оның даму сатысына байланысты болады.

Бағалау әдістемесі: буаз ұрғашылардың жай-күйі мен мінез-құлқын күнделікті бақылау; жануарларды апта сайын өлшеу; эвтаназия және нәтижелерді бағалау үшін буаздықтың 20-шы күні ұрғашыларды сойып тексеру; эмбриоуытты әсер көрсеткіштері ретінде алдыңғы және кейінгі имплантациялық эмбриондық өлімге ұшырау, морфологиялық (анатомиялық) даму ақаулары, ұрықтар дамуындағы жалпы кідіріс анықталады.

Имплантация алдында өлімге ұшырау аналық бездердегі сары денелер саны мен жатырдағы имплантация орнының көлемі арасындағы айырмашылық бойынша; имплантациядан кейін өлімге ұшырау – имплантация орнының көлемі мен тірі ұрықтар саны арасындағы айырмашылық бойынша айқындалады.

Тератогенді әсерін бағалау үшін сырттай тексеру кезінде аномалиялары бар ұрықтар саны есептеледі, ал артынан ұрықтардың жалпы саны екі топқа бөлінеді. Ұрықтарда ішкі ағзалардың жай-күйі, басқаларында (%) қаңқаның жағдайы зерттеледі. Барлық ұрықтар өлшеніп, олардың краниокаудалді өлшемі анықталады. Бақылау бірлігі ретінде бір ұрғашыны сойып тексеру кезінде алынған нәтижелер қабылданады. Нәтижелерді статистикалық өңдеу параметрлік емес критерийлер әдістерімен жүргізіледі.

II зерттеу сатысы.

Жануарлар. Зерттеулер виргильді ұрғашыларда, гибридтерде немесе рандомбредті жануарларда жүргізіледі.

Жануарлар саны. Тәжірибеге алынған және бақыланатын топтарда 15-тен кем емес ұрғашы тұқым алады.

Енгізу жолы: Көбінесе клиникалық пайдаланылуына барабар.

Дозалары. Тиімді дозасы немесе бірнеше есе арттырылған емдік дозасы сыналады.

Бақылау тобы теріс бақылау қызметін атқарады, субстанциялар енгізілгенде пайдаланылатын еріткіштердің немесе басқа қоспалардың әсеріне ұшырайды.

Енгізу режимі: Тәулігіне бір рет, буаздықтың бірінші күнінен соңғы күніне дейін.

Бағалау әдістемесі: буаз ұрғашылардың жалпы жағдайы мен мінез-құлқын күн сайын бақылау; күнделікті өлшеу, дене салмағының өсуін талдау; постнатальді тіршілік кезеңіндегі тұқымның мінез-құлқын зерттеу; тұқымда репродуктивтік функция тарапынан болатын бұзылуларды, негізгі функционалдық жүйелер (бауыр, жүйке, эндокриндік, иммундық және т.б.) жағдайын зерттеу.

Тууға дейін 3-4 күн бұрын буаз ұрғашылар жеке торларға орналастырылады. Әр саңғырықта, мүмкіндігінше, еркектер мен ұрғашылардың бірдей санымен 8 жаңа туған төлден қалдырылады. Бала егеуқұйрықтарды туғаннан кейін 23-25 күні анасынан айырады.

Тұқымды зерттеуді туғаннан кейін 24 сағат өткен соң барып бастайды және 2-3 айлық жасқа дейін жалғастырады. Мінез-құлқын бағалау келесі көрсеткіштер бойынша жүргізіледі: тұқымның физикалық дамуын жалпы қадағалау; ұрғашымен қоректендірілу кезеңінде сенсорлық-қозғалыс рефлекстерінің жетілу жылдамдығы; қоректендіру аяқталудан кейінгі тұқымдағы қозғалыстық және эмоциялық мінез-құлық және қимылс үйлестіру қабілеті; оң және теріс нығайтылуымен шартты рефлекстердің қалыптастырылуы, дарыған дағдылардың сақталуы (үйретілу және жады).

Тұқымның негізгі жүйелерінің жағдайын бағалаудың эксперименттік бағдарламасы зерттелген препараттың фармакологиялық белсенділігіне байланысты және токсикологияда пайдаланылатын әдістерге ұқсас болады. Препаратты ұзақ уақыт енгізуде техникалық қиындықтар туындағанда оны 3-5 күн қатарынан енгізуге болады, бірақ бұл орайда буаздықтың бүкіл кезеңін қамтитын жануарлар топтарының санын көбейтуді қарастыру қажет.

Статистикалық өңдеу кезінде тиісті көрсеткішінің орташа мәні ретінде бөлек саңғырыққа арналған шама қабылданады, ұрғашылар мен еркектерге арналған нәтижелерді әр бөлек талдау мүмкіндігін қарастырған дұрыс.

4. Үй қояндарындағы эмбриоуытты әсерін зерттеу.

Жануарлар. Зерттеулер виргильді ұрғашыларда жүргізіледі.

Жануарлар саны. Әрбір топ кемінде 12 буаз қояннан құралады. Буаздықтың алғашқы күні сперматозоидтардың қынаптық жағындыдан табылған күні болып саналады.

Енгізу жолы: Енгізу тәсілі дәрілік заттың клиникалық қолданылуына сәйкес келеді.

Дозалары. Зерттеулер жоғары доза деңгейінде жүргізіледі.

Бақылау тобы. Экспериментке теріс, оң және интактілі бақылау топтары қосылады.

Енгізу режимі: Сыналатын затты буаздықтың 6-18 күндері аралығында тәулігіне бір рет енгізу ұсынылады.

Бағалау әдістемесі:

1) эвтаназия және ұрғашыларды сойып тексеру буаздықтың 27-28 күні жүргізіледі;

2) эмбриуыттылық көрсеткіштері алдыңғы және кейінгі имплантациялық эмбриондық өлімге ұшырау, морфологиялық даму ақаулары, ұрықтар дамуының жалпы кідірісі болып табылады.

Тератогенділікке тестілеу жүргізетін бөлімшелерде интактілі бақыланатын жануарлардан алынған даму аномалияларының өздігінен пайда болу деңгейін "жинақтық" бақылау деректері болады.

4. Дәрілік заттардың репродуктивтік функцияға ықпалын зерттеу.

Дәрілік заттардың эмбриондардың, ұрықтардың кейіпсіздігі мен өлуін туғызып қана қоймай, гаметогенезге ықпал етуі мүмкін екенін ескеріп, жаңа әлеуетті дәрілік заттардың гонадоуытты әсерін зерттеу қажет. Осы мақсаттарға арналған жануарлар түрлері мен желілері олардың репродуктивтік статусы, туа біткен кейіпсіздік және белгілі гонадоуытты агенттерге сезімталдық деңгейі туралы ақпаратты есепке алумен таңдалады. Өздігінен болатын кейіпсіздік деңгейі төмен жануарларда зерттеу жүргізген дұрыс.

Жануарлар. Зерттеулер екі жыныстың жануарларында жүргізіледі.

Жануарлар саны. Әр топта кемінде 20 еркек және 40 ұрғашы болуы ұсынылады.

Енгізу жолы клиникалық қолдану тәсіліне сәйкес.

Дозалар деңгейі. Зат 3 дозада сыналады.

Бақылау тобы. Теріс, оң және интактілі бақылау топтары пайдаланылады.

Енгізу кезеңі. Жұптасуға дейін препарат еркектерге 60-70 күн, ұрғашыларға 15-30 күн ішінде енгізіледі.

Бағалау әдістемесі: күнделікті бақылау, апта сайын өлшеу және қорек тұтыну мөлшерін анықтау.

Ұрғашыларды еркектермен проэструс сатысында және 2:1 арақатынасында 2 эстралді цикл мерзімімен шағылыстырады. Ұрықтандыру қынаптық жағындылар көмегімен тіркеледі. Шағылысқан ұрғашылардың жартысы буаздықтың 17-21 күнінде өлтіріледі, ұрғашылардың екінші жартысын тууға дейін қалдырады және қоректендіру кезеңі аяқталғанша тұқымның физикалық дамуын бақылайды.

Бағалау критерийлері: имплантация алдындағы және одан кейінгі өлімге ұшырау деңгейінің; тұқым өрбіту және буаз болу индексі шамаларының есебі.

Мутагенділігін зерттеу

Мутагендік белсенділігін зерттеуге жаңа фармакологиялық дәрілердің бәрі алынады.

Ісікке қарсы дәрілерді мутагенді белсенділік тестісінен өткізу міндетті емес, бірақ оның қолданылу көрсетілімдері кеңейтілгенде мутагенділігін бағалау қажет.

1. Индикаторлық бактериялардағы гендік мутациялар есебі (Эймс тестісі).

Штаммдары. Salmonella typhimurium ТА1537, TA98, ТА100 штаммдары пайдаланылады.

Дозалар деңгейі. Препараттың 5 дозасын сынақтан өткізу қажет. Ең жоғары дозасы бір шыныаяққа 1 мг сәйкес болады. Субстанцияларда бактерияға қарсы қасиеттер болған жағдайда ең жоғары дозасы бактерияға қарсы әсер туғызатын дозасына сәйкес келеді.

Бақылау топтары. Теріс және оң бақылау топтарын экспериментке қосу қажет. Еріткіш алатын топ теріс бақылаумен, ал белгілі мутагендер микросомалық белсендіруші қоспа (S9) болатын және болмайтын топтарда оң бақылаумен қызмет етеді. Фракция S9 алдын ала метаболизмдік ферменттер индукциялануымен сүт қоректілердің бауырынан әзірленеді.

Метаболизмдік белсенділену. Тест микросомалық белсендіруші қоспаның болуымен және болмауымен бөлек орындалады.

Нәтижелерді ұсыну: ревертанттар көрсеткіштерінің орташа мәндерінің бастапқы деректері кестелерде ұсынылады.

2. Егеуқұйрықтардың сүйек кемігі жасушаларындағы хромосомалық аберрациялар тестісі.

Жануарлар. Егеуқұйрық түрлерінің біреуі пайдаланылады. Мутагенділігін зерттеуге пайдаланылатын жануарлар генетикалық тұрғыда біртекті болуы мүмкін. Тышқан-тетрагибридтер немесе рандомбредті жануарларды пайдалануға жол беріледі.

Жануарлар саны. Әр топта кемінде 5 жануардан болады.

Енгізу жолы клиникалық қолдану тәсіліне сәйкес келеді.

Дозасы. 1-ші бақылау тобында 1 доза сыналады. Адамға арналған DL₅₀-тан бастап немесе 100 еселік емдік дозасына тең доза пайдаланылады.

Бақылау топтары. Мутагенділігін тестілеуде теріс және оң бақылау қамтылады. Теріс бақылау (еріткіш), тестіленетін қосылыстан басқа, барлық мүмкін болатын ауыспалылар әсеріне жауап реакцияларын талдауға пайдаланылады. Оң бақылау ретінде белгілі мутагендер пайдаланылады. Оң бақылау үшін тестіленетін қосылысқа биотрансформация сипаты бойынша ұқсас мутагенді пайдаланған дұрыс. Егер бұл мүмкін болмаса, үлгілік мутагендерді пайдалану керек.

Енгізу режимі. Бір реттік енгізу пайдаланылады, қажет болған жағдайда енгізулер санын арттырылады.

Әдістемесі. Эксперименттік топтың барлық жануарлары метафаза сатысында гистопрепараттар әзірлеуге ұласатын сыналатын қосылыс енгізілген соң тиісті уақытта өлтіріледі. Жануарларда сыналатын қосылыс экспозициясының 2 мерзімі пайдаланылады – 6 және 24 сағат. Талдау әр жануардағы 100 метафазалық жасушаға жасалады.

Нәтижелерді ұсыну: талданған жасушалардың жалпы саны; олардың ішіндегі аберранттылардың пайыздық арақатынасы; аберрациялар өрісі және олардың пайыздық арақатынасы; тәжірибеге алынған және бақыланатын топтардағы қалыпты және аберрантты метафазалық жасушалардағы х2 статистикасының мәні.

3. Егеуқұйрықтардағы өлімге ұшырататын доминантты мутациялар тестісі.

Жануарлар. Егеуқұйрықтардың бір түрі.

Жануарлар саны. Әр топта кемінде 15 еркек болады, әр еркекке 3 апта бойы апта сайын 3 ұрғашыдан шағылыстырады.

Енгізу жолы адамға ұсынылатынына сәйкес келеді.

Дозалары. Бір дозасы және бір бақылау тобы сыналады. Адамға арналған DL50 бастап немесе 100 еселік емдік дозасына тең доза пайдаланылады.

Бақылау тобы. Енгізілген дәрілік затта еріткіш бар болса, бақылау тобы осы еріткішті алады.

Енгізу режимі: Бір реттік енгізу пайдаланылады, қажет болған жағдайда, енгізулер саны арттырылады.

Әдістемесі. Өңдеуден өткізілген еркектер 3 апта ішінде апта сайын интактілі ұрғашылармен жұптастырылады; тәжірибеге алынған ұрғашылардың бәрі еркектермен жұптастырылған соң тиісті уақытта өлтіріледі; ұрғашыларды сойып тексеруден кейін әр буаз ұрғашыдағы тірі және өлі эмбриондар саны есептеледі.

Нәтижелерді ұсыну: фертилді ұрғашылар пайызы; топтардағы тірі және өлі эмбриондардың жиынтық саны; сперматогенездің әрбір сатысында (аптасында) тәжірибеге алынған және бақыланатын топтардағы тірі және өлі эмбриондар арақатынасының х2 статистика мәні.

4. Аралық қожайын ретінде сүт қоректі пайдаланылатын индикаторлық бактериялардағы гендік мутациялар есебі.

Штаммдары. Salmonella typhimurium ТА1950, ТА1534 штаммдары пайдаланылады.

Жануарлар: тышқандар.

Препараттың бір дозасы сыналады. Адамға арналған DL₅₀ бастап немесе 100 еселік емдік дозасына тең доза пайдаланылады. Бактерияға қарсы әсер ететін препараттарды индикаторлық бактериялардың қырылу деңгейінен 90% асып кетпеу үшін /DL₅₀, 1/10 DL₅₀, 1/100 DL₅₀ және 1/1000 DL₅₀, дозаларда пайдалану мақсатқа сай.

Енгізу жолы адамға ұсынылатын тәсіліне сәйкес келеді.

Бақылау тобы. Теріс және оң бақылау топтарын экспериментке қосу қажет.

Енгізу режимі. Бактериялардың 1 мл өсіріндісі құрсақ ішіне енгізіледі, өсірінді енгізілген соң бірден зерттелетін дәрілік зат енгізіледі. Зерттелетін препаратты құрсақ ішіне енгізу жануарға өсірінді енгізуден кейін 30 минуттан соң атқарылады.

Әдістемесі. 3 сағаттық инкубациядан кейін жануарды омыртқаның мойын бөлігін үзумен өлтіреді, құрсақ ішіне буфер енгізіледі, құрсақ қуысын сояды және одан бактериялық суспензия алады. Суспензияны ревертанттар санын алу үшін селективті агар бар шыныаяққа, алдын ала сұйылтудан соң, қоректік ет-пептонды агар бар шыныаяққа себелейді.

Нәтижелерін ұсыну: тірі қалған бактериялар санына ревертанттар саны қосылатын бастапқы деректер; бактериялық суспензия титрі; осы нұсқа бойынша мл мәніне ревертанттар санының көрсеткіші; Уилкоксон критерийінің көмегімен статистикалық талдау пайдаланылатын индукцияланған мутациялар жиілігінің көрсеткіші.

5. ДНҚ-зақымдаушы әсерін есептеу

Штаммдары: жабайы типті E. coli WP2 және polA, recA-мутантты.

Дозалары. Препараттың 6 дозасын сынау қажет. Бактерияға қарсы препараттар үшін ең төменгі концентрация ретінде мутантты штаммдардың өсуі байқалатын тұстағы, ал ең жоғары концентрация ретінде бактериялардың өсуін тежейтіні пайдаланылады. Ең жоғарысынан 2 және 4 есе аз концентрациялары аралықтық болып табылады.

Бақылау топтары. Теріс бақылау (еріткіш) және оң бақылау – ДНҚ-зақымдаушы әсер туғызатын қосылыс енгізу.

Әдістемесі. Тіршілікке қабілетті бактериялар өсіріндісі сыналатын химиялық қосылысқа қосылады және 37ҮС тұсында 18 сағат бойы инкубацияланады. Бактериялардың өсуі жақсы көрінуі үшін суспензияға күрең қызыл бромкреозол индикаторы қосылады, ол бактериялардың өсуі есебінен ортадағы рН өзгергенде өз түсін көгілдірден сарыға өзгертеді.

Нәтижелерін ұсыну: жабайы типті штамм мен мутантты бактериялар өсуінің болуын немесе болмауын тіркеу кестеде "+" немесе "-" белгілерімен беріледі.

Канцерогенділігін зерттеу

1. Келесі көрсетілімдері бар жаңа дәрілік заттардың бәрі міндетті түрдегі канцерогенділік тестісінен өткізіледі:

а) профилактикалық мақсатта қолданылатын, емдік-косметикалық, репеллентті дәрілер мен контрацептивтер;

б) ұзақ уақыт (15 күннен аса) қайталанатын курстармен бүкіл өмір бойы қолдануға арналған;

в) дәрігер рецептісінсіз тұрғын халықтың ауқымды бөлігінің пайдалануына арналған;

г) балалар тәжірибесінде, сондай-ақ жүкті әйелдерде және лактация кезеңінде қолдануға арналған.

2. Канцерогенділік тестісінен өткізілмейтін дәрілік заттар:

а) ересектердегі қатерлі жаңа түзілімдерді емдеуге арналған;

б) өмірге тікелей қатер төндіретін ауруларды емдеуге арналған.

3. Эксперименттік жануарлар. Зертханалық жануарлар түрлері мен желілері олардың инфекциялық ауруларға төзімділігінің, тіршілік ету ұзақтығының, өздігінен ісік түзілуінің, белгілі канцерогендерге сезімталдығының ескерілуімен таңдалады. Жануарлардың әр алуан түрлері мен желілерін зерттелетін препарат қасиеттерін ескерумен алдын ала сынақтарда және ұзаққа созылатын экспериментте пайдаланады.

Зерттеу әдістері.

Алдын ала зерттеу. Ұзақ уақыттық экспериментке арналған дозалар деңгейін анықтау мақсатында жүргізіледі.

Жедел уыттылығына зерттеу субсозылмалы экспериментке арналған дозаларын анықтау мақсатында жануарлардың шағын санында жүргізіледі. Субсозылмалы уыттылығын зерттеу ұзаққа созылатын эксперимент жүргізу үшін ең жоғары-көтерімді дозасын (ЖКД) таңдау мүмкіндігін береді.

Жануарлар. Тышқандар, егеуқұйрықтар, атжалмандар пайдаланылады. Зерттеу екі жыныс жануарларының 6-8 апталық сау 2 түрінде жүргізіледі.

Жануарлар саны. Топтарда екі жыныстың да 10 жануарынан болады.

Енгізу жолы. Зат ұзақ уақыттық эксперименттегідей тәсілмен енгізіледі. Препаратты ішу арқылы енгізу зондпен атқарылады. Зерттелетін препаратты тамақпен немесе сумен араластыруға болады. Ас құрамындағы зерттелетін дәрілік зат мөлшері 5%-дан аспайды. Зерттелетін дәрілік затты тамақпен немесе ауыз сумен енгізу атап көрсетілген жағдайларда препараттың тұрақтылығын алдын ала зерттеуден кейін әр жануарға жекеше есептеледі.

Дозалар деңгейі. Кемінде үш доза пайдаланылады. Жоғары доза кейбір уытты әсер ету белгілерін туындатады, ең азының осыған ұқсас әсері болмайды.

Енгізу режимі: Зат 90 күн бойы күн сайын енгізіледі. Жинақтаушы әсері көрініс берген жағдайда енгізу ұзақтығы ұзартылады.

Эксперименттік зерттеулер: жануарлардың бәрін күн сайын қарап тексеру; барлық жануарларды күнделікті өлшеу; өлген және эксперимент соңында өлтірілген жануарлардың барлық ағзалары мен тіндерін макро- және микроскопиялық зерттеу.

Нәтижелерін ұсыну: ұзақ уақыттық экспериментте ең жоғары дозасы жеделге жуық тәжірибеде жануарлардағы дене салмағы өсуінің, бақылаумен салыстырғанда, 10%-дан көп емес төмендеуін туындататын дозаға сәйкес келеді; ең жоғары дозасы екі жыныс жануарларының әр түріне белгіленеді.

4. Ұзаққа созылатын эксперименттегі канцерогенділік зерттеуі.

Жануарлар. 6-8 апталық жастағы жануарлардың кемінде екі түрі пайдаланылады.

Жануарлар саны. Топтарда кемінде екі жыныстан 50 жануар болады. Әр топ дене салмағына сәйкес рандомизацияланады.

Енгізу жолы. Енгізу жолы препараттың клиникалық тағайындалуына сәйкес. Препаратты ішу арқылы енгізу зондпен атқарылады. Зерттелетін препаратты тамақпен немесе сумен араластыруға болады. Ас құрамындағы зерттелетін дәрілік зат мөлшері 5%-дан аспайды. Зерттелетін дәрілік затты тамақпен немесе ауыз сумен енгізу атап көрсетілген жағдайларда препараттың тұрақтылығын алдын ала зерттеуден кейін әр жануарға жекеше есептеледі.

Дозалар деңгейі. Тәжірибеге алынған топтар тиісінше бақыланатын топтар аясында еркектер мен ұрғашыларға арналған дозаларының кемінде 3 деңгейін алады. Ең жоғары дозасы алдын ала жүргізілген эксперимент нәтижелері бойынша белгіленеді. Ең төмен дозасы ұзақ уақыттық экспериментте пайдаланылған жануарлардың нақты түріне арналған орташа тиімді дозасына сәйкес келеді. Геометриялық прогрессия қағидаты бойынша орташа дозасын белгілеген дұрыс.

Бақылау топтары. Теріс және интактілі бақылау.

Енгізу ұзақтығы. Күнделікті енгізілгенде егеуқұйрықтар үшін 24 айдан кем емес және 30 айдан көп емес, тышқандар мен атжалмандар үшін 18 айдан кем емес және 24 айдан көп емес.

Бақылау кезеңі. Зерттеу препарат енгізу аяқталғаннан кейін 2-3 айдан соң аяқталады. Егер жинақталуынан өлімге ұшырау шағын дозасынан 75% асып кетсе, барлық тірі қалған жануарлар өлтіріледі және зерттеу тоқтатылады. Интеркуррентті аурулардан өлімге ұшырау препарат егеуқұйрықтарға 24 ай және тышқандар мен атжалмандарға 18 ай енгізілгеннен кейін 50% шегінде құрайды. Эксперимент кезінде каннибализмнен жануарларды жоғалту топтағы жалпы санның 10%-нан аспайды.

Эксперименттік зерттеулер: әр топтағы жануарлардың бәрін күнделікті қарап тексеру; енгізілген алғашқы 3 айда, кейіннен 4 аптада 1 рет мерзімде апта сайын өлшеу; барлық өлген жануарларды сою, ағзалары мен тіндерін макроскопиялық зерттеу және гистологиялық зерттеу.

Барлық ағзалар мен тіндерді макроскопиялық зерттеу міндетті. Гистологиялық зерттеу мына ағзалар мен тіндерге жасалады: тері, сүт бездері, лимфалық түйіндер, сілекей бездері, төс, сүйек кемігі, тимус, трахея, өкпе, жүрек, қалқанша және қалқанша маңы бездері, тіл, өңеш, асқазан, 12-елі ішек, бауыр, ұйқы безі, көкбауыр, бүйрек, бүйрек үсті бездері, қуық, ұрық көпіршіктері, простата, аталық бездер, аналық бездер, жатыр, қынап, көз, ми, гипофиз, жұлын және айқын макроскопиялық өзгерістері бар басқа да ағзалар мен тіндер.

Өлім халіндегі және ауру жануарлар оқшауландырылады, өлтіріледі, сойылады, макроскопиялық тұрғыда сипатталады, ағзалары мен тіндеріне гистологиялық зерттеу жүргізіледі. Ісіктер түрінде анықталған өзгерістер зақымданулар сипаттамасында баяндалып, макроскопиялық және гистологиялық тұрғыда зерттеледі. Мүмкіндігінше, қан талдауын жасаған дұрыс.

Зерттеу аяқталғанда әр топтағы тірі қалғандарының бәрі өлтіріледі, сойылады және макроскопиялық тексеруден өтеді. Бүкіл ағзаларды гистологиялық тұрғыда зерттеу үлкен доза алған барлық жануарларға және бақылау тобына жүргізіледі. Бақылануымен салыстырғанда, үлкен дозасының ықпал етуімен ісіктердің пайда болу жиілігінде елеулі айырмашылықтар болғанда, тәжірибеге алынған басқа топтардағы жануарлардың бүкіл ағзалары мен тіндеріне гистологиялық зерттеу жүргізіледі.

Экономикалық ынтымақтастық ен даму ұйымының (OECD) модификацияланған жіктеуге сәйкес заттардың уыттылық кластары

Стандартты көп орталықтық зерттеулерді ұйымдастыру

және жүргізу үшін қолдану жөніндегі нұсқау

1

1. 1. Жалпы ережелер.

Көп орталықтық зерттеу жүргізу туралы шешімді зерттеуді бастар алдында демеуші таңдаған сынақ зертханасының басшылығымен кеңесуден кейін демеуші мұқият қарастырады. Көптеген сынақ алаңдарын пайдалану зерттеу құрылымын және басшылықтың міндетін қиындатады, бұл зерттеудің тұтастығына қосымша қауіп әкеледі. Сондықтан зерттеудің тұтастығы үшін көп орталықтық конфигурация төндіретін барлық әлеуетті қауіптерді бағалау, міндеттерді түсіндіру және қауіптерді азайту маңызды. Техникалық, ғылыми сараптаманы, Стандартқа сәйкестік статусын, ресурстарды және пайдаланылатын барлық сынақ алаңдарының коммерциялық іске қабілеттілігін жан-жақты зерттеу керек.

2

2.Байланыс

2.1. Көп орталықтық зерттеуді сәтті жүргізудің міндетті шарты барлық тараптардың өз міндеттері туралы хабардар болуы болып табылады. Бұл міндеттерді бөлу және зерттеу жүргізген кезде қандай да бір оқиғаларды игеру үшін демеуші, алаңдардағы басшылық, зерттеу жетекшісі, жетекші зерттеуші, СҚҚ және зерттеу қызметкерлері арасында ақпараттар ағымы мен тиімді байланыс орнату өте маңызды.

2.2. Зерттеумен байланысты ақпаратқа арналған байланыс механизмі осы тараптардың арасында алдын ала және құжат жүзінде келісілуі тиіс.

2.3. Зерттеу жетекшісі барлық алаңдарда зерттеу барысы туралы толық ақпарат алады.

3

3. Зерттеуге басшылық

3.3. Демеуші сынақ зертханасы үшін зерттеу тағайындайды. Сынақ зертханасының басшылығы зерттеу жетекшісін тағайындайды, оның эксперименттік жұмыстың ауқымды бөлігі жүргізілетін алаңда болуы міндетті емес. Басқа алаңдарда зерттеу бойынша жұмыстарды жүргізу туралы шешімді әдетте зерттеу жетекшісімен және қажет болса демеушімен кеңесуден кейін сынақ зертханасының басшылығы қабылдайды.

3.4. Егер зерттеу жетекшісі географиялық немесе ұйымдастыру тұрғысынан алыс болуы себепті сынақ алаңында өз міндеттерін орындай алмаса, сынақ алаңдарында жетекші зерттеушіні тағайындау қажеттілігі туындайды. Жол жүруге уақытша шығындар, уақыт белдеуі немесе тіл аудармасына қатысты кедергілер болуы себепті міндеттер орындалмауы мүмкін. Географиялық алшақтығы арақашықтыққа немесе біреуден көп жерге орналасуына бір мезгілде назар аудару қажеттілігіне жатуы мүмкін.

3.5. Сынақ зертханасының басшылығы зерттеудің тұтастығын қамтамасыз ету мақсатында сынақ алаңының басшылығымен еңбектік өзара қарым-қатынас жасауға ықпал етуі тиіс. Түрлі қатысушы топтардың артықшылығы немесе коммерциялық шарттар мен құпиялылығы туралы келісімдер зерттеудің тиісінше жүргізілуіне қажетті ақпарат алмасуға кедергі келтірмеуі тиіс.

4

4. Қызметкерлердің міндеттері

4.3. Демеуші

4.3.1. Стандарттың 5 қосымшасына сай, демеуші зерттеу іске қосылғанша сынақ зертханасының басшылығымен кеңесуден кейін көп орталықтық зерттеу жүргізу жөніндегі шешімді мұқият зерттейді. Демеуші Стандартқа және қолданылатын заңнамаға сәйкестігінің талап етілуін анықтау керек. Көп орталықтық зерттеу нәтижесінде бір қорытынды есеп жасалады.

4.3.2. Демеуші егер алаң көп орталықтық зерттеу фазасын орындай отырып, сынақ зертханасы ретінде жұмыс істесе, оның операциялары мен зерттеуге қатыстырылатын қызметкерлері зерттеу жетекшісі тарапынан бақылауға жатқызылатынынан хабардар болуы тиіс. Жағдайға байланысты бұл сынақ зертханасы басшылығының, зерттеу жетекшісінің және (немесе) СҚ бойынша бас маманның инспекциясының келуін қамтиды. Зерттеу жетекшісінің, демеуші жүргізетін кез келген жұмысты қоса, зерттеудің қандай көлемде Стандартқа сәйкес келетінін атап көрсетуіне болады.

4.4. Сынақ зертханасының басшылығы

Сынақ зертханасының басшылығы сынақ алаңдарының таңдауын мақұлдайды. Қаралатын мәселелерде, басқаларынан тыс, байланыс орнату тиімділігі, СҚҚ іс-шараларының сәйкестігі және қолайлы жабдықтың және сараптаманың болуы қамтылады. Сынақ зертханасының басшылығы бүкіл зерттеудің СҚ үшін жалпылама жауап беретін СҚ бойынша бас маманды тағайындайды. Сынақ зертханасының басшылығы СҚ бойынша бас маманның орналасу орны туралы сынақ алаңдарының барлық СҚ бөлімшелеріне хабарлайды. Сынақ алаңын пайдалану құжатпен рәсімделеді. Сынақ зертханасының басшылығы оның сынақ алаңы тұрған елдің өкілетті органының инспекциясына ұшырауы мүмкін екенін сынақ алаңының басшылығына хабарлайды. Егер ол елде өкілетті орган болмаса, сынақ алаңына зерттеуге өтініш берілген елдегі өкілетті органның инспекциясы жүргізіледі.

4.5. Сынақ алаңынв басшылық

Сынақ алаңына басшылық алаң үшін тиісті ресурстардың берілуіне және тиісті біліктілігімен жетекші зерттеушіні таңдауға жауап береді. Егер жетекші зерттеушіні ауыстыру қажеттілігі туындаса, сынақ алаңының басшылығы демеушімен, зерттеу жетекшісімен және қажет болса сынақ зертханасының басшылығымен кеңескеннен кейін жетекші зерттеушінің орынбасарын тағайындайды. Нақты мәліметтер зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына түзету қабылдау үшін уақытында зерттеу жетекшісіне беріледі. Жетекші зерттеушінің орынбасары оны ауыстыру уақытына дейін орындалған жұмыстың осы қағидаларға сәйкестік статусын бағалайды.

4.6. Зерттеу жетекшісі

4.6.1. Зерттеу жетекшісі таңдап алынған сынақ алаңдарының қолайлы болуын қамтамасыз етеді. Бұл үшін сынақ алаңдарын аралау және сынақ алаңдарындағы қызметкерлермен кездесу талап етіледі.

4.6.2. Егер зерттеу жетекшісі сынақ алаңдарының бірінде орындалатын жұмысты жетекші зерттеушінің тағайындауы қажеттілігінсіз тікелей бақылай аламын деп есептесе, ол бұл мүмкіндік туралы сынақ зертханасының басшылығына хабарлайды. Сынақ зертханасының басшылығы сол алаңда СҚ тиісті мониторинг ұйымдастырылуын қамтамасыз етеді. Мұны сол сынақ алаңының СҚ бөлімі немесе СҚ бойынша бас маман орындай алады.

4.6.3. Зерттеу жетекшісі жетекші зерттеушілердің жұмыс бөліктерін біріктіруді қоса, зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының бекітілуіне жауап береді. Зерттеу жетекшісі жер-жерлерде орындалатын тиісті жұмыстарды қоса, зерттеу хаттамасынан, жоспарынан, бағдарламасынан ауытқуды мойындайды және мақұлдайды және түзетулер енгізеді. Зерттеу жетекшісі зерттеуге қойылатын талаптар туралы бүкіл қызметкерлерге нақты ақпарат беруге жауап береді және зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының және түзетулердің бүкіл тиісті қызметкерлерге қолжетімділігін қамтамасыз етеді.

4.6.4. Зерттеу жетекшісі өзі мен әрбір жетекші зерттеуші арасындағы байланыс жүйесінің техникалық қызмет көрсету және тестілеу жүргізу қажеттігін белгілейді. Мысалы, тестілік берілу арқылы телефон нөмірлері мен электронды пошталардың дұрыстығын тексеру, ауылдық бөлімшелерде дабыл деңгейін және т.б. зерделеу маңызды. Уақыт белдеулеріндегі айырмашылықты ескеру талап етілуі мүмкін. Зерттеу жетекшісі мүмкін болмаған жағдайлардан бөлек, әрбір жетекші зерттеушімен делдал арқылы емес (мысалы, тіл аудармашыларының қажеттілігі), тікелей байланыста болады.

4.6.5. Бүкіл зерттеу бойына зерттеу жетекшісі жетекші зерттеушілер үшін қолжетімді болуы тиіс. Зерттеу жетекшісі алаңдар арасында сынамалардың, үлгілердің немесе деректердің алмасуы және оқиғалар уақыты бойынша үйлестіруге және келісуге ықпал етуі және жетекші зерттеушілердің сақтау шарасының бірізділігін түсінуін қамтамасыз етеді.

4.6.6. Зерттеу жетекшісі егер қажет болса зерттеу алаңдарының СҚҚ инспекциялау нәтижелеріне қатысты жетекші зерттеушілермен байланыста болады. Осы нәтижелерге қатысты зерттеу жетекшісі мен жетекші зерттеушілер немесе сынақ алаңының СҚҚ арасындағы барлық байланыстар құжатпен рәсімделеді.

4.6.7. Зерттеу жетекшісі жетекші зерттеушілер дайындаған материалдарды ескере отырып, қорытынды есептің дайындалуын қамтамасыз етеді.

4.6.8. Зерттеу жетекшісі қорытынды есептің инспекциялау үшін СҚ жөніндегі бас маманға берілуін қамтамасыз ету керек. Зерттеу жетекшісі деректердің дәлдігі үшін өзі жауапты болатынын растау және зерттеудің қандай көлемде Стандартқа сәйкес келетінін көрсету үшін қорытынды есепке қол қояды және күнін көрсетеді. Бұл жетекші зерттеуші ұсынған жазбаша кепілдіктерге ішінара негізделеді.

4.6.9. Жетекші зерттеуші тағайындалмаған алаңда зерттеу жетекшісі осы алаңдарда жұмыс істеп жүрген қызметкерлермен тікелей байланыс жасайды. Бұл қызметкерлер зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында көрсетіледі.

4.7. Жетекші зерттеуші

4.7.1. Жетекші зерттеуші өзіне тапсырылған фаза бойына зерттеу жетекшісінің атынан әрекет етеді және бұл фаза үшін осы Стандарттың қадағалануын қамтамасыз етуге жауапты болады. Жетекші зерттеуші мен зерттеу жетекшісі арасындағы ынтымақтастық қағидаттарына негізделген ашық жұмыс қатынастары өте маңызды болып табылады.

4.7.2. Жетекші зерттеушінің зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына және осы қағидаларға сәйкес зерттеудің белгілі бір фазасын жүргізуі құжатпен рәсімделген келісіммен расталады. Жетекші зерттеушінің зерттеу хаттамасындағы, жоспарындағы, бағдарламасындағы қолы осыған қолайлы құжаттамалық растау болып табылады.

4.7.3. Зерттеу хаттамасынан, жоспарынан, бағдарламасынан немесе зерттеуге қатысты СОР ауытқу сынақ алаңында құжатпен рәсімделеді, жетекші зерттеушімен расталады, ол туралы зерттеу жетекшісіне хабарлап, одан уақытында расталуын алу керек.

4.7.4. Жетекші зерттеуші зерттеу жетекшісіне қорытынды есеп дайындауға мүмкіндік беретін материалдарды ұсынады. Бұл материалдар жетекші зерттеушіден өзі жауап беретін жұмыстың осы қағидаларға сәйкестігін растайтын жазбаша кепілдікті қамтиды.

4.7.5. Жетекші зерттеуші өзі жауап беретін барлық деректер мен үлгілердің зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында сипатталғандай зерттеу жетекшісіне немесе мұрағатқа берілуін қамтамасыз етеді. Егер олар зерттеу жетекшісіне берілмесе, жетекші зерттеуші олардың қашан және қай жерде мұрағатқа берілетіні туралы зерттеу жетекшісіне хабарлайды. Зерттеу кезінде жетекші зерттеуші зерттеу жетекшісінің алдын ала жазбаша рұқсатынсыз қандай да бір үлгілерді жарамсыздандырмайды.

4.8. Зерттеу қызметкерлері

4.8.1. Зерттеуге қатысатын бүкіл кәсіби және техникалық қызметкерлердің оларға берілген тапсырманы орындауға қабілеттіліктерін растайтын қызметтік нұсқаулықтары және оқуы, біліктілігі және жұмыс өтілі туралы құжаты болады. Егер зерттеу қызметкерлерінің басқа сынақ алаңы үшін бекітілген СОР орындауы талап етілсе, кез келген талап етілетін қосымша оқыту құжатпен рәсімделеді.

4.8.2. Уақытша жалданған қызметкердің зерттеу жүргізу аспектілерін орындайтын бірнеше алаңдар құзырда болады. Егер бұл адамдар бастапқы деректерді алса немесе енгізсе, олардың біліктілігі, оқытылуы және жұмыс өтілі туралы жазбаларды сақтау керек. Егер мұндай тұлғалар біліктілігі жоғары қызметкер тарапынан бақылауға жататын зертханалық жануарлар күтімі сияқты қарапайым операцияларды орындаса, онда бұл тұлғалар туралы мұндай жазбалар талап етілмейді.

5

5. Сапаны қамтамасыз ету

5.3. Аталған зерттеу үшін Стандарттың жалпы қағидаттарын сақтау үшін көп орталықтық зерттеулердің СОР жоспарлау және ұйымдастыру қажет. Құзырда біреуден де көп алаң болғандықтан, бірнеше басқару қызметі және СҚ бағдарламаларын ұйымдастыру мәселелері туындайды.

5.4. СҚ жөніндегі бас маманның міндеттері

5.4.1. СҚ жөніндегі бас маман бүкіл зерттеу бойына СҚ инспекциялауды қамтамасыз ету үшін сынақ алаңының СҚ бөлімімен тікелей байланыста болады.

5.4.2. Алаңдар арасында өзара әрекеттесуге (байланысқа) жататын құжаттаманы жүргізуге және қызмет етуге ерекше назар аудару керек. Түрлі алаңдарда СҚ үшін жауапкершілік осы алаңдарда эксперименттік жұмыстар басталғанға дейін белгіленеді.

5.4.3. СҚ жөніндегі бас маман зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына тексеру жүргізуді және осы Стандартқа сәйкестіктің қорытынды есебін инспекциялауды қамтамасыз етеді. Соңғы есепті СОР инспекциялауға жетекші зерттеушінің материалдарының (соның ішінде сынақ алаңында сапаны қамтамасыз ету дәлелдері) есеп құрамына тиісінше кірген-кірмегендігін тексеру кіреді. СҚ жөніндегі бас маман барлық сынақ алаңдарынан СҚҚ қорытындыларын немесе оларға сілтемелерін қоса, сынақ алаңдарында орындалған жұмысқа қатысты СҚҚ қорытындыларын дайындауды қамтамасыз етеді.

5.5. Сынақ алаңының СҚҚ міндеттері

5.5.1. Әдетте, әр сынақ алаңының басшылығы алаңда жүргізілген зерттеудің бір бөлігіне қатысты сапаның тиісінше қамтамасыз етілуіне жауап береді. Әр сынақ алаңында СҚҚ алаңда орындалатын операцияларға қатысты зерттеу хаттамасын, жоспарын, бағдарламасы бөлімін тексереді. СҚҚ бекітілген зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының және зерттеу хаттамасына, жоспарына, бағдарламасына енгізілген түзетулердің көшірмесін сақтайды.

5.5.2. СҚҚ сынақ алаңында егер СҚ жөніндегі бас маманның нұсқауы бойынша басқаша көрсетілмесе, зерттеуге қатысты өз алаңындағы жұмысты өзінің меншікті СОР-ға сәйкес инспекциялайды, бұл ретте ол жетекші зерттеушінің, сынақ алаңы басшылығының, зерттеу жетекшісінің, сынақ алаңының басшылығының және СҚ жөніндегі бас маманның атына жазбаша түрде инспекцияның кез келген нәтижелері туралы уақтылы есеп жасайды.

5.5.3. СҚҚ өзінің сынақ алаңының СОР сәйкес сынақ алаңында жетекші зерттеуші орындаған зерттеу жөніндегі жұмыстың бір бөлігін инспекциялайды және сынақ алаңындағы СҚ жөніндегі жұмысқа жататын қорытындыны береді.

6

6. Негізгі жұмыс кестелері

6.3. Бір немесе бірнеше жетекші зерттеуші тағайындалған көп орталықтық зерттеудің барлық қатыстырылған сынақ алаңдарына қатысты негізгі жұмыс кестесі бар. Оның орындалуын қамтамасыз ету – сынақ зертханасы және сынақ алаңы басшылығының міндеті.

6.4. Негізгі жұмыс кестесінде ерекше, сәйкестендірілген зерттеу атауы, сонымен қатар, егер қажет болса, сынақ алаңдарының сәйкестендірілген атауларына айқаспалы сілтемелер болады. Негізгі жұмыс кестесінде зерттеу жетекшісі, ал әрбір сынақ алаңының жұмыс кестесінде тиісті жетекші зерттеуші көрсетіледі.

6.5. Барлық алаңдардағы негізгі жұмыс кестесінде олар жауап беретін жұмыстың басталу және аяқталу күні көрсетіледі.

7

7. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы

7.3. Әрбір көп орталықтық зерттеу үшін бірыңғай зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы құрылады. Зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында барлық қатысатын алаңдардың атауы мен мекенжайлары анық көрсетіледі.

7.4. Зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында жетекші қызметкердің аты мен мекенжайы және оған жүктелген зерттеу фазасы жазылады. Зерттеу жетекшісімен тікелей байланыс орнатуға жеткілікті ақпаратты, мысалы, телефон нөмірін қосу ұсынылады.

7.5. Зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында жер-жерлерде жиналған деректердің қорытынды есепке енгізу үшін зерттеу жетекшісіне қалай берілетіні көрсетіледі.

7.6. Егер бұл белгілі болса, зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында деректердің, зерттелетін заттардың (дәрілік заттардың), салыстыру үлгілерінің (бақылау үлгілерінің) және түрлі алаңдарда сақтау үшін жиналған үлгілердің қай жерде сақталуы тиістігін сипаттаған дұрыс.

7.7. Зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының жобасын оларға тағайындалған жұмысты зерделеу және мүмкіндігін анықтау, сондай-ақ егер мұны зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы талап етсе, арнайы техникалық жұмысты орындау үшін жетекші қызметкерлерге беру ұсынылады.

7.8. Әдетте зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасы бір тілде, әдетте зерттеу жетекшісінің тілінде жасалады. Көп орталықтық зерттеулер үшін зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының біреуден көп тілде жасалуы қажет болады; бұл талап бастапқы зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында, аударылған зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында көрсетіледі, ал бастапқы тіл барлық нұсқаларында көрсетіледі. Аударылған зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының нақтылығын және толықтығын тексеру механизмі болу керек. Аударманың дәлдігіне жауапкершілікті зерттеу жетекшісі тіл жөніндегі маманға жүктейді және құжатпен рәсімделеді.

8.

8. Зерттеу жүргізу

8.1. Сынақ зертханалары

8.1.1. Егер қызметкерлер бүкіл жұмыс уақыты бойына сынақ алаңдарында болмаса, зерттелетін заттардың (дәрілік заттардың), үлгілер мен деректердің физикалық сақталуын қамтамасыз ету үшін қосымша шаралар қамтамасыз етіледі.

8.1.2. Алаңдар арасында деректер немесе басқа материалдардың алмасуы қажет болғанда олардың сақталуын қамтамасыз етуге арналған механизмдерді белгілеу керек. Деректердің электронды түрде (электронды пошта, ғаламтор және т.б.) берілуіне ерекше назар аудару керек.

8.2. Жабдық

8.2.1. Зерттеулерде жабдықтің өз мақсатына сәйкес пайдаланылуын үнемі қадағалау керек. Бұл ірі механикалық құралдарға да, кейбір алаңдарда пайдаланылуы мүмкін жоғары мамандандырылған жабдыққа да қатысты.

8.2.2. Мұндай жабдық үшін техникалық қызмет көрсету және калибрлеу жүргізілгені туралы тіркеу жазбалары жүргізіледі, пайдалану кезінде олар "мақсаты бойынша пайдалануға жарамдылығын" растау қызметін атқарады. Кейбір аппаратурада, мысалы, ірі жануарларға арналған таразы және талдамалық жабдық сияқты жалға немесе лизингке алынған жабдықта мерзімдік инспекциялау, тазалау, техникалық қызмет көрсету және калибрлеу туралы тіркеу жазбалары болмайды. Мұндай жағдайларда жабдықтың "мақсаты бойынша пайдалануға жарамдылығын" көрсету үшін ақпарат осы зерттеу бойынша арнайы өңделмеген деректерге енгізіледі.

8.3. Зерттеу материалдарын бақылау және есептеу

8.3.1. Зерттеуге қатысты материалдардың орнына өз уақытында жеткізуілуін қамтамасыз ететін рәсімдер қолда болу керек. Тасымалдаған кезде бүтіндігін, тұрақтылығын қамту қажет, сондықтан сенімді тасымалдау құралдарын және құжаттардың сақталу тәртібін пайдалану аса маңызды. Тасымалдауға арналған белгілі бір рәсімдер, сондай-ақ орындаушыларға арналған міндеттер болуы маңызды.

8.3.2. Қандай да бір қолданыстағы заңнама талаптарына, мысалы, кедендік заңнамаға, денсаулық сақтау және қауіпсіздік заңнамасына сәйкес болу үшін зерттеу материалын әрбір жөнелту тиісті құжаттамамен қатар жүреді. Мұндай құжаттама сол жерге жеткеннен кейін мақсатқа сай пайдалануға жарамдылығын анықтауға жеткілікті маңызды ақпарат ұсынады. Бұл мәселелер жүк тиелгенге дейін шешіледі.

8.3.3. Егер зерттеу материалдары алаңдар арасында бір ғана жүк партиясында тасымалданса, жаңылып кетпес үшін немесе айқаспалы ластануды болдырмас үшін олардың тиісінше бөлінуі және сәйкестендірілуі маңызды. Бұл біреуден көп зерттеу материалдары бірге тасымалданған кезде ерекше маңызды.

8.3.4. Егер тасымалдау кезінде тасымалданатын материалдарға қоршаған орта жағдайлары теріс әсерін тигізсе, олардың бүтіндігін сақтау шараларын жолға қою керек. Қажетті жағдайлардың қамтылғанын растау үшін мониторинг жүргізу қажет болады.

8.3.5. Жер-жерлерде пайдаланылатын артық зерттелетін немесе эталонды элементтердің сақталуына, кері қайтарылуына немесе жарамсыздандырылуына назар аудару керек.

9

9. Зерттеу нәтижелерін рәсімдеу

9.1. Әрбір көп орталықтық зерттеу үшін бірыңғай қорытынды есеп құру керек. Қорытынды есепке зерттеудің барлық фазалары бойынша деректер кіреді. Жетекші зерттеуші қорытынды есепке енгізу үшін өзіне жүктелген фазаға қатысты күнін көрсете отырып, қолымен куәландырылған есеп құрастыру керек. Мұндай есептер дайын күйде осы сынақ алаңында тиісті СҚ мониторингісін жүргізуге дәлелдерді қамтиды және зерттеу жетекшісі бүкіл зерттеу бойынша нақты қорытынды есепті жасай алатындай жеткілікті пікірлер болады. Балама ретінде өңделмеген деректер жетекші зерттеушіден бұл деректердің қорытынды есепте көрсетілгеніне көз жеткізу үшін зерттеу жетекшісіне беріледі. Осылайша жасалған қорытынды есепте жетекші зерттеуші және олар жауап беретін фаза туралы нұсқаулар көрсетіледі.

9.2. Жетекші зерттеушілер өздері жауап беретін жұмыстың қандай көлемде Стандартқа сай келетінін атап көрсетеді және осы сынақ алаңында СҚ жөніндегі инспекциялар жүргізу дәлелін ұсынады. Мұны тікелей қорытынды есепке енгізуге болады немесе талап етілетін деректер айқын көрсетілуі және Стандартын орындау үшін зерттеу жетекшісінің өтінішінде және қорытынды есептегі СҚҚ қорытындысында қоса берілуі тиіс. Бұл ретте дереккөзге және оны сақтау орнына сілтеме беру қажет.

9.3. Зерттеу жетекшісі барлық деректердің дұрыстығына өзінің жауапкершілігін растау үшін қорытынды есепке қол қояды және күнін көрсетеді. Стандартты қадағалау үнемі Стандартқа және сәйкестігі жарияланатын құқықтық актілерге берілетін сілтемелердің көмегімен көрсетіледі. Бұл сәйкестігі туралы өтініш зерттеудің барлық фазасына қолданылады және жетекші зерттеушінің өтініштерінде көрсетілген ақпаратпен келісіледі. Қорытынды есепте осы Стандартқа сәйкес келмейтін алаңдар да көрсетіледі.

9.4. Қорытынды есепте зерттеу хаттамасының, жоспарының, бағдарламасының, зерттелетін және эталонды заттар сынамаларының, үлгілердің, өңделмеген деректердің және қорытынды есептің сақталатын орны көрсетіледі. Жетекші зерттеушілер құрастырған есептерде өздері жауап беретін материалдардың сақталуына қатысты ақпарат беріледі.

9.5. Қорытынды есепке тек зерттеу жетекшісі түзету енгізе алады. Егер қажетті түзету қандай да бір сынақ алаңында жүргізілген фазаға қатысты болса, зерттеу жетекшісі жетекші зерттеушімен байланысып, тиісті түзету әрекеттерін келіседі. Бұл түзету шаралары толық көлемде құжатпен тіркеледі.

9.6. Егер есепті жетекші зерттеуші дайындаса, онда бұл есеп қорытынды есептегі сияқты талаптарға сай болады.

10

10. Стандартты операциялық рәсімдер

10.1. Стандарт тиісті және техникалық тұрғыдан бекітілген СОР жолға қойылуын және қадағалануын талап етеді. Төменде көп орталықтық зерттеулерге тән үлгі ретіндегі рәсімдер келтірілген:

10.1.1. Сынақ алаңдарын таңдау және мониторинг жасау;

10.1.2. Жетекші зерттеушіні тағайындау және ауыстыру;

10.1.3. Алаңдар арасында деректерді, үлгілерді және сынамаларды беру;

10.1.4. Зерттеу хаттамасы, жоспары, бағдарламасының немесе СОР-дың шет тіліне аудармасының дұрыстығын тексеру және бекіту; және

10.1.5. Алыстатылған сынақ алаңдарында пайдаланылатын зерттелетін және эталонды заттарды сақтау, кері қайтару немесе жарамсыздандыру.

10.2. Стандарт олардың дәл осы уақытта жұмысты орындау-орындамауына байланыссыз қызметтерін атқару кезінде СОР-дың тікелей зерттеу қызметкерлерінің құзырында болуын талап етеді.

10.3. Сынақ алаңының қызметкеріне сынақ алаңындағы СОР орындауына кеңес беріледі. Егер олардың зерттеу жетекшісі көрсеткен басқа рәсімдерді, мысалы, сынақ зертханасының басшылығы нұсқау берген СОР қадағалауы қажет болса, онда бұл талап зерттеу хаттамасында, жоспарында, бағдарламасында көрсетіледі, жетекші зерттеуші сынақ алаңы қызметкерлерінің орындалуы тиіс рәсімдерді білуін және тиісті құжаттамаға рұқсаты болуын қамтамасыз етуге жауапты болады.

10.4. Егер сынақ алаңының қызметкерлері сынақ зертханасының басшылығы ұсынған рәсімдерді орындауы талап етілсе, сынақ алаңының басшылығы бұған жазбаша түрде келісімін береді.

10.5. Егер сынақ зертханасының СОР сынақ алаңында пайдалану үшін берілсе, сынақ зертханасының басшылығы зерттеу барысында шығарылатын СОР-дың кейінгі қандай да бір редакциялары да сынақ алаңына жолдануын, ал ескі нұсқалары пайдаланудан алынуын қамтамасыз етеді. Жетекші зерттеуші сынақ алаңының барлық қызметкерлері СОР қайта қаралуы туралы білуін және тек ағымдағы нұсқасына қол жеткізу қажеттігін қамтамасыз етеді.

10.6. Егер сынақ алаңдарында сынақ зертханасының СОР орындалуы талап етілсе, СОР-ды басқа тілдерге аудару қажет болғанда, кез келген аудармаларды мұқият тексеру және нұсқаулықтар мен түрлі тілдердегі нұсқалардың мәні ұқсас болып қалуы қажет. Бастапқы тіл (түпнұсқалық тіл) аударылған СОР-да көрсетіледі.

11

Тіркеу жазбалары мен материалдарын сақтау

11.1. Көп орталықтық зерттеулер жүргізу кезінде материалдардың уақытша сақталуына көңіл бөлу керек. Мұндай сақтауға арналған орынжайлар өз ішіндегі заттардың бүтіндігін қорғайды және сенімді болады. Егер деректер сынақ зертханасынан жіберілсе, алаңда талдауға қажет болатын деректерге оңай іздеу салу мүмкіндігінің болатынына көз жеткізу керек.

11.2. Тіркеу жазбалары мен материалдарын сақтау тәсілі осы Стандартқа сәйкес жүзеге асады. Егер алаңдағы сақтауға арналған орынжайлар осы Стандартты қанағаттандырмаса, тіркеу жазбалары мен материалдарын осы Стандарт талаптарына сәйкес келетін мұрағатқа өткізу керек.

11.3. Сынақ алаңының басшылығы сынақ алаңының зерттеуге қатысуын көріністейтін тиісті құжаттардың болуын қамтамасыз етеді.

Стандарт қағидаттарын компьютерлендірілген

жүйелерге қолдану жөніндегі нұсқау

1. Жалпы ережелер

1.1. Өкілетті органға ұсынуға арналған зерттеулерді жүргізумен байланысты компьютерлендірілген жүйелердің тиісті құрылымы, жеткілікті қуаттылығы болады және олардың мақсатқа сай іске асырылуына қолайлы болады. Жүйелер Стандарт қағидаттарына сәйкес әзірленеді, валидацияланады және пайдаланылады, бұдан бөлек, аталған жүйелерді тиісті бақылау және техникалық қызметпен қамту рәсімдері жолға қойылады. Компьютерлендірілген жүйе өз мақсатына сай келетінінің дәлелінде негізгі маңызы бар және ол "компьютерлік валидация" деп аталады.

1.2. Валидация процесі компьютерлендірілген жүйенің алдын ала берілген техникалық талаптарға сәйкес сенімділіктің жоғары дәрежесін қамтамасыз етеді. Валидация жүйені пайдаланғанға дейін жүзеге асырылуы және валидацияның әзірленген жоспарының көмегімен ғана жүргізіледі.

2. 2. Стандарт қағидаттары компьютерлендірілген жүйелер

Жоғарыда сипатталған компьютерлендірілген жүйелерге Стандарт қағидаттарын қолдану кезінде келесі талаптарды назарға алу керек.

2.1. Міндеттер және жауапкершілік

2.1.1. Сынақ зертханасының басшылығы білікті және тәжірибелі қызметкерлердің жеткілікті санын қызметке тағайындау және тиімді ұйымдастыруды қоса, Стандарт қағидаттарының орындалуына толық жауап береді, сондай-ақ орынжайдың, жабдықтар мен деректерді өңдеу рәсімдерінің қажетті деңгейде болуын қамтамасыз етуге міндетті.

Сынақ зертханасының басшылығы компьютерлендірілген жүйелердің болжамды тағайындалуына сәйкестікті қамтамасыз етуге жауап береді. Ол Стандарт қағидаттарына сәйкес жүйелердің әзірленуін, валидациясын, пайдаланылуын және қызмет көрсетуін кепілдендіретін автоматтандыру саласында рәсімдерді және ұйымдастыру қағидаттарын белгілейді.

Сынақ зертханасының басшылығы аталған ұйымдастыру қағидаттары мен рәсімдерінің айқындылығын және сақталуын, сондай-ақ осы талаптардың орындалуын тиімді бақылауды қамтамасыз етеді.

Сынақ зертханасының басшылығы компьютерлендірілген жүйелердің әзірленуіне, валидациясына, пайдаланылуына және қызмет көрсетуіне жауап беретін қызметкерлерді тағайындайды. Бұл қызметкерлердің Стандарт қағидаттарына сәйкес өз міндетін атқару үшін тиісті біліктілігі, тәжірибесі мен жеткілікті дайындығы болады.

2.1.2. Зерттеу жетекшілері Стандарт қағидаттарына сәйкес зерттеулердің жалпы жүргізілуіне жауап береді.

Осы тектес көптеген зерттеулерді жүргізу үшін компьютерлендірілген жүйелер пайдаланылатындықтан, зерттеу жетекшілерінің оларды белгілі бір мақсатқа қол жеткізу үшін зерттеуде пайдалануы маңызды.

Электронды түрде алынған деректерге қатысты зерттеу жетекшісінің жауапкершілігі қағаз тасымалдағышта сақталатын деректермен жұмыс істеген кездегі жауапкершілікке ұқсас. Сонымен қатар, тиісті зертханалық практика зерттеулерінде валидация шарасынан өткен жүйелерді ғана пайдалану керек.

2.1.3. Қызметкерлер

Компьютерлендірілген жүйелерді пайдаланылатын бүкіл қызметкер аталған жүйелердің Стандарт қағидаттарына сәйкес пайдаланылуына жауап береді. Компьютерлендірілген жүйелерді әзірлейтін, валидациялайтын, пайдаланатын және қызмет көрсететін қызметкерлер жоғарыда көрсетілген іс-шаралардың Стандарт қағидаттарына және белгіленген техникалық нормаларға сәйкес орындалуына жауап береді.

2.1.4. Компьютерлендірілген жүйелерге қатысты СҚҚ міндеттері мен жауапкершілігін сынақ зертханасының басшылығы анықтайды және қызметтік нұсқаулықтарда және рәсімдерде сипатталады. Сапаны қамтамасыз ету бағдарламасы компьютерлендірілген жүйелердің валидация, пайдалану және техникалық қызмет көрсетуінің барлық сатыларының белгіленген стандарттарға сәйкестігін кепілдендіретін шаралар мен әдістерді қамтиды. Бұдан бөлек, бағдарламада алынған жүйелердің рәсімдері мен орнату әдістері және ұйымның ішкі күштерімен компьютерлендірілген жүйелердің әзірлеу үдерістері қамтылады.

СҚҚ қызметкері компьютерлендірілген жүйелердің Стандарт қағидаттарына сәйкестігін бақылауы және қажетті арнайы (бейіндік) техникалық дағдыларға қатысты білім алуы тиіс. СҚҚ қызметкерлері оларға қатысты объективті ескертулер беру үшін мұндай жүйелермен жеткілікті дәрежеде таныс болуы тиіс; кейбір жағдайларда бейіндік аудиторды тағайындау қажет болуы мүмкін. Деректерге шолу жүргізу үшін СҚҚ қызметкері компьютерлендірілген жүйелерде сақталатын деректерге "тек оқуға арналған" тікелей қолжетімділігі бар.

2.2. Оқыту

Стандарт қағидаттарына сынақ зертханасының тиісті деңгейдегі білікті және тәжірибелі қызметкері, жұмыс орнында және қажет болғанда сыртқы оқу курстарында құжаттандырылған оқу бағдарламалары болуы талап етілген. Бұл оқу туралы жазбалар сақталады.

Жоғарыда көрсетілген ережелерді компьютерлендірілген жүйелерді пайдаланатын бүкіл қызметкерлер қолдануы тиіс.

2.3. Орынжайлар мен жабдықтар

Стандарт қағидаттары талаптарына сәйкес зерттеулер жүргізу үшін тиісті орынжайлар мен жабдықтардың болуы талап етіледі. Компьютерлендірілген жүйелерді қарастыра келе нақты ережелердің бірқатарын назарға алу керек.

2.3.1. Орынжайлар

Компьютерлік аппараттық қамтудың, шеткергі компоненттердің, коммуникациялық жабдықтың және электронды ақпарат тасымалдағыштардың физикалық орналасуына тиісінше назар аудару қажет. Жабдықтың осындай жағдайларда жұмыс істеуге арналған жағдайлардан бөлек жоғары кернеулі кабельдерге экстремалды температуралар мен ылғалдылықтың, шаңның түсуін, электрмагниттік ақауларды болдырмау керек және жақындамау қажет.

Компьютерлік жабдықтың электрлік қуат алуына және қажет болғанда резервтік көшіруіне немесе компьютерлендірілген жүйелердің үздіксіз қуат алуына назар аудару қажет, олардың істен шығуы зерттеу нәтижелеріне әсер етуі мүмкін.

Электронды ақпарат тасымалдағыштарды қауіпсіз сақтау үшін тиісті орын-жай болуы қажет;

2.3.2. Жабдық

а) Аппараттық және бағдарламалық қамту

Компьютерлендірілген жүйе белгілі бір функцияны немесе функциялар тобын орындау үшін әзірленген және жиналған аппараттық компоненттер мен тиісті бағдарламалық қамту тобы ретінде анықталады.

Аппараттық қамтуға компьютердің өзінен және шеткергі компоненттерінен тұратын компьютерлендірілген жүйенің физикалық компоненттері жатады.

Бағдарламалық қамту компьютерлендірілген жүйенің жұмыс істеуін басқаратын бағдарлама болып табылады.

Жабдыққа қолданылатын Стандарттың барлық қағидаттары аппараттық қамтуға да, бағдарламалық қамтуға да тең дәрежеде қолданылады.

б) Коммуникациялар

Компьютерлендірілген жүйеге қатысты коммуникациялар екі негізгі санаттарға бөлінеді: компьютерлер және компьютерлер мен шеткергі компоненттер арасындағы коммуникациялар.

Барлық коммуникациялық желілер қателіктердің әлеуетті көздері болып табылады, олар деректердің жоғалуына немесе зақымдалуына әкелуі мүмкін. Жүйенің қауіпсіздігін және бүтіндігін қамтамасыз ету үшін компьютерлендірілген жүйелердің әзірлеу, валидация, пайдалану және техникалық қызмет көрсету үдерістерін тиісінше бақылау белгіленеді.

2.4. Техникалық қызмет көрсету және апатты қалпына келтіру

Барлық компьютерлендірілген жүйелерді жұмыстың тоқтатылмауын қамтамасыз ететіндей белгілеу және қамтамасыз ету керек.

2.4.1. Техникалық қызмет көрсету

Жоспарлы профилактикалық қызмет көрсетуді және бұзылулардың жөнделуін қамтитын құжаттандырылған рәсімдердің міндетті түрде болуы. Бұл рәсімдерде үдеріске тартылған қызметкерге техникалық қызмет көрсету рөлі мен жауапкершілігі нақты анықталуы тиіс. Мұндай рәсімдер қатар жүруі бойынша аппараттық және (немесе) бағдарламалық жасақтаманың өзгеруін қажет ететін жағдайларда жүйені екінші қайтара валидациялау қажеттілігі туындауы мүмкін. Күнделікті жұмыс ішінде жүйедегі кез келген мәселелер мен сәйкессіздіктер және жағдайды түзету бойынша кез келген қабылданған әрекеттер туралы ақпарат жазылады.

2.4.2. Апатты қалпына келтіру

Компьютерлендірілген жүйе жартылай немесе толық істен шыққан жағдайда қабылдануы тиіс шараларды сипаттайтын рәсімдер болуы тиіс. Шамалар ақпаратты қағаз тасымалдағыштар жүйесіне ауысқанға дейін аппараттық жабдықтың жоспарлы қысқаруынан ауытқуы мүмкін. Барлық әрекет ету жоспарлары апатты жағдайларда мұқият құжатталуы, валидациялануы тиіс; бұдан бөлек, олар деректердің тұтастығының бұзылмауын қамтамасыз етуі және қандай да бір түрде зерттеуге қауіп төндірмеуі тиіс. Стандарт қағидаттарына сәйкес зерттеу жүргізуге жұмылдырылған қызметкер апатты жағдайларда осы әрекет ету жоспарының болуы туралы білуі тиіс.

Компьютерлендірілген жүйені қалпына келтіру рәсімдері жүйенің қатер шегінде болуына байланысты, сондықтан барлық бағдарламалардың резервтік көшірмелерінің болуы маңызды. Егер қалпына келтіру шаралары аппараттық немесе бағдарламалық қамтудың өзгеруіне әкелсе, жүйені екінші қайтара валидациялау қажет болуы мүмкін.

2.5. Деректер

Стандарт қағидаттары құралдың интерфейсі арқылы компьютерге тікелей енгізілген деректерді қоса, жазбалар мен құжаттардың түпнұсқалары ретінде бастапқы деректерді анықтайды, олар зерттеу барысындағы түпнұсқалық бақылаулардың және әрекеттердің нәтижелері болып табылады және осы зерттеу туралы есепті жасау және бағалау үшін қажет.

Стандарт қағидаттарына сәйкес жұмыс істейтін компьютерлендірілген жүйелер, мысалы, электронды ақпарат тасымалдағыштар, компьютерден немесе құралдардан басып шығару, сондай-ақ микрофильмдер, микрофишалардың көшірмелері сияқты түрлі нысандарды пайдалану арқылы бастапқы деректермен байланысты болуы мүмкін. Бастапқы деректер әрбір компьютерлендірілген жүйе үшін анықталуы қажет.

Егер компьютерлендірілген жүйелер электронды түрде бастапқы деректерді жинау, өңдеу, ұсыну немесе сақтау үшін пайдаланылса, онда бастапқы деректерді жасырмай, мәліметтердің барлық өзгерістерін көрсету мүмкіндігі болуы үшін жүйенің конфигурациясы аудиторлық деректердің толық көлемде сақталуын үнемі қамтамасыз етуі тиіс. Бұл өзгерістерді уақтылы және күнін көрсете отырып (электронды) қойылған қолы арқылы енгізген адамдармен деректердің барлық өзгерістерін байланыстыру мүмкіндігі болуы тиіс. Өзгерістерді енгізу себептері көрсетілуі тиіс.

Егер бастапқы деректер электронды ақпарат тасымалдағыштарда сақталса, онда компьютерлендірілген жүйенің күтілетін қызмет мерзімі мен сақталатын деректер түріне байланысты оларды ұзақ мерзімдік сақтау бойынша талаптардың орындалуын қамтамасыз ету қажет. Аппараттық және бағдарламалық жасақтама жүйелерін өзгерткен кезде бастапқы деректерге тұрақты қолжетімділік және деректердің тұтастығын кепілдендіру үшін олардың қауіпсіз сақталуы ұсынылуы тиіс. Бастапқы деректердің дұрыстығын растауға қажетті немесе үдеріс немесе зерттеуді қайта құрылымдауға мүмкіндік беретін жабдық бойынша қызмет көрсету журналы және калибрлеу хаттамалары сияқты қосымша ақпарат мұрағатта сақталады.

Компьютерлендірілген жүйенің жұмысына арналған рәсімдер жүйе істен шыққан жағдайда орындалуы тиіс деректер жинағының баламалы рәсімдерін сипаттауы тиіс. Мұндай жағдайларда алдағы уақытта компьютерге енгізілетін қолмен жазылған кез келген бастапқы деректер осындайлар ретінде нақты белгіленуі және бастапқы жазбалар ретінде сақталуы тиіс. Қолмен жүргізілген деректерді резервтеу жөніндегі рәсімдер деректердің жоғалу қаупін төмендетуі және осы баламалы жазбалардың сақталуын кепілдендіруі тиіс.

Егер жүйе ескірген жағдайда электронды бастапқы деректерді бір жүйеден екінші жүйеге ауыстыру қажет болса, онда бұл үдеріс тиісінше құжатталуы, ал деректердің тұтастығы расталуы тиіс. Деректерді бұлай көшіру іс жүзінде мүмкін болмаған жағдайда бастапқы деректер басқа тасымалдағышқа берілуі және түпнұсқалық электронды жазбаларды жойғанға дейін нақты көшірме ретінде бекітілуі тиіс.

2.6. Компьютерлік қауіпсіздік

Аппараттық жабдықты, бағдарламалық қамтуды және деректерді бүлінулерден, рұқсатсыз өзгертуден немесе деректерді жоғалтудан қорғау үшін құжаттандырылған қауіпсіздік рәсімдері орнатылуы тиіс.

Бұл контексте "қауіпсіздік" компьютерлендірілген жүйеге де, ондағы сақталған деректерге де рұқсатсыз қол жеткізу немесе өзгертудің алдын алуды білдіреді. Деректердің, сондай-ақ вируспен немесе басқа да бағдарлама-агенттермен зақымдалу мүмкіндігін назарға алу керек. Сонымен қатар, жүйе қысқа мерзімге және ұзақ мерзімге істен шыққан жағдайда деректердің толықтығын қамтамасыз ететін сақтандыру шаралары қабылдануы тиіс.

2.6.1. Физикалық қауіпсіздік

Компьютерлік және коммуникациялық жабдыққа, шеткергі компоненттерге және электронды ақпарат тасымалдағыштарға қолжетімділікті шектеу үшін тек өкілетті қызметкер физикалық қауіпсіздік шараларын қолдануы қажет.

Арнайы "компьютерлік бөлмелерде" сақталмайтын жабдыққа (мысалы, жеке компьютерлерге және терминалдарға) ең кемінде сынақ зертханасында бар қолжетімділікті стандартты бақылау элементтері қолданылуы тиіс.

Алайда, мұндай жабдық алыс орналасқан жерде (мысалы, портативтік компоненттер мен модемдік байланыс желілері) қосымша шаралар қабылдануы тиіс.

2.6.2. Логикалық қауіпсіздік

Компьютерлендірілген жүйеге, қосымшаларға және деректерге рұқсатсыз қол жеткізуді болдырмау үшін әрбір компьютерлендірілген жүйе немесе қосымшасы үшін логикалық қауіпсіздік шаралары болуы тиіс. Тек бекітілген нұсқаларды және валидацияланған бағдарламалық жасақтаманы пайдалануды қамтамасыз ету маңызды. Логикалық қауіпсіздік тиісті парольмен пайдаланушының ерекше сәйкестендіргішін енгізу қажеттілігін қамтуы мүмкін. Сыртқы көздерден бағдарламалық қамтуды орнату немесе деректерді кез келген енгізуді бақылау керек. Бұл бақылау элементтері компьютердің операциялық жүйесінің бағдарламалық қамтылуының, арнайы қауіпсіздік бағдарламаларының, қосымшаларға ендірілген рәсімдердің немесе барлық жоғарыда көрсетілген біріктірілімдердің көмегімен қамтамасыз етіледі.

2.6.3. Деректердің біртұтастығы

Деректердің тұтастығын ұстап тұру тиісті зертханалық практика принциптерінің негізгі мақсаты болып табылатындықтан, компьютерлендірілген жүйемен байланысты бүкіл қызметкерлер жоғарыда көрсетілген қауіпсіздік шараларының қажеттілігін сезінуі маңызды. Сынақ зертханасының басшылығы қызметкерлердің тиісті қауіпсіздікті ұсынуға мүмкіндік беретін қолжетімді рәсімдер мен жүйенің ерекшеліктері, деректердің қауіпсіздігін қамтамасыз ету маңыздылығы, сондай-ақ қауіпсіздіктің бұзылу салдары туралы білуін кепілдендіруі тиіс.

Жүйенің ондай функцияларында жүйеге кіруді жоспарлы бақылау, файлдар мен ерекше талаптар және (немесе) трендтер туралы есептерді верификациялау бағдарламаларын енгізу қамтылады.

2.6.4. Резервтік көшіру

Бағдарламалық қамту мен деректерді резервтік көшіру компьютерлендірілген жүйемен жұмыс істегенде стандартты практика болып табылады, ол жүйенің тұтастығына қауіп төндіретін кез келген ақаулардан (мысалы, дискінің бүлінуі) кейін жүйені қалпына келтіруге мүмкіндік береді. Бұл жағдайда резервтік көшірменің бастапқы деректерге айналу мүмкіндігі тұспалданып отыр, мұнан соң олар осындайлар ретінде қарастырылуы тиіс.

2.7. Компьютерлендірілген жүйелер валидациясы

Компьютерлендірілген жүйелер алдын ала көзделген мақсатқа жарамды болуы тиіс. Мынадай аспектілерін қарастыруға болады:

2.7.1. Қабылдап алу сынақтары

Компьютерлендірілген жүйелер тиісті Стандарт қағидаттарын қанағаттандыратын сипатта жобаланады. Олар алдын ала әзірленген жоспарға сай орнатылады. Бұл ретте әрбір жүйенің тиісті бақылаумен және (мүмкіндігінше) жалпыға ортақ сапа стандарттарына және техникалық стандарттарға (мысалы, ISO 9001) сәйкес әзірленгенін растайтын тиісті құжаттың болуы қажет. Бұдан бөлек, жүйенің күнделікті пайдалануға енгізілгенге дейін қабылдау критерийлеріне сәйкестікке сынақ зертханасы арқылы тиісінше тестіленгеніне дәлелдер ұсынылады.

Ресми қабылдау сынақтарының рәсімі алдын ала белгіленген жоспарға сәйкес сынақтар жүргізуді және мына ақпараттар: сынақ рәсімдері, жүргізілген сынақ деректері, сынақ нәтижелері, сынақ туралы ресми мәлімет, сынақ нәтижелерін ресми қабылдау туралы жазбалар бар құжаттандырылған куәлікті сақтауды қажет етеді.

Өндіруші белгілеген жүйелерге қатысты және жүйелерді әзірлеу процесінде жасалған құжаттаманың ауқымды бөлігі өндірушінің сайтында сақталады. Бұл жағдайда ресми бағалаудың және/немесе өндірушінің аудитінің деректері сынақ зертханасының қолданысында болуы тиіс;

2.7.2. Ретроспективтік баға беру

Стандарт қағидаттарын орындау қажеттілігі қарастырылмаған немесе көрсетілмеген жүйелер болады. Мұндай жағдайларда аталған жүйелерді пайдалану құжатпен негізделуі тиіс, ол жүйенің жарамдылығын анықтау үшін пайдаланылатын ретроспективтік баға беруді қамтуы тиіс.

Ретроспективтік баға беру компьютерлендірілген жүйемен байланысты барлық тарихи жазбаларды жинаудан басталады. Бұдан кейін бұл жазбалар қаралады, содан кейін жазбаша мәлімет жасалады. Ретроспективтік баға берудің бұл мәліметінде валидация дәлелдерінің қолжетімді екенін, сондай-ақ компьютерлендірілген жүйелердің валидациясын қамтамасыз ету үшін алдағы уақытта қандай шара қабылдау керектігін көрсету қажет;

2.7.3. Өзгерістерді бақылау

Өзгерістерді бақылау пайдалану мерзімі бойы компьютерлендірілген жүйенің кез келген өзгерісін ресми бекіту мен құжаттандыруды білдіреді. Өзгерістер компьютерлендірілген жүйенің валидация статусына ықпал ететін жағдайларда өзгерістерді бақылау қажет. Өзгерістерді бақылау рәсімдері компьютерлендірілген жүйенің пайдалануға дайындығы расталғаннан кейін бірден күшіне енуі тиіс.

Рәсімде жүйені валидацияланған қалыпта ұстап тұруға қажетті екінші қайтара жүргізілетін сынақтың көлемін анықтауы талап етілген бағалау әдісі сипатталуы тиіс. Өзгерістерді бақылау рәсімдері аясында өзгерістерді бақылау қажеттілігін және мақұлдануын анықтауға жауапты тұлғалар анықталуы тиіс.

Өзгерістердің шығу тегі көзіне байланыссыз (вендормен қойылған жүйе немесе меншікті әзірлеу жүйесі) тиісті ақпарат өзгерістерді бақылау процесінің бір бөлігі ретінде ұсынылуы тиіс. Өзгерістерді бақылау рәсімдері деректердің тұтастығына кепіл береді;

2.7.4. Қолдау механизмі

Компьютерлендірілген жүйенің сәйкестігін қамтамасыз ету мақсатында қарастырылған тағайындалымға түзету қызметін және жүйенің пайдаланылуын қамтамасыз ететін қолдау механизмі құрылуы тиіс. Олар өзінде пайдалану көрсеткіштерінің басқару, оқыту, қызмет көрсету, техникалық қолдау, аудит және (немесе) бағалау жүйесін қамтиды. Пайдалану көрсеткіштеріне баға беру қызмет етудің белгіленген критерийлеріне, мысалы, сенімділікке, сезімталдыққа, өндірістік қуаттылыққа сәйкестігін растау мақсатында белгілі бір уақыт аралығынан кейін жүйенің номинальді қаралуын білдіреді.

2.8. Құжаттандыру

Төменде келтірілген тармақтар компьютерлендірілген жүйені әзірлеу, валидациялау, пайдалану және техникалық қызмет көрсету үшін ең төменгі құжаттаманы іріктеу жөніндегі нұсқаулық болып табылады.

2.8.1. Әрекеттер тәртібі

Басқалардан бөлек алу процесін, талаптарды, жобалауды, валидацияны, сынақты, орнатуды, пайдалануды, техникалық қызмет көрсетуді, қызметкерлерді таңдауды, бақылауды, аудитті, компьютерлендірілген жүйе айналымынан алуды және мониторингілеуді сипаттайтын әкімшілік басқарудың жазбаша бекітілген принциптерінің болуы қажет.

2.8.2. Қосымшаны сипаттау (қолданбалы бағдарламалық қамту)

Әр қосымша төмендегілер толық сипатталатын құжаттамамен қатар жүруі тиіс:

а) қосымшаның немесе сәйкестендіру кодының атауы және қосымша мақсаттарының егжей-тегжейлі және нақты сипатталуы,

б) қосымша орнатылған аппараттық жасақтама (модельдер нөмірімен),

в)қосымшамен үйлесімде пайдаланылатын операциялық және басқа жүйенің (мысалы, құралдардың) бағдарламалық жасақтамасы,

г) қосымшаның және/немесе деректер базасы құралдарының пайдаланылатын бағдарламалық тілі (-дері),

д) қосымша орындайтын негізгі функциялар,

е) қосымшамен байланысты деректер базасы дизайнының/деректер ағынының және түрлерінің шолуы,

ж) файлдар құрылымы, қателіктер мен апаттар туралы хабарламалар, сондай-ақ қосымшамен байланысты алгоритмдер,

з) нұсқалар нөмірлерін көрсете отырып, қолданбалы бағдарламалық жасақтама компоненттері,

и) конфигурация және қосымша модульдері, сондай-ақ жабдық пен басқа жүйелер арасындағы коммуникациялық байланыстар.

2.8.3. Стандартты операциялық рәсімдер

Компьютерлендірілген жүйелерді пайдалануды қамтитын құжаттаманың ауқымды бөлігі СОР түрінде ұсынылуы тиіс. СОР деректері төмендегі рәсімдерді қамтуы, бірақ онымен шектелмеуі тиіс:

а) компьютерлендірілген жүйелермен жұмыс жөніндегі рәсімдер (аппараттық құралдар/бағдарламалық жасақтама) және жұмылдырылған қызметкердің міндеттері/жауапкершілігі,

б) бағдарламаға рұқсатсыз кіруді анықтау және алдын алу үшін пайдаланылатын қауіпсіздік шараларын қамтамасыз ету жөніндегі рәсімдер және оған өзгерістер енгізу,

в) бағдарламаға өзгерістер енгізу жөніндегі рәсімдер, оларды авторизациялау және өзгерістер жазбалары,

г) жабдыққа өзгерістер енгізу жөніндегі рәсімдер (аппараттық құралдар/бағдарламалық жасақтама) және олардың авторизациялары, соның ішінде қажет болғанда жабдықты пайдаланар алдында сынақтар жүргізу,

д) бүкіл жүйенің немесе оның құрамдас бөліктерінің тиісінше қызмет етуіне мерзімдік сынақтар жүргізу жөніндегі рәсімдер және сынақ деректерінің жазбалары,

е) компьютерлендірілген жүйенің және басқа да қатар жүретін жабдықтың қызмет көрсету рәсімдері,

ж) бағдарламалық жасақтаманы және қабылдау сынақтарын әзірлеу рәсімдері, сондай-ақ барлық қабылдау сынақтарының жазбалары,

з) барлық сақталатын деректерді резервтік көшіру жөніндегі рәсімдер, сондай-ақ сынған жағдайдағы әрекеттер жоспары,

и) барлық құжаттарды, бағдарламалық жасақтаманы және компьютерлік деректерді мұрағаттау және шығару рәсімдері,

к) компьютерлендірілген жүйенің мониторинг және аудит рәсімдері.

2.9. Мұрағаттар

Деректерді мұрағаттау бойынша тиісті зертханалық практика принциптерін деректердің барлық түріне біртіндеп қолдану керек. Сондықтан электронды деректердің басқа да дерек түрлері сияқты индекстеу және тиісінше шығару, қол жеткізуді бақылау деңгейінде сақталуы өте маңызды.

Егер бірнеше зерттеу туралы электронды деректер бір ақпарат тасымалдағышта сақталса (мысалы, дискте немесе магниттік таспада), егжей-тегжейлі нұсқаушыны құру қажет етіледі. Ол сақталатын электронды деректердің тұтастығын кепілдендіру үшін қоршаған ортаны бақылау құралдарымен сынақ зертханаларын қамтамасыз ету үшін қажет болуы мүмкін. Егер қосымша мұрағаттық орынжайлар құру қажеттілігі туындаса, онда сынақ зертханасының басшылығы мұрағатты басқаруға жауапты қызметкердің сәйкестендірілуін және мұрағатқа қол жеткізуге тек өкілетті қызметкерге рұқсат берілуін қамтамасыз етуі тиіс. Сонымен қатар, ұзақ уақыт бойы электронды түрде сақталатын деректердің тұтастығы бұзылмайтынына кепілдік беретін рәсімдерді енгізу қажет болады.

Деректерге ұзақ мерзімдік қол жеткізу мәселелерінің туындауы болжанған немесе компьютерлендірілген жүйелерді қолданыстан алу қажеттілігі туындаған жағдайда деректерді үздіксіз салыстырып оқуды қамтамасыз ететін рәсімдерді жасау қажет. Ондай рәсімдер, мысалы, принтерден басып шығару түріндегі қатты көшірмелер өндірісін немесе деректерді басқа жүйеге ауыстыруды қамтиды.

Электронды түрде сақталатын деректерді сынақ зертханасы басшылығының рұқсатынсыз және тиісті құжаттаусыз жоюға болмайды. Бастапқы код және әзірлеу, валидациялау, пайдалану, қызмет көрсету және мониторинг жүргізу туралы жазбалар сияқты компьютерлендірілген жүйеге қолдау ретінде сақталатын басқа деректерді кемінде аталған жүйелермен байланысты зерттеулер туралы жазбалар сияқты мерзім ішінде сақтау керек.

Стандарт қағидаттарының орындалуын бақылау

бағдарламаларына қатысты ақпарат алмасу жөніндегі нұсқау

1. Осы қосымшада Стандарттың орындалуын бақылау бағдарламаларын жүргізу кезінде уәкілетті орган алмасатын ақпарат бар. Бұл ақпаратқа:

1.1. уәкілетті органның атауы, құқықтық мәртебесі және ұйымдық құрылымы;

1.2. зертханалар инспекциясы және зерттеулер аудиті барысында жүргізілген рәсімдер, инспекциялардың кезеңділігі және/немесе инспекциялар кестесінің критерийлері;

1.3. инспекторлардың саны мен біліктілігі;

1.4. қажет болғанда зертхана инспекциялары және зерттеулер аудитінің нәтижелері туралы басқа уәкілетті органдарға хабарлау мүмкіндігін қоса, сәйкессіздік анықталған жағдайда уәкілетті орган қабылдайтын әрекеттер;

1.5. ақпараттың құпиялығын қорғау туралы келісімдер;

1.6. басқа елдердің уәкілетті органдарының сұранымы бойынша зертхана инспекциялары және зерттеулер аудиті туралы есепті бастау, жүргізу және дайындау рәсімдері;

1.7. мұндай зертханалардың сәйкестік мәртебесін қоса, басқа елдердің уәкілетті органы тарапынан инспекциядан өткен зертханалар туралы ақпарат алу рәсімдері;

1.8. зерттеулердің Стандартқа сәйкес жүргізілгені туралы зертхана сертификаттары кіреді.

2. Спецификалық зерттеулерге әсер ететін күрделі ауытқулар анықталған жағдайда уәкілетті орган нәтижелер туралы тиісті басқа елдердің уәкілетті органдарына хабарлау қажет деп табуы мүмкін.

3. Стандарттың орындалуын бақылау мемлекеттік бағдарламасы аясында инспекцияларға жатқызылған зертханалардың атауы, осы стандарттың принципіне сәйкестік дәрежесі және инспекциялар жүргізу мерзімі) жыл сайын сұраным бойынша басқа елдердің уәкілетті органдарына беріліп отырады.

Тексерілген сынақ зертханаларының жыл сайынғы

шолуларын дайындау бойынша Стандарттың орындалуын

бақылау жөніндегі органдарға арналған нұсқаулық

Келесі ең қысқа ақпарат уәкілетті орган үшін инспекторлар берген қысқаша шолуларды келісуге мүмкіндік береді:

1. Тексерілген зертхана атауын көрсету: зертхананың (зертхананың, шетелдегі инспекцияны қоса, ол орналасқан қаланың және елдің атауы) екі мағыналы емес сәйкестендірілуі үшін жеткілікті ақпарат енгізіледі.

2. Инспекциялар мерзімі және қорытынды: инспекцияның жүргізілген айы және жылы және тиісті жағдайларда Стандартқа сәйкестік мәртебесі туралы соңғы қорытындының шығарылған күні.

3. Инспекцияны сипаттау: жүргізілген шаралар: Стандарттың сақталу инспекциясы және (немесе) зерттеу аудиті, стандартты немесе стандартты емес инспекция, инспекцияларға басқа органдардың қатыстырылуы нақты көрсетіледі.

4. Тексерілген зертхана специализациясы: Стандартқа сәйкестік зертханалар жүргізген зерттеулермен байланысты болғандықтан, тексерілетін зертханалардың специализациясы жыл сайынғы қысқаша шолуды қамтиды, мысалы:

4.1. физикалық-химиялық зерттеу

4.2. уыттылығын зерттеу

4.3. мутагенділігін зерттеу

4.4. талдамалық және клиникалық химиялық зерттеулер

4.5. басқа зерттеулер, көрсету

Зерттеулердің бұл түрлері белгілі бір жағдайға байланысты еркін режимде пайдаланылуы тиістігіне назар аудару керек және мақсаты басқа реттеуші органдарға пайдалы болатын осы стандартқа сәйкестігі туралы ақпаратты беру болып табылады.

5. Сәйкестік мәртебесі: Зертхананың сәйкестік мәртебесін көрсету үшін үш санат пайдаланылады:

5.1. сәйкес келеді

5.2. сәйкес келмейді

5.3. аяқталған жоқ (себебін көрсетумен)

"Аяқталған жоқ" термині әртүрлі түсіндірілуі мүмкін болғандықтан, оны қолдану шолудағы түсіндірмелермен қатар жүреді. Мұндай түсіндірмелер, мысалы, "екінші қайтара инспекциялау аяқталған жоқ", "зертханадан алынған кейінге қалдырылған жауап", әкімшілік шара аяқталмаған" және т.б. дегендерді қамтуы тиіс.

6. Түсіндірмелер: Қажет болғанда қосымша пікірлер берілуі тиіс.

7. Күрделі ауытқулар: Тексерілген зертханалардың жыл сайынғы шолуларында аудит нәтижесінде осы Стандарттың орындалуынан күрделі ауытқулар анықталған және салдарынан реттеуші орган жарамсыз деп тапқан жекелеген зерттеулер туралы хабарланады. Көптеген зерттеулер бір мезгілде түрлі елдердің реттеуші органдарына жіберіле алатындықтан, бұл ақпараттың жыл сайынғы шолуға қосымша ретінде мүмкіндігінше тезірек реттеуші органдар арасында таралуы ұсынылады.

8. Сәйкестігі туралы қорытынды: Уәкілетті органдар сәйкестігі туралы қорытынды жіберген кезде онда жыл сайынғы шолудағыдай терминология мен санаттар пайдаланылады.

9. Жыл сайынғы шолуларды тарату: Шолулар сұрату бойынша уәкілетті органның шешімімен қоғамға ұсынылады.

1

Жалпы ережелер

1. Осы Тиісті клиникалық практика стандарты GCP (бұдан әрі – Стандарт) "Халық денсаулығы және денсаулық сақтау жүйесі туралы" Қазақстан Республикасының 2009 жылғы 18 қыркүйектегі Кодексінің 7 бабы 1 тармағы 115) тармақшасына сәйкес әзірленген және тиісті клиникалық практика талаптарын белгілейді.

2. Стандарт сапаны қамтамасыз ету жүйесінің бөлігі болып табылады және зерттеуді адамның субъект ретінде қатысуымен жүргізу, сонымен қатар мұндай зерттеулердің нәтижелерін құжатпен ресімдеу және ұсыну қағидаларын белгілейді.

Осы Стандартпен белгіленген принциптер сондай-ақ зерттеу субъектісі ретінде қатысатын адамның қауіпсіздігіне және амандығына ықпал ететін өзге де клиникалық зерттеулерге жарамды.

2

2. Терминдер мен анықтамалар

Осы Стандартта тиісті анықтамалары берілген келесі терминдер қолданылады:

1.1. аудит - зерттеуге қатысты қызметті және құжаттаманы жүйелі және тәуелсіз түрде тексеру, осы қызметтің сәйкестігін растау, сонымен қатар хаттамаға, демеушінің стандартты операциялық процедураларына, тиісті клиникалық практикаға және нормативтік талаптарға деректер жинау, талдау және ұсыну процедурасы үшін жүргізіледі.

1.2. зерттеу субъектілерінің/пациенттердің амандығы - клиникалық зерттеуге қатысатын субъектілердің физикалық және психикалық денсаулығы.

1.3. зерттеуші брошюрасы - зерттелетін препаратты клиникалық және клиникаға дейінгі зерттеу бойынша оның адамда зерттелуі үшін маңызды нәтижелерінің жиынтық мазмұндамасы (осы қағидалардың 7 тарауын қар.).

1.4. шарт - клиникалық зерттеу жүргізу кезінде жұмыс көлемін және міндеттерді бөлуге, сонымен қатар, егер реті келсе қаржы мәселелеріне қатысты уағдаластық орнататын екі немесе одан да көп тараптар арасындағы күні және қолы қойылған келісім, шарт негізі ретінде зерттеу хаттамасы ұсынылады.

1.5. клиникаға дейінгі зерттеулер - адамның субъект ретінде қатысуынсыз өткізілетін биомедициналық зерттеулер.

1.6. құжат ізі - оқиғалар барысын қалпына келтіруге мүмкіндік беретін құжаттама.

1.7. құжаттама-клиникалық зерттеудің тәсілдерін, ұйымдастырылуын және (немесе) нәтижелерін сипаттайтын немесе тіркейтін қағаз, электрондық, магниттік немесе оптикалық тасымалдаушылардағы жазбалар, сканограммалар, рентген түсірілімдері, электрокардиограммаларды қоса, кез келген формадағы барлық жазбалар, сонымен қатар зерттеуге ықпал ететін факторлар мен қабылданған шаралар

1.8. этика мәселелері жөніндегі комиссияның қорытындысы – клиникалық зерттеу материалдарына сараптама жүргізілгенін растайтын және оны аталған ұйымда жүргізуге рұқсаттама болып табылатын этика мәселелері жөніндегі комиссия қабылдаған қорытынды.

1.9. заңды өкіл – клиникалық зерттеуге потенциалды зерттеу субъектісі атынан қатысуға келісім беру құқығына ие жеке немесе заңды тұлға, немесе өзге құқық субъектісі.

1.10. субъектінің сәйкестендіру коды – зерттеуші әрбір зерттеу субъектісіне оның жеке мәліметтерінің құпиялылығын қамтамасыз ету үшін беретін және жағымсыз құбылыстар және (немесе) зерттеуге қатысты деректер бойынша есептерде субъект атының орнына пайдаланылатын бірегей код.

1.11. дербес тіркеу картасы (ары қарай ИРК) - хаттамада қарастырылған және әрбір зерттеу субъектісі бойынша демеушіге тиісті түрде берілетін барлық ақпаратты енгізуге арналған қағаз, электрондық немесе оптикалық тасымалдаушыдағы құжат.

1.12. инспекция (тексеру) – клиникалық зерттеуге қатысы бар және зерттеу орталығында, демеушінің үй-жайында және (немесе) келісімшарттық зерттеу ұйымында, сондай-ақ зерттеуге қатысы бар өзге ұйымдарда құжаттаманы, жабдықтарды, өзге де материалдарды дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы сараптама ұйымын тарта отырып, ресми тексеруге негізделген денсаулық сақтау саласының уәкілетті органының қызметі.

1.13. хабарландырылған келісім - субъектінің шешім қабылдауы үшін барлық маңызды зерттеу аспектілері туралы ақпаратты алғаннан кейін нақты зерттеуге қатысуға өз келісімін ерікті түрде растау процедурасы. Хабарланған келісім хабарланған келісім формасына қолын және жасалған күнін қою арқылы құжатталады;

1.14. зерттеуші - клиникалық орталықта клиникалық зерттеу жүргізуге жауапкершілік артатын жеке тұлға. Зерттеу орталығында зерттеуді тұлғалар тобы жүргізген жағдайда топ жетекшісі зерттеуші (бас зерттеуші) болып табылады;

1.15. зерттеуші-координатор-көп орталықты клиникалық зерттеуге қатысатын барлық зерттеу орталықтары зерттеушілерінің қызметінің координациясына жауап беретін зерттеуші;

1.16. зерттеуші немесе медициналық ұйым нормативтік талаптарға байланысты мына мағынаны беретін термин: "зерттеуші және (немесе) ұйым";

1.17. клиникалық база - клиникалық зерттеу жүргізудің нақты орны;

1.18. зерттелетін препарат-клиникалық зерттеуде зерттелетін немесе бақылау үшін пайдаланылатын белсенді заттың дәрілік формасы немесе плацебо, оның ішінде егер оны қолдану тәсілі бекітілгеннен айырмашылығы болған жағдайда, сонымен қатар оны жаңа көрсетілім бойынша пайдаланғанда немесе бекітілген көрсетілім бойынша қосымша ақпарат алу үшін тіркелген дәрілік препарат;

1.19. клиникалық зерттеу (сынақ) - зерттелетін препараттардың клиникалық және (немесе) фармакологиялық әсерлерін анықтау немесе растау және (немесе) зерттелетін препараттарға жағымсыз реакцияларды анықтау, және (немесе) қауіпсіздікті және (немесе) тиімділікті бағалау мақсатында олардың сіңірілуін, бөлінуін, метаболизмін және шығарылуын зерттеу үшін адамның субъект ретінде қатысуымен жүргізілетін кез келген зерттеу (сынақ).

1.20. этика мәселелері жөніндегі комиссия – республикалық деңгейде (бұдан әрі – Республикалық этика мәслелері жөніндегі комиссия), сонымен қатар медициналық ұйым деңгейінде (бұдан әрі – ұйым этикасы мәслелері жөніндегі Комиссия) құрылған консультациялық-кеңесші орган, оның құрамына денсаулық сақтау, ғылым саласындағы мамандар, сыналушылар мен зерттеушілер құқықтарын, қауіпсіздігін және амандығын, сонымен қатар клиникалық зерттеу материалдарының этикалық және өнегелік-құқықтық бағалауын жүзеге асыратын қоғамдық ұйым өкілдері кіреді;

1.21. келісімшарттық зерттеу ұйымы - демеушімен шарт шеңберінде оның клиникалық зерттеу жүргізуге байланысты міндеттері мен фунцияларының біреуін немесе одан көбін орындайтын жеке тұлға (ұйым);

1.22. сапаны бақылау - сапаны қамтамасыз ету жүйесінің бөлігі болып табылатын және зерттеу жүргізу кезінде орындалатын процедураларды олардың сапасына қойылатын талаптарға сәйкестігін тексеру үшін пайдаланылатын тәсілдер мен шаралар;

1.23. координациялық топ - көп орталықты зерттеудің жүргізілуін координациялау үшін демеуші ұйымдастыруы мүмкін топ;

1.20. құпиялылық - уәкілетті емес тұлғалардан демеушіге тиесілі ақпаратты немесе зерттеу субъектісін сәйкестендіруге мүмкіндік беретін ақпаратты құпияда сақтау;

1.25. медициналық ұйым-өзінің ұйымдық-құқықтық формасына қарамастан клиникалық зерттеулер жүргізуге рұқсат етілген медициналық ұйым;

1.26. көп орталықты клиникалық зерттеу-бірден артық орталықта, яғни, бірден артық зерттеуші бірыңғай хаттама бойынша жүргізетін клиникалық зерттеу;

1.27. мониторинг - клиникалық зерттеу барысын бақылаудан, оның жүргізілуін қамтамасыз етуден, хаттамаға, стандартты операциялық процедураларға, тиісті клиникалық практикаға және нормативтік талаптарға сәйкес деректер жинау және нәтижелер ұсынудан тұратын қызмет;

1.28. тиісті клиникалық практика - клиникалық зерттеуді жоспарлау, ұйымдастыру, жүргізу, мониторингілеу, аудиттеу, құжаттау, сонымен қатар алынған деректер мен ұсынылған нәтижелердің нақтылығы мен дәлдігінің кепілі болып келетін олардың нәтижелерін талдау және ұсыну, сондай-ақ зерттеу субъектілерінің құқығын, денсаулығын және құпиялығын қорғауды қамтамасыз ететін стандарт;

1.29. жағымсыз реакция – дәрілік затты (зерттелетін препаратты) қолданумен байланысты организмнің кемінде күдікті дәрілік препаратты (зерттелетін препаратты) қолданумен ықтимал өзара байланыстың болуын шамалайтын болжанбаған жағымсыз реакциясы;

1.30. жағымсыз құбылыс – дәрілік препаратты қолданумен себеп-салдарлық байланысына қарамастан тағайындалған пациенттің немесе клиникалық зерттеу (сынақ) субъектісінің денсаулық жағдайындағы кез келген жағымсыз және болжанбаған өзгеріс;

1.31. деректерді мониторингілеу жөніндегі тәуелсіз топ - клиникалық зерттеу барысын, қауіпсіздік бойынша деректерді және (немесе) негізгі тиімділік параметрлерін кезеңімен қарастыру үшін, сонымен қатар демеушіге зерттеуді жалғастырудың, тоқтатудың немесе оған өзгертулер енгізудің жөндігі туралы ұсынымдар шығару үшін демеуші құратын мамандар тобы.

1.32. мүдделі емес куәгер - клиникалық зерттеу жүргізуге қатысы жоқ, клиникалық зерттеуге қатысушылармен міндеттемелі байланысы жоқ және зерттеу субьектісіне көмек көрсететін, оның ішінде оған ұсынылатын кез келген басқа да жазбаша материалдарды оқитын жеке тұлға;

1.33. күтілмеген жағымсыз реакция - сипаты, ауырлық деңгейі немесе нәтижесі дәрілік препараттың қолданыстағы медициналық қолдануы жөнінде нұсқаулығындағы немесе тіркелмеген дәрілік препарат үшін зерттеуші брошюрасындағы ақпаратқа сай келмейтін жағымсыз реакция;

1.34. нормативтік талаптар - зерттелетін препараттардың клиникалық зерттеуін жүргізуді реттейтін қолданыстағы заңнаманың нормалары;

1.35. сапаны қамтамасыз ету-зерттеу жүргізудің, деректерді жинаудың, тіркеудің және ұсынудың тиісті клиникалық практикаға және нормативтік талаптарға сәйкестігін қамтамасыз етуді мақсатқа қоятын жүйелі және жоспарлы әрекеттер жиынтығы;

1.36. түпнұсқа медициналық жазбалар - бастапқы құжаттама- клиникалық зерттеуде қолданылатын бастапқы құжаттар, деректер мен жазбалар;

1.37. негізгі құжаттар - клиникалық зерттеу барысын және алынған деректердің сапасын жинағымен немесе жеке-жеке бағалауға мүмкіндік беретін құжаттар;

1.38. монитор есебі - монитордың клиникалық базаға әрбір барғаннан және (немесе) зеттеушімен байланысқаннан кейін демеушінің стандартты операциялық процедураларына сәйкес демеушіге беретін жазбаша есебі;

1.39. аудит туралы есеп - аудитор демеушінің аудит нәтижелері туралы жазбаша қорытындысы;

1.40. клиникалық зерттеу (сынақ) туралы есеп - клиникалық және статистикалық сипаттаманы біріктіретін субъект ретіндегі адамның қатысуымен қандай да бір емдік, профилактикалық немесе диагностикалық дәрінің клиникалық зерттеуін жазбаша формада сипаттау, деректер ұсыну және олардың талдамасы;

1.41. бастапқы құжаттама - клиникалық зерттеуде пайдаланылатын бастапқы құжаттар, деректер және жазбалар;

1.42. бастапқы деректер - түпнұсқаларда немесе олардың куәландырылған көшірмелерінде берілген, клиникалық қадағалаулардың нәтижелерін сипаттайтын, клиникалық зерттеу барысын жаңадан жасауға және бағалауға мүмкіндік беретін ақпарат. Бастапқы деректер бастапқы құжаттамаларда қамтылады;

1.43. хаттамаға түзету - жазбаша түрде ресімделген енгізілген өзгертулер туралы хабарлама немесе хаттаманың түсіндірмесі.

1.44. салыстыру препараты- тіркелген дәрілік препарат немесе клиникалық зерттеуде бақылау ретінде пайдаланылатын плацебо;

1.45. клиникалық зерттеу (сынақ) туралы аралық есеп - аралық нәтижелер және олардың клиникалық зерттеу барысында жүргізілген деректердің талдамасына негізделген бағалануы туралы есеп;

1.46. клиникалық зерттеу хаттамасы (бұдан әрі – хаттама) - зерттеудің мақсатын, дизайнын, әдістемесін, статистикалық аспектілерін және ұйымдастырылуын сипаттайтын құжат;

1.47. тікелей рұқсат - клиникалық зерттеуді бағалау үшін қажетті кез келген жазбалар мен есептерді зерттеуге, талдауға, тексеруге және көшірмелеуге рұқсат;

1.48. рандомизация - кездейсоқ субъективтілікті барынша жоққа шығаруға мүмкіндік беретін зерттеу субъектілерін емдеу немесе бақылау топтарына бөлу процесі;

1.49. аудит сертификаты - аудит жүргізілу фактісін растау үшін аудитор әзірлеген құжат;

1.50. елеулі жағымсыз құбылыс (бұдан әрі - ЕЖҚ) және (немесе) елеулі жағымсыз реакция (бұдан әрі - ЕЖР) - өлімге апаратын, өмірге қауіп төндіретін, пациенттің ауруханаға жатуын немесе оның ұзартылуын талап ететін, тұрақты немес айқын еңбекке қабілетсіздікке немесе мүгедектікке, туа біткен аномалияларға немесе даму ақауларына әкелетін, аталған жағдайлардың дамуына жол бермеу үшін медициналық араласуды қажет ететін жағымсыз реакция;

1.51. жасырын әдіс және (немесе) бүркемелеу - клиникалық зерттеуге қатысатын бір немесе бірнеше тарапқа қолданған кезде, зерттеу субъктісіне қандай ем тағайындалғаны белгісіз болатын әдіс;

1.52. клиникалық зерттеулерге қатысты талаптарды орындау - осы Стандарттың талаптарын, клиникалық зерттеу хаттамасын басшылыққа алу;

1.53. қосалқы ізденуші - зерттеуші болып тағайындалған және клиникалық базада клиникалық зерттеудің маңызды процедураларын оның бақылауымен жүзеге асыратын зерттеу ұжымының кез келген мүшесі;

1.54. демеуші - клиникалық зерттеудің бастамашысы болып табылатын және оны ұйымдастыру және (немесе) қаржыландыруға жауапты жеке немесе заңды тұлға;

1.55. демеуші-зерттеуші өз бетінше немесе басқа тұлғалармен бірігіп клиникалық зерттеуге бастама жасайтын және жүргізетін тұлға және оның тікелей басшылығымен зерттелетін препаратты не тағайындайды, не зерттеу субъектісіне береді, не соңғысы оны қабылдайды;

1.56. стандартты операциялық процедуралар (бұдан әрі - СОП) - белгілі бір қызметті жүзеге асыруда біркелкілікке жеткізуге арналған толығырақ жазбаша нұсқаулықтар;

1.57. субъект (зерттеу субъектісі) - зерттелетін препаратты қабылдайтын топтың немесе бақылау тобының құрамындағы клиникалық зертеуге қатысатын жеке тұлға;

1.58. уәкілетті орган – дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы мемлекеттік сараптама ұйымының (бұдан әрі – сараптама ұйымы) қорытындысы негізінде клиникалық зерттеу жүргізуге рұқсаттама беретін және инспекция жүргізетін дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы саласындағы мемлекеттік орган.

1.59. қауқарсыз зерттеу субъектілері – олардың зерттеуге қатысуға қатысты немесе қатысудан бас тартқан жағдайда иерархиядағы жоғары тұрған тұлғалардың санкциясы бойынша белгілі бір басымдықтарды күтуімен байланысты клиникалық зерттеуге қатысу үшін қамтылған тұлғалар.

Тиісті клиникалық практика принциптері

2.1. Клиникалық зерттеулер дүниежүзілік медициналық қауымдастығының 1964 жылғы Хельсинки декларациясында жазылған осы Стандартта және нормативтік талаптарда сипатталған этикалық принциптерге сәйкес жүргізілуі тиіс.

2.2. Зерттеу басталғанға дейін сараптама ұйымы болжамдалған (болжанған) қауіптер мен зерттеу субъектісі және қоғам үшін күтілетін пайдаға байланысты қолайсыздықтар арақатынасына бағалау жүргізілуі тиіс. Зерттеу тек күтілетін пайда қауіптен басым болғанда ғана басталып, жалғасуы мүмкін.

2.3. Зерттеу субъектілерінің құқықтары, қауіпсіздігі және амандығы бірінші деңгейлі мәнге ие және ғылым мен қоғамның мүдделерінен басым болуы тиіс.

2.4. Зерттелетін препарат туралы ақпарат (клиникаға дейінгі және клиникалық) болжамды клиникалық зерттеуді негіздеу үшін жеткілікті көлемде беріледі.

2.5. Клиникалық зерттеулер ғылыми талаптарға жауап беруі тиіс және хаттамада анық және толық сипатталуы керек.

2.6. Клиникалық зерттеу этика мәселелері жөніндегі комиссия мақұлдаған хаттамаға сәйкес жүргізіледі.

2.7. Субъектіге көрсетілетін медициналық көмек және медициналық сипаттағы шешімдер қабылдау үшін жауапкершілік зерттеуші-дәрігерге жүктеледі.

2.8. Зерттеу жүргізуге тартылатын барлық тұлғалардың өздеріне жүктелген тапсырмаларды орындау үшін тиісті білімі, дайындығы және тәжірибесі болуы тиіс.

2.9. Ерікті хабарланған келісім субъект зерттеуге қосылғанға дейін әрбір субъектіден алынады.

2.10. Клиникалық зерттеуде алынған ақпарат ұсынылуының, интерпретациясының және верификациясының дәлдігі мен дұрыстығы қамтамасыз етілетіндей күйде тіркелуі, берілуі және сақталуы тиіс.

2.11. Зерттеу субъектілерін сәйкестендіруге мүмкіндік беретін жазбалардың құпиялылығы нормативтік талаптарға сәйкес жеке өмірге қатысты құқықтың және құпиялылықтың қорғалуы сақтала отырып қамтамасыз етілуі тиіс.

2.12. Зерттелетін препараттарды өндіру және сақтау, сонымен қатар оларды қолдану Қазақстан Республикасының заңнамасы талаптарына сәйкес жүзеге асыру қажет. Зерттелетін препараттар бекітілген хаттамаға сәйкес қолданылуы қажет.

2.13. Зерттеудің әрбір аспектісінің сапасын қамтамасыз ету үшін тиісті жүйелер және операциялық процедуралар енгізілуі тиіс.

4

Этика мәселелері жөніндегі комиссия

3.1. Міндеттері.

3.1.1. Этика мәселелері жөніндегі комиссия барлық зерттеу субъектілерінің құқықтарын, қауіпсіздігін және амандығын қорғайды. Қауқарсыз субъектілердің қатысуымен болатын зерттеулерге ерекше назар аударылуы тиіс.

3.1.2. Этика мәселелері жөніндегі комиссия қарауға келесі құжаттарды алуы тиіс:

зерттеу хаттамасы (хаттамаға түзету);

хабарланған келісімнің жазбаша формасы және оның зерттеуде пайдалану үшін зерттеуші ұсынған келесі редакциялары;

субъектілерді зерттеуге қатыстыруға бағытталған әрекеттердің сипаттамасы, оның ішінде жарнамалық хабарландырулар арқылы;

субъектілерге ұсынылатын жазбаша материалдар;

зерттеуші брошюрасы;

қауіпсіздікке қатысты белгілі ақпарат;

зерттеу субъектілеріне төлемдер және өтемдер туралы ақпарат;

зерттеуші резюмесінің ағымдағы редакциясы және (немесе) оның біліктілігін растайтын басқа да материалдар;

материалдарға этикалық және өнегелік-құқықтық бағалау жүргізуге қажетті қосымша құжаттар.

Этика мәселелері жөніндегі комиссия ұсынылған клиникалық зерттеулер жүргізу туралы мәселені тиісті мерзімде қарастыруы және зерттеуді, қаралған құжаттарды және келесі ықтимал шешімдерді шығару кезінде анық сәйкестендіре отырып жазбаша түрде қорытынды беруі тиіс:

зерттеу жүргізуге қорытындыны мақұлдау немесе беру;

зерттеу жүргізуге қорытындыны мақұлдау немесе беру алынғанға дейін ұсынылған құжаттамаға өзгертулер енгізу туралы талаптар;

зерттеу жүргізуге қорытындыны мақұлдау немесе беруден бас тарту;

зерттеу жүргізуге қорытындыны мақұлдау немесе беруден бұрын жасалған тоқтату/тоқтата тұру.

3.1.3. Этика мәселелері жөніндегі комиссия зерттеуші резюмесінің ағымдағы редакциясы және (немесе) этика мәселелері жөніндегі комиссия сұратқан басқа тиісті құжаттамасы негізінде зерттеуші біліктілігінің ұсынылған зерттеуге сәйкестігін бағалайды.

3.1.4. Этика мәселелері жөніндегі комиссия әрбір ағымдағы зерттеу құжаттамасын зерттеу субъектілері ұшырайтын қауіп деңгейіне байланысты жиілікпен, бірақ жылына кемінде бір рет қарайды.

3.1.5. Этика мәселелері жөніндегі комиссия белгілі бір жағдайларда зерттеу субъектілерінің құқықтары мен денсаулығын қорғау үшін, сонымен қатар субъектілердің қауіпсіздігінің кепілдігі үшін қосымша мәліметтер ұсынуды талап етуі мүмкін.

3.1.6. Субъектінің емдеуге қатысты емес зерттеуге қатысуға келісімді оның заңды өкілі берген жағдайда Этика мәселелері жөніндегі комиссия ұсынылған хаттама және (немесе) басқа құжаттама клиникалық мәселелерді толығымен сипаттайтынына және осындай клиникалық зерттеулерге тиісті этикалық және қолданыстағы нормативтік талаптарды қанағаттандыратынына көз жеткізуі тиіс.

3.1.7. Егер хаттама зерттеу субъектісінің немесе оның заңды өкілінің зерттеуге қатысуға келсімін алу субъект зерттеуге кіргізілген сәтке дейін мүмкін еместігін көрсетсе Этика мәселелері жөніндегі комиссия ұсынылған хаттама және (немесе) басқа құжаттама клиникалық мәселелерді толығымен сипаттайтынына және осындай клиникалық зерттеулерге тиісті этикалық және қолданыстағы нормативтік талаптарды қанағаттандыратынына көз жеткізуі тиіс.

3.1.8. Этика мәселелері жөніндегі комиссия негізсіз қызығушылықтың немесе зерттеу субъектілерін мәжбүрлеудің жоқтығына көз жеткізу үшін зерттеу субъектісіне берілетін төлемнің өлшемін және тәртібін қарастырады. Субъектіге берілетін төлемнің өлшемі олардың сынаққа қатысуымен пропорционалды болуы тиіс және субъект зерттеуді толығымен аяқтады ма жоқ па, соған ғана байланысты болмауы тиіс.

3.1.9. Этика мәселелері жөніндегі комиссия зерттеу субъектісіне берілетін төлемге қатысты ақпарат, оған қоса төлем тәсілдері, өлшемі және тәртібі хабарланған келісімнің жазбаша формасында және кез келген басқа да субъектіге ұсынылатын материалдарда баяндалған. Төлемнің өлшемі қандай тәсілмен анықталғаны көрсетілуі тиіс.

3.2. Жұмыс құрамы, функциялары және тәртібі.

3.2.1. Этика мәселелері жөніндегі комиссия құрамына қажетті біліктілігі және жоспарланып отырған зерттеудің ғылыми, медициналық және этикалық аспектілерін қарау және сараптамалық бағалау бойынша жиынтығында тәжірибесі бар тұлғалардың жеткілікті мөлшері кіруі тиіс. Этика мәселелері жөніндегі комиссия құрамына мыналарды қосу ұсынылады:

1) кемінде бес адам;

2) жоқ дегенде, ғылыми зерттеу (қызмет) саласында маманданбаған бір адам;

3) жоқ дегенде, зерттеу жүргізілетін медициналық мекеменің немесе зерттеу орталығының қызметкері болып табылмайтын бір адам.

Зерттеушінің немесе зерттеу демеушінің қызметкері болып табылмайтын Этика мәселелері жөніндегі комиссия мүшелері ғана клиникалық зерттеу жүргізуге байланысты мәселелерге дауыс беруге (талқылауға) қатыса алады. Этика мәселелері жөніндегі комиссия біліктілігін көрсете отырып өз мүшелерінің тізімін жүргізуі тиіс.

3.2.2. Этика мәселелері жөніндегі комиссия қызметті құжатпен ресімделген жұмыс процедураларына сәйкес жүзеге асыруы, өз жұмысын құжаттап, отырыс хаттамаларын жүргізуі қажет.

3.2.3. Этика мәселелері жөніндегі комиссия жұмыс процедураларымен анықталған кворум болған жағдайда ресми отырыстарда шешімдер қабылдайды.

3.2.4. Зерттеу және талқылау бойынша құжаттаманы қарауға тікелей қатысқан Этика мәселелері жөніндегі комиссия мүшелері ғана дауыс беруге қатыса алады/өз пікірін және/немесе ұсыныстарын айта алады.

3.2.5. Зерттеуші зерттеудің кез келген аспектілері бойынша ақпарат ұсына алады, бірақ Этика мәселелері жөніндегі комиссиядағы пікірталастарға немесе дауыс беруге/пікірін білдіруге қатыса алмайды.

3.2.6. Этика мәселелері жөніндегі комиссия арнайы мәселелер бойынша тәуелсіз сарапшылардың көмегіне жүгінуі мүмкін.

3.3. Процедуралар.

Этика мәселелері жөніндегі комиссия төмендегілерді регламенттейтін стандартты жұмыс процедураларын әзірлеуі, құжатпен ресімдеуі және сақтауы тиіс:

3.3.1. Оның құрамын (мүшелердің тегі және біліктілігі) және оны құраған органды.

3.3.2. Отырысты тағайындау, оның мүшелеріне алдағы отырыстар туралы хабарлау, сонымен қатар отырыстарды ұйымдастыру тәртібі.

3.3.3. Зерттеу бойынша құжаттаманы бастапқы және келесі қарастыру тәртібі.

3.3.4. Зерттеу бойынша құжаттаманы келесі қарастыру кезеңділігі.

3.3.5. Этика мәселелері жөніндегі комиссия мақұлдауын (қорытындысын) алып алған ағымдағы зерттеулерде аздаған өзгеріс(тер) болған жағдайда қорытындыны мақұлдау/беру үшін нормативтік талаптарға сәйкес құжаттаманы қараудың жеделдетілген тәртібі.

3.3.6. Этика мәселелері жөніндегі комиссия зерттеу жүргізуге жазбаша мақұлдау (қорытынды) бергенге дейін субъектілерді зерттеуге қосуға жол бермеушілік.

3.3.7. Өзгерістер зерттеу субъектілеріне төнетін тікелей қауіптерді жоюға бағытталған жағдайларды немесе өзгерістер тек зерттеудің әкімшілік және материалдық-техникалық аспектілеріне қатысты болған жағдайларды қоспағанда, Этика мәселелері жөніндегі комиссиямен тиісті түзетулерін алдын ала жазбаша мақұлдаусыз/қорытындысыз хаттамадан ауытқу немесе оның өзгеруіне жол бермеушілік.

3.3.8. Зерттеушінің міндеті Этика мәселелері жөніндегі комиссияға дереу хабарлау:

1) зерттеу субъектілеріне төнетін тікелей қауіптерді жою үшін өндірілген хаттамадан ауытқулар немесе хаттамадағы өзгерістер туралы;

2) субъектілер үшін қауіпті ұлғайтатын және (немесе) зерттеу жүргізуге едәуір ықпал ететін өзгерістер туралы;

3) барлық болжамдалмаған күрделі жағымсыз дәрілік реакциялар туралы;

4) субъектілерге төнетін қауіптің өсуі немесе зерттеу барысына жағымсыз ықпал етуі туралы куәландыруы мүмкін жаңа деректер туралы.

3.3.9. Этика мәселелері жөніндегі комиссияның міндеті дереу жазбаша түрде зерттеушіге (медициналық ұйымға) хабарлау:

1) зерттеуге қатысты өз шешімдері (қорытындылары) туралы;

2) шешімдер (қорытындылар) қабылдау себептері туралы;

3) шешімдерге (қорытындыларға) шағымдану тәртібі (процедуралары) туралы.

3.4. Этика мәселелері жөніндегі комиссия зерттеуге қатысты құжаттаманы зерттеу аяқталғаннан кейін кемінде 3 жыл бойы сақтауы және оны уәкілетті органдардың талаптары бойынша ұсынуы қажет.

4

3. Зерттеуші

4.1. Зерттеушінің біліктілігі және міндеттері.

4.1.1. Зерттеушінің клиникалық зерттеу тиісті түрде жүргізілуі үшін жауапкершілікті өзіне қабылдауға мүмкіндік беретін тиісті біліктілігі, білімі, кәсіби дайындығы және тәжірибесі бар. Зерттеушінің біліктілігі қолданыстағы нормативтік талаптарға сай келеді және ағымдағы резюмеге және (немесе) демеуші, Этика мәселелері жөніндегі комиссия және (немесе) сараптама ұйымы сұрастыратын басқа да құжаттармен расталады.

4.1.2. Зерттеуші хаттамада, зерттеуші Брошюрасының ағымдағы редакциясында, препараттың қолдану жөніндегі нұсқаулығында және демеуші ұсынған басқа да ақпараттармен мұқият танысуы қажет.

4.1.3. Зерттеуші осы Стандартты және нормативтік талаптарды біледі және сақтайды.

4.1.4. Зерттеуші (медициналық ұйым) демеушінің мониторинг және аудит жүргізуіне, уәкілетті органдардың инспекцияларына көмек береді.

4.1.5. Зерттеуші өзінің тапсырмасы бойынша зерттеу шеңберінде белгілі бір қызметті жүзеге асыратын қажетті білкітілікке ие тұлғалардың тізімін жүргізеді.

4.2. Зерттеу орталығының тиісті ресурстары.

4.2.1. Зерттеуші айтылған кезең ішінде іріктеу критерийлеріне сай келетін зерттеу субъектілерінің қажетті мөлшерін жинау мүмкіндігін көрсетеді.

4.2.2. Зерттеушіде зерттеуді айтылған кезең ішінде тиісті түрде жүргізу және аяқтау үшін жеткілікті уақыт болады.

4.2.3. Зерттеушіде осы зерттеуді тиісті және қауіпсіз түрде жүргізу үшін зерттеу кезеңінде жеткілікті мөлшердегі білікті қызметкерлер мен материалдық ресурстар (орынжай, жабдық) болады.

4.2.4. Зерттеуші клиникалық зерттеуде жұмыспен айналысатын барлық қызметкерлердің хаттаманы және зерттелетін препарат туралы ақпаратты, сонымен қатар өз функцияларын және міндеттерін жақсы меңгеруіне жауап береді.

4.3. Зерттеу субъектілеріне медициналық көмек көрсету.

4.3.1. Зерттеуші немесе бірлескен зерттеуші болып табылатын білікті дәрігер зерттеу шеңберінде қабылданатын барлық медициналық сипаттағы шешімдер үшін жаупты.

4.3.2. Субъект зерттеуге қатысу уақытында және аяқталғанда зерттеуші (медициналық ұйым) зертханалық көрсеткіштердегі клиникалық тұрғыдан маңызды өзгерістерді қоса, зерттеуге байланысты кез келген жағымсыз құбылыстар болғанда субъектіге қажетті медициналық көмек көрсету тиіс. Зерттеуші (медициналық ұйым) зерттеушіге белгілі болған медициналық көмекті талап ететін интеркуррентті аурулар туралы субъектіге хабарлайды.

4.3.3. Зерттеушіге, егер болса емдеуші дәрігерге оған хабарлауға субъект қарсы болмаған жағдайда зерттеуде субъектінің қатысуы туралы хабарлайды.

4.3.4. Субъект өзін зерттеуге қатысуды уақытынан бұрын тоқтатуына ұйытқы болған себептер туралы хабарлауға міндетті болмаса да зерттеуші субъект құқықтарына толық құрмет көрсете отырып бұл себептерді анықтауға тырысады.

4.4. Этика мәселелері жөніндегі комиссиямен байланыс.

4.4.1. Зерттеуді бастар алдында зерттеуші (медициналық ұйым) Этика мәселелері жөніндегі комиссияның зерттеу хаттамасы бойынша жазбаша және күні қойылған мақұлдауын (қорытындысын), хабарланған келісімнің және оның келесі редакцияларының, субъектілерді зерттеуге қатысуға тартуға бағытталған шаралардың жазбаша формасын және субъектіге ұсынылуы жоспарланған кез келген басқа да жазбаша материалдарды алады.

4.4.2. Басқа құжаттармен бірге зерттеуші (медициналық ұйым) Этика мәселелері жөніндегі комиссияға ЗБ соңғы редакциясын ұсынуы тиіс. Егер ЗБ зерттеу барысында толықтырылса зерттеуші (медициналық ұйым) Этика мәселелері жөніндегі комиссияға ЗБ жаңа редакциясын ұсынады.

4.4.3. Зерттеу кезінде зерттеуші (медициналық ұйым) Этика мәселелері жөніндегі комиссияға қарауға жататын барлық құжаттарды ұсынады.

4.5. Зерттеу хаттамасын сақтау.

4.5.1. Зерттеуші (медициналық ұйым) демеушімен келісілген хаттамаға сәйкес және қажеттілігінде Этика мәселелері жөніндегі комиссиямен рұқсат етілген (мақұлданған) зерттеулер жүргізеді. Уағдаластықты растау үшін зерттеуші (медициналық ұйым) және демеуші хаттамаға немесе жеке шартқа қол қояды.

4.5.2. Зерттеуші хаттамадан зерттеу субъектісіне төнетін тікелей қауіпті жою қажет жағдайларды және өзгерістер тек әкімшілік немесе техникалық аспектілерге ғана қатысты жағдайларды қоспағанда ауытқымауы немесе оған демеушінің келісімінсіз және хаттамаға түзетуге қатысты Этика мәселелері жөніндегі комиссияның алдын ала қарауынсыз және құжатпен ресімделген мақұлдаусыз (қорытындысыз) өзгерістер енгізбейді.

4.5.3. Зерттеуші немесе ол тағайындаған тұлға бекітілген хаттамаға қатысты кез келген ауытқуды түсіндіруі және құжатпен ресімдейді.

4.5.4. Зерттеуші Этика мәселелері жөніндегі комиссия алдын ала мақұлдауынсыз/қорытындысынсыз зерттеу субъектісіне төнетін тікелей қауіпті жою үшін хаттамадан ауытқуы және оған өзгерістер енгізуі мүмкін. Қысқа мерзімдерде себептері көрсетілген ауытқулар мен өзгерістердің сипаттамасы және қажет жағдайда ұсынылған хаттамаға ауытқулар мында жолдануы тиіс:

1) қарау және мақұлдау (қорытындыны беру) үшін Этика мәселелері жөніндегі комиссияға;

2) келісу үшін демеушіге;

3) сараптама ұйымына.

4.6. Зерттелетін препараттар.

4.6.1. Зерттеуші немесе медициналық ұйым зерттеу орталығында зерттелетін препараттардың есепке алынуын қамтамасыз етеді.

4.6.2. Зерттеуші немесе медициналық ұйым зерттелетін препараттардың зерттеу орталығында есепке алу бойынша зерттеушінің медициналық ұйымның кейбір немесе барлық міндеттерін дәріхана қызметкеріне (провизорға) немесе зерттеушінің немесе медициналық ұйымның бақылауындағы өзге тұлғаға тапсырады.

4.6.3. Зерттеуші немесе медициналық ұйым және (немесе) дәріхана қызметкері (провизор) немесе зерттеуші/ұйым уәкіл еткен өзге тұлға препараттардың клиникалық базаға жеткізілуін, олардың орталықтағы нақты санын, әрбір субъектімен пайдаланылуын, сонымен қатар демеушіге қайтарылуын немесе пайдаланылмаған препараттарды басқаша қолданылуын есепке алады. Есепке алу жөніндегі жазбаларға күні, саны, партия/серия нөмірлері, жарамдылық мерзімі зерттелетін препараттар мен зерттеу субъектілерінің бірегей кодтары кіреді. Зерттеуші субъектілер зерттелетін препараттарды хаттамада қарастырылған дозаларда, демеушіден алынған зерттелетін препараттардың жалпы санымен келісілген мөлшерде қабылдағанын растайтын жазбаларды жүргізеді.

4.6.4. Зерттелетін препараттар демеушінің нұсқаулықтарына және нормативтік талаптарға сәйкес сақталуы тиіс.

4.6.5. Зерттеуші зерттелетін препараттардың тек бекітілген хаттамаға сәйкес пайдаланылуын қамтамасыз етеді.

4.6.6. Зерттеуші немесе зерттеуші/медициналық мекеме уәкіл еткен тұлға әрбір субъектіге зерттелетін препараттарды қолдану қағидаларын түсіндіреді және тиісті уақыт аралығынан соң (зерттеуге байланысты) әрбір субъектінің осы нұсқаулықтарды орындауын тексеріп отырады.

4.7. Рандомизация және кодты ашу.

Зерттеуші зерттеуде қарастырылған рандомизация әдістемесін орындайды, егер ондай болса, және тек хаттамамен сәйкестікте кодтың ашылуын қамтамасыз етеді. Егер зерттеу жасырын тәсілмен жүргізіліп жатса зерттеуші зерттелетін препараттар кодының кез келген уақытынан бұрын ашылуын дереу құжатпен ресімдейді және демеушіге түсіндіреді.

4.8. Зерттеу субъектісінің хабарланған келісімі.

4.8.1. Хабарланған келісімді алу және құжатпен ресімдеу кезінде зерттеуші нормативтік талаптарды орындайды, осы Стандарттар мен Дүниежүзілік медициналық қауымдастықтың 1964 жылғы Хельсинки декларациясында жазылған этикалық принциптерді ұстанады. Зерттеу басталғанға дейін зерттеуші хабарланған келісімнің және субъектілерге ұсынылатын кез келген басқа да жазбаша материалдардың жазбаша формасының Этика мәселелері жөніндегі комиссияның жазбаша мақұлдауын (қорытындысын) алуы керек.

4.8.2. Хабарланған келісімнің және субъектілерге ұсынылатын кез келген басқа да жазбаша материалдардың жазбаша формасын субъектінің келісуі үшін елеулі болуы мүмкін жаңа маңызды ақпараттың пайда болуына қарай толықтыру/түзету керек. Хабарланған келісімнің кез келген толықтырылған/түзетілген жазбаша формасы және кез келген басқа субъектілерге ұсынылатын кез келген басқа да жазбаша материалдар зерттеуде пайдаланылғанға дейін Этика мәселелері жөніндегі комиссиямен рұқсат етіледі/мақұлданады, содан кейін олар субъект немесе оның заңды тұлғасының назарына ұсынылады және субъектің зерттеуге ары қарай қатысуы жөнінде шешіміне әсер етеді. Осы ақпаратты беру фактісі құжатпен ресімделеді.

4.8.3. Зерттеуші де, зерттеумен айналысатын басқа тұлғалар да субъектіні зерттеуге қатысуға немесе қатысуын жалғастыруға көндіру мақсатында оны мәжбүрлемейді немесе өзге де ретсіз ықпал ету тәсілдерін пайдаланбайды.

4.8.4. Зерттеу туралы ауызша ақпаратта да, жазбаша материалдарда да, оған қоса хабарланған келісімнің/пациенттің ақпарат парақшасының жазбаша формасында да субъектіні немесе оның заңды өкілін заңды құқықтарынан бас тартуға тікелей немесе жанама көндіретін тұжырымдамалар, сонымен қатар зерттеушіні, медициналық ұйымды, демеушіні немесе олардың өкілдерін салғырттықтары үшін жауапкершіліктен тікелей немесе жанама босататын тұжырымдамалар қамтылмайды.

4.8.5. Зерттеуші немесе ол тағайындаған тұлға субъектіні немесе оның заңды өкілін зерттеудің барлық маңызды аспектілері туралы толық түрде хабарламамен қамтамасыз етеді, оның ішінде зерттеу туралы жазбаша ақпаратпен және Этика мәселелері жөніндегі комиссияның мақұлдауымен немесе оң қорытындымен таныстырады.

4.8.6. Зерттеу туралы ауызша және жазбаша ақпарат, оған қоса арнайы терминдер пайдаланылмаған хабарланған келісімнің жазбаша формасы ұсынылады және ол субъектіге немесе, тиісті жағдайларда, оның заңды өкіліне және егер талап етілсе мүдделі емес куәгерге түсінікті.

4.8.7. Хабарланған келісімді алу алдында зерттеуші немесе ол тағайындаған тұлға субъектіге немесе оның заңды өкіліне зерттеу туралы толығырақ ақпарат алу үшін және онда қатысу немесе ондай қатысудан бас тарту туралы шешім қабылдау үшін жеткілікті мөлшердегі уақыт және мүмкіндік ұсынылады. Субъект немесе оның заңды өкілі зерттеу туралы барлық мәселелерге түгелімен жауап алады.

4.8.8. Зерттеуге қатысу басталғанға дейін субъект немесе оның заңды өкілі, сонымен қатар түсіндіру сұхбатын жүргізген тұлға хабарланған келісімнің жазбаша формасына қолын және өз қолымен күнін қояды.

4.8.9. Егер субъект немесе оның заңды өкілі оқуға қабілетсіз болса онда бүкіл түсіндіру сұхбаты барысында мүдделі емес куәгер қатысады. Субъектіге немесе оның заңды өкіліне хабарланған келісімнің жазбаша формасын және субъектіге ұсынылатын басқа да жазбаша материалдарды оқып, түсіндіргеннен кейін және субъект немесе оның заңды өкілі субъектінің зерттеуге қатысуға ауызша келісім бергеннен, егер қабілетті болса хабарланған келісімнің жазбаша формасына қолын және өз қолымен күнін қойғаннан кейін куәгер оған қолын және өз қолымен күнін қояды. Келісім формасына қол қоя отырып куәгер келісім формасында/пациенттің ақпарат парақшасында және барлық басқа жазбаша материалдарда қамтылатын ақпаратты субъект немесе оның заңды өкілі өз еркімен дәл түсіндіргенін және түсінікті болғанын растайды.

4.8.10. Түсіндіру сұхбаты барысында, сондай-ақ хабарланған келісімнің жазбаша формасында немесе пациенттің ақпарат парақшасында, сонымен қатар субъектіге ұсынылатын басқа да жазбаша материалдарда төмендегілер түсіндірілуі тиіс:

1) зерттеу эксперименттік сипатқа ие;

2) зерттеу мақсаты;

3) зерттеу процесіндегі зерттелетін емдеу тәсілі және емдеу топтарының біріне кездейсоқ бөліну ықтималдылығы;

4) зерттеу процедуралары, оған қоса барлық инвазивтік процедуралар;

5) субъектінің міндеттері;

6) эксперименттік зерттеу аспектілері;

7) күтілетін қауіп немесе субъект үшін, сонымен қатар, тиісті жағдайларда, эмбрион, ұрық немесе емшектегі бала үшін қолайсыздықтар;

8) күтілетін тиімділік және (немесе) пайда, егер пайдалар медициналық тұрғыдан болжамданбаса, онда субъект бұл туралы құлақтандырылуы тиіс;

9) зерттеуде қарастырылғандардан бөлек субъектіге қолжетімді болуы мүмкін өзге де емдеу процедуралары мен тәсілдері, сонымен қатар олардың маңызды потенциалды тиімділігі және (немесе) пайдасы, сонымен қатар қауіп;

10) зерттеуге қатысу нәтижесінде денсаулығына зиян келген жағдайда субъектіге өтем және (немесе) қолжетімді ем;

11) субъектіге оның зерттеуге қатысқаны үшін төлемдердің жоспарланған өлшемі, егер қарастырылған болса;

12) егер мұндайлар күтілсе, зерттеуге қатысумен байланысты субъектінің жоспарланған шығындары;

13) субъектінің зерттеуге қатысуы ерікті болып табылады және ол қатысудан бас тартуы немесе зерттеуден кез келген сәтте өзі үшін қандай да бір санкцияларсыз немесе тиісті тиімділіктерді жоғалтпай бас тарта алады;

14) мониторларда, аудиторларда, Этика мәселелері жөніндегі комиссия және уәкілетті органдарда заңнамада жол берілетін шамада клиникалық зерттеу процедураларын және (немесе) деректерді тексеру үшін түпнұсқа медициналық жазбаларға тікелей рұқсат болады, бұл ретте субъект деректерін бұзбайды. Субъект немесе оның заңды өкілі хабарланған келісімнің жазбаша формасына қол қоя отырып мұндай қолжетімділікке рұқсат береді;

15) субъектіні сәйкестендіретін жазбалар құпия сақталатын болады және осы Стандартпен және нормативті талаптармен жол берілетін шамада ғана ашылуы мүмкін. Зерттеу нәтижелерін жариялау кезінде субъект деректерінің құпиялылығы сақталатын болады;

16) субъект немесе оның заңды өкілі субъектінің зерттеуге қатысуды жалғастыруға ынталануына ықпал етуге қабілетті ақпаратпен мақұлдануы бойынша танысатын болады;

17) зерттеу және зерттеу субъектілерінің құқықтары туралы қосымша ақпарат алу үшін жүгінуге болатын тұлғалар, сонымен қатар зерттеуге қатысу нәтижесінде субъектінің денсаулығына зиян келген жағдайда;

18) субъектінің зерттеуге қатысуы тоқтатылуы мүмкін ықтимал жағдайлар және (немесе) себептер;

19) субъектінің зерттеуде қатысуының болжамды ұзақтығы;

20) зерттеуге қосу болжамдалып отырған субъектілердің шамамен алғандағы саны;

4.8.11. Зерттеуге қосу алдында субъект немесе оның заңды өкілі хабарланған келісімнің жазбаша формасының және субъектіге ұсынылатын барлық басқа да жазбаша материалдардың қолы және күні қойылған данасын алуы тиіс. Субъектінің зерттеуге қатысу уақытында субъект немесе оның заңды өкілі хабарланған келісім формасының барлық келесі редакцияларының қолы және күні қойылған даналарын және субъектіге ұсынылатын басқа да жазбаша материалдарға қатысты түзетулердің барлық көшірмелерін алуы тиіс.

4.8.12. Егер клиникалық зерттеуде заңды өкілдерінің келісімі негізінде ғана зерттеуге қосылуы мүмкін субъектілер-кәмелетке толмағандар, айқын ақыл кемістігі бар пациенттер қатысатын болса онда субъект өзінің бұл ақпаратты түсіну қабілетіне сәйкес зерттеу туралы хабардар болуы тиіс және, егер субъект қабілетті болса ол хабарланған келісімнің жазбаша формасына қол және өз қолымен күнін қоюы тиіс.

4.8.13. Емдеуге байланысты емес зерттеуге хабарланған келісімнің жазбаша формасына өз қолымен қолын және күнін қоятын және (немесе) өз келісімін заңды өкілінің көмегімен расстайтын субъектілер ғана қамтылады.

4.8.14. Емдеуге байланысты емес зерттеулерге субъектілер олардың заңды өкілдерінің келісімімен келесі жағдайларды сақтағанда қосылуы мүмкін:

1) зерттеу мақсаттарына өз келісімін жеке бере алатын субъектілердің қатысуымен зерттеу арқылы жету мүмкін емес;

2) субъектілер үшін күтілетін қауіп мардымсыз;

3) субъектінің денсаулығына теріс ықпал жоққа шығарылған және мардымсыз;

4) зерттеу заңнамамен тыйым салынбаған;

5) Мұндай субъектілерді қосу үшін осы аспектіні ескеретін Этика мәселелері жөніндегі комиссияның арнайы мақұлдауы/қорытындысы сұралуы керек;

Осындай зерттеулер емделуі үшін зерттелетін препарат тағайындалатын ауруы бар пациенттердің қатысуымен жүргізіледі. Субъектілер мұндай зерттеулерде аса мұқият қадағалауда болуы тиіс және олардың қатысуы егер олар шамадан тыс жайсыздық сезінеді деп ойлауға негіз болса тоқтатылуы керек.

4.8.15. Зерттеуге қосқанға дейін субъектінің өзінің келісімін алу мүмкін болмайтын шұғыл жағдайларда ол егер болса оның заңды өкілінен сұралуы тиіс. Егер субъектінің өзінің алдын ала келісімі мүмкін болмаса және оның заңды өкілі жоқ болса субъектіні зерттеуге қосу үшін хаттамада және (немесе) басқа да құжаттарда қарастырылған және Этика мәселелері жөніндегі комиссия рұқсат берген/мақұлдаған субъект құқықтарының, қауіпсіздігінің және амандығының қорғалуына бағытталған, сонымен қатар нормативтік талаптарға сәйкестігін қамтамасыз ететін шаралар қабылдануы тиіс. Субъект немесе оның заңды өкілі қысқа мерзімде зерттеу туралы хабарлануы тиіс және одан зерттеуге қатысуды жалғастыруға келісім, сонымен қатар тиісті басқа келісім сұралуы тиіс.

4.9. Құжаттама және есептілік.

4.9.1. Зерттеуші ЖТК және барлық талап етілетін есептерде қамтылған деректердің дұрыстығын, толықтығын, анықтығын және демеушіге ұсынылудың уақытында болуын қамтамасыз етеді.

4.9.2. ЖТК деректері өздері көшірілген бастапқы құжаттамға сай болады, бар айырмашылықтар түсіндіріледі.

4.9.3. ЖТК кез келген өзгертулер немесе түзетулер қолы, күні қойылады, түсіндіріледі және бастапқы жазбаны жасырмайды, яғни "құжат ізі" сақталады; бұл жазбаша, сондай-ақ электрондық өзгертулерге де немесе түзетулерге де қатысты. Демеуші зерттеушілерге және (немесе) олардың уәкілетті өкілдеріне мұндай түзетулердің ресімделу тәртібі туралы нұсқаулық ұсынуы тиіс. Демеушіде ЖТК-дағы оның уәкілетті өкілі енгізген өзгертулер мен толықтыруларды қарастыратын жазбаша процедуралар болуы керек, олар құжатпен ресімделеді, қажетті болып табылады және зерттеушімен мақұлданады. Зерттеушіде бұл өзгертулер мен түзетулер туралы жазбалар сақталады.

4.9.4. Зерттеуші/медициналық мекеме осы Стандарттың 8 тарауына және нормативтік талаптарға сәйкес зерттеу бойынша құжаттама жүргізуі тиіс. Зерттеуші/медициналық мекемелермен бұл құжаттарды кездейсоқ немесе уақытынан бұрын жойылуын болдырмайтын шаралар қабылданады.

4.9.5. Негізгі құжаттар препаратты Қазақстан Республикасында тіркеуге соңғы өтінімді бекіткеннен кейін кемінде екі жыл және өтінімдердің ешқайсысы қарауда болып табылмағанша немесе жаңа өтінімдер жоспарланбағанша немесе зерттелетін препараттың клиникалық әзірленуі ресми тоқтатылғаннан кейін кемінде екі жыл сақталады. Бұл құжаттар, егер бұл нормативтік талаптарда немесе демеушімен шартта қарастырылса біршама ұзақ уақыт сақталуы тиіс. Демеушінің жауапкершілігі құжаттаманың сақтау мерзімі өткендігі туралы зерттеушіге/медициналық мекемеге хабарлау болып табылады.

4.9.6. Зерттеудің қаржылық аспектілері демеуші мен зерттеуші/ұйым арасындағы шартта баяндалады.

4.9.7. Монитордың, аудитордың, Этика мәселелері жөніндегі комиссия немесе уәкілетті органның сұранымы бойынша зерттеуші/медициналық мекеме зерттеуге қатысты барлық жазбаларға тікелей рұқсатты қамтамасыз етуі қажет.

4.10. Зерттеу барысы туралы есептер.

4.10.1. Зерттеуші жыл сайын немесе мұны Этика мәселелері жөніндегі комиссия талап етсе жиірек зерттеу барысы туралы қысқаша жазбаша есептер ұсынуы тиіс.

4.10.2. Зерттеуші демеушіге, Этика мәселелері жөніндегі комиссияға және тиісті жағдайларда ұйымға зерттеу жүргізуге елеулі ықпал ететін және және (немесе) субъектілер үшін қауіпті ұлғайтатын кез келген өзгерістер туралы жазбаша есептерді дереу ұсынуы тиіс.

4.11. Қауіпсіздік бойынша ақпарат ұсыну.

4.11.1. Барлық елеулі жағымсыз құбылыстар (ары қарай-ЕЖҚ) туралы дереу демеушіге хабарлау қажет, бұған хаттамада немесе басқа құжатта шұғыл хабарлауды талап етпейді деп белгіленген ЕЖҚ жатпайды. Бастапқы шұғыл хабарламадан кейін қысқа мерзімдерде толық жазбаша хабарлама ұсыну қажет. Бастапқы және келесі есептер зерттеу субъектілерін олардың аты, дербес сәйкестендіру нөмірі және (немесе) мекенжайы бойынша емес, оларға берілген бірегей кодтар бойынша сәйкестендіруі тиіс. Зерттеушімен уәкілетті органдарға және Этика мәселелері жөніндегі комиссияға болжанбаған елеулі жағымсыз реакциялар туралы хабарлама ұсыну тәртібін белгілейтін нормативтік талаптар және 3 қосымшаның талаптары да сақталады.

4.11.2. Барлық жағымсыз құбылыстар және (немесе) хаттамада қауіпсіздікті бағалау үшін критикалық деп анықталған зертханалық көрсеткіштердің нормадан ауытқулары туралы демеушіге хабарламаларды ұсыну талаптарына сәйкес және демеуші хаттамада белгіленген мерзімде хабарлау қажет.

4.11.3. Өлім туралы хабарламалар кезінде зерттеуші демеушінің, уәкілетті органның, сараптама ұйымының және Этика мәселелері жөніндегі комиссияның сұранымы бойынша кез келген қосымша ақпарат – ашу хаттамасы және өлім туралы эпикриз ұсынады.

4.12. Зерттеуді уақытынан бұрын тоқтату немесе уақытша тоқтату.

Егер қандай да бір себеп бойынша зерттеу уақытынан бұрын тоқтатылса немесе уақытша тоқтатылса зерттеуші/медициналық мекеме зерттеу субъектілеріне тез хабарлайды, оларға тиісті ем және қадағалау қамтамасыз етеді, және егер нормативтік талаптарда қарастырылса уәкілетті органдарға хабарлайды.

4.12.1. Егер зерттеуші демеушінің алдын ала келсімінсіз зерттеуді уақытынан бұрын тоқтатса немесе уақытша тоқтатса ол бұл туралы медициналық мекемеге хабарлауы тиіс, онда зерттеуші де/медициналық мекеме де бұл туралы демеушіге және Этика мәселелері жөніндегі комиссияға дереу хабарланады және демеуші мен Этика мәселелері жөніндегі комиссияға зерттеудің уақытынан бұрын тоқтатылу немесе уақытша тоқтатылу себептерін жазбаша толығырақ түсіндірме ұсынылады.

4.12.2. Егер демеуші зерттеуді тоқтатса немесе уақытша тоқтатса, зерттеуші бұл туралы медициналық мекемеге хабарлауы тиіс, онда зерттеуші де/медициналық мекеме де бұл туралы Этика мәселелері жөніндегі комиссияға дереу хабарланады және Этика мәселелері жөніндегі комиссияға зерттеудің уақытынан бұрын тоқтатылу немесе уақытша тоқтатылу себептерін жазбаша толығырақ түсіндірме ұсынылады.

4.12.3. Егер Этика мәселелері жөніндегі комиссия зерттеу жүргізу бойынша мақұлдауды (қорытындыны) түбегейлі немесе уақытша кері қайтарады зерттеуші бұл туралы медициналық мекемеге хабарлауы тиіс, онда зерттеуші де (медициналық ұйым) бұл туралы демеушіге дереу хабарланады және демеушіге зерттеудің уақытынан бұрын тоқтатылу немесе уақытша тоқтатылу себептерін жазбаша толығырақ түсіндірме ұсынылады.

4.13. Зерттеушінің соңғы есебі.

Егер талап етілсе, зерттеу аяқталғанда зерттеуші бұл туралы ұйымға хабарлауы қажет; зерттеуші (медициналық ұйым) Этика мәселелері жөніндегі комиссияға зерттеу қорытындылары туралы қысқаша есепті, сонымен қатар сараптама ұйымы талап еткен есептерді ұсынуы тиіс.

6

4. Демеуші

5.1. Сапаны қамтамасыз ету және сапаны бақылау.

5.1.1. Демеуші сапаны қамтамасыз ету және бақылау жүйелерін хаттамаға, осы Стандартқа және нормативтік талаптарға сәйкес зерттеу жүргізуді, деректерді жинауды, тіркеуді және ұсынуды қамтамасыз ететін жазбаша стандартты операциялық процедуралармен (бұдан әрі - СОП) енгізеді және қолдайды.

5.1.2. Демеуші демеушінің мониторингілеуі және аудиттеуі, сонымен қатар уәкілетті органдардың инспекциялауы мақсатында зерттеуде қатысатын барлық орталықтарға, барлық бастапқы деректерге (құжаттарға) және есептерге тікелей қолжетімділік ұсынуға барлық қатысатын тараптардың келісімдерін алуды қамтамасыз етеді.

5.1.3. Сапаны бақылауды деректермен жұмыс істеудің барлық кезеңдерінде олардың сенімділігі мен өңдеу дұрыстығын қамтамасыз ету мақсатында жүзеге асыру керек.

5.1.4. Демеуші мен зерттеуші (медициналық ұйым) немесе зерттеуге қатысатын кез келген басқа тарап арасындағы шарттар хаттаманың бөлігі ретінде жазбаша формада немесе дербес құжаттар ретінде құрастырылуы тиіс.

5.2. Келісім-шарттық зерттеу ұйымы.

5.2.1. Зерттеу жүргізуге байланысты міндеттер мен функциялардың толығымен немесе ішінара келісім-шарттық зерттеу ұйымына тапсыру кезінде демеуші келісім-шарттық зерттеу ұйымының клиникалық зерттеу сапасын қамтамасыз ету және бақылау бойынша шараларды жүзеге асыруын қамтамасыз етеді.

5.2.2. Келісім-шарттық зерттеу ұйымының зерттеуге байланысты кез келген міндеттер мен функцияларды тапсыруы құжатпен ресімделуі керек.

5.2.3. Келісім-шарттық зерттеу ұйымына тапсырылмаған зерттеуге байланысты барлық міндеттер мен функциялар демеушінің құзыретінде қалады.

5.2.4. Осы Стандарттағы демеушіге қатысты барлық нәрселер келісім-шарттық зерттеу ұйымына да оның өзіне демеушінің зерттеу жүргізу бойынша міндеттері мен функцияларын қабылдау шамасында қолданылады.

5.3. Медициналық сараптама.

Демеуші зерттеудің медициналық сипаттағы мәселелерін шешу үшін әрқашан дайын, тиісті медициналық мамандығы бар персоналды тағайындайды. Қажет жағдайда бұл мақсат үшін сыртқы консультанттар шақырылуы мүмкін.

5.4. Зерттеу дизайны.

5.4.1. Зерттеудің барлық кезеңдерінде - хаттаманы, дербес тіркеу картасын (ДТК) және статистикалық анализ жоспарын әзірлеуден аралық және соңғы есептерді жасағанға дейін - демеуші білікті тұлғаларды, оның ішінде биостатистиктерді, клиникалық фармакологтарды, дәрігерлерді шақырады.

5.5. Зерттеу менеджменті, деректермен жұмыс істеу және құжаттама жүргізу.

5.5.1. Демеуші зерттеуге жалпы басшылық ету, деректермен жұмыс істеу, деректерді верификациялау, статистикалық анализ жүргізу және зерттеу туралы есеп дайындау үшін тиісті мамандыққа ие тұлғаларды тартуға міндетті.

5.5.2. Демеуші клиникалық зерттеу барысын қарау, оған қоса деректердің қауіпсіздігін және негізгі тиімділік параметрлерін қарау үшін, сонымен қатар зерттеуді жалғастырудың, тоқтатудың немесе оған өзгертулер енгізудің мақсатқа сәйкестігі туралы демеушіге ұсынымдар әзірлеу үшін деректерді мониторингілеу жөніндегі тәуелсіз комитеттің білімі туралы шешім қабылдай алады. Деректерді мониторингілеу жөніндегі тәуелсіз топ жазбаша операциялық процедуралар болуы және өзінің барлық отырыстарының жазбаларын жүргізеді.

5.5.3. Зерттеу деректерімен жұмыс істейтін электрондық жүйелерді және (немесе) деректерге рұқсаты жойылған электрондық жүйелерді пайдаланғанда демеуші:

1) деректерді электронды өңдеу жүйесінің демеуші белгілеген деректердің толықтығына, дәлдігіне және сенімділігіне қойылатын талаптарға сәйкестігін, сонымен қатар талап етілетін нәтижеге қол жеткізудің тұрақтылығын- олардың валидациясын қамтамамыз етеді және құжатпен ресімдейд;

2) бұл жүйелерді пайдалану бойынша СОП болуы;

3) жүйелердің жұмысын деректерді өзгертуге болатындай және осы ретте енгізілген өзгертулер құжатталатындай, ал бұрын енгізілген деректер жойылмайтындай етіп қамтамасыз етеді;

4) деректерге санкцияланбаған рұқсатқа жол бермейтін қорғаныс жүйесінің болуы;

5) деректерге өзгертулер енгізу құқығы берілген тұлғалар тізімінің болуы;

6) Деректерді баламалы резервтік көшірмеленуін қамтамасыз ету;

7) Жасырын тәсілмен жүргізілетін зерттеулерде бүркемелеуді сақтау.

5.5.4. Егер өңдеу процесінде деректер тасымалданатын болса әрқашан бастапқы деректердің өңделген деректермен салыстырылу мүмкіндігі қамтамасыз етіледі.

5.5.5. Демеуші әрбір субъект бойынша барлық деректерді сәйкестендіруге мүмкіндік беретін субъектінің бірегей сәйкестендіру кодын пайдалану қажет.

5.5.6. Демеуші немесе басқа да дерек иелері демеушіге тиесілі барлық зерттеу бойынша негізгі құжаттардың сақталуын қамтамасыз етеді.

5.5.7. Демеуші Қазақстан Республикасының және препарат тіркелген және (немесе) ол тіркеуге өтініш берейін деп жүрген елдердің нормативтік талаптарына сәйкес өзіне тиесілі барлық зерттеу бойынша негізгі құжаттарды сақтайды.

5.5.8. Егер демеуші зерттелетін препараттың клиникалық әзірленуін тоқтатса бір немесе барлық көрсеткіштер, енгізу жолдары, дәрілік түрлері бойынша, демеушіге қатысты зерттеу бойынша барлық негізгі құжаттарды әзірлеуді ресми тоқтатқан сәттен бастап кемінде екі жыл ішінде немесе нормативтік талаптарға сәйкес сақтауы тиіс.

5.5.9. Егер демеуші зерттелетін препараттың клиникалық әзірленуін тоқтатса ол бұл туралы зерттеуге қатысатын барлық зерттеушілерге/медициналық ұйымдарға және сараптама ұйымына хабарлайды.

5.5.10. Деректерге кез келген меншік құқығын тапсыру сараптама ұйымының назарына ұсынылады.

5.5.11. Демеушіге тиесілі негізгі құжаттар препаратты Қазақстан Республикасында және (немесе) басқа елде тіркеуге соңғы өтінімді бекіткеннен кейін кемінде екі жыл және тіркеу бойынша өтінімдердің ешқайсысы қарауда болып табылмағанша немесе жаңа өтінімдер жоспарланбағанша немесе зерттелетін препараттың клиникалық әзірленуі ресми тоқтатылғаннан кейін кемінде екі жыл сақталуы тиіс. Бұл құжаттар, егер бұл нормативтік құжаттарда қарастырылған немесе демеушіге қажет болса ұзағырақ мерзімге сақталуы керек.

5.5.12. Демеуші жазбаша формада зерттеушілерге (медициналық ұйымдарға) зерттеуге байланысты жазбаларды сақтау қажеттілігі туралы хабарлауы, сонымен қатар әрі қарай сақтау қажеттілігі жоғалғанда оларға жазбаша хабарлайды.

5.6. Зерттеушіні таңдау.

5.6.1. Демеуші зерттеушілердің/медициналық ұйымдардың таңдалуын қамтамасыз етеді. Әрбір зерттеушінің біліктілігі, тәжірибесі және өзі таңдалған зерттеуді жүргізу үшін жеткілікті ресурстар болуы тиіс. Егер көп орталықты зерттеулерде координациялық комитет ұйымдастыру және (немесе) зерттеушілер қатарынан координаторлар таңдау керек болса онда мұны демеуші қамтамасыз етеді.

5.6.2. Зерттеушімен (медициналық ұйыммен) зерттеу жүргізу шартына қол қойғанға дейін демеуші зерттеушіге (медициналық ұйымға) хаттаманы және ЗБ ағымдағы редакциясын ұсынуы және зерттеушіге (медициналық ұйымға) хаттамамен және ұсынылған ақпаратпен танысу үшін жеткілікті уақыт беруі тиіс.

5.6.3. Демеуші зерттеушінің (медициналық ұйымның) келісімін алуын тиіс:

1) осы Стандартқа және нормативтік талаптарға, сонымен қатар демеушімен келісілген және Этика мәселелері жөніндегі комиссия рұқсат еткен (мақұлдаған) хаттамаға сәйкес зерттеу жүргізу;

2) тіркеу (деректерді беру) процедураларын сақтау;

3) мониторингі аудит және инспекция жүргізуге (4.1.4. т. қараңыз.);

4) зерттеумен байланысты негізгі құжаттарды демеуші зерттеушіге (медициналық ұйымға) бұл құжаттар енді талап етілмейтінін хабарлағанша сақтау.

Демеуші және зерттеуші (медициналық ұйым) хаттамаға немесе бұл келісімді растайтын шартқа қол қояды.

5.7. Функциялар мен міндеттерді бөлу.

Зерттеу басталғанға дейін демеуші зерттеумен байланысты барлық міндеттер мен функцияларды анықтау, белгілеу және бөлу керек.

5.8. Субъектілер мен зерттеушілерге өтем.

5.8.1. Егер нормативтік талаптарда қарастырылса демеуші, қасақана ой немесе зерттеу немесе зерттеу ұжымының мүшелері тарапынан болған абайсыздық нәтижесінде туындаған шағымдарды қоспағанда, сақтандыруды қамтамасыз етуі немесе зерттеумен байланысты шағымдар ұсынған жағдайда зерттеушіге/медициналық мекемеге заңдық және қаржылай көмекке кепілдік беруі тиіс.

5.8.2. Зерттеуге қатысу нәтижесінде зерттеу субъектілерінің денсаулықтарына зиян келген жағдайда демеуші олардың емделуіне кететін шығындарды өтейді.

5.8.3. Егер зерттеу субъектілері өтем алатын болса өтем тәртібі мен тәсілі нормативтік талаптарға сай болуы тиіс.

5.9. Қаржыландыру.

Зерттеуді қаржылық аспектілері демеуші мен зерттеуші/медициналық мекеме арасындағы шарт түрінде құжатпен ресімделуі тиіс.

5.10. Уәкілетті органның, сараптама ұйымының хабарламасы немесе уәкілетті органға, сараптама ұйымына өтінім беру.

Клиникалық зерттеу басталғанға дейін демеуші (немесе демеуші зерттеушімен бірге) қарау және (немесе) зерттеу бастауға рұқсат алу үшін нормативтік талаптарға сәйкес сараптама ұйымына, уәкілетті органға өтінім береді. Барлық хабарламаларға немесе өтінімдерге жасалған күні қойылуы және хаттаманы сәйкестендіру үшін жеткілікті ақпараттың болуын қамтамасыз етеді.

Демеуші сараптама ұйымына клиникалық зерттеудің басталғаны туралы Қазақстан Республикасының заңнамасымен белгіленген тәртіпте хабарлайды.

5.11. Этика мәселелері жөніндегі комиссияның қарауын растау.

5.11.1. Демеуші зерттеушіден (медициналық ұйымнан) мыналарды алуы тиіс:

1) зерттеушінің/медициналық мекеменің Этика мәселелері жөніндегі комиссиясының атауы және мекенжайы;

2) Этика мәселелері жөніндегі комиссиямен өзінің осы Стандартқа және тиісті заңнамаға сәйкес ұйымдастырылғанын және әрекет ететінін растау;

3) Этика мәселелері жөніндегі комиссияның құжатпен ресімділген мақұлдауы/қорытындысы және демеушінің талабы бойынша хаттаманың ағымдағы нұсқасының көшірмесі, хабарланған келісімнің жазбаша формасы және субъектіге ұсынылатын кез келген өзге де жазбаша материалдар, сонымен қатар субъектілерді зерттеуге қатысуға шақыру бойынша іс-әрекеттерді, субъектілер үшін қарастырылған төлемдер мен өтемдерге қатысты құжаттардың және Этика мәселелері жөніндегі комиссия талап етуі мүмкін кез келген өзге де құжаттардың сипаттамасы.

5.11.2. Егер Этика мәселелері жөніндегі комиссия зерттеудің қандай да бір аспектілеріне өзгертулер енгізумен өзінің қорытындысын беруді негіздейтін болса демеуші зерттеушіден/медициналық ұйымнан өзгертілген барлық құжаттардың көшірмелерін және Этика мәселелері жөніндегі комиссиядан қорытынды алған күнін алады.

5.11.3. Демеуші зерттеушіден (медициналық ұйымнан) құжаттама және Этика мәселелері жөніндегі комиссияның кез келген қайталанатын қорытындыларының жасалған күнін, сонымен қатар бұрын берілген қорытындыны кері қайтару немесе уақытша тоқтату туралы шешімдерді алады.

5.12. Зерттелетін препарттар туралы ақпарат.

5.12.1. Зерттеулерді жоспарлау кезінде демеушіде клиникаға дейінгі және (немесе) клиникалық зерттеулерде алынған, тиісті ұзақтықта және тиісті популяцияда тиісті енгізу жолдары мен дозаларды пайдалана отырып, зерттелетін препараттың қолданылуын растайтын деректердің жеткілікті көлемі болуы тиіс.

5.12.2. Демеуші жаңа маңызды ақпарат алу шамасы бойынша зерттеуші брошюрасының жаңартылып отыруын қамтамасыз етеді.

5.13. Зерттелетін препараттардың өндірісі, қаптамасы, таңбалануы және кодталуы.

5.13.1. Демеуші зерттелетін препараттарда препарат деректерінің сипаттамалары әзірлеудің тиісті сатыларына сай келуін, GMP қолданылып жүрген талаптарына сәйкес жүргізілуін және тиісті жағдайларда, таңбаланудың қорғанысын қамтамасыз ететіндей түрде кодталуын және таңбалануын қамтамасыз ету тиіс.

5.13.2. Демеуші зерттелетін препараттар үшін сақтау температурасын, сақтау шарттарын, сақтау мерзімін, еріткіштер мен ерітуге және қалпына келтіруге арналған еріткіштер, сонымен қатар, егер мұндайлар қарастырылса, препаратты енгізуге арналған құрылғыларды анықтайды. Демеуші мұндай талаптар туралы барлық қамтылған тараптарға-мониторлар, зерттеушілер, провизорлар, сақтауға жауапты тұлғаларға хабарлайды.

5.13.3. Зерттелетін препараттар ластанудың алдын алатындай және тасымалдау және сақтау кезінде олардың сақталуын қамтамасыз ететіндей қапталуы тиіс (жарамдылық).

5.13.4. Жасырын тәсіл пайдаланалатын зерттеулер үшін зерттелетін препаратты кодтау жүйесі шұғыл жағдайларда препаратты жылдам сәйкестендіруге мүмкіндік беретін, бірақ, бір уақытта кодтың байқаусызда ашылуына жол бермейтін механизмнен тұруы керек.

5.13.5. Егер зерттеудің клиникалық сатысында зерттелетін препараттың немесе салыстыру препаратының дәрілік түрі едәуір өзгерген болса онда жаңа дәрілік түрді клиникалық зерттеулерде пайдаланғанға дейін препараттың фармакокинетикалық бейініне едәуір ықпал етуге қабілетті ме соны бағалау үшін қажетті препараттың аталған дәрілік түріне кез келген қосымша зерттеу нәтижелері алынуы тиіс.

5.14. Зерттелетін препараттарды жеткізу және оларды қолдану қағидалары.

5.14.1. Демеуші зерттеушіге (медициналық ұйымға) зерттелетін препараттың жеткізілуін қамтамасыз етеді.

5.14.2. Демеуші зерттелетін препаратты зерттеушіге (медициналық ұйымға) Этика мәселелері жөніндегі комиссияның қорытындысын және уәкілетті органның рұқсаттамасын алғанға дейін жеткізілімді орындамайды.

5.14.3. Демеушінің жазбаша процедуралары зерттелетін препаратты сақтау және оларды қолдану, сонымен қатар тиісті құжаттама жүргізу қағидалары бойынша зерттеушіге (медициналық ұйымға) арналған нұсқаулықтарды қамтиды. Процедуралар зерттелетін препараттың қауіпсіз алынуын, қолданылуын, оның сақталуы мен берілуін, пайдаланылмаған зерттелетін препаратты зерттеу субъектісінен алу және оны демеушіге қайтарылуын сипаттайды (немесе, егер демеуші санкциялаған болса және нормативтік талаптарға сай келсе пайдаланылмаған препаратты өзгеше иелену).

5.14.4. Демеуші:

1) зерттелетін препараттардың зерттеушілерге уақытында жеткізілуін қамтамасыз етуі;

2) зерттелетін препараттардың жеткізілуін, алынуын, қайтарылуын және жойылуын құжаттау (немесе өзгеше иелену);

3) зерттелетін препараттың қайтарылу жүйесінің және осыдай алып тастауды құжатталуының болуы-жарамсыз препаратты қайтару, препаратты зерттеу аяқталғаннан кейін немесе жарамдылық мерзімі өткенде қайтару;

4) пайдаланылмаған зерттелетін препартты жою жүйесінің болуы (немесе өзгеше иелену) және осындай жоюды құжаттау (немесе өзгеше иелену).

5.14.5. Демеуші:

1) бүкіл пайдалану кезеңінде зерттелетін препараттардың тұрақтылығын қамтамасыз ету шараларын қабылдауы тиіс.

2) Қажет жағдайда, спецификацияларға сәйкестігін растау үшін зерттеулерде пайдаланылатын препараттардың жеткілікті санының болуы, сонымен қатар партиядағы препарат үлгілерінің талдаулар және сипаттамалар есебін жүргізу. Тұрақтылығына байланысты үлгілер не зерттеу бойынша деректер талдауы аяқталғанша, не қай кезең ұзағырақ болып табылатынына қарай тиісті нормативтік талаптармен белгіленген мерзім ішінде сақталуы тиіс.

5.15. Зерттеу бойынша құжаттамаға рұқсат.

5.15.1. Демеуші хаттамада немесе өзге жазбаша келісімде зерттеушіге/медициналық мекемеге Этика мәселелері жөніндегі комиссияға мониторингі, аудиті, сараптамасы, сонымен қатар уәкілетті органдар тарапынан инспекция мақсатында бастапқы деректерге/құжаттамаға тікелей рұқсатты қамтамасыз ету міндеттерін қарастыруы тиіс.

5.15.2. Демеуші әрбір субъект өзінің түпнұсқалық медициналық жазбаларына Этика мәселелері жөніндегі комиссия мониторингі, аудиті, сараптамасы, сонымен қатар уәкілетті орган тарапынан инспекция мақсатында тікелей рұқсатқа жазбаша келісім бергеніне көз жеткізеді.

5.16. Қауіпсіздік бойынша ақпарат.

5.16.1. Демеуші зерттелетін препараттардың қауіпсіздігінің үнемі бағалануын қамтамасыз етеді.

5.16.2. Демеуші зерттеудегі барлық зерттеушілерге (медициналық ұйымдарға), сонымен қатар сараптама ұйымына субъектілердің қауіпсіздігінде жағымсыз көрініс табуы, зерттеу жүргізуге ықпал етуі немесе зерттеуді жалғастыру бойынша Этика мәселелері жөніндегі комиссияның қорытындысын өзгертуі мүмкін алынған деректер туралы дереу хабарлайды.

5.17. Жағымсыз реакциялар туралы хабарламалар.

5.17.1. Демеуші қысқа мерзімде зерттеудегі барлық зерттеушілерге (медициналық ұйымдарға), Этика мәселелері жөніндегі комиссияға, талап етілетін жерде, сонымен қатар сараптама ұйымына бір мезгілдле күрделі және болжанбаған болып табылатын барлық жағымсыз реакциялар туралы хабарлауы тиіс.

5.17.2. Мұндай шұғыл хабарламалар нормативтік талаптарға және клиникалық зерттеу барысындағы қауіпсіздік бойынша ақпарат ұсыну туралы осы Стандарттың 1 қосымшасына "Клиникалық зерттеу барысында қауіпсіздік жөнінде ақпарат беру тәртібіне" сәйкес жүзеге асырылады.

5.17.3. Демеуші сараптама ұйымына нормативтік талаптарға және осы Стандарттың 1 қосымшасына "Клиникалық зерттеу барысында қауіпсіздік жөнінде ақпарат беру тәртібіне" сәйкес барлық жаңа деректерді және зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша кезеңдік есептерді қарауға ұсынады.

5.18. Мониторинг.

5.18.1. Мақсаты

Зерттеу мониторингінің мақсаты мыналарды тексеру болып табылады:

1) субъектілердің құқықтары мен амандығы қорғалғанын;

2) ұсынылған деректер дәл, толық және бастапқы құжаттамаға сай екенін;

3) зерттеу хаттаманың немесе түзетулердің бекітілген ағымдағы нұсқасына, осы Стандартқа және нормативтік талаптарға сәйкес жүргізілетінін.

5.18.2. Мониторларды таңдау және олардың біліктілігі

1) мониторларды демеуші тағайындауы тиіс.

2) мониторларда тиісті дайындық болуы, сонымен қатар зерттеуге тиісті мониторинг жүргізу үшін қажетті ғылыми және (немесе) клиникалық білімдері болуы тиіс. Мониторлардың біліктілігі құжатпен ресімделуі тиіс.

3) мониторлар зерттелетін препараттардың қасиеттерін, хаттаманы, хабарланған келісімнің жазбаша формасын және зерттеу субъектілеріне ұсынылатын барлық басқа жазбаша материалдарды, демеушінің стандартты операциялық процедураларын, осы Стандартты және нормативтік талаптарды егжей-тегжей зерделейді.

5.18.3. Мониторингтің көлемі және мазмұны

Демеуші зерттеулерге тиісті мониторинг қамтамасыз етуі қажет. Демеуші зерттеудің мақсаттарына, міндеттеріне, әдістемелеріне, күрделілігіне, бүркемеленуіне, көлеміне және бағаланатын параметрлеріне қарай мониторингтің қажетті көлемін және мазмұнын анықтауы тиіс. Мониторингілеу мақсатында зерттеуге дейін, зерттеу уақытында және одан кейін зерттеу орталықтарында болу жүзеге асырылады. Алайда ерекше жағдайларда демеуші тренинг және зерттеушілерге жиналыс өткізу, оларға толық жазбаша нұсқаулық ұсыну сияқты процедуралармен біріктірілген зерттеу орталықтарына бармай-ақ мониторингілеу зерттеудің тиісінше жүргізілуін осы Стандарттарға сәйкес кепілді түрде қамтамасыз ете алады деп шешуі мүмкін. Статистикалық тұрғыдан анықталатын бақылау таңдамалар тексерілетін деректерді сұрыптау үшін қолайлы тәсіл болуы мүмкін.

5.18.4. Монитордың міндеттері

Монитор, Демеушінің талаптарына сәйкес зерттеудің тиісінше жүргізілуін және құжатпен ресімделуін қамтамасыз етуі тиіс. Осы мақсатта монитор орынды және қажет болса нақты зерттеуді және зерттеу орталығын ескере отырып төмендегі әрекеттерді орындайды:

а) демеуші мен зерттеуші арасындағы негізгі байланыстырушы буын ретінде қатысады.

б) зерттеуші зерттеу жүргізу үшін қажетті біліктілікке және мүмкіндіктерге ие екеніне және олар бүкіл зерттеу уақытында солай қалатынына; зерттеу жүргізу үшін бөлінген бөлмелер, оған қоса зертханалар мен жабдықтар, сонымен қатар персонал зерттеудің бүкіл кезеңінде жұмыстарды қауіпсіз және тиісті түрде жүргізуге қойылатын талаптарға сай екендігіне көз жеткізуі тиіс.

в) Зерттелетін препараттарға қатысты монитор келесіні тексереді:

1) сақтау мерзімдері мен шарттары орынды және саны зерттеу соңына дейін жеткілікті;

2) зерттелетін препараттарды тек тағайындалған субъектілер және хаттамамен белгіленген дозаларда алады;

3) зерттеу субъектілеріне зерттелетін препараттарды дұрыс қолдану, оларды сақтау және қайтару бойынша қажетті нұсқаулықтар ұсынылады;

4) зерттелетін препараттарды алу, қолдану және қайтару зерттеу орталығында нормативтік талаптарға, медициналық ұйымдардың және (немесе) демеушінің процедураларына сәйкес бақыланады және құжатпен ресімделеді;

5) пайдаланылмаған зерттелетін препараттарды зерттеу орталығында жою (немесе өзгеше шешімдер) нормативтік талаптарға және демеушімен келісім бойынша жүзеге асырылады;

г) зерттеушінің егер ондайлар болса бекітілген хаттаманы және оған қатысты барлық бекітілген түзетулерді сақтауын тексереді.

д) әрбір зерттеу субъектісінің жазбаша хабарланған келісімі зерттеуге қатысу басталғанға дейін алынғанын тексереді.

е) зерттеушілерде зерттеуші брошюрасының ағымдағы редакциясының, барлық басқа құжаттар мен зерттеуді тиісті түрде және нормативтік талаптарға сәйкес жүргізу үшін қажетті материалдардың болуын қамтамасыз етеді.

ж) зерттеуші және оның қызметкерлері зерттеу туралы жеткілікті түрде хабардар болуын қамтамасыз етеді.

з) зерттеуші және оның қызметкерлері зерттеумен айналысып жатқанын, зерттеумен байланысты міндеттерді хаттамаға және демеуші мен зерттеуші/медициналық мекеме арасындағы барлық басқа жазбаша келісімдерге сәйкес орындап жатқанын және өз функцияларын орындауды уәкілетті емес тұлғаларға бермейтінін тексереді.

и) зерттеушінің зерттеу субъектілерін қосу кезіндегі сұрыптау критерийлерін сақтауын тексереді.

к) субъектілерді зерттеуге жинау жылдамдығы туралы демеушіге хабарлайды.

л) деректерді бастапқы және зерттеуге қатысты басқа да құжаттарда тіркеудің дұрыстығын, толықтығын және уақыттылығын, сонымен қатар оларды жүргізу тәртібін тексереді.

м) зерттеуші барлық талап етілетін есепті, хабарламаларды, сұранымдарды және осындай құжаттарды ұсынғанын және олар дұрыс, толық, уақытылы, анық, күні қойылған және зерттеуді сәйкестендіретінін тексереді.

н) ЖТК, бастапқы құжаттардағы және зерттеуге қатысты басқа да жазбалардағы деректердің дұрыстығы мен толықтығын олардың өзара салыстыру арқылы тексереді. Әсіресе, мониторға келесіні тексеру қажет:

1) хаттамамен талап етілетін деректерді ЖТК енгізу дұрыстығы және олардың бастапқы құжаттамадағы деректерге сәйкестігі;

2) дозаның және (немесе) терапияның кез келген өзгерісі әрбір зерттеу субъектісі үшін құжатпен анық ресімделеді;

3) жағымсыз құбылыстар, қатарлас ем және интеркуррентті аурулар хаттамаға сәйкес ЖТК тіркеледі;

4) субъект жіберіп алған барып аралаулар, жүргізілмеген анализдер және орындалмаған тексерулер ЖТК-да сондайлар ретінде анық сипатталған;

5) субъектілерді зерттеуден алып тастау және шығып қалудың барлық жағдайлары ЖТК тіркелген және түсіндірілген.

о) зерттеушіге ЖТК кез келген жіберілген қателер, қалдырулар және түсініксіз жазбалар туралы хабарлайды. Монитор тиісті түзетулерді, қосуларды немесе сызуларды зерттеушінің өзі немесе ол үшін ЖТК өзгертулерге қол қоюға уәкілетті зерттеу ұжымының мүшесі жасағанын, күнін белгілегенін, түсіндіргенін (қажет болса) қадағалайды. Аталған өкілеттіктер құжатпен бекітілуі тиіс;

п) осы қағидалармен, Этика мәселелері жөніндегі комиссиямен, демеушімен және нормативтік талаптармен анықталған жағымсыз құбылыстар туралы хабарлама мерзімдерінің сақталуын тексереді.

р) зерттеушінің негізгі құжаттарды жүргізуін тексереді (осы қағидалардың 8 тарауын қар.).

с) зерттеушіге хаттамадан ауытқулар, СОП, осы қағидалар және нормативтік талаптар туралы хабарлайды, сонымен қатар осындай ауытқулардың қайталануын алдын алу мақсатында қажетті әрекеттер жасайды.

5.18.5. Мониторинг процедуралары

Монитор демеушінің жазбаша СОП, сонымен қатар нақты зерттеуді мониторингілеу үшін демеуші арнайы белгілеген процедураларды сақтауы тиіс.

5.18.6. Монитор есебі

1) клиникалық базаға әрбір барғаннан немесе зерттеумен байланысты қатынастан кейін монитор демеушіге жазбаша есеп ұсынады.

2) Есептерге жасалған күні, орталықтың атауы, монитордың аты, зерттеушінің немесе қарым-қатынас болған өзге тұлғаның аты кіруі тиіс.

3) Есептер тексеру нысандарының қысқаша сипаттамасын, елеулі деректер/фактілер, ауытқулар және кемшіліктер туралы монитор хабарламасын, қорытындылар, хаттаманың, осы қағидалардың және уәкілетті органдардың ойластырылған немесе жоспарланған және (немесе) ұсынылған әрекеттердің сипаттамасын қамтуы тиіс.

4) Демеушінің есепті тексеруі және ол бойынша келесі әрекеттерді демеушінің уәкілетті өкілі құжатпен ресімдеуі тиіс.

5.19. Аудит.

Сапаны қамтамасыз етуге бағытталған шаралар шеңберінде аудит жүргізу кезінде демеушілер мыналарды ескеруі тиіс:

5.19.1. Мақсаты

Сапаны мониторингілеу және бақылау бойынша бекітілген функциялардан бөлек және байланысты емес жүргізілетін демеуші аудитінің мақсаты жүргізіліп отырған зерттеудің хаттамаға, стандартты операциялық процедураларға, осы Стандартқа және нормативтік талаптарға сәйкестігін бағалау болып табылады.

5.19.2. Аудиторларды таңдау және олардың біліктілігі

1) Аудит жүргізу үшін демеуші клиникалық зерттеулерден тыс тұлғаларды тағайындауы тиіс.

2) Демеуші аудитордың жеткілікті квалификациясы, яғни аудитті тиісті түрде жүргізу үшін дайындығы және тәжірибесі бар екендігіне көз жеткізуге міндетті. Аудитордың біліктілігі құжатпен расталады.

5.19.3. Аудит процедурасы

1) Демеуші клиникалық зерттеулердің/бағдарламалардың аудиті аудит нысанын, аудит жүргізу тәсілдерін, жиілігін, сонымен қатар аудит туралы есеп формасын және мазмұнын анықтайтын демеушінің жазбаша процедураларына сәйкес жүргізілетініне көз жеткізуі керек.

2) Демеуші әзірлеген зерттеудің аудит жоспары және аудит процедуралары өтінімдерді уәкілетті органдарға беру үшін аталған зерттеудің маңыздылығымен, зерттеуге қатысатын субъектілер санымен, зерттеу типімен және күрделілігімен, зерттеу субъектілері үшін қауіп деңгейімен анықталуы тиіс, сонымен қатар кез келген анықталған проблемалар назарға алынуы тиіс.

3) Аудит ескертулері мен қорытындылары құжатпен ресімделуі тиіс.

4) Қажет жағдайда, егер осы Стандартқа елеулі сәйкессіздік куәлігі болса немесе соттық іс қарау жағдайында демеуші уәкілетті органның талабымен жүргізілген аудит туралы куәлік ұсынады.

5.20. Қолданылатын талаптарды орындамау.

5.20.1. Зерттеушінің немесе медициналық мекеменің немесе демеуші қызметкерінің хаттаманы, СОП, осы қағидаларды және (немесе) тиісті нормативтік талаптарды орындамауы демеушінің олардың орындалуын қамтамасыз етуге бағытталған кідіріссіз әрекеттеріне апаруы мүмкін.

5.20.2. Мониторинг немесе аудит барысында елеулі және (немесе) қайталанатын жағдайларда зерттеуші/медициналық мекеме тарапынан қолданыстағы талаптарды орындамағаны анықталса демеуші зерттеушінің немесе медициналық мекеменің зерттеуге қатысуын тоқтатуы тиіс. Егер зерттеушінің немесемедициналық мекеменің қатысуы қолданылатын талаптарды орындамаған елеулі және (немесе) қайталанатын жағдайлардың нәтижесінде тоқтатылса демеуші бұл туралы шұғыл сараптама ұйымына хабарлайды.

5.21. Зерттеуді уақытынан бұрын тоқтату немесе уақытша тоқтату.

Егер зерттеу уақытынан бұрын немесе уақытша тоқтатылса демеуші зерттеушіге/медициналық мекемелерге және уәкілетті органдарға тоқтату немесе уақытша тоқтату туралы дереу хабарлауы тиіс, сонымен қатар тоқтату немесе уақытша тоқтату себептерін көрсетуі керек. Этика мәселелері жөніндегі комиссияға демеуші немесе зерттеуші/медициналық мекеме арқылы, оның ішінде зерттеуді тоқтату немесе уақытша тоқтату себептері туралы хабарлануы тиіс.

5.22. Клиникалық зерттеу туралы есеп.

Зерттеу хаттама бойынша аяқталды ма немесе уақытынан бұрын тоқтатылды ма, оған қарамастан демеуші клиникалық зерттеу туралы есептің жасалуын және оның сараптама ұйымына ұсынылуын қамтамасыз етеді, толық: осы Стандарттың 1-қосымшасына сәйкес немесе қысқартылған: ICH "Клиникалық зерттеу туралы есептердің құрылымы және мазмұны" нұсқаулығына сәйкес.

5.23. Көп орталықты зерттеулер.

Көп орталықты зерттеулерде демеуші келесіні қамтамасыз етуі тиіс.

5.23.1. Барлық зерттеушілер зерттеуді демеушімен келісілген және егер талап етілсе уәкілетті органдар және Этика мәселелері жөніндегі комиссия рұқсат еткен (мақұлдаған) хаттамаға қатаң сәйкестікте жүргізеді.

5.23.2. ЖТК көп орталықты зерттеуге қатысатын орталықтардан талап етілетін барлық деректер жиналатындай етіп әзірленген. Қосымша дерек жинайтын зерттеушілерге қосымша деректер жинау үшін әзірленген қосымша ЖТК ұсынылуы тиіс.

5.23.3. Зерттеуші-координаторлардың және басқа зерттеушілердің, сонымен қатар медициналық ұйымдардың міндеттері зерттеу басталғанға дейін құжатпен бекітілген.

5.23.4. Барлық зерттеушілерге хаттаманы, клиникалық және зертханалық деректерді бағалаудың, сонымен қатар ЖТК толтыру бойынша бірыңғай стандарттарды орындау жөніндегі нұсқаулықтар ұсынылған.

5.23.5. Зерттеушілер арасындағы байланыс қамтамасыз етілген.

7

Клиникалық зерттеу хаттамасы

және хаттамаға қатысты түзетулер

Зерттеу хаттамасының мазмұны төменде көрсетілген құрылымда болуы тиіс. Алайда тек бір зерттеу орталығына (медициналық ұйымға) қатысты ақпарат хаттаманың жеке беттерінде ұсынылуы немесе жеке келісімде қамтылуы мүмкін, ал төменде көрсетілген ақпараттың бір бөлігі де хаттамада сілтемелер берілген басқа құжаттарда (ЗБ-да) қамтылады.

6.1. Жалпы ақпарат.

6.1.1. Хаттама атауы, хаттаманың сәйкестендіру нөмірі және жасалған күні. Кез келген түзетудің түзету нөмірі және датасы болады.

6.1.2. Демеуші мен монитордың атауы немесе Тегі, аты, әкесінің аты және мекенжайы.

6.1.3. Демеуші атынан хаттамаға және хаттамаға түзетуге қол қоюға уәкілетті тұлғалардың Тегі, аты, әкесінің аты және лауазымы.

6.1.4. Демеуші аталған зерттеу бойынша тағайындаған медициналық сарапшының Тегі, аты, әкесінің аты лауазымы, мекенжайы және телефон нөмірі.

6.1.5. Зерттеу жүргізуге жауапты зерттеушілердің Тегі, аты, әкесінің аты және лауазымы, сонымен қатар клиникалық базалардың мекенжайы және телефон нөмірлері.

6.1.6. Егер аталған тұлға зерттеуші болмаса, белгілі бір клиникалық базада медициналық (немесе стоматологиялық) сипаттағы барлық шешімдерді қабылдауға жауапты білікті дәрігердің Тегі, аты, әкесінің аты, лауазымы, мекенжайы және нөмірі,.

6.1.7. Клиникалық зертханалардың және басқа медициналық және (немесе) зерттеуге шақырылған техникалық қызметтердің және (немесе) ұйымдардың атауы және мекенжайы.

6.2. Зерттеуді негіздеу.

6.2.1. Зерттелетін препараттардың атауы және сипаттамасы.

6.2.2. Клиникалық маңызы бар клиникаға дейінгі зерттеу нәтижелерінің, сонымен қатар аталған зерттеу үшін маңызды клиникалық зерттеу нәтижелерінің жиынтық баяндамасы.

6.2.3. Егер ондайлар болса, зерттеу субъектілері үшін белгілі және потенциалды қауіптердің және пайдалардың қысқаша сипаттамасы.

6.2.4. Қолдану тәсілін, дозалануын, дозалау режимін және емдеу курсын сипаттау және негіздеу.

6.2.5. Аталған клиникалық зерттеу хаттамаға, осы Стандартқа және нормативтік талаптарға сәйкес жүргізілетініне нұсқау.

6.2.6. Зерттелетін популяцияны сипаттау.

6.2.7. Әдебиет көздеріне және зерттеу үшін маңызды және аталған зерттеудің негіздемесі болып табылатын деректерге сілтемелер.

6.3. Зерттеу мақсаттары мен міндеттері.

Зерттеу мақсаттары мен міндеттерін егжей-тегжей сипаттау.

6.4. Зерттеу дизайны.

Зерттеудің ғылыми негізділігі және зерттеуде алынған деректердің сенімділігі зерттеу дизайнына біршама байланысты. Зерттеу дизайнының сипаттамасына мыналар кіруі тиіс:

6.4.1. Зерттеу барысында бағаланатын негізгі және қосымша (бар болса) зерттелетін параметрлерді көрсету.

6.4.2. Жүргізілетін зерттеудің типін/дизайнын сипаттау (мысалы, қосарлы жасырын, плацебо-бақыланатын, параллельді) және зерттеу дизайнының, процедуралары мен сатыларының сызбалық бейнеленуі.

6.4.3. Субъективтілікті минимизациялауға/болдырмауға бағытталған шараларды сипаттау, оның ішінде:

1) рандомизация;

2) жасырын тәсіл (бүркемелеу).

6.4.4. Зерттеуде пайдаланылатын емді, дозалануды сипаттау және зерттелетін препараттарды қолдану сызбалары. Сонымен қатар оған зерттелетін препараттардың дәрілік түрін, қаптамасын және таңбалануын сипаттау кіреді.

6.4.5. Субъектілердің зерттеуде күтілетін қатысу ұзақтығы, зерттеудің барлық кезеңдерінің жүйелілігін және ұзақтығын сипаттау, оған қоса келесі қадағалау кезеңі, егер мұндай қарастырылса.

6.4.6. "Тоқтату қағидаларын" немесе жеке субъектілер, зерттеу бөліктері және тұтастай зерттеу үшін "айрықшалық критерийлерін" сипаттау.

6.4.7. Зерттелетін препараттарды есепке алу процедуралары, оған қоса, бар болса, плацебо және салыстыру препараттары.

6.4.8. Емнің рандомизациялық кодтарын сақтау және оларды ашу процедуралары.

6.4.9. Тікелей ЖТК тіркелген бастапқы деректер ретінде қарастырылатын барлық деректер тізбесі.

6.5. Субъектілерді іріктеу және алып тастау.

6.5.1. Субъектілерді қосу критерийлері.

6.5.2. Субъектілерді қоспау критерийлері.

6.5.3. Субъектілерді алып тастау критерийлері зерттелетін репаратты (зерттелетін емді) тоқтату негіздемелері, сонымен қатар мыналарды анықтайтын процедуралар:

1) субъектілерді зерттеуден (зерттелетін препаратпен емдеуден) қашан және қалай алып тастау.

2) Зерттеуге қатысуды тоқтатқан пациенттер үшін деректерді типі мен мерзімі бойынша жинақтау.

3) субъектілерді алмастыру процедурасы.

4) зерттелетін препаратпен емделуден (зерттелетін емнен) алынып тасталған субъектілерді келесі қадағалау.

6.6. Субъектілерді емдеу.

6.6.1. Барлық препараттардың атауын, олардың дозасын, қабылдау жиілігін, енгізу жолын/тәсілін қоса, сондай-ақ емнің ұзақтығын, әрбір субъекті топтары үшін келесі бақылау кезеңін қоса жүргізілетін емдеу (зерттелетін препаратпен емдеу тобы немесе еммен зерттелетін топ немесе зерттеу тобы бойынша).

6.6.2. Қолдануға рұқсат етілген (шұғыл емдеуді қоса) немесе зерттеуге дейін және (немесе) зерттеу кезінде рұқсат етілмеген дәрілік препараттар (емдеу түрі).

6.6.3. Субъектілердің шараларды сақтауын бақылау әдістері.

6.7. Тиімділігін бағалау.

6.7.1. Тиімділік параметрлерінің тізбесі.

6.7.2. Тиімділік параметрлерін бағалау, тіркеудің және талдаудың әдістері және мерзімі.

6.8. Қауіпсіздігін бағалау.

6.8.1. Қауіпсіздік параметрлерінің тізбесі.

6.8.2. Қауіпсіздік параметрлерін бағалау, тіркеудің және талдаудың әдістері және мерзімі.

6.8.3. Есеп беру, тіркеу бойынша процедураларға және жағымсыз құбылыстар және интеркуррентті аурулар туралы мәлімдемелерге қойылатын талаптар.

6.8.4. Жағымсыз құбылыстар туындағаннан кейінгі субъектілерді бақылау әдісі және ұзақтығы.

6.9. Клиникалық зерттеулердің статистикалық аспектілері.

6.9.1. Әрбір жоспарланған аралық талдау мерзімін қоса, пайдалануы болжанған статистикалық әдістер сипаттамасы.

6.9.2. Субъектілердің жоспарланатын саны. Көп орталықтық зерттеулер жағдайында әрбір орталықтағы субъектілердің жоспарланған саны анықталуы тиіс. Түсініктемені немесе зерттеудің статистикалық қуатын негіздеуге және зерттеудің клиникалық негізділігіне арналған есептеулерді қоса, іріктеме мөлшерін негіздеу.

6.9.3. Қолданылатын мәнділік деңгейі.

6.9.4. Зерттеуді тоқтату критерийлері.

6.9.5. Қатыспағандардың, талдауға жатпайтындардың және жалған деректер есебінің процедуралары.

6.9.6. Бастапқы статистикалық жоспардан кез келген ауытқулар туралы хабарлаудың процедуралары (бастапқы статистикалық жоспардан барлық ауытқулар сипатталуы және хаттамада және (немесе) зерттеу туралы қорытынды есеп беруде негізделуі тиіс).

6.9.7. Талдау үшін субъект таңдау принципі

6.10. Бастапқы деректерге/құжаттамаларға тікелей қол жеткізу мүмкіндігі.

Демеуші мониторинг, аудит, этикалық сараптама зерттеулерін жүргізуге, сондай-ақ уәкілетті органдар тарапынан инспекцияларға байланысты бастапқы деректерге (құжаттамаларға) тікелей қол жеткізуге зерттеушілердің (ұйымдардың) кедергі келтірмеуге міндеттілігін хаттамада немесе басқа түрдегі жазбаша келісімінде алдын ала қарастырады.

6.11. Сапаны және сапаны қамтамасыз етуді бақылау.

6.12. Этикалық аспектілері.

Зерттеудің этикалық аспектілерінің сипаттамасы.

6.13. Деректермен жұмыс және жазба жұмысын жүргізу.

6.14. Қаржыландыру және сақтандыру.

Қаржыландыру және сақтандыру, егер олар жеке-дара келісім-шартта сипатталмаса.

6.15. Клиникалық зерттеулер нәтижелерін жариялау.

Егер ол жеке-дара келісім-шартта сипатталмаса, жарияланымға қатысты саясат.

6.16. Қосымшалар.

7

6. Зерттеуші брошюрасы

7.1. Кіріспе.

ЗБ зерттелетін препарат бойынша клиникалық және клиникаға дейінгі деректердің жиынтығын көрсетеді, ол зерттеу субъектісі ретінде адам қатысуымен оны зерттеу үшін маңызды. ЗБ қызметі зерттеу жүргізуге жұмылдырылған зерттеушілер және басқа да адамдарға доза, дозаның жиілігі, қабылдау аралығы, енгізу тәсілі, сондай-ақ қауіпсіздік мониторингі процедурасы сияқты, хаттамадағы көптеген елеулі қағидаларды түсінуге және орындауда ережені сақтауға көмектесетін ақпаратты жеткізу болып табылады.

ЗБ сондай-ақ клиникалық зерттеу курсы бойына зерттеу субъектісін клиникалық жағынан жетекшілікке ықпал етуде түсінікпен қамтамасыз етеді. Ақпарат қысқа, қарапайым, объективті, сараланған және клиника жүргізушісі немесе потенциалды зерттеуші оны түсінетіндей, қаупі пен пайдасының арақатынасын байыптай отырып, ұсынылған зерттеудің дұрыстығынан өзінің объективті бағасын тұжырымдайтындай түрде, жарнамалық сипаты жоқ болуы керек. Осы себепті де ЗБ құрастыруда әдетте медициналық эксперт қатыстырылуы тиіс, бірақ ЗБ мазмұнын сипатталған деректер алынған аймақтардың мамандары мақұлдауы тиіс.

Осы стандарт ішінде ЗБ бар болуы тиіс ақпараттың ең аз көлемін анықтайды және осы ақпараттың құрылымын көрсете отырып ұсыныстар береді. Қол жетімді ақпараттың көлемі мен сипаты зерттелетін препараттың әзірлеу сатысына қарай өзгереді деп болжанады. Егер зерттелетін препарат нарықта болса және оның фармакологиялық қасиеттері практикадағы дәрігерлердің көпшілігіне жақсы таныс болса, ЗБ егжей-тегжейлілігі аз болуы мүмкін. Сараптама ұйымының рұқсат етуімен, ЗБ орнына зерттеуші үшін маңызды болуы мүмкін, препарат туралы негізгі ақпараты бар материалдар, қосымша-парақтар немесе егер баламалы нұсқада зерттеудегі препараттың сипаттамасы туралы актуальді, жан-жақты және егжей-тегжейлі мәлімет болған жағдайда заттаңбадағы ақпарат пайдаланылуы мүмкін. Егер еркін сатылымдағы дәрілік препарат жаңа қолданыс үшін (яғни жаңа көрсетілім бойынша) зерттелуде болса, ЗБ жаңа қолдануды ескере отырып жасалуы тиіс. ЗБ қайта қарау және жөндеу жылына бір реттен сирек болмауы тиіс, және қажет болған жағдайда, Демеушінің стандартты процедураларына сәйкес қосымша енгізілу керек. ЗБ көбіне препараттың өңделу сатысына және жаңа елеулі ақпараттың келіп түсуіне қарай қайта қаралуы мүмкін. Алайда тиісті клиникалық практикаға сәйкес жаңа ақпараттардың маңыздылығы сондай болуы мүмкін - оны ЗБ жаңа редакциясына қосқанға дейін зерттеушілерге және мүмкін ҰСК/ТЭК және (немесе) уәкілетті органдарға хабарлау керек.

Демеуші зерттеушілерге ЗБ актуальді редакциясының ұсынылуын қамтамсыз етеді, ал зерттеушілер ЗБ актуальді редакциясының тиісті Этика мәселелері жөніндегі комиссияға ұсынуға жауапты.

Егер зерттеудің демеушісі зерттеушінің өзі болса, ол брошюраны препаратты дайындаушыдан алу мүмкіндігін қарастыруы тиіс. Егер зерттелетін препаратты демеушінің өзі тапса, ол қажетті ақпаратты зерттеу жүргізуші персоналға жеткізіп беруге тиісті. Дәстүрлі ЗБ құрастыру мүмкін болмаған бұндай жағдайларда демеуші –зерттеуші осы Стандартта қарастырылған, балама ретінде зерттеу хаттамасына ішінде ағымдағы ақпараттың ең аз көлемі, мұқият жазылған деректері бар тарау енгізуі тиіс.

7.2. Жалпы ережелер.

ЗБ төмендегілер болуы тиіс:

7.2.1. Титулдық бет

Демеушінің атауы, әрбір зерттелетін препараттың сипаттамасы және ЗБ редакцияланған күні көрсетіледі. ЗБ нұсқаларының нөмірін, сондай-ақ ЗБ бұрынғы редакциясының нөмірі мен күнін көрсету ұсынылады.

7.2.2. Құпиялылығын көрсету

Демеуші өз қалауы бойынша ЗБ-ға зерттеуші/қабылдаушылардың ЗБ-сын тек зерттеуші ұжым және Этика мәселелері жөніндегі комиссияның танысуына және пайдалануына арналған құпиялылығы бар құжат ретінде қарастырылуы тиістігі туралы хабарландыруларын қосуына болады.

7.3. ЗБ мазмұны.

ЗБ негізгілерінде әдеби дереккөздеріне сілтеме тізімі бар төмендегі тараулардан тұруы тиіс:

7.3.1. Мазмұны

7.3.2. Қысқаша шолу

Зерттелетін препараттың физикалық, химиялық, фармацевтикалық, фармакологиялық, токсикологиялық, фармакокинетикалық, метаболизмдік қасиеттері туралы, ағымдағы клиникалық әзірлеме сатысына сәйкес клиникалық қолданылуы туралы қол жетімді ақпараттың қысқаша түйіндемесі беріледі.

7.3.3. Кіріспе

Қысқаша кіріспе тарауда зерттелетін препараттың химиялық атауы, сондай-ақ егер препарат тіркелген болса, патенттелмеген және саудалық атауы, барлық белсенді ингредиенттері, зерттелетін препараттың фармакологиялық тобы, және оның ішінде сұрайтын орны, зерттелетін препаратты тексеруге негіздеме, сондай-ақ оның күтілетін алдын алу, емдік немесе диагностикалық көрсетілімдері көрсетілуі тиіс. Бұдан басқа кіріспе бөлімде зерттелетін препаратты бағалауға жалпы көзқарас тұжырымдалады.

7.3.4. физикалық, химиялық және фармацевтикалық қасиеттері және дәрілік түрі.

Зерттелетін препараттың компоненттерінің сипаттамасы, химиялық және (немесе) құрылымдық формулаларын қоса, сондай-ақ оның негізгі физикалық, химиялық және фармацевтикалық қасиеттері туралы қысқаша анықтама берілуі тиіс.

Зерттеулер барысында талапқа сай қауіпсіздік шараларын қамтамасыз ету үшін қосымша заттарын қоса, дәрілік түрдің құрамы көрсетілуі, егер талап етілсе негізделуі тиіс. Сондай-ақ дәрілік түрді сақтау және пайдалану бойынша нұсқаулық берілуі тиіс.

Басқа белгілі қосылыстармен кез келген құрылымдық ұқсастығын еске түсіру керек.

7.3.5. клиникаға дейінгі зерттеулер

Кіріспе

Зерттелетін препараттың фармакологиялық қасиеттерінің, уыттылығының, фармакокинетикасы және метаболизмінің барлық елеулі клиникаға дейінгі зерттеулерінің нәтижелері қысқаша түрде берілуі тиіс. Пайдаланылған әдістер сипатталған, алынған нәтижелер, сондай-ақ олардың адамдағы зерттелетін емдік және болжамды жағымсыз немесе болжанбаған әсерлеріне байланысты талқылаулары көрсетілген. Ақпараттың болуына/қолжетімділігіне байланысты төмендегілерді көрсетеді:

зерттеулерде пайдаланылған жануарлар түрі.

әрбір топтағы жануарлардың саны және жынысы.

дозаның өлшем бірлігі (мысалы, миллиграмм/килограмм (мг/кг)).

енгізу жиілігі.

енгізу жолы.

енгізу курсының ұзақтығы.

жүйелі таралуына қатысты ақпарат.

препарат енгізуді аяқтағаннан кейінгі бақылаудың ұзақтығы.

төмендегі аспектілерді ашуды қоса, нәтижелері:

фармакологиялық немесе уыттылық әсерінің сипаты және жиілігі;

фармакологиялық немесе уыттылық әсерінің айқындығы немесе ауырлық дәрежесі;

әсерінің дозаға тәуелділігі;

әсері басталғанға дейінгі уақыт;

әсерінің қайтымдылығы;

әсерінің ұзақтығы.

Деректерді көрнекілеу болуы үшін мүмкіндігіне қарай, кесте/тізім түрінде беру керек. Одан кейінгі тараулар ішінде байқалатын әсерлердің дозаға тәуелділігін, олардың адамға экстраполяциясын, сондай-ақ адамда зерттеуді талап ететін кез келген басқа аспектілерді қоса, зерттеудің маңыздырақ саналатын нәтижелерінің талқылаулары болуы тиіс. Қажет болған жерде жануарлардың бір ғана түріне (яғни емдеу индексін анықтау керек) препараттың тиімді және уытты емес дозасының зерттеу нәтижелерін салыстыру жүргізілуі тиіс. Бұл деректердің адамда қолдану үшін ұсынылатын дозалаумен сәйкестігін көрсету керек. Мүмкін болған барлық жағдайларда салыстыру жүргізгенде мг/кг айқындалатын дозалануын емес, препараттың қандағы/тіндердегі концентрациясын көрсету ұсынылады.

1) клиникаға дейінгі фармакология

Бұл тарауда зерттелетін препараттың фармакологиялық қасиеттерінің және егер мүмкін болса, жануарларға жүргізілген зерттеу нәтижелері бойынша оның негізгі метаболиттерінің қысқаша сипаттамасы болуы тиіс. Қысқаша сипаттамасында болжамды емдік белсенділігін бағалау бойынша зерттеулер (мысалы, эксперименталдық патологиядағы тиімділігі, лиганд-рецепторлық өзара әрекеттесулері және әсерінің спецификалылығы), сондай-ақ қауіпсіздігі бойынша зерттеулер (мысалы, басқа, емдік бағыты жоқ фармакологиялық әсерлерін зерттеуге арналған арнайы зерттемелер) болуы тиіс.

2) препараттың жануарлардағы фармакокинетикасы және метаболизмі

Бұл тарауда зерттеу жүргізілген жануарлардың барлық түрлерінің тіндеріндегі зерттелетін препараттың фармакокинетикасының, метаболизмі және таралуының қысқаша сипаттамасы болуы тиіс. Зерттелетін препараттың және оның метаболиттерінің сіңірілуі, жергілікті және жүйелік биожетімділігі, сондай-ақ олардың жануарлардағы фармакологиялық және токсикологиялық зерттеулер деректерімен байланысы көрсетілуі тиіс.

3) токсикология

Бұл тарауда әртүрлі жануарлардағы зерттеулерде анықталған зерттеу жүргізілген препараттың уыттылық әсерінің қысқаша сипаттамасы болуы тиіс. Мүмкін болғанша, аталған тарау мазмұнының төменде келтірілген құрылымын ұстану керек:

бір рет енгізудегі уыттылығы.

көп рет енгізудегі уыттылығы.

канцерогенділігі.

арнайы зерттеулер (мысалы, жергілікті-тітіркендіргіш әсері, сенсибилизациялағыш әсерін зерттеу).

репродуктивті уыттылығы.

генетикалық уыттылығы (мутагенділігі).

7.3.6. адамда қолдану тәжірибесі

Кіріспе

1) адамдағы фармакокинетикасы және метаболизмі

Бұл тарауда зерттеу жүргізілген препараттың фармакокинетикасына қатысты қысқаша ақпарат болуы тиіс және оған төмендегілер кіруі керек (деректердің болуына қарай):

фармакокинетикасы (оның ішінде метаболизмі, сіңірілуі, плазма ақуыздарымен байланысуы, таралуы және шығарылуы).

салыстыру ретінде белгілі бір дәрілік түрді пайдалана отырып зерттеу жүргізілген препараттың биожетімділігі (абсолютті түрде, мүмкіндігіне қарай, және (немесе) салыстырмалы).

тұрғындардың субпопуляциясы (мысалы, жынысы, жасы немесе органдар функциясы бұзылуы бойынша айырмашылықтары).

өзара әрекеттесулері (мысалы, дәрілермен өзара әрекеттесулері және ас қабылдаудың әсері).

Фармакокинетикасы бойынша басқа да деректер.

2) қауіпсіздігі және тиімділігі

Жүргізілген клиникалық зерттеулер (дені сау еріктілер және (немесе) емделушілер қатыстырылған) барысында алынған зерттеу жасалған препараттың қауіпсіздігі, фармакодинамикасы, тиімділігі және әсерінің дозаға тәуелділігіне (және егер деректері болса оның метаболиттерінің) қатысты ақпарат қысқаша берілуі тиіс. Бұл деректердің интерпретациясы берілуі керек. Егер клиникалық зерттеулердің бір бөлігі аяқталған болса, деректер анығырақ түсінікті болуы үшін әртүрлі популяциядағы жеке көрсеткіштер бойынша зерттеу жасалған препараттың тиімділігі және қауіпсіздігі бойынша аяқталған зерттеулердің жиынтық есебін беру ұсынылады. Сондай-ақ барлық клиникалық зерттеулер (кез келген зерттелетін көрсетілімдер үшін зерттеулерді қоса) бойынша жағымсыз реакциялардың жиынтық кестесін пайдалану ұсынылады. Жағымсыз реакциялардың сипаты/жиілігіндегі елеулі айырмашылықтар әртүрлі көрсетілімдер үшін, сондай-ақ әртүрлі популяциялар үшін берілген.

ЗБ зерттеу жасалған препараттың, сондай-ақ соған ұқсас препараттардың жинақталған қолдану тәжірибесін негізге ала отырып, болуы мүмкін қауіптер және болжамды жағымсыз реакциялар сипатталуы тиіс. Сондай-ақ препаратты зерттеу мақсатында пайдаланғанда қолдану керек сақтық шаралары немесе бақылаудың арнайы әдістері сипатталуы тиіс.

3) тіркеуден кейінгі қолдану тәжірибесі

ЗБ зерттеу жасалған препарат сатылымда бар немесе тіркелген ел көрсетілуі тиіс. Препараттың кейінгі тіркеу барысындағы алынған кез келген елеулі ақпарат жинақтап қорытылған түрде беріледі. Сондай-ақ ЗБ өтінім берушіге препаратты коммерциялық пайдалану үшін мақұлдаудан/тіркеуден бас тартқан немесе сатуға берілген рұқсаттың/тіркеу туралы куәліктің күші жойылған ел көрсетілуі тиіс.

7.3.7. Деректер мен нұсқаулықты зерттеуші үшін талқылау

Бұл тарауда зерттелетін препараттың клиникаға дейінгі және клиникалық деректерінің талқылауы және әртүрлі қасиеттері бойынша әрқилы дереккөздерден алынған ақпараттар біріктіріліп берілуі тиіс. Осылайша зерттеушіге қолда бар деректердің ақпаратты интерпретациясын, сондай-ақ бұл ақпараттың бұдан кейінгі клиникалық зерттеулер үшін маңызы туралы қорытынды беріледі.

Ұқсас препараттар бойынша жарияланған жұмыстар, егер ондайлар бар болса көрсетілуі тиіс. Бұл зерттеушінің клиникалық зерттеулер барысында туындауы мүмкін жағымсыз реакцияларға немесе басқа да мәселелерге дайындығы болуына мүмкіндік береді.

Бұл бөлімнің негізгі мақсаты болжамды қауіп және жағымсыз реакциялар туралы, сондай—ақ клиникалық зерттеулер барысында қажет болуы мүмкін арнайы тесттер, бақылаудың әдістері және сақтық шаралары туралы анық түсінікті алуы үшін зерттеушіге көмектесу болып табылады. Бұл көрініс зерттелетін препараттың физикалық, химиялық, фармацевтикалық, фармакологиялық, токсикологиялық және клиникалық қасиеттері туралы қолжетімді ақпараттарға негізделеді. Клиникалық зерттеушіге сондай-ақ зерттелетін препараттың алдыңғы клиникалық тәжірибесіне және фармакологиялық қасиеттеріне негізделген диагностикалау мен емдеудің болжамды артық дозалануы және жағымсыз реакциялары бойынша нұсқаулар берілуі тиіс.

8

7. Клиникалық зерттеулердің негізгі құжаттарының тізбесі

8.1. Кіріспе.

Бірге немесе жеке-дара зерттеу жүгізуді және алынған деректер сапасын бағалауға мүмкіндік беретін құжаттар негізгі құжаттар болып табылады. Бұл құжаттар зерттеушінің, демеушінің және стандарт мониторының тиісті клиникалық практиканы және қолданыстағы нормативтік талаптарды сақтауының айғағы ретінде қызмет етеді.

Негізгі құжаттар сондай-ақ басқа да көптеген маңызды мақсаттар үшін қызмет етеді. Негізгі құжаттарды зерттеуші (медициналық ұйымның) және демеушінің файлдарына мезгілінде орналастыру зерттеушінің, демеушінің және монитордың клиникалық зерттеулер аясындағы өз функцияларын табысты орындауларына елеулі ықпал ете алады. Бұдан басқа, әдетте бұл құжаттар зерттеу жүргізудің және жиналған деректердің нақтылығының заңдылығын растау үдерісінің бір бөлігі ретінде демеуші тарапынан және уәкілетті органдар тарапынан тәуелсіз аудиттің объектісі болып табылады.

Төменде ең аз негізгі құжаттардың тізбесі келтірілген. Құжаттар әдетте олар жүргізілетін клиникалық зерттеулер сатысына қарай үш тарауға топтастырылған:

1) зерттеудің клиникалық фазасын бастар алдында;

2) зерттеудің клиникалық фазасы кезінде;

3) зерттеулер аяқталғаннан кейінгі немесе зерттеулердің мезгілінен бұрын тоқтатылуынан кейінгі.

8 тараудың төменде келтірілген қосалқы бөлімдерінде әр құжаттың мақсаты және оларды сақтау орны көрсетілген: зерттеушінің (медициналық ұйымның) немесе демеушінің, немесе екі орынның да файлдарында. Жеке элементтердің жеңіл сәйкестендірілуі жағдайында кейбір құжаттарды біріктіруге жол беріледі.

Зерттеу файлдары зерттеу басталғанда зерттеушінің (медициналық ұйымның) тұрған орнында, сондай-ақ демеушінің кеңсесінде де жасалуы тиіс. Зерттеулерді тек монитор зерттеушінің (медициналық ұйымның) және демеушінің файлдарын тексергеннен кейін және тиісті файлдарда барлық қажетті құжаттардың болуын растаған соң ғана ресми түрде аяқталды деп санауға болады.

Берілген стандарттағы аталған құжаттарға жеке-дара және тұтас алғанда демеушінің аудиті және уәкілетті органдар тарапынан инспекциялар (тексерулер) жүргізілуі мүмкін және осындай тексерулер жүргізілген кезде көрсетіледі.

8.2. Зерттеудің клиникалық фазасын бастар алдында.

Зерттеуді формальді түрде бастағанға дейінгі жоспарлау сатысында төмендегі құжаттар жасалып және файлға орналастырылуы тиіс:

  8.3. Зерттеудің клиникалық фазасы уақытында.

Барлық қажетті жаңа ақпарат түсуіне қарай құжатпен рәсімделетінін растау үшін файлда бар, жоғарыда аталған құжаттарға қосымша, зерттеу барысында төмендегі құжаттарды қосу керек:

 8.4. Зерттеу аяқталғаннан немесе мерзімінен бұрын тоқтатылғаннан кейін.

Зерттеу аяқталғаннан немесе мерзімінен бұрын тоқтатылғаннан кейін 8.2. және 8.3. аталған барлық құжаттар төменде көрсетілетін құжаттармен бірге зерттеу файлында болуы тиіс:

КЛИНИКАЛЫҚ ЗЕРТТЕУЛЕР БАРЫСЫНДАҒЫ ҚАУІПСІЗДІК

ТУРАЛЫ АҚПАРАТТЫ БЕРУ ТӘРТІБІ

 1. Клиникалық зерттеу барысындағы қауіпсіздік туралы ақпарат ұсыну бойынша демеушінің міндеттері

 1.1. Жазбаша стандартты процедуралар жүйесін ұйымдастыру

Демеуші құжаттау функциясын орындау, деректер жинау, валидациялау, бағалау, мұрағаттау, есептілік және клиникалық зерттеулер жүргізгенде анықталған жағымсыз реакциялар бойынша представления келесі ақпаратты ұсыну кезінде сапа стандарттарының талап етілген деңгейін қамтамасыз ету мақсатында жазбаша стандартты процедураларды ұйымдастыруға жауап береді.

 1.2. Күрделі күтілмеген жағымсыз реакциялар туралы ақпарат ұсыну мерзімі

1.2.1. Демеуші сараптама ұйымына және тиісті клиникалық базалардың Этика мәселелері жөніндегі комиссиясына аталған комиссиялардың процедураларына сәйкес Қазақстан Республикасында жүргізуге мақұлданған клиникалық зерттеулер барысында анықталған зерттелетін препаратқа қатысты барлық күрделі күтілмеген жағымсыз реакциялар (бұдан әрі- ККЖР) туралы ақпарат ұсынады:

ККЖР анықталғаны туралы ақпарат алған күннен бастап 7 күнтізбелік күнге дейін, егер олар өлімге соқтырса немесе өмірге қауіп төндірсе;

ККЖР анықталғаны туралы ақпарат алған күннен бастап 15 күнтізбелік күнге дейін, басқа күрделі күтілмеген жағымсыз реакциялар үшін.

1.2.2. Демеушіде өлім жағдайы немесе өмірге қауіп төндіретін жағдай туралы шұғыл хабарлама ұсынылған күні толық ақпарат болмаған жағдайда демеуші бастапқы хабарлама ұсынылған күннен бастап 8 күнтізбелік күнге дейін анықталған күрделі күтілмеген жағымсыз реакция туралы келесі шұғыл хабарлама түрінде ұсынылатын толық ақпарат алу бойынша барлық шараларды қабылдайды.

1.2.3. Демеуші анықталған күрделі күтілмеген жағымсыз реакция бойынша жаңа маңызды ақпарат алған жағдайда аталған ақпарат оны алған күннен бастап 15 күнтзбелік күн ішінде келесі хабарлама түрінде ұсынылады.

1.2.4. Күрделі күтілмеген жағымсыз реакциялар туралы ақпарат ұсыну бойынша талаптар салыстыру препараты мен плацебоны қоса, зерттелетін препаратқа қолданылады. Плацебо қабылдаумен байланысты ККЖР шұғыл ұсынуға жатпайды, плацебоның құрамына кіретін компоненттермен негізделген жағдайларды қоспағанда.

 1.3. Күрделі күтілмеген жағымсыз реакциялар туралы ақпаратқа қойылатын талаптар

1.3.1. Күрделі күтілмеген жағымсыз реакция туралы талап етілетін ең аз ақпарат

Белгіленген мерзімде анықталған күрделі күтілмеген жағымсыз реакция туралы бастапқы шұғыл хабарлама ұсыну кезіндегі ең аз ақпаратқа мыналар кіреді:

күдікті зерттелетін препаратты көрсету; жағымсыз реакция дамыған зерттеу субъектісінің идентификациялық коды;

күрделі және күтілмеген деп танылған және зерттелетін препаратпен себеп-салдарлық байланыстың болуы болжамдалған жағымсыз реакцияны және оның қорытындысын сипаттау;

себеп-салдарлық байланысты бағалау нәтижесі;

жағымсыз реакция туралы ақпарат алынған дереккөз; жағымсыз реакция туралы хабарламаның демеуші берген идентификациялық нөмірі;

зерттеу хаттамасының нөмірі.

1.3.2. Күрделі күтілмеген жағымсыз реакция туралы толық ақпарат

"Қауіпсіздік бойынша деректерді басқару – жағымсыз реакциялардың жекелеген жағдайлары туралы хабарламалар беруге арналған деректердің элементтері" Е2B үйлестіру жөніндегі Халықаралық конференция нұсқаулығының талаптарына сай келетін ККЖР жағдайы туралы толық ақпарат ұсынылуын және келесі жиналуын қамтамасыз ету керек.

 1.4. Қауіпсіздік бойынша анықтамалық ақпарат

1.4.1. Зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша анықтамалық ақпарат

Клиникалық зерттеу жүргізу барысында зерттелетін препаратқа анықталған КЖР алдын ала.анықтау мақсатында КЖР анықталған күні қолданыста болатын ЗБ нұсқасы пайдаланылады.

1.4.2. Тіркелген дәрілік препараттың қауіпсіздігі бойынша анықтамалық ақпарат

КЖР анықталған елдің аумағында тіркелген клиникалық зерттеу жүргізу барысында зерттелетін препаратқа анықталған КЖР алдын ала.анықтау мақсатында жағымсыз реакция анықталған күні қолданыста болатын медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың нұсқасы пайдаланылады.

 1.5. Қауіпсіздік бойынша өзге ақпарат ұсыну

Демеуші 15 күнтізбелік күн мерзімінде шұғыл тәртіпте Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына және тиісті клиникалық орталықтардың Этика мәселелері жөніндегі комиссиясына аталған комиссиялардың процедураларына сәйкес зерттелетін препараттың пайда-қауіп арақатынасын бағалауды өзгертетін немесе оның тағайындалуы бойынша ұсынымдардағы өзгерістер үшін, сонымен қатар зерттеуді әрі қарай жүргізу мүмкіндігін қайта қарау үшін негіз ретінде қызмет атқаратын қауіпсіздік бойынша өзге ақпарат ұсынады:

1.5.1. күтілетін күрделі жағымсыз реакциялар сипатының күтілетін жиілігі мен өзгерісінің клиникалық тұрғыдан маңызды артуы туралы;

1.5.2. клиникалық зерттеуге қатысуын аяқтағаннан кейін пациентте дамитын күрделі жағымсыз реакциялар туралы;

1.5.3. клиникалық зерттеу жүргізуге немесе пациенттердің қауіпсіздігіне ықпал етуі мүмкін зерттелетін препараттың әзірлемесіне байланысты мынадай жаңа деректер туралы:

зерттеу жүргізу процедурасымен байланысты күрделі жағымсыз құбылыстар, оның негізінде зерттеу жүргізу хаттамасына өзгерістер енгізу талап етіледі;

өмірге қауіп төндіретін паталогияда қолданылатын зерттелетін препарат тиімділігінің жоқтығы;

жақында аяқталған жануарларға жүргізілген зерттеулер барысында алынған қауіпсіздік бойынша жаңа маңызды деректер, оның ішінде анықталған канцерогенді әсер және ауырлығы мен маңыздылығы бойынша ұқсас деректер;

ұқсас зерттелетін препараттың қауіпсіздігін бағалаудағы өзгеріспен негізделген басқа елдегі (елдердег) зерттеулерді уақытынан бұрын тоқтату немесе уақытша тоқтату;

зерттеу субъектілері үшін пайда-қауіп арақатынасын өзгертетін қауіпсіздік бойынша өзге деректер;

1.5.4. зерттелетін препараттың қауіпсіздігіне қатысты клиникалық зерттеу нәтижелерін тәуелсіз бағалау жөніндегі Топтың ұсынымдары туралы.

 1.6. Қауіпсіздік бойынша ақұпарат ұсыну формасы

1.6.1. Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына және Этика мәселелері жөніндегі комиссияға күрделі күтілмеген жағымсыз реакциялар туралы ақпарат ұсыну формасы.

ККЖР туралы ақпаратты Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына және Этика мәселелері жөніндегі комиссияға жағымсыз реакция туралы хабарлама түрінде демеуші ұсынады. Хабарламалар форматы "Қауіпсіздік бойынша деректерді басқару – жағымсыз реакциялардың жекелеген жағдайлары туралы хабарламалар беруге арналған деректердің элементтері" Е2B үйлестіру жөніндегі Халықаралық конференция нұсқаулығының талаптарына сай келеді.

1.6.2. ККЖР туралы ақпаратты зерттеушілерге ұсыну формасы

ККЖР туралы ақпарат зерттеушілерге ұзақтығы зерттелетін препараттың қауіпсіздік профилімен және анықталған ККЖР мөлшерімен анықталатын кезеңде жағымсыз реакцияларды қысқаша сипаттай отырып тізбелеу формасында жалпыланған түрде ұсынылады. Аталған тізімге есептік кезеңдегі қауіпсіздік профилін ағымдағы бағалау бойынша қысқаша қорытынды тіркеледі.

1.6.3. Қауіпсіздік бойынша өзге ақпарат ұсыну формасы

Қауіпсіздік бойынша өзге ақпарат осы қосымшаның 1.5. тармағына сәйкес Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына және Этика мәселелері жөніндегі комиссияға демеуші клиникалық зерттеудің атауын, зерттеу хаттамасының нөмірін және қауіпсіздік бойынша жаңа ақпараттың қысқаша сипаттамасын көрсете отырып ұсынады.

 1.7. Қауіпсіздік бойынша ақпаратты ұсыну талаптарының таралу саласы

1.7.1. Осы қосымшаның 1.2.-1.5. т.ш. талаптары анықталған ККЖР бойынша ақпарат және зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша өзге ақпарат ұсыну Қазақстан Республикасының аумағында жүргізуге мақұлданған клиникалық зерттеулерге қатысты барлық клиникалық орталықтарға қолданылады, онда демеуші немесе оның серіктесі, Қазақстан Республикасының аумағында орналаспаған клиникалық орталықтарды қоса шарт негізінде зерттелетін препаратқа киникалық зерттеу жасайды.

1.7.2. Осы қосымшаның 1.2 тармағының анықталған ККЖР бойынша ақпарат ұсыну талаптары демеуші немесе оның серіктесі орындайтын клиникалық зерттеулерге қолданылады, онда зерттелетін препаратқа дәрілік түріне, дозалануына, дозалау режиміне және көрсетілімдеріне қарамастан бір ғана әсер етуші зат кіреді.

 1.8. Зерттелетін препаратпен байланысты емес күрделі жағымсыз реакциялар

Клиникалық зерттеу жүргізу кезінде анықталған және зерттелетін препаратты емес, өзге де тағайындалатын дәрілік препараттарды тағайындаумен өзара байланыс (зерттелетін препаратпен өзара әрекеттесу реакциялары жоққа шығарылғанда) анықталатын КЖР туралы ақпаратты демеуші Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына немесе қолданыстағы заңнамаға сәйкес тиісті тіркеу куәлігі иелеріне ұсынуы тиіс

 1.9. Рандомизациялық кодты ашу

1.9.1. ККЖР жағдайында рандомизациялық кодты ашу бойынша талаптар

ККЖР ретінде бағаланатын жағымсыз құбылыс туралы хабарлама алған жағдайда демеуші тікелей аталған жағымсыз реакция дамыған зерттеу субъектісінің рандомизациялық кодын ашуды жүзеге асырады. Демеуші рандомизация кодын ашу нәтижелерін ескере отырып сараптама ұйымына анықталған ККЖР туралы ақпаратты шұғыл ұсыну бойынша осы қосымшаның 1.2. т.ш. талаптарын орындайды. Бұл ретте демеуші клиникалық зерттеуді әрі қарай жүргізуге жауапты, сонымен қатар деректерді өңдеуге жауапты тұлғалар (мониторлар, зерттеушілер) үшін осындай жағдайлар бойынша жасырындылықты сақтайды. Зерттеу субъектілерінің рандомизациялық кодтарын ашумен жағымсыз реакциялар бойынша ақпарат Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына жағымсыз реакциялар бойынша ақпарат ұсыну талаптарын орындауға жауапты тұлғаларға, Қазақстан Республикасының уәкілетті орган өкілдеріне, Этика мәселелері жөніндегі комиссия мүшелеріне, Клиникалық зерттеу нәтижелерін тәуелсіз бағалау тобының мүшелеріне немесе клиникалық зерттеу жүргізу барысында қауіпсіздікке тұрақты бағалау жүргізуге жауапты тұлғаларға қолжетімді. Зерттеушілер үшін клиникалық зерттеу жүргізу барысында рандомизациялық кодты ашу зерттеу субъектісінің қауіпсіздігін қамтамасыз ету үшін қажет болған жағдайда ғана орындалады.

1.9.2. Рандомизациялық кодты ашу нәтижелері тиісті түрде демеуші мен уәкілетті органдардың дерекқорларында сипатталады. ЗБ-дағы қауіпсіздік бойынша ақпаратты жаңарту емдеу кодының ашылуымен деректерді талдау негізінде орындалады.

1.9.3. Айрықша популяциялар

Асқынулар мен өлім-жітімнің жоғары деңгейі тән популяцияның қатысуымен болған клиникалық зерттеулер жүргізгенде, тиімділікті бағалау бойынгша соңғы нүктелер бір мезгілде ККЖР болып табылған жағдайда немесе өлім немесе өзге күрделі жағымсыз жағдай зерттелетін препараттың тиімділігін бағалау бойынша соңғы нүкте болып табылғанда клиникалық зерттеу нәтижелерінің дұрыстығы рандомизациялық кодтарды жүйелі түрде ашу кезінде бұзылады. Осы немесе осыған ұқсас жағдайларда демеуші клиникалық зерттеу хаттамасының мақұлдауын алғанда уәкілетті органмен келісім бойынша негізгі ауру ағымымен негізделген қандай күрделі құбылыстар рандомизациялық кодтарды жүйелі түрде ашуға және ақпаратты сараптама ұйымына шұғыл ұсынуға жатпайтынын анықтау керек. Мұндай жағдайларда міндетті болып орындалып отырған клиникалық зерттеудің қауіпсіздігі бойынша деректерді тұрақты бағалау және талдау және клиникалық зерттеуді әрі қарай жүргізу ықтималдығы, зерттеу хаттамасына өзгерістер енгізу немесе клиникалық зерттеуді тоқтату бөлімінде демеушіге арналған ұсынымдарды анықтау мақсатында клиникалық зерттеу нәтижелерін тәуелсіз бағалау тобының қызмет етуін тағайындау және қамтамасыз ету табылады.

 1.10. Қауіпсіздік бойынша ақпаратты жыл сайынғы ұсыну

Демеуші клиникалық зерттеудің бүкіл мерзімі ішінде аумағында зерттелетін препараттың клиникалық зерттеу жүргізілетін Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына мазмұны осы Стандарттың “Әзірленетін дәрілік препараттың қауіпсіздігі бойынша кезеңдік есепке қойылатын талаптар” 3.1 қосымшасында келтірілген талаптарға сай келетін зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша кезеңдік есепті жыл сайын ұсынады.

Зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша кезеңдік есеп жөніндегі ақпарат Этика мәселелері жөніндегі комиссияға осы Стандарттың "Әзірленетін дәрілік препараттың қауіпсіздігі бойынша кезеңдік есепке қойылатын талаптар" 3.1 қосымшасына сәйкес күрделі жағымсыз реакциялардың құрылымдалған тізбесін қоса ұсыну арқылы есептің негізгі мазмұнын қысқаша баяндау түрінде Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына ұсынады.

2. Клиникалық зерттеу барысында анықталған жағымсыз реакциялар туралы ақпарат ұсыну бойынша зерттеушінің міндеттері.

2.1. Демеушіге қауіпсіздік бойынша ақпарат ұсыну

2.1.1. Зерттеуші анықталған (немесе анықтау туралы ақпарат алған) күннен бастап 24 сағаттан аспайтын мерзімде дереу хабарлауды талап етпейтін ретінде хаттамада немесе басқа құжатта (ЗБ) анықталған күрделі жағымсыз құбылыстардан басқа дереу демеушіге барлық күрделі жағымсыз құбылыстар туралы ақпаратты ұсынады.

КЖҚ туралы шұғыл хабарламаны ұсынғаннан кейін зерттеуші демеушіге клиникалық зерттеудің пайда-қауіп арақатынасын қайта қарау қажеттілігін бағалауға мүмкіндік беретін күрделі жағымсыз құбылыс бойынша егжей-тегжей хабарламаны демеушіге ұсынады.

2.1.2. Зерттеуші демеушіге жағымсыз реакциялар және клиникалық зерттеу хаттамасымен анықталатын мерзімдерде қауіпсіздікті бағалау үшін зерттеу хаттамасында критикалық деп анықталған зертхана көрсеткіштерінің ауытқулары туралы ақпаратты ұсынады.

2.2. Қауіпсіздік бойынша ақпаратты Қазақстан Республикасындағы сараптама ұйымына ұсыну

Осы құжат шеңберінде қарастырылмаған зерттелетін препаратқа қатысты анықталған КЖР туралы ақпаратты ұсыну бойынша қосымша талаптар Қазақстан Республикасының қолданыстағы заңнамасымен анықталады.

 ӘЗІРЛЕНЕТІН ДӘРІЛІК ПРЕПАРАТТЫҢ ҚАУІПСІЗДІГІ

 БОЙЫНША КЕЗЕҢДІК ЕСЕПКЕ ҚОЙЫЛАТЫН ТАЛАПТАР

 1. Терминдер мен анықтамалар

1.1. Маңызды идентификацияланған қауіп және маңызды потенциалды қауіп – дәрілік препараттың пайда-қауіп арақатынасына ықпал ететін немесе қоғамдық денсаулық сақтау үшін салдары бар идентификацияланған қауіп және маңызды потенциалды қауіп.

1.2. Деректер жинаудың аяқталу күні - зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша кезеңдік есепке қосу үшін деректер жинаудың аяқталу күні.

1.3. Аяқталған клиникалық зерттеу – нәтижесі бойынша клиникалық зерттеудің қорытынды есебі құрастырылған клиникалық зерттеу.

1.4. Идентификацияланған қауіп – фармакотерапияның жағымсыз салдары, ол үшін күдікті дәрілік препаратпен өзара байланыстың болуы туралы дұрыс дәлел алынған.

1.5. Интервенциялық клиникалық зерттеу – клиникалық зерттеу, онда зерттеу субъектілеріне профилактикалық араласым, дәрілік препараттарды тағайындау, хирургиялық араласымдар, мінез-құлық терапиясы және аталған араласымдардың денсаулық жағдайының көрсеткіштеріне ықпалын бағалау мақсатында басқа шаралар түрінде бір немесе бірнеше медициналық араласымдардың проспективтік тағайындалуы орындалады.

1.6. Зерттелетін препарат – "Клиникалық зерттеу барысында қауіпсіздік бойынша ақпарат ұсыну тәртібі" 3 қосымшасына сәйкес зерттелетін препарат деп әзірлеуде болып табылатын препарат есептеледі. Аталған қосымша шеңберінде терминнің мәні ауқымсыз және салыстыру препараттары мен плацебоны қамтымайды.

1.7. Әзірленетін дәрілік препараттың халықаралық мақұлдау күні (ӘДПХМК) – әлем елдерінің кез келгенінде интервенциялық клиникалық зерттеу жүргізу үшін алғашқы мақұлданған күні.

1.8. Айрықша назар аударылуы тиіс жағымсыз құбылыстар - зерттелетін препаратқа немесе зерттеуші тарапынан демеушінің үздіксіз мониторингілеуін және дереу хабарлауын талап ететін демеушінің зерттеу бағдарламасына қатысты айрықша ғылыми және медициналық мүддесі бар жағымсыз құбылыс. Аталған жағымсыз құбылыстар тиісінше сипаттау және бағалау мақсатында әрі қарай зерттеу талап етілуі мүмкін. Айрықша назар аударылуы тиіс жағымсыз құбылыстың сипатына қарай демеушіден үшінші тұлғаларға шұғыл ақпарат ұсну талап етіледі.

1.9. Интервенциялық емес клиникалық зерттеу – келесі талаптарға сай келетін зерттеу (сынақ):

а) дәрілік препарат медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес тағайындалады;

б) пациентке белгілі бір ем тағайындау туралы шешім зерттеу хаттамасына сәйкес ерте қабылданбайды, бірақ қолданыстағы практикаға сай келеді және дәрілік препаратты тағайындау пациентті зерттеуге қосу туралы шешімнен айқын бөлектелген;

в) пациенттерге қандай да бір қосымша диагностикалық немесе бақылау процедуралары, ал алынған деректерді талдау үшін эпидемиологиялық тәсілдер пайдаланылады.

1.10. Күтілетін тиімділік (пайда) – зерттелетін өнім үшін әлі белгіленбеген, бірақ дәрілік препараттардың аталған класының тиімділігі туралы қолда бар білімдерге немесе алдыңғы клиникалық немесе клиникаға дейінгі зерттеу деректеріне сүйене отырып күтілетін тиімділік (пайда).

1.11. Клиникалық әзірлеу бағдарламасы – тағайындау көрсетіліміне және дәрілік түріне қарамастан бір ғана зерттелетін препараттың клиникалық зерттеулер жинағы.

1.12. Жалғасып жатқан клиникалық зерттеу – нәтижелері бойынша қорытынды есеп дайындалмаған, талдаудың уақытша тоқталыуына немесе аяқталуына қарамастан зерттеу субъектілерін қосуы басталған клиникалық зерттеу.

1.13. Потенциалды қауіп - фармакотерапияның жағымсыз салдары, оған қатысты дәрілік препаратпен өзара байланыстың болуы бойынша күдіктер үшін негіздемелер бар, алайда аталған өзара байланыс тиісінше расталмаған.

1.14. Регистр – қандай да бір белгімен сипатталатын пациенттер бойынша деректер жинағы. Аталған белгі ауру (ауру бойынша регистр) немесе спецификалық әсер (дәрілік регистр) болып табылады. Регистр стандартталған сауалнаманы пайдалана отырып пациенттер бойынша деректердің белгілі бір жиынтығын проспективтік жинауға жолданған. Дәрілік регистрлер зерттелетін дәрілік заттың ықпалына ұшырған популяция бойынша және (немесе) белгілі бір популяция бойынша белгілі бір уақыт аралығында деректер жинауға жолданған. Пациенттерді стандартталған сауалнаманы пайдалана отырып жағымсыз құбылыстар туралы деректер жинау үшін когортты зерттеуге қосуға болады. Регистрлер сигналды күшейту үшін, әсіресе сирек жағымсыз реакциялар үшін пайдалы болуы мүмкін.

1.15. Сигнал – бір немесе бірнеше дереккөзден келіп түсетін ақпарат, ол жаңа потенциаллы себеп-салдарлық байланыстың немесе дәрілік препараттың әсері мен жағымсыз құбылыстың немесе сигналды верификациялау бойынша алдағы әрекеттер үшін жеткілікті деп бағаланатын өзара байланысқан жағымсыз құбылыстар жиынтығының арасындағы белгілі өзара байланыстың жаңа аспектісінің болуын көздейді.

1.16. Зерттеуші-демеуші – клиникалық зерттеуді бастамалайтын және өз бетімен немесе өзге зерттеушілермен орындайтын жеке тұлға және оның тікелей басшылығымен дәрілік препараттың зерттеу субъектілеріне тағайындалуы, берілуі немесе пайдаланылуы орындалады. Зерттеуші-демеушінің міндетіне демеушінің де, зерттеушінің де міндеттері кіреді.

 2. Кіріспе

Зерттелетін препараттың клиникалық әзірлемесін орындау кезінде қауіпсіздік бойынша ақпаратты кезеңдік талдау зерттеу субъектілерінің қаупін үздіксіз бағалау үшін шешуші мәнге ие. Маңызды болып аталған талдау нәтижелеріне және зерттелетін препараттың қауіпсіздік профиліне қатысты деректер алуға қатысты, сонымен қатар қауіпсіздік бойынша туындайтын мәселелерге қатысты қабылданған әрекеттерге қатысты хабарламалар туралы Қазақстан Республикасының уәкілетті органына және өзге де мүдделі тараптарға (Этика мәселелері жөніндегі комиссия) жүйелі түрде хабарлау табылады. Әзірленетін (зерттелетін) дәрілік препарат (РКЕ) бойынша кезеңдік есеп әзірленетін (зерттелетін) препараттар (әзірлемесі жалғасып жатқан тіркелген препараттарды қоса) бойынша кезеңдік есеп үшін стандарт болып табылады.

РКЕ негізгі мақсаты төмендегілер арқылы тіркеу статусына қарамастан есептік кезең аралығында жиналған зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша ақпаратты егжей-тегжей және терең жыл сайынғы бағалауды ұсыну болып табылады: (1) есептік кезеңде демеуші алған зерттелетін өнімнің қауіпсіздік профилі бойынша ақпараттағы ықтимал айырмашылықтарды бағалау; (2) зерттеу субъектілерінің қауіпсіздігін қамтамасыз етуге ықпал етуі мүмкін қауіпсіздік профилінің жаңа анықталған аспектілерін сипаттау; (3) идентификацияланған және потенциалды қауіптерді ағымдағы бағалау және басқару бойынша деректерді жинақтау; (4) клиникалық тексерудің немесе әзірлеу бағдарламасының және зерттеу нәтижелерінің жағдай бойынша жаңартуларды ұсыну.

РКЕ демеушінің зерттелетін препараттың қауіпсіздік профилі бойынша деректерді тиісті түрде мониторингілеуін және бағалауын қамтамасыз ететінін растауға мүмкіндік беретін ақпаратты уәкілетті органдарға ұсынады. РК-де баяндауға есептік кезеңде анықталған қауіпсіздік профилінің барлық жаңа аспектілері жатады. РКЕ қауіпсіздік бойынша маңызды жаңа деректер туралы бастапқы хабарлама мақсатында немесе қауіпсіздік профилінің жаңа аспектілерін анықтау тәсілі ретінде пайдаланылмайды.

РКЕ-ге кіретін негізгі ақпарат тіркеу статусына қарамастан дәрілік препараттар мен биологиялық заттардың клиникалық зерттеу деректері мен нәтижелері болып табылады. дәрілік препаратты тіркегеннен кейін клиникалық тексеруді жалғастыратын жағдайда РКЕ-ге тіркеуден кейінгі зерттеу деректері де кіреді. РКЕ әзірленетін (зерттелетін) препаратты бағалауға жолданған, салыстыру препараттары және плацебо бойынша ақпарат оған зерттеу субъектілерінің қауіпсіздігі жағдайында ғана кіреді.

РКЕ-ге барлық жалғасып жатқан клиникалық зерттеуерде және төмендегілерді қоса есептік кезең аралығында демеуші орындаған немесе аяқтаған өзге де зерттеулер барысында алынатын қауіпсіздік бойынша ақпарат кіреді:

әзірленетін (зерттелетін) препаратты клиникалық зерттеу (адамдағы фармакологиялық зерттеу, емдік іздеу зерттеулері және емдік растайтын зерттеулер [I-III фаза]);

мақұлданған көрсетілімдер бойынша тіркелген дәрілік препаратты клиникалық зерттеу (емдік қолданылуын зерттеу [IV фаза]);

зерттелетін препаратты емдік қолдану (кеңейтілген қолжетімділік бағдарламалары, аяушылық ниеттен болған ерекше жағдайларға байланысты қолдану бағдарламалары);

дәрілік затты өндіру үдерісіндегі өзгерістерді ұстап тұру үшін жүргізілетін клиникалық зерттеулер.

РКЕ сондай-ақ әзірленетін (зерттелетін) препараттың қауіпсіздігіне қатысты маңызды болып табылатын өзге де деректер, оның ішінде келесі деректер кіреді:

қадағаланатын және эпидемиологиялық зерттеулер;

клиникаға дейінгі зерттеулер (токсикологиялық зерттеулер және тірі организмнен тыс (in vitro) зерттеулер);

зерттелетін препаратқа қатысы бар басқа да РКЕ;

өндірістік және микробиологиялық өзгерістер;

медициналық әдебиетте жақында жарияланған;

нәтижелері бойынша тиімділік жеткіліксіздігі анықталған клиникалық зерттеулер, бұл зерттеу субъектілерінің қауіпсіздігіне тікелей ықпал етуі мүмкін еді (күрделі немесе өмірге қауіп төндіретін патология жағдайында негізгі аурудың нашарлауы);

осындай терапиялық кластағы қауіпсіздік бойынша деректердің өзге дереккөздері;

егер шарт келісімдерінде көзделген болса демеушінің әзірлеу бойынша серіктестерімен жүргізілген клиникалық зерттеулер.

 3. Жалпы қағидаттар

3.1 Әсер етуші затқа арналған бірыңғай РОБ

Шек қойылмайтын талдауды және зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша деректер беруді қамтамасыз ету мақсатында демеуші барлық дәрілік түрлер және дозалануы, зерттелетін популяцияға тағайындауға көрсетілімі бойынша деректері бар бірыңғай РОБ береді. Бұл мүмкін болмаған жағдайда (демеуші деректерге қол жеткізе алмағанда), есептің кіріспе бөлімінде тиісінше түсіндіру беруі керек.

Егер зерттелетін препараттың әзірленуінде бірден артық демеуші қатысатын жағдай болса, атап айтқанда бірлесіп әзірлеуді орындағанда немесе басқа шартты келісім негізінде демеушілер бірыңғай РОБ береді.

3.2 РОБ берудің мерзімділігі және деректер жинаудың аяқталатын күні

Жыл сайынғы есеп беру бойынша кезеңнің басталуы МДОРЛП сәйкес анықталады. МДОРЛП айы мен күні РОБ беруге арналған жылдық кезеңнің есебі басталатын күн болып табылады.

Клиникалық зерттеуді мақұлдаудың ресми рәсімі жоқ елдер аумағында бірінші клиникалық зерттеу жүргізілген жағдайда бірінші клиникалық зерттеуді бастауға байланысты тиісті күнді демеуші тағайындайды. Зерттелетін препараттың клиникалық зерттеулері орындалатын барлық елдер үшін РОБ дайындағанда бірыңғай МДОРЛП сақталады және пайдаланылады. РОБ деректерін жинаудың аяқталу күні бір жылды құрайтын есепті кезеңнің соңғы күні болып табылады. Әкімшілік рәсімдерді орындауда ыңғайлы болу үшін демеуші қалауы бойынша деректер жинаудың аяқталу күні болып алдыңғы МДОРЛП айының соңғы күні белгіленеді.

Қазақстан Республикасының аумағында дәрілік препаратты оны мемлекеттік тіркеуден кейін клиникалық әзірлеу бағдарламасын орындауды жалғастырған жағдайда, Қазақстан Республикасы заңнамасы талаптарына сәйкес зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша мерзімдік есеп (ПОБ) сияқты, РОБ ретінде беріледі. Демеуші қалауы бойынша ПОБ пайдаланылатын халықаралық тіркеу күніне (ХТК) қарай РОБ дайындалады, бұл мерзімдік есептің екеуінің берілетін күнін синхрондауға мүмкіндік береді. Мерзімдік есептің берілу күнін синхрондаған жағдайда зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша келесі мерзімдік есеп үшін есеп беру кезеңі бір жылдан аспайды.

РОБ зерттелетін препараттың клиникалық зерттеулері (сынақтары) жүргізілетін Қазақстан Республикасының аумағындағы уәкілетті органына деректер жинаудың аяқталу күнінен бастап 60 күнтізбелік күннен кешіктірмей беріледі.

3.3 РОБ берудің ұзақтығы

РОБ берудің ұзақтығы Қазақстан Республикасы заңнамасы талаптарына сәйкес анықталады. Егер РОБ беру жеке елде немесе аймақта оқшау заң талаптарына сәйкес РОБ беру тоқтатылса, демеуші қорытынды РОБ Қазақстан Республикасында зерттелетін препарат үшін жыл сайынғы соңғы есеп болып табылатынына сілтеме беруі керек. Сондай-ақ демеуші басқа елдерде де клиникалық зерттеулердің жалғасып жатқаны туралы сілтеме беруі керек.

3.4 РОБ дайындау және берілуі үшін жауапкершілік.

3.4.1 Демеуші жауапкершілігі

Клиникалық зерттеу демеушісі РОБ дайындауға, мазмұнына және берілуіне жауапты болып табылады. Демеуші РОБ дайындау бойынша жұмысты орындауды келісім-шартты зерттеуші ұйымға, үшінші тарапқа тапсыруға құқылы.

РОБ белгілі бір бөлімдеріне қосылатын ақпараттарға демеуші қол жеткізе алмаған жағдайда, демеуші-зерттеуші өндіріс үдерісінің аспектілері бойынша ақпаратты, клиникаға дейінгі зерттеулер деректерін, дәрілік препаратты тіркеу бойынша ақпараттарды біле алмайтыны РОБ жасалған тиісті сілтемеде белгіленеді.

3.4.2 Бірнеше тараптың жауапкершілігі

Клиникалық зерттеулерді немесе әзірлеу бағдарламасын бірнеше тараптар орындаған жағдайда тараптар бірыңғай РОБ дайындауды ұйымдастырады. Бұндай талап демеушіде бір немесе бірнеше тараппен бірлесіп әзірлеу бойынша өзара қарым-қатынастың немесе лицензиялық өзара қарым-қатынастың ресми шарты болғанда, болмаса мемлекеттік және жеке ұйымдарды, іскер серіктестерді немесе басқа да тараптарды қатыстырумен жеке клиникалық зерттеулер немесе дәрілік препараттарды әзірлеу бағдарламасын орындаған жағдайда қойылады. Бұндай жағдайларда демеушіде РОБ дайындау және беру бойынша деректер алмасу тәртібін және міндеттерді жіктеп бөлуді анықтайтын жазбаша келісімі болады. Ұйымға бірыңғай РОБ беру мүмкін болмаған жағдайда бірнеше демеуші бір ғана әзірленетін препаратқа жеке-дара РОБ беру туралы келісімге келеді. Бұл мәселе әр тарап әзірленетін препаратты әртүрлі көрсетілім бойынша, әртүрлі енгізу тәсілі бойынша, болмаса әртүрлі дәрілік түр пайдалана отырып, зерттеген жағдайда туындайды. Әр жағдайда жеке есеп беруге негіз ретінде РОБ келтіріледі.

3.4.3 Біріктірілген емге арналған РОБ

Біріктірілген емді клиникалық әзірлеу бірқатар әлеуетті күрделі жағдайлармен қатарласатын болғандықтан осы Стандарт бұл жағдайдың барлық мүмкін аспектілерін қарастырмайды. Демеуші пациенттер популяциясын, тағайындауға көрсетілімін, дәрілік түрін, сондай-ақ клиникалық зерттеулер жүргізу жағдайын және Қазақстан Республикасы заңнамасын қоса, бірқатар факторларды бағалау негізінде РОБ дайындаудың қолайлырақ нұсқасын анықтауы керек. Есепте таңдалған нұсқаның негіздемесі келтіріледі. Клиникалық зерттеулер бойынша бекітілген біріктірілім бірыңғай РОБ беріледі (тағайындағанда ең кемі бекітілген дозада бір дәрілік түрде екі әсер етуші зат). Егер демеуші сондай-ақ бекітілген біріктірілім құрамына кіретін жеке компоненттердің клиникалық зерттеулерін жүргізсе әр компонент үшін РОБ жеке беріледі. Әр РОБ қатысы бар дерекетр басқа РОБ бөліміне тиісінше жинақталады (осы Қосымшаның 4.11.5 бөлімін қараңыз).

Дәрілік заттар біріктірілімі бекітілмеген көп компонентті ем қосылған зерттеулер үшін

демеуші келесілерді дайындайды:

(1) Біріктірілген емге арналған РОБ;

(2) Бір немесе бірнеше жеке компоненттерге арналған РОБ; бұл жағдайда көп компонентті емнің клиникалық зерттеулері бойынша ақпарат РОБ бір немесе барлық компоненттеріне қосылады.

Біріктірілген емге арналған РОБ дайындау стратегиясының мысалдары:

3.5. Қауіпсіздік бойынша анықтамалық ақпарат

Зерттелетін препараттың қауіпсіздік бейіні бойынша қолда бар деректер есептік кезеңі бойына алынған қауіпсіздігі бойынша ақпараттың сәйкестігін анықтау мақсатында есептік кезең басындағы қолданыстағы БИ пайдаланылады. РОБ тиісті бөлімінде БИ нұсқалық нөмірі және күнін көрсету керек, бұл қауіпсіздік бойынша анықтамалық ақпарат ретінде пайдаланылады. Қазақстан Республикасы заңнамасына сәйкес, БИ талап етілмеген жағдайларда қауіпсіздік бойынша анықтамалық ақпарат ретінде медициналық қолдану бойынша тиісті нұсқаулық пайдаланылады.

Қауіпсіздік бойынша анықтамалық ақпарат ретінде бір құжат пайдаланылады. Белгілі бір жағдайларда РОБ қауіпсіздік бойынша анықтамалық ақпарат ретінде бірден артық құжат пайдаланылады (монотерапия ретінде, сондай-ақ біріктірілген ем құрамында қолданылатын зерттелетін препарат үшін РОБ дайындаған жағдайда).

Егер есепті кезең бойына БИ қайта қарау орындалса және ол бұрын тиісті эксперт ұйымына берілмесе, демеуші БИ ағымдағы нұсқасының көшірмесін РОБ қосымша ретінде береді.

 4. Зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша мерзімдік есептің құрамы мен мазмұнына қойылатын талаптар

4.1. Титулдық бет

Титулдық бетте РОБ реттік нөмірі, зерттелетін препараттың атауы, есептік кезеңі, есепті құру күні, демеушінің атауы мен мекенжайы, РОБ ішіндегі ақпараттың құпиялылығы туралы мәлімдеме және РОБ құрамында рандомизацияның ашып көрсетілген кодтары бар деректер болуына байланысты сақтандырулар болады.

4.2. Негізгі РОБ қысқаша мазмұндалуы

Титулдық бет этика мәселесі бойынша Комиссияға беру үшін жарамды бұл бөліммен бірге нақты құжат ретінде қызмет етеді. Бөлімге есепте болатын маңызы басым деректер бойынша ақпараттар қосылады: есеп нөмірі және есептік кезең, зерттелетін препараттың, оның әсер ету механизмінің қысқаша сипаттамасы, фармакотерапиялық класы, қолданылуы, енгізу тәсілі, дозалау режимі, дәрілік түрі; зерттелетін препарат әсеріне ұшыраған зерттеу субъектілерінің мөлшерін бағалау; егер ол тіркелсе ел мөлшері көрсетілген тіркеу статусы; қауіпсіздік бейінін жалпы бағалаудың қысқаша мазмұны; маңызы бар қауіптерінің қысқаша мазмұны; зерттеуші брошюрасындағы елеулі өзгерістерді қоса, қауіпсіздік бойынша деректерге байланысты қабылданған шаралар; қорытынды (қорытынды түйіні).

4.3. Мазмұны.

4.4. Кіріспе

Бөлімге келесі ақпараттар қосылады: МДОРЛП немесе МДР; есептік кезең және РОБ реттік нөмірі; зерттелетін препараттың сипаттамасы - әсер ету механизмі, фармакотерапиялық класы, енгізу тәсілі, дозалау режимі, дәрілік түрі; қолданылуы және зерттелетін популяцияның қысқаша сипаттамасы; есепке кіргізілген клиникалық зерттеулердің сипаты мен уақытша бағытының қысқаша сипаттамасы (зерттелетін препараттың барлық клиникалық зерттеулері); белгілі бір көрсетілім бойынша клиникалық зерттеулер; біріктірілген ем зерттеулері; есепке қосылмаған қандай да бір ақпараттарға қатысты қысқаша сипаттама және түсініктеме (зерттелетін препараттың әзірленуі бойынша серіктестің қауіпсіздік бойынша ақпараттың бөлігін бермеуі); бір зерттелетін препарат үшін бірнеше РОБ беруге негіздеме.

4.5. Әлемдік тіркеу статусы

Бөлімде тіркеу статусы бойынша жай-күйінің қысқаша мазұнына келесі мәліметтер қоса беріледі: МДР, тіркелген қолданылуы, мақұлданған дозасы, тиісті ел.

4.6. Қауіпсіздік деректеріне байланысты есептік кезеңде қабылданған шаралар

Бөлімде есептік кезеңде демеушінің, Қазақстан Республикасы уәкілетті органының, Тәуелсіз топтағы деректер мониторингі бойынша, Этика мәселелері бойынша комиссиясының белгілі бір клиникалық зерттеулер жүргізуге немесе тұтас клиникалық әзірлеу бағдарламасына қауіпсіздік мақсатында қабылдаған шараларының сипаттамасы болады.

Бөлімде шара қабылдау үшін негіз, сондай-ақ бұрын қабылданған шаралар бойынша болжамды өзгерістер көрсетіледі (тоқтатылғаннан кейін клиникалық зерттеулерді жаңғырту). Қауіпсіздік мақсатында қабылданған шараларға мыналар қосылуы мүмкін, бірақ келесі мысалдармен шектелмейді: Қазақстан Республикасы уәкілетті органының немесе Этика мәселелері бойынша комиссиясының тарапынан этика мәселелері немесе қауіпсіздік аспектілері бойынша клиникалық зерттеулер жүргізуге рұқсат етуден бас тарту, қауіпсіздік бойынша жаңа деректер алынуы себепті немесе зерттелетін препараттың тиімділігі жеткіліксіздігінен клиникалық зерттеулердің ішінара немесе толық тоқтатылуы немесе мерзімінен бұрын тоқтатылуы; зерттелетін препараттың немесе салыстыру препаратының кері қайтарып алынуы; мемлекеттік тіркеуді жүргізуге арыздан ерікті бас тартуды қоса, қолданылуын зерттеулер бойынша мемлекеттік тіркеуден бас тарту; қауіпті басқару бойынша шаралар енгізу – дозалау режимі өзгеруін, қосу немесе қоспау критерийлерін, қосымша мониторинг енгізу, қауіпсіздік аспектілеріне немесе зерттелетін препараттың тиімділігіне байланысты хаттамаға түзету енгізу, әсер ету ұзақтығын шектеу, зерттелетін популяцияны немесе қолданылуын шектеуді қоса; ақпараттық келісім өзгеруі; препараттың құрамының өзгеруі; уәкілетті органдардың қауіпсіздік туралы ақпарат беру бойынша қосымша талаптар енгізуі; зерттеушілер және медициналық қызметкерлер үшін қосымша ақпарат дайындау; қауіпсіздік бейінінің аспектілерін тексеру бойынша жаңа зерттеулер жоспарлау. Мемлекеттік тіркелу болған жағдайда, тіркелген дәрілік препаратқа қатысты шаралар қосылады: уәкілетті органдар тарапынан тіркеуді растаудан бас тарту; тіркеудің тоқтатылуы немесе нарықтан кері қайтарып алынуы; уәкілетті органдардың қауіпті басқару бойынша шаралар қабылдауы - айналымдағы елеулі шектеулер; клиникалық әзірлеу бағдарламасына әсер етуі мүмкін медициналық қолдануы бойынша нұсқаулықтағы елеулі өзгерістер; қауіпі өте аз ету үшін қосымша ақпарат дайындау және басқа да шаралар; уәкілетті органдардың қосымша тіркеуден кейінгі зерттеулер немесе клиникаға дейінгі зерттеулерді қоса, қауіпсіздік бейінінің аспектілерін бағалау бойынша басқа да зерттеулер тағайындауы.

Бұл бөлімде зерттелетін препаратты әзірлеудің ағымдағы немесе жоспарланған бағдарламасына қатысты белгілі бір шектеулер енгізетін уәкілетті органдардың сұраулары, клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізу басталғанша ұзақ мерзімді зерттеу жүргізуге қойылатын талаптар, педиатриялық зерттеу басталғанша қауіпсіздігіне қатысты спецификалық деректер ұсыну сұранысы да қамтылады. Осы ақпарат, егер бұл қолданымды болса, аталған ақпарат бойынша жаңартулар көрсетілетін жиынтықталған тізбе түрінде ұсынылады.

4.7 Зерттелетін препараттың қауіпсіздігі бойынша анықтамалық ақпаратқа енгізілген өзгерістер

Бөлімде зерттелетін препараттың қауіпсіздік бейінінің жаңа қырларымен байланысты есепті кезеңде ЗБ немесе басқа анықтамалық ақпаратқа енгізілген өзгерістер тізбесі қамтылады. Аталған өзгерістер мынадай мысалдарға қатысты болады, бірақ олармен шектелмейді: айрықша критерийлердің өзгеруі, қарсы көрсетілімдер, алдын ала сақтану шаралары және айрықша нұсқаулар, күрделі жағымсыз реакциялар және ерекше назар аударылуға тиісті жағымсыз құбылыстар, дәрілік өзара әрекеттесулер, сондай-ақ клиникаға дейінгі зерттеулер барысында алынған маңызды деректер. Аталған өзгерістер бойынша толық ақпарат тиісті ӘҚЕ бөлімдерінде беріледі.

4.8 Есепті кезеңде жалғасатын және аяқталған клиникалық зерттеулер тізбесі

Бөлімде есепті кезеңде жалғасатын және аяқталған клиникалық зерттеулерге қатысты қысқаша ақпарат беріліп, зерттеулер бойынша жіктелген ақпарат есебінің қосымшасында мына бөлімдер бойынша кесте түрінде ұсынылады: зерттеудің сәйкестендіру нөмірі және фазасы; орындалу статусы – жалғасатын зерттеу; клиникалық зерттеу басталды; клиникалық зерттеу басталды, бірақ қазіргі уақытта тоқтатылды; клиникалық зерттеу аяқталған, бірақ клиникалық зерттеу туралы есеп беру әлі аяқталмаған; аяқталған зерттеу және клиникалық зерттеу туралы есеп беру аяқталған; кем дегенде, бір клиникалық база орналасқан елдер; зерттеудің қысқаша атауы; зерттеу дизайны – бақыланбайтын, бақыланатын, ашық, қарапайым жасырын, салыстырмалы жасырын, қатар топтарда, айқаспалы дизайнмен және т.б., емдеу топтарына бөлуді қоса; зерттелетін препараттың және салыстыру препаратының (-тарының) дозалары және дозалану режимі; зерттелетін қауым сипаттамасы - жасы, жынысы, қолданылу көрсетілімдері, субъектілердің немесе пациенттердің айрықша топтары (бүйрек функциясы бұзылған пациенттер немесе емдеуге төзімділік танытқан пациенттер); клиникалық зерттеудің басталу күні – демеушінің белгілеуі бойынша (бірінші қосылған пациенттің немесе зерттеу субъектісінің алғашқы қаралуы); жоспарланатын қамту көлемі; әр емдеу тобында ем алған зерттеу субъектілерінің немесе пациенттерінің нақты санын бағалау. Ашық немесе аяқталған клиникалық зерттеулерде қамтылған субъектілердің нақты саны туралы деректер және (немесе) жасырын зерттеулер үшін рандомизация тәсіліне негізделген бағалау беріледі.

4.9 Зерттелген препарат әсеріне ұшыраған субъектілер санын бағалау

Осы ӘҚЕ бөлімінде жинақтық әсерге, клиникалық зерттеулердегі және емдік мақсатта қолдану кезіндегі әсерлерге ұшыраған субъектілердің жалпы саны туралы ақпарат мазмұндалған. Осы бөлімде берілетін ақпаратқа қойылатын талаптар мыналарды қамтиды: деректер кесте түрінде ұсынылады; зерттелетін дозасына, енгізу тәсіліне, зерттелетін қауымға қатысты клиникалық зерттеулер арасында елеулі айырмашылықтар болған жағдайда кестедегі деректер тиісті үлгіде сипатталады немесе жекелеген кестелер түрінде ұсынылады; егер күрделі жағымсыз құбылыстардың жиынтық кестелері әрбір зерттелетін көрсетілім бойынша бөлек ұсынылса, әсерлерін бағалау деректері де зерттелетін көрсетілімдер бойынша топтастырылады; клиникалық зерттеулер немесе зерттелетін препарат және салыстыру препаратының арасындағы жинақтық әсер ету уақыты жағынан елеулі айырмашылықтар болған жағдайда, әсерлерін бағалау деректерін адам-күн, адам-ай немесе адам-жыл – "субъект-уақыт аралығының шартты бірліктерінде" ұсынуға кеңес беріледі; дені сау еріктілерге әсер ету деректерін, әсіресе, бір реттік тағайындалуын зерттегенде қауіпсіздік бейінін бағалауда олардың маңызы аз екеніне орай, бөлек ұсынуға болады; клиникалық әзірлеу бағдарламасына енген тіркелген дәрілік препараттар үшін емдік мақсатта көп жыл қолданылған және (немесе) көптеген көрсетілімдер бойынша қолданылған жағдайда клиникалық зерттеулер барысында жинақтық әсерлерін бағалағанда дәлдігі аздау тәсіл пайдаланылады, ондай жағдайларды демеуші түсіндіреді.

4.9.1 Клиникалық әзірлеу бағдарламасын орындау барысында зерттелетін препараттың әсеріне ұшыраған субъектілер санын жиынтықты бағалау

Қосалқы бөлімде кесте түріндегі мына ақпарат қамтылады: жалғасатын және аяқталған клиникалық зерттеулердегі субъектілердің жалпы саны; зерттелетін препарат, плацебо және (немесе) салыстыру препараттарын алған клиникалық зерттеулер субъектілерінің саны, ӘДПМХК-нен бастап жалғасатын жасырын зерттеулер жағдайында субъектілер саны пайдаланылған рандомизация әдісі бойынша бағаланады; деректер бар болса, жас топтары, жынысы, нәсілдік тегі бойынша зерттелетін препарат әсеріне ұшыраған клиникалық зерттеулер субъектілерінің жинақтық саны; ерекше маңызды жекелеген зерттеулер (III фазаның шешуші зерттеулері) бойынша демографиялық сипаттамалар.

Қосалқы бөлімде жиынтық (жинақтық) әсерін бағалаудың пайдаланылған әдісін көрсету және негіздеу, сондай-ақ осы әдіске қойылатын шектеулер беріледі.

4.9.2 Дәрілік препаратты тіркеуден кейін қолдану кезіндегі әсерлерін бағалау

Егер зерттелетін препарат қандай да бір елдің (елдердің) аумағында тіркелген жағдайда, демеушінің есебінде әсерін бағалауға пайдаланылған әдістің көрсетілуімен және негізделуімен соңғы ҚКЕ немесе басқа да деректер көздеріне негізделген тіркеуден кейін қолдану нәтижелері бойынша пациенттерге жинақты әсер етуін бағалау деректері қамтылады.

4.10 Құрастырылған тізімдер және жиынтық-жинақтық кестелер түріндегі деректер

Бұл ӘҚЕ бөлімінде демеуші есепті кезеңде тіркеген күрделі жағымсыз реакциялардың құрастырылған тізімдері және демеуші тіркеген ӘДПМХК-мен байланысты күрделі жағымсыз құбылыстар бойынша жиынтық кесте деректері мазмұндалады (кестелерде зерттелетін препаратқа және салыстыру препараттарына қатысты КЖР ғана емес, барлық КЖҚ қамтылады). Рандомизациялық кодтары ашып көрсетілген тізімдер мен кестелердің дереккөздері аяқталған клиникалық зерттеулер, сондай-ақ зерттеу субъектісінің қауіпсіздігімен шартталған себептер бойынша рандомизация коды ашып көрсетілген жекелеген жағдайлар болуы мүмкін. Демеушілер ӘҚЕ даярлау мақсатында рандомизациялық кодтарды ашып көрсетпейді.

Демеушінің қалауы бойынша, бөлімдегі ақпаратты қабылдау мен түсінуді жеңілдету үшін жағымсыз реакцияларға қатысты деректердің белгілі бір қырларының кескіндемелік көрінісі пайдаланылады.

Жалпы, КЖҚ кестелерінде күрделілік жіктемесі үшін пайдаланылған терминдер ғана қамтылады; кестелерде күрделі емес жағымсыз құбылыстар қамтылмайды.

Белгілі бір жағымсыз құбылыстарды құрастырылған тізімдерден және жиынтық кесте деректерінен шығарып тастауға болады, алайда, жасалған барлық айрықша шарттар бойынша есепте түсіндіру беріледі. Осындай жағымсыз құбылыстар қатарына клиникалық зерттеу хаттамасында деректер жинауды және қауіпсіздік деректерінің базасына енгізуді талап етпейтіндер болып белгіленген жағымсыз құбылыстар, сондай-ақ тиімділігін бағалаудың соңғы шектік нүктелері болып табылатын қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттер қатысқан клиникалық зерттеулерде негізгі аурудың үдеуінен болатын өліммен аяқталулар жатады.

4.10.1 Анықтамалық ақпарат

Қосалқы бөлімде Қазақстан Республикасының заңнамасына сәйкес талап етілуі бойынша кесте деректерін құрастыру кезінде алдын ала болжануын анықтау үшін қауіпсіздігіне қатысты анықтамалық ақпарат ретінде пайдаланылған нұсқа нөмірінің көрсетілуімен терминологиялық сөздікті кодтауға пайдаланылған құжаттың нұсқауы мен атауы көрсетіледі.

4.10.2 Есепті кезеңдегі күрделі жағымсыз реакциялардың құрастырылған тізімі

Қосалқы бөлімде күрделі жағымсыз реакцияларды тізімге қосу қағидасының қысқаша сипаттамасы беріледі, есепті кезеңде клиникалық зерттеулер жүргізу кезінде тіркелген күрделі жағымсыз реакциялар тізімдерінің өзі ӘҚЕ қосымшасында беріледі. Осы бөлімді күрделі жағымсыз реакцияларды талдауға немесе қорытындылар жасауға пайдалану қажет емес. Құрастырылған тізімдерде демеушінің есепті кезеңде жүргізген клиникалық зерттеулерінен барлық күрделі жағымсыз реакциялар жөнінде (жасырылған жағдайлар және емдеу коды ашып көрсетілген жағдайлар бойынша) ақпарат беріледі. Тізімдердегі деректер бастапқыда клиникалық зерттеулер бойынша, ал артынан ағзалық-функционалдық кластар бойынша топтастырылады.

Құрастырылған тізімдерде әр жекелеген зерттеу субъектісіне қатысты жағдайлар жағдайлардың сипатталуында қамтылған күрделі жағымсыз реакциялар терминдерінің санына байланыссыз жеке-дара қамтылады. Егер зерттеу субъектісінде біреуден көп күрделі жағымсыз реакция дамыса, олар бір жағдайдың сипаттамасында демеушінің бағалауына сай ең күрделі жағымсыз реакцияның - шағымның, симптомның немесе диагноздың атауымен тізбеленеді. Егер зерттеу субъектісінде клиникалық зерттеу барысында әртүрлі уақытта (аптадан аса аралықпен) түрлі күрделі жағымсыз реакциялар дамыса, аталған күрделі жағымсыз реакциялар бөлек тізбеленеді, ал субъект бір реттен көп құрастырылған тізімге қосылады.

Құрастырылған тізімдердегі күрделі жағымсыз реакциялар туралы ақпаратта мына деректер қамтылады: клиникалық зерттеудің сәйкестендіру нөмірі; зерттеу субъектісінің сәйкестендіру нөмірі; демеушінің деректер базасы бойынша күрделі жағымсыз реакциялар туралы хабарламаның сәйкестендіру нөмірі; күрделі жағымсыз реакция анықталған ел; зерттеу субъектісінің жасы және жынысы; емдеу топтарын көрсету немесе егер рандомизациялық код ашып көрсетілмесе, деректердің жасырылғанын көрсету; зерттелген препараттың дозасы мен тағайындалу ұзақтығы, дәрілік түрі және енгізу тәсілі; күрделі жағымсыз реакцияның дамуына дейінгі қабылдаудың басталу күні және (немесе) басталуынан кейінгі уақыты; зерттелген препаратты тағайындаудың басталған және аяқталған күндері және (немесе) емдеу ұзақтығын бағалау; күрделі жағымсыз реакцияның атауы немесе сипаттамасы – Реттеу қызметі терминологиясының медициналық сөздігін (MedDRA) пайдаланумен ұтымды терминді көрсету керек; жағымсыз реакцияның нәтижесі (басылды, өліммен аяқталу, жақсару, қалдық құбылыстармен басылды, белгісіз) бұл тармақта бірнеше жағымсыз реакция жағдайында ең нашар нәтиже көрсетілсе, пациенттегі жағымсыз реакцияның нәтижесін көрсету керек; демеуші мен зерттеушінің пікірлерінде алшақтық болған жағдайда себеп-салдарлы өзара байланысын бағалау; егер олардың жағымсыз реакциямен тікелей байланысы немесе дәрілік өзара әрекеттесу күдік тудырса, қатарлас дәрілік препараттар; күдік тудырған дәрілік препарат тағайындалған көрсетілімдер; осындай мәліметтер болғанда, зерттелген препаратты тоқтату және қайта тағайындау нәтижелері. Анықталған күрделі жағымсыз реакциялар туралы жиынтықталған ақпарат жасырын және ашық клиникалық зерттеулер деректерін қамтиды.

4.10.3 Анықталған күрделі жағымсыз реакциялар туралы жиынтықталған кесте деректері

Қосалқы бөлімде ӘДПМХК бастап ағымдағы ӘҚЕ деректерін жинаудың аяқталған күніне дейінгі кезеңдегі клиникалық зерттеулердің демеушісі алған анықталған күрделі жағымсыз құбылыстар бойынша жиынтықталған-жинақталған кесте деректері берілген қосымшаға сілтеме жасалады. Деректердің қандай да бір бөліктері болмаған жағдайды себебіне түсініктеме жасалады. Анықталған күрделі жағымсыз құбылыстар туралы жиынтықталған кесте деректері қосымшада беріледі және ағзалық-функционалдық кластары бойынша, зерттелген препараттар бойынша, сондай-ақ салыстыру препараттары бойынша бөлек құрастырылады. Егер бұл мақсатқа сай келсе, деректерді зерттеулердің жекелеген хаттамалары, көрсетілімдер, енгізу тәсілдері немесе басқа санаттар бойынша топтастыруға болады. Анықталған күрделі жағымсыз құбылыстар туралы жиынтықталған ақпаратта жасырын және ашық клиникалық зерттеулер деректері қамтылады.

4.11 Есепті кезеңдегі клиникалық зерттеулер барысында алынған маңызды деректер

4.11.1 Аяқталған клиникалық зерттеулер

Бұл ӘҚЕ қосалқы бөлімінде демеуші есепті кезеңде аяқталған клиникалық зерттеулер нәтижелері бойынша алынған жаңа клиникалық маңызды деректерге қатысты қысқаша жиынтықталған түрде ақпарат береді. Ақпаратта қауіпсіздік бейінінің бұрын анықталған маңызды қырларын растайтын немесе жоққа шығаратын деректер, сонымен қатар қауіпсіздігіне қатысты анықталған жаңа дабылдар бойынша деректер қамтылады.

4.11.2 Жалғасатын клиникалық зерттеулер

Бұл ӘҚЕ қосалқы бөлімінде демеуші әлі аяқталмаған клиникалық зерттеулер жүргізу барысында, деректерге аралық талдау жасалғанда немесе жағымсыз реакциялар дамығанда рандомизациялық кодтарды ашып көрсету нәтижесінде анықталған клиникалық маңызды деректерге қатысты қысқаша жиынтықталған түрде ақпарат береді. Ақпаратта қауіпсіздік бейінінің бұрын анықталған маңызды қырларын растайтын немесе жоққа шығаратын деректер, сонымен қатар қауіпсіздігіне қатысты анықталған жаңа дабылдар бойынша деректер қамтылады.

4.11.3 Ұзаққа созылатын кейінгі бақылау

Бөлімде клиникалық зерттеуге қатысу аяқталған соң клиникалық зерттеу субъектілерін ұзаққа созылатын кейінгі бақылау нәтижелері туралы ақпарат қамтылады. Әзірлеу бағдарламасы аяқталған соң барысында ӘҚЕ үшін ақпарат алынатын қызметтің бірден бір жалғасатын түрі ұзаққа созылатын кейінгі бақылау болып қалады. Бұл жағдайда осы ӘҚЕ бөлімінде ғана жаңа ақпарат берілетін болады.

4.11.4 Зерттелетін препаратты емдік мақсатта басқаша қолдану

Қосалқы бөлімде демеуші жүргізілу барысында жағымсыз реакциялар туралы ақпарат жинауды ұйымдастыру және ұсыну орындалатын зерттеулердің арнаулы хаттамаларын құрастырғанда алған қауіпсіздікке қатысты клиникалық маңызды деректер (кеңейтілген қолжетімділік бағдарламалары, жанашырлық тұрғысынан айрықша жағдайлармен байланысты пайдалану бағдарламалары, жанашырлық қолжетімділік бағдарламалары, дәрігердің сұрауы бойынша жекеше қолжетімділік және басқа да бағдарламалар) қамтылады.

4.11.5 Біріктірілген ем қауіпсіздігіне қатысты жаңа деректер

Егер зерттелетін препарат бекітілген біріктірілімнің немесе емнің көп компоненттік режимдерінің компоненті ретінде де әзірленсе, жекелеген компонент бойынша осы ӘҚЕ қосалқы бөлімінде дәрілік препараттар біріктірілімінің құрамындағы зерттелетін препараттың тағайындалуын бағалау кезінде алынған маңызды ақпаратқа қатысты деректер беріледі. Егер ӘҚЕ біріктірілген ем немесе бекітілген біріктірілім үшін құрастырылса, бұл қосалқы бөлімде жекелеген компоненттер зерттеулерінен алынған қауіпсіздікке қатысты ақпарат қамтылу керек.

4.12 Интервенциялық емес зерттеулер барысында алынған зерттеулер деректері

Бөлімде демеуші есепті кезеңдегі интервенциялық емес зерттеулер (бақылау зерттеулері, эпидемиологиялық зерттеулер, регистрлер және белсенді мониторинг бағдарламалары) жүргізу нәтижесінде алған қауіпсіздік туралы жиынтықталған ақпарат қамтылады.

4.13 Басқа клиникалық зерттеулер барысында алынған қауіпсіздік деректері

Бөлімде демеуші немесе клиникалық зерттеу жүргізу бастамашылары болып табылатын зерттеушілер есепті кезеңдегі басқа да зерттеулерді (жиынтық деректерді талдау немесе рандомизацияланған клиникалық зерттеулердің мета-талдауы, зерттелетін препаратты әзірлеу бойынша серіктестер ұсынған қауіпсіздік деректері) жүргізу нәтижесінде алған қауіпсіздік туралы жиынтықталған ақпарат қамтылады.

4.14 Тіркеуден кейін қолдану барысында алынған қауіпсіздік деректері

Егер зерттелетін препарат қандай да бір ел аумағында тіркелген жағдайда, бөлімде тіркеуден кейін қолдану барысында алынған негізгі қауіпсіздік деректері бойынша қысқаша жиынтықталған ақпарат беріледі және есепті кезеңде демеушіге қолжетімді болады. Медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа өзгерістер енгізуге негіз болған деректерге, ЗБ, хабарланған келісім немесе қауіптерді басқару жоспарына ерекше көңіл бөлу керек. Бөлімдегі қауіпсіздік деректерінде медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес қолданудың да, "нұсқаулықтан тыс" -тіркелмеген көрсетілімдер бойынша қолданудың да нәтижелері, тағайындау қателіктерінің, артық дозалану жағдайларының, тәуелділік дамуының, пациенттердің ерекше топтарында қолданудың (жүкті әйелдерде) нәтижелері қамтылады.

4.15 Клиникаға дейінгі зерттеулер деректері

Бөлімде тірі организмнің ішінде (in vivo) және тірі организмнен тыс (in vitro) жүргізілген немесе жалғасып жатқан клиникаға дейінгі (канцерогенділік, репродуктік уыттылық, иммуноуыттылық) зерттеулер нәтижелері бойынша есепті кезеңде алынған қауіпсіздікке қатысты ең маңызды мәліметтері бойынша жиынтықталған деректер беріледі. Клиникаға дейінгі деректердің клиникалық қауіпсіздікке ықпалын бағалау "Зерттелетін препарат қауіпсіздік бейінінің жиынтық бағасында" орындалады.

4.16 Әдеби деректер

Бөлімде ғылыми әдебиетте жарық көрген, жарияланбаған монографияларға енгізілген, ғылыми мәслихаттарда баяндалған немесе абстрактілер түрінде басылып шыққан және есепті кезеңде демеушіге қолжетімді болған зерттелетін препаратқа қатысы бар қауіпсіздік туралы жаңа және маңызды деректер жиынтықталған түрде қамтылады. Аталған бөлім клиникалық және клиникаға дейінгі зерттеулер деректерін, сондай-ақ ұқсас класс қосылыстары бойынша деректерді қамтиды. Демеуші осы бөлім бойынша абстрактілер көшірмелерін ұсынады.

4.17 Басқа да ӘҚЕ

Демеуші бірыңғай РОБ ұсынады. Егер демеуші бір зерттелетін препарат үшін бірнеше ӘҚЕ дайындаса (әртүрлі көрсетілімдер, әзірлеу бағдарламалары, дәрілік түрлер бойынша), аталған бөлімде басқа да ӘҚЕ-нен алынған қауіпсіздікке қатысты маңызды ақпарат, егер ол осы ӘҚЕ басқа бөлімдерінде әлі ұсынылмаған болса, жиынтықталған түрде беріледі. Бөлімде сол зерттелетін препараттың клиникалық зерттеулерін орындайтын басқа демеушілердің ұсынуымен, олар болған жағдайда, ӘҚЕ-де қамтылған қауіпсіздікке қатысты елеулі мәліметтер бойынша есепті кезеңдегі жиынтықталған деректер беріледі.

4.18 Жеткіліксіз емдік тиімділігі туралы деректер

Бөлімде зерттелетін препараттың емдік тиімділігінің жеткіліксіздігін немесе күрделі және өмірге қатерлі ауруларды емдеуге пайдаланылған еммен салыстырғанда аз тиімділігін айғақтайтын (жедел коронарлық синдромды емдеу кезіндегі жаңа антиагреганттық дәрі зерттеуіндегі жағымсыз жүрек-қантамырлық құбылыстардың үлкен көлемі) және зерттеу субъектілері үшін қауіп жоғарылауын көріністейтін деректер жинақталады.

4.19 Клиникалық зерттеулер барысында анықталған қауіпсіздік бойынша басқа да деректер

Бұл бөлімде қауіпсіздік бойынша қосымша ақпарат келтіріледі:

4.19.1 Күрделі жағымсыз реакциялар бойынша топтастырылған кестелік деректер

Қосалқы бөлімде: а) органдық-функционалдық класс, б) жағымсыз реакциялардың терминологиялық атауы, с) емдеу тобы бойынша күрделі жағымсыз реакцияларының жалпы мөлшерін көрсету жолымен барлық күрделі жағымсыз реакциялар бойынша ақпарат келтіріледі. Күтпеген жағымсыз реакцияларды бөліп көрсету керек.

4.19.2. Есептік кезең бойына жойылған клиникалық зерттеулер субъектілерінің тізімі.

Қосалқы бөлімде клиникалық зерттеулер жүргізу барысында жойылған құрамында төмендегі деректері бар клиникалық зерттеулер субъектілері бойынша ақпарат келтіріледі: өліммен аяқталған жағдайдың сәйкестендіру нөмірі, тағайындалған ем жасырын сақталады, зерттелетін әр субъект бойынша өлім жағдайының себебі. Өлім жағдайы бойынша деректер шолуының нәтижесі бойынша анықталатын қауіпсіздік бейінінің барлық аспектілері зерттелетін препараттың РОБ қауіпсіздік бейіні бойынша топтастырылған бағалау бөлімінде тиісті түрде көрсетіледі.

4.19.3. Есептік кезең бойында жағымсыз құбылыстар дамуына байланысты клиникалық зерттеулерден шығарылған клиникалық зерттеулер субъектілерінің тізімі

Қосалқы бөлімде зерттелетін препаратты тағайындаумен өзара байланыс орнауына байланыссыз есептік кезең бойында жағымсыз құбылыстар дамуына байланысты зерттеулерден шығарылған зерттеулер субъектілері бойынша ақпарат келтіріледі. Клиникалық зерттеулерден шығарылуы бойынша деректер шолуының нәтижесі бойынша анықталатын қауіпсіздік бейінінің барлық аспектілері зерттелетін препараттың РОБ қауіпсіздік бейіні бойынша топтастырылған бағалау бөлімінде тиісті түрде көрсетіледі. Клиникалық зерттеулердің I фазасының хаттамасына елеулі түзетулер. Бөлімде егер олар бұрын хаттамаға түзетулер ретінде келтірілмесе, есептік кезең бойында жасалған клиникалық зерттеулердің I фазасының хаттамасындағы елеулі өзгерістер сипатталады.

4.19.4. Өндіріс үдерісінің елеулі өзгерістері.

Бөлімде егер ондайлар болса, есептік кезең бойындағы өндіріс үдерісінің елеулі өзгерістері немесе микробиологиялық өзгерістердің зерттелетін препараттың РОБ қауіпсіздік бейіні бойынша топтастырылған бағалау бөлімінде қауіпсіздік бейінінің аспектілеріне олардың потенциалды әсерінің бағалауы көрсетілген қысқаша сипаттамасы болады.

4.19.5. Алдағы жылға жалпы зерттеу жоспарының сипаттамасы.

Бөлімде алдыңғы жылдың зерттеу жоспарын алмастыратын зерттеу жоспарының қысқаша сипаттамасы келтіріледі.

4.20. РОБ деректерін жинау аяқталған күннен кейін алынған деректер

Бөлімге деректер жинау аяқталған күннен кейін анықталған, бірақ осы РОБ деректерін дайындау кезеңіндегі қауіпсіздік бойынша потенциалды маңызды деректердің топтастырылған ақпараты қосылады. Потенциалды маңызды деректерге қауіпсіздік бейіні өзгерістеріне байланысты деректердің мониторингі бойынша уәкілетті орган немесе Тәуелсіз топтың клиникалық елеулі жаңа хабарламалары, соңғы бақылаулар бойынша маңызды деректері, клиникаға дейінгі зерттеулердің маңызды деректері, демеуші қолданған кез келген шара қосылады, бірақ шектелмейді. Аталған бөлімге қосылған мәліметтер зерттелетін препараттың РОБ қауіпсіздік бейіні бойынша топтастырылған бағалау бөлімінде ескеріледі.

4.21. Зерттелетін препараттың қауіпсіздік бейіні бойынша топтастырылған бағалау

Бөлімде зерттелетін препараттың қауіпсіздік бейіні бойынша бұрынғы мәліметтермен салыстырылған есептік кезең бойында алынған зерттелетін препараттың қауіпсіздік бейіні бойынша топтастырылған бағалау барлық қатысы бар жаңа клиникалық, киникаға дейінгі, эпидемиологиялық деректер біріктірілген талдауы келтіріледі. Тіркелген дәрілік препараттарды бағалауға тіркеуден кейінгі мониторингтың клиникалық елеулі деректері кіреді. Бөлімде есептің алдыңғы бөлімдеріне қосылған ақпарат көшірілмейді, алайда қауіпсіздік және оның зерттелетін популяцияға әсерін бағалау және зерттелетін препараттың әзірлену бағдарламасы бойынша жаңа ақпараттың түсіндірілуі беріледі. Емде қолданылу бағыты, енгізу жолдары, дәрілік түрлері және (немесе) қолданылуы бойынша жеке бағалаулар беріледі.

4.21.1 Қауіпті бағалау

Қауіпті бағалауда қауіпсіздік бойынша сәйкестендірілген жаңа мәселелердің деректерінің түсіндірілуіне немесе қауіпсіздік бойынша елеулі жаңа ақпараттарға ерекше назар аударылады. Қолдануға керек болған жағдайларда қауіпсіздік бейінінің келесі аспектілеріне баға беріледі:

жағымсыз құбылыстардың немесе зерттелетін препаратты қолдануға байланысты реакциялардың жіктелген сипаттама түріндегі қауіпсіздік бейінінің жаңа анықталған аспектілері, зертханалық параметрлердің өзгерістері; қауіп факторы; дозамен және ем ұзақтығымен өзара байланысы; асқынудың қайтымдылығы; жағымсыз реакцияларды болжау үшін немесе болдырмау үшін пайдалы болуы мүмкін факторлар);

бұрын тіркелген қолайсыз реакциялардың сипаттамасындағы елеулі өзгерістері (күтілетін жиіліктің немесе ауырлық дәрежесінің жоғарылауы, аяқталуының ауырлауы, асқыну дамуы қаупінің тобын анықтау);

гепатоуыттылық, кардиоуыттылық, QT аралығының ұзаруын қоса және QT/QTc (түзетілген QT аралығы) арнайы зерттеулерінің нәтижелері, миелоуыттылық, нефроуыттылық, өкпе уыттылығы, нейроуыттылығы, иммуногенділік және аса жоғары сезімталдық реакциялары сияқты уыттылықтың жаңа немесе бұрын сәйкестендірілген клиникалық елеулі түрлеріне тән симптомдар, шағымдар, зертханалық өзгерістер;

жағымсыз құбылыстардың өліммен аяқталуы;

зертханалық параметрлер немесе зерттеулер нәтижелері өзгерістерін қоса, жағымсыз құбылыстар дамуы себепті клиникалық зерттеудің тоқтатылуы;

дәрілік препараттармен өзара әрекеттесу және басқа да өзара әрекеттесулер;

клиникаға дейінгі зерттеулерде алынған қауіпсіздік бойынша маңызды деректер;

қауіпсіздік бейініне әсер етуі мүмкін өндіріс үдерісінің аспектілері;

емдік тиімділігінің жеткіліксіздігі, егер ол клиникалық зерттеудің субъектілері үшін қосымша қауіп төндірсе;

ерекше популяциялық топ үшін (егде пациенттер, балалар, бауыр немесе бүйрек функциясы бұзылуы бар пациенттер) болмаса қауіп тобы үшін (баяу немесе жылдам метаболизмі бар субъектілер) қосымша қауіптің болуы;

жүктілік және лактация кезеңіндегі әсері және оның аяқталуы;

ұзақ қолданғандағы қауіпсіздік аспектілері;

дәрілік препаратты қолданудың клиникалық елеулі қателіктері бойынша деректер;

пациенттердің емге ұшырауы болмауы бойынша деректер;

артық дозалануы және оның түзетілуінің жағдайлары;

дұрыс пайдаланбау және шамадан тыс пайдалану жағдайлары;

клиникалық зерттеулердің (бронхоскопия, биопсия, орталықтық көктамырлық катетер орнату) болмаса клиникалық зерттеулер немесе дизайн жүргізу (зерттеу субъектілерінің жеткіліксіз мониторингі, белсенді емсіз өте ұзақ кезең) хаттамасында қарастырылған рәсімдерге байланысты қауіпсіздік аспектілері;

осыған ұқсас кластың басқа қосылыстары үшін анықталған қауіпсіздік бойынша жаңа деректердің потенциалды елеулі қаупі.

4.21.2. Қауіп-пайда арақатынасын бағалау

Қосалқы бөлімде қауіпсіздігі және күтілетін тиімділігі (пайдасы) туралы жиынтық-жинақтық деректерді талдау нәтижелері бойынша анықталған тұтас қауіпті бағалауға қатысты қысқаша қорытынды ұсынылады. Қауіпсіздігі бойынша алдыңғы берілген есеппен салыстырғанда, зерттелетін препараттың пайда-қауіп арақатынасы бағасының қаншалықты өзгергені көрсетілу керек. Бұл бөлім зерттелетін препараттың пайда-қауіп арақатынасының жіктелген бағалануына арналған.

4.22. Маңызды қауіптер туралы жиынтықталған ақпарат

Бөлімде маңызды сәйкестендірілген және әлеуетті қауіптер тізбесі түрінде маңызды қауіптер туралы қысқаша жиынтықталған ақпарат беріледі. Маңызды қауіптер қатарына медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа алдын ала сақтандыру шараларының, айрықша нұсқаулар немесе қарсы көрсетілімдердің қосымша енгізілуіне әкелуі мүмкін қауіптер жатады. Аталған қауіптер белгілі бір молекулалық құрылымға тән уытты әсерлерді немесе клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулер деректерін жинастыру нәтижелері бойынша анықталған қауіпсіздіктің өзекті мәселелерін қамтуы мүмкін. Қауіптердің әрқайсысы ағымдағы сәтте қолда бар біріктірілген деректер мен білімдердің бәрін талдаумен жыл сайын қайта бағаланып отырады, бұл орайда есепті кезеңде алынған қауіпсіздік туралы жаңа деректерге ерекше көңіл бөлу керек. Сипаттаманы жіктеу дәрежесі дәрілік препараттың әзірлену сатысына байланысты: әзірлеудің бұрынғы сатыларында маңызды қауіптер бойынша жиынтықталған ақпаратқа кешірек сатылардағы жекеше жағдайлар сипаттамасы қамтылады, білімнің жинақталуына қарай, қауіптер туралы ақпарат аз жіктелген сипатта болады.

Толық сипатталған немесе жоққа шығарылған қауіптер кешірек клиникалық деректермен расталмаған уыттылық зерттеулерінің немесе бұрынғы клиникалық зерттеулердің жаңалығы, қысқаша баяндалған шолу түрінде қалады.

Осы бөлімге қатысты ақпарат сипаттама түрінде немесе кестелер түрінде беріледі.

4.23. Қорытынды (түйіндер)

Қорытындыда есепті кезеңде атқарылған және қауіпсіздігі туралы алдыңғы есепте берілген бағаға әсер еткен зерттелетін препараттың тиімділігі мен қауіпсіздігіне қатысты қолда бар білімдерге енгізілген барлық өзгерістердің қысқаша сипаттамасы мазмұндалады. Қорытынды зерттелетін препаратты клиникалық әзірлеу бағдарламасында анықталған қауіпсіздік бейінінің жаңа қырларын тиісінше көріністеу мақсатында қабылданған немесе жоспарланатын әрекеттердің көрсетілуін қамтиды.

4.24. Есепке қосымшалар

РОБ мына қосымшалардан құралады:

зерттеуші брошюрасы;

уәкілетті орган тарапынан түскен маңызды сұраулардың жинақтық кестесі;

жалғастырылған және аяқталған клиникалық зерттеулердің орындалу статусы;

демографиялық деректер бойынша жинақтық кестелер;

есепті кезеңде анықталған күрделі жағымсыз реакциялар бойынша құрастырылған тізімдер;

анықталған күрделі жағымсыз реакциялар туралы жинақтық кесте деректері;

ғылыми абстрактілер (егер қолданылса).

РОБ мына қосымшалардан құралады:

барлық күрделі жағымсыз реакциялар бойынша жинақтық кесте деректері;

есептік кезең ішінде клиникалық зерттеулерден шығарылған клиникалық зерттеулер субъектілерінің тізімі;

I фаза клиникалық зерттеулер хаттамаларының елеулі өзгерістері;

өндіріс үдерісінің елеулі өзгерістері;

алдағы жылғы зерттеулердің жалпы жоспарының сипаттамасы.

Клиникалық зерттеулер деректерінің тізбелері бойынша кестелердің және кесте тақырыптарының мысалдары

1 кесте. Жалғастырылған және аяқталған клиникалық зерттеулер статусы.

Жалғастырылған клиникалық зерттеулерге шолу [Зерттелетін препарат]

† БПАҚ – бірінші пациенттің алғашқы қаралуы

‡ Қолданылған рандомизация сызбасы және [күнгі] жағдай бойынша зерттеу субъектілерінің жалпы санының негізінде

Есепті кезеңде аяқталған зерттеулерге шолу [Зерттелетін препарат]

2 кесте. Зерттелген препарат әсеріне ұшыраған субъектілердің жалпы санын бағалау – жинақтық әсерін бағалау.

Аяқталған клиникалық зерттеулердің нақтылы деректері мен жалғастырылған клиникалық зерттеулердегі рандомизация әдісі бойынша бағалау негізінде зерттелген препарат әсеріне ұшыраған субъектілердің жалпы санын бағалау

3 кесте. Аяқталған клиникалық зерттеулер деректері негізінде жынысы мен жасы бойынша зерттелген препарат әсеріне ұшыраған субъектілердің жалпы санын бағалау*

* Аяқталған клиникалық зерттеулердің [күнгі] жағдай бойынша деректері

4 кесте. Аяқталған клиникалық зерттеулер деректері негізінде нәсілдік тегі бойынша зерттелген препарат әсеріне ұшыраған субъектілердің жалпы санын бағалау

* Аяқталған клиникалық зерттеулердің [күнгі] жағдай бойынша деректері

5 кесте. Күрделі жағымсыз реакциялар туралы топтастырылған деректердің тақырыпша мысалдары - СНР

Күрделі жағымсыз реакциялардың құрылымдық тізімі

*СН – сәйкестендіру нөмірі

† Зерттеу/орталық/пациент

‡ СНР туралы бастапқы мәлімдеулерге ғана арналған

6 кесте. Күрделі жағымсыз құбылыстар бойынша топтастырылған мысалдары – кумулятивтік кесте деректері

Күрделі жағымсыз құбылыстар бойынша топтастырылған кесте – КЖҚ

 Клиникалық зерттеулер туралы есептің құрылымы мен мәні
Клиникалық зерттеулер туралы есептің бұл құрылымы жалпы біріктірілген болып табылады. Ол емделушілерге (дені сау еріктілерде) жүргізілген кез келген емдік, профилактикалық немесе диагностикалық дәрінің зерттеулерін сипаттау үшін жарамды. Есеп құрылымында деректердің нәтижелерінің көрінісі және талдауын негізгі мәтін ішінде кесте және суреттері бар біртұтас есеп түрінде клиникалық және статистикалық сипаттамасының интеграцияланған көрінісімен береді. Бұндай есеп қосымшасына мыналар кіреді: хаттама, жеке тіркеу карта үлгілері, зерттеулерге байланысты ақпарат, зерттелетін препарат/эксперименталдық препаратқа қатысты ақпарат, бұған салыстыру препараты, техникалық статистикалық құжаттама, тиісті жарияланымдар, емделушілердің деректерінің тізімдері қоса алынады және қорытынды, аралық есептер, компьютер деректері негізіндегі талдаулар және тұжырымдар және т.б. Қосымша негізінен қауіпсіздігі мен тиімділігінің зерттеулеріне байланысты болуына қарамастан, есеп құрудың негізгі принциптерін және оның құрылымын зерттеудің әр түрі бойынша есеп дайындауға пайдалануға болады (мысалы, клинико-фармакологиялық зерттеулерге). Бұндай зерттеулердің спецификасы мен елеулілігіне қарай егжей-тегжейлілігі азырақ есеп жасау мүмкіндігі бар.
Бұл қосымша демеушіге есеп жасауға көмек беруге арналған, бұл бұдан әрі қарайғы қарастыру мен баға беру үшін толық, екіұштылығы жоқ, жақсы тұжырымдалған және қарапайым болып табылады. Есептің қалай жүргізілгеніне ешбір екіұшты ой болмас үшін, есепте зерттеу дизайнының критикалық ерекшеліктері қалай таңдалғаны жөнінде анық түсіндірме болуы тиіс, және зерттеу жүргізудің жоспары, әдісі және барысы туралы жеткілікті ақпарат болуы тиіс. Сондай-ақ есеп пен оның қосымшасында емделушілерге қатысты жеке жеткілікті деректер болуы тиіс, оның ішінде демографиялық және бастапқы деректер, және сипатталған аналитикалық әдістердің ұсақ-түйектері болуы тиіс, өйткені критикалық-статистикалық талдауды қайта жаңғырту мүмкіндігіне жол беру үшін егер уәкілетті органдар есепке сараптама жасаса бұны қажет деп біледі. Бұдан басқа ерекше маңызды нәрсе ол – барлық талдаулар, кестелер және цифрлар, мәтіндегі немесе кестенің бір бөлігі ретінде болсын, сол кестедегі емделушілердің тобының анық сәйкестігі болуы тиіс.
Бақыланбайтын зерттеулер үшін немесе басқа да тиімділігін бағалауға арналмаған зерттеулер үшін процедураны қарастыратын уәкілетті органдарға байланысты қысқартылған есептер жарамды болуы мүмкін. Қауіпсіздігі бақыланатын зерттеулер бойынша есеп әрқашан толық көлемде жасалуы тиіс. Қысқартылған есепте жалпы біріктірілген деректер пайдаланылады, немесе тиімділігін анықтауға арналмаған, тиімсіз немесе жарамсыз тесттердің тараулары, жекелеген тараулары алып тасталған есеп болып табылады. Бұндай жағдай препараттың қолдану көрсетілімін зерттеуге арналған бақыланатын зерттеулерге жарамды, бұл тіркеуге өтінім берумен анық байланыссыз, сондай-ақ мезгілінен бұрын тоқтатылған зертеулерге байланысты емес. Дегенмен, бұл жағдайларда да қауіпсіздіктің аспектілерінің толық сипаттамасы болуы тиіс. Егер қысқартылған есеп берілсе, онда зерттеудің жоспары және нәтижелері туралы жеткілікті ақпарат болуы тиіс, бұл уәкілетті органдардың толық есеп қажеттігін анықтауы үшін керек. Егер қандай есеп қажет екені туралы сұрақ туындаса, алдын ала уәкілетті органдардан кеңес алу керек.
Зерттеу жүргізілуінің толық сипатына қарай хаттаманың жұмыс нұсқасында оның сипатталуының қайталануына рұқсат беріледі. Алайда бірқатар жағдайларда зерттеу әдістемесін бөлек тарау түрінде қысқалау беруге болады. Зерттеудің жоспарын және жүргізу барысын сипаттайтын әрбір тарауда хаттамада жеткілікті сипатталмаған зерттеу ерекшеліктерін көрсету ерекше маңызды, және жүргізілген зерттеулердің хаттамадан қандай түрде айырмасы болғанын анықтау керек, хаттамада жоспарланғаннан бұл ауытқуларды негіздеу үшін пайдаланылатын статистикалық әдістер мен талдауларды талқылау керек.
Әрбір зерттеудің толық интеграциялы есебінде жағымсыз әсерлерінің немесе зертханалық зерттеулерінің аномальді деректері жеке дара барынша толық жазылуы керек, бірақ олар әдетте кез келген түрде тіркеу деректерін бергенде барлық қолда бар деректердің қауіпсіздігін жалпы талдау аясында қарастыруы тиіс.
Есепте зерттелетін популяцияның демографиялық және басқа да потенциалды елеулі болжамды сипаттамасы болуы тиіс, ал егер зерттеу жеткілікті түрдегі ірі масшабта болса, қосалқы топтың демографиялық (мысалы, жасы, жынысы, нәсілі, салмағы) және басқа да (мысалы, бүйрек немесе бауыр функциясы) көрсеткіштері берілуі тиіс, осылай тиімділігі мен қауіпсіздігінің болжамды айырмасын анықтай алады. Алайда көбіне емделушілердің қосалқы тобының реакциясы жалпы статистикалық талдауда пайдаланылатын деректердің іріленген базасы аясында қарастырылуы тиіс.
Есеп аясында сұралатын дерек тізбесі ретінде (әдетте қосымша түрінде) – олардың ішінде статистикалық талдаудың негізгі (критикалық) түрін растау үшін қажетті деп түсінеді. Есептің бөлігі болып табылатын деректер тізімі есептің сараптамалық бағалауын жүргізетін рецензент пайдалануы үшін ыңғайлы болуы тиіс. Осылайша ақпарат көлемін шектеу үшін бір тізімге айнымалыларды мүмкін болғанша көбірек қосу дұрыстығына қарамастан, бұл берілетін деректердің анықтығын (түсініктілігін) төмендетуге алып келмеуі тиіс. Деректердің шамадан тыс көптігінен сөз немесе жақсы түсінікті (жалпы қабылданған кәсіби) қысқартулар орнына символдарды аса көп пайдалануға жол беруге немесе масштабта қабылдау үшін өте төмен бейнелеулер болуына және т.б. алып келуге болмайды. Бұндай жағдайларда деректердің бірнеше тізімін жасаған дұрыс.
Деректер есепте егжей-тегжейліліктің әртүрлі деңгейінде берілуі тиіс:
маңызды сәттердің иллюстрациясы үшін мәтінде осы зерттеуге арналған маңыздырақ демографиялық көрсеткіштерді, қауіпсіздігі мен тиімділігі көрсеткіштерін бейнелейтін сандық деректер және жалпы сипаттағы кестелер орналастырылуы мүмкін;
демографиялық көрсеткіштердің, қауіпсіздігі мен тиімділігінің көрсеткіштерінің басқа да барлық жиынтық көрсеткіштері, кестелер мен тізбелері;
жеке дара қосалқы топтар бойынша емделушілердің жеке деректері тізбе деректері түрінде беріледі;
емделушілердің барлық жеке деректері.
Деректердің кез келген кестесінде, графигі немесе тізбесінде есептік немесе туынды көрсеткіштері, егер олар пайдаланылса, бір мәнде және анық сәйкестендірілген болуы тиіс. Бұл арада дерек мәндері қалай есептелгені немесе алынғаны және қандай негізгі болжамдар жасалғаны анық түсіндірмемен берілуі тиіс.
Төменде келтірілген нұсқаулар барынша егжей-тегжейлі болып табылады және өтінім берушіге ақпараттың ең жоғары көлемі туралы ескертуге арналған, бұлар берілгеннен кейін қосымша деректер сұрауды барынша азайтуға болатын етіп есепте келтірілуі тиіс. Дегенмен әрбір жеке жағдайда деректерді беруге және (немесе) талдауға талап ету нақты жағдайға байланысты болуы мүмкін, уақыт өте келе өзгеруі мүмкін, зерттелетін препараттардың класына қарай айырмасы болуы мүмкін, әртүрлі аймақта әрқалай болуы мүмкін, және бұның бәрі аталған құжатта жалпы мазмұнда сипатталмауы мүмкін. Сондықтан есеп дайындағанда нақты клиникалық нұсқау пайдалану керек және мүмкін болғанда уәкілетті органдар берген деректер мен талдауларды талқылау керек. Кейбір уәкілетті органдардан толық кеңес және статистикалық әдістеме бойынша нұсқау алуға болады.
Әрбір есепте төменде келтірілген барлық тараулар қарастырылуы тиіс (олар мүлде орынсыз болған жағдайларды қоспағанда), егер қандай да бір нақты зерттеуге баламалы тәртіп дәйекті болса, тараулардың белгілі бірізділігі және тараулар топтамасы өзгеруі мүмкін. Қосымшалардағы кейбір деректер жеке уәкілетті органдардың арнайы талаптарын бейнелейді, және тек тиісті жағдайларда ғана берілуі тиіс. Бұл арада тараулар нөмірленуін тиісті түрде ыңғайлау талап етілуі мүмкін.
Ірі масштабтағы зерттеулер жағдайында бұл қосымшаның ережелерінің кейбірі жарамсыз немесе орынсыз болуы мүмкін. Бұндай зерттеулер туралы жоспарлағанда және есеп құрғанда есептің тиісті форматын талқылау үшін уәкілетті органмен байланысу ұсынылады.
Бұл қосымшаның ережесін клиникалық зерттеулер жүргізуді тәртіптейтін және олар туралы нәтижелерді көрсететін басқа да құжаттармен үйлесімде пайдалану керек.
1. Титулдық бет
2. Түйіндеме (клиникалық зерттеудің қысқаша сипаттамасы)
3. Аталған клиникалық зерттеу бойынша есептің мазмұны
4. Қысқартулар тізбесі және терминдердің анықтамасы
5. Этика мәселелері
6. Зерттеушілер және зерттеудің әкімшілік құрылымы
7. Кіріспе
8. Зерттеу мақсаты мен міндеттері
9. Зерттеу жоспары
9.1. Зерттеудің жалпы дизайны және сипаттама-жоспары
9.2. Зерттеу дизайнын, оның ішінде бақылау топтарын таңдауды негіздеу
9.3. Зерттелетін популяцияны таңдау
9.4. Емдеу
9.5. Тиімділік және қауіпсіздік деректері
9.6. Деректердің сапасын бақылау (егер жүргізілсе, аудит сертификатын қоса)
9.7. Хаттамада қарастырылған статистикалық тәсілдер және таңдалым өлшемін анықтау
9.8. Зерттеу жүргізу немесе жоспарланған талдау барысындағы өзгерістер
10. Зерттеу субъектілері туралы ақпарат
10.1. Субъектілерді топ-топқа бөлу
10.2. Хаттамадан ауытқу
11. Тиімділікті бағалау
11.1. Талданатын деректердің топтары
11.2. Демографиялық және (немесе) басқа да бастапқы сипаттамалар
11.3. Емдік режимді сақтауды бағалау бойынша көрсеткіштер
11.4. Тиімділікті бағалау нәтижелері және пациенттердің жеке деректері бойынша кестелер
12. Қауіпсіздікті бағалау
12.1. Ықпал ету ұзақтығы
12.2. Жағымсыз құбылыстар
12.3. Өлім, басқа да елеулі жағымсыз құбылыстар, сонымен қатар елеулі жағымсыз реакциялар
12.4. Клиникалық-зертханалық көрсеткіштерді бағалау
12.5. Организмнің өмірлік маңызды функцияларының параметрлері, объективтік зерттеу деректері және қауіпсіздік мәселелеріне қатысты басқа тексеру ақпараты
12.6. Қауіпсіздік туралы қорытынды
13. Талқылау және жалпы қорытынды
14. Сілтемелер берілген, бірақ есеп мәтініне кіргізілмеген кестелер, суреттер, графиктер
15. Әдебиеттер тізімі

Түйіндеме (клиникалық зерттеудің қысқаша сипаттамасы)

"Клиникалық зерттеулер

туралы есептің

құрылымы мен мәні"

2-қосымшаға

2.2-қосымша

БАС ЗЕРТТЕУШІНІҢ НЕМЕСЕ

ЗЕРТТЕУШІ-КООРДИНАТОРДЫҢ ҚОЛДАРЫ

БАС ЗЕРТТЕУШІНІҢ НЕМЕСЕ

ЗЕРТТЕУШІ-КООРДИНАТОРДЫҢ

НЕМЕСЕ ДЕМЕУШІ ТАРАПЫНАН ЖАУАПТЫ

МЕДИЦИНАЛЫҚ МАМАННЫҢ ҚОЛЫ (ҚОЛДАРЫ)

_________________________

ЗЕРТТЕУДІҢ АТАУЫ: ……………………………………

ЗЕРТТЕУДІ ОРЫНДАУШЫ (ЛАР): ……………………………………

Мен осы есепті оқыдым, және бұл зерттеу жайындағы менің біліміме сүйене отырып, бұнда зерттеудің процедураларын жүргізу және зерттеу нәтижелері дұрыс берілген деп растаймын.

ЗЕРТТЕУШІ: ___________________ ҚОЛЫ (ДАРЫ)________________________

НЕМЕСЕ ДЕМЕУШІНІҢ

ЖАУАПТЫ МЕДИЦИНА

МАМАНЫ

ЕСЕП ИЕСІ: _______________________ _______________________________

_______________________

КҮНІ: ____________________________

"Клиникалық зерттеулер

туралы есептің

құрылымы мен мәні"

2-қосымшаға

2.3-қосымша

КЛИНИКАЛЫҚ ЗЕРТТЕУ ЖОСПАРЫ ЖӘНЕ БАҒА БЕРУ ГРАФИГІ

 КЛИНИКАЛЫҚ ЗЕРТТЕУ ДИЗАЙНЫ ЖӘНЕ ОНЫ БАҒАЛАУ ГРАФИГІ

"Клиникалық зерттеулер

туралы есептің

құрылымы мен мәні"

2-қосымшаға

2.5-қосымша

ПАЦИЕНТТЕРДІ БӨЛУ

ПАЦИЕНТТЕРДІ БӨЛУ

N=1,361

ЗЕРТТЕУДІ АЯҚТАҒАН ПАЦИЕНТТЕР

 ПАЦИЕНТТЕРДІ БӨЛУ

N=2670 СКРИНИНГТЕЛГЕН ПАЦИЕНТТЕР

N=1732 РАНДОМИЗАЦИЯЛАНҒАН

N=938 ШЫҒЫП ҚАЛДЫ, СКРИНИГТЕ

ПАЦИЕНТТЕРДІҢ ШЫҒУ СЕБЕБІ

N=1724 ҚОСАРЛЫ ЖАСЫРЫН ДИЗАЙНДА

ЕМ АЛҒАН ПАЦИЕНТТЕР

N=8

ЕШБІР ЕМ

АЛМАҒАНДАР, СЕБЕБІ:

______________ (2)

______________ (4)

______________ (2

"Клиникалық зерттеулер

туралы есептің

құрылымы мен мәні"

2-қосымшаға

2.6-қосымша

ПРЕПАРАТ ҚАБЫЛДАУДЫ МЕРЗІМІНЕ ДЕЙІН ТОҚТАТҚАН ПАЦИЕНТТЕР ТІЗІМІ

ЗЕРТТЕУ №

(Жинақ деректерін сәйкестендіру)

ЗЕРТТЕУДЕН МЕРЗІМІНЕ ДЕЙІН ШЫҚҚАН ПАЦИЕНТТЕР ТІЗІМІ

*Қабылдауды тоқтатудың себебі болған спецификалық реакция

(Басқа орталықтар үшін қайталау)

ТИІМДІЛІК ТАЛДАУЫНАН

ШЫҒАРЫЛҒАН ПАЦИЕНТТЕР ЖӘНЕ БАҚЫЛАУЛАР

САНЫ

ЗЕРТТЕУ №

(Жинақ деректерін сәйкестендіру)

ТИІМДІЛІК ТАЛДАУЫНАН

ШЫҒАРЫЛҒАН ПАЦИЕНТЕР ЖӘНЕ БАҚЫЛАУЛАР

ТІЗІМІ

(Басқа орталықтар үшін қайталау)

Анықтама кестелер

Қысқаша біріктіру:

ТИІМДІЛІК ТАЛДАУЫНАН

ШЫҒАРЫЛҒАН ПАЦИЕНТЕР ЖӘНЕ БАҚЫЛАУЛАР

САНЫ

ЗЕРТТЕУ №

(Жинақ деректерін сәйкестендіру)

ТИІМДІЛІК ТАЛДАУЫНАН

ШЫҒАРЫЛҒАН ПАЦИЕНТЕР

САНЫ

Зерттелетін препарат/эксперименталдық препарат N =

 Апта

Осыған ұқсас кестелер емнің басқа топтары үшін дайындалуы тиіс.

СТАТИСТИКАЛЫҚ АСПЕКТІЛЕРІ МЕН ТӘСІЛДЕРІ

Клиникалық зерттеу хаттамасының тарауларына өзгертулер енгізген жағдайда демеуші түзетуді елеулі деп қарастыру үшін зерттелетін пациентке төнетін қауіп пен күтілетін пайдаға, сонымен қатар зерттеудің ғылыми құндылығына қатысты түзетулердің маңыздылығына баға береді.

4. Клиникалық зерттеу тарауларына қатысты түзетулер төмендегілерге ықпал етсе елеулі деп есептеледі:

2.1 пациенттің қауіпсіздігіне немесе физикалық әлде психикалық амандығына;

2.2 зерттеудің ғылыми құндылығына.

Клиникалық зерттеу тарауларының елеулі түзетулері келесі өзгерістер болып табылуы мүмкін¹

Зерттеу/сынақ хаттамасындағы өзгерістер:

4.1. зерттеу мақсаты;

4.2. зерттеу дизайны;

4.3. хабарланған келісім;

4.4. субъектілерді/пациенттерді сұрыптау процедурасы;

4.5. тиімділік көрсеткіштері;

4.6. биологиялық үлгілерді жинау сызбасы;

4.7. тестілерді немесе көрсеткіштерді қосу немесе алып тастау;

4.8. субъектілердің/пациенттердің саны;

4.9. субъектілердің/пациенттердің жас диапазоны;

4.10. қосу критерийлері;

4.11. қоспау критерийлері;

¹ Клиникалық зерттеу талаптарына енгізілетін басқа да өзгерістер елеусіз болып табылады

4.12. қауіпсіздік мониторингі;

4.13. зерттелетін препаратты қолдану ұзақтығы;

4.14. зерттелетін препарат дозалануының өзгерісі;

4.15.салыстыру препаратының өзгерісі;

4.16. статистикалық анализ.

Клиникалық зерттеуді ұйымдастыруға байланысты өзгерістер:

5.1.жауапты зерттеушіні алмастыру немесе жаңа жауапты зерттеушілерді шақыру;

5.2.зерттеуші-координаторды алмастыру;

5.3.зерттеу орталығын/медициналық ұйымды немесе қосымша зерттеу орталықтарын/медициналық ұйымдарды қосу;

5.4.демеушіні немесе демеушінің ресми өкілін алмастыру;

5.5.зерттеу шеңберіндегі маңызды тапсырмаларды орындауға жауапты келісім-шарт бойынша зерттеу ұйымын алмастыру;

5.6.зерттеуді аяқтау шарттарының өзгеруі.

6.Зерттелетін препаратпен байланысты өзгерістер:

6.1.бастапқы қаптама материалы;

6.2.әсер етуші заттың өндірушісі;

6.3.әсер етуші заттың өндірістік процесі;

6.4.әсер етуші заттың спецификациялары;

6.5.зерттелетін препарат өндірісі;

6.6.зерттелетін препарат спецификациялары;

6.7.қосымша заттардың дәрілік препараттың әсеріне ықпал етуге қабілетті жағдайдағы спецификациялары;

6.8.алғашқы ашудан және (немесе) сұйылтудан кейінгі кезеңді қоса сақтау мерзімі;

6.9.құрымының елеулі өзгерістері;

6.10.сақтау шарттары;

6.11. белсенді субстанцияны зерттеу әдістемесі;

6.12.зерттелетін препаратты зерттеу әдістемесі;

6.13.фармакопеялық емес қосымша заттарды зерттеу әдістемесі.

7. Клиникаға дейінгі зерттеу деректерімен байланысты және пайда/қауіп арақатынасын бағалаудың өзгерісімен қатар жүретін өзгерістер. Ағымдағы клиникалық зерттеулерге қатысты және пайда/қауіп арақатынасын бағалаудың өзгерісімен қатар жүретін жағдайлардағы клиникаға дейінгі фармакологиялық және токсикологиялық зерттеу деректерінің түзетулері. Мыналарға қатысты:

7.1. жаңа фармакологиялық зерттеу нәтижелері;

7.2. бұрыннан бар фармакологиялық зерттеулердің жаңа интерпретациясы;

7.3. жаңа токсикологиялық зерттеу нәтижелері;

7.4. бұрыннан бар токсикологиялық зерттеулердің жаңа интерпретациясы;

7.5. дәрілермен өзара әрекеттесудің жаңа зерттеулерін салыстыру.

8. Клиникалық зерттеу деректеріне байланысты және пайда/қауіп өзгерістер. Клиникалық зерттеудегі, сонымен қатар препаратты адамда қолданудың тәжірибесін сипаттайтын ағымдағы зерттеулер үшін маңызды болып табылатын және пайда/қауіп арақатынасын бағалаудың өзгерісімен қатар жүретін деректердің түзетулері.

Мысалы, мыналарға қатысты:

8.1. клиникалық зерттеумен немесе дәрілік препаратты адамда қолданудың тәжірибесімен байланысты қауіпсіздік;

8.2. жаңа клиникалық фармакологиялық зерттеу нәтижелері;

8.3. бұрыннан бар фармакологиялық зерттеулердің жаңа интерпретациясы;

8.4. жаңа клиникалық зерттеу нәтижелері;

8.5. бұрыннан бар клиникалывқ зерттеулердің жаңа интерпретациясы;

8.6. зерттелетін препаратты адамда қолданудың тәжірибесі бойынша жаңа деректер;

8.7. зерттелетін препаратты адамда қолданудың тәжірибесі бойынша қолда бар деректердің жаңа интерпретациясы.

9. уәкілетті органдардың клиникалық зерттеу тарауларына қатысты түзетулерін қарау тәртібі Қазақстан Республикасының талаптарымен анықталады.

Кіріспе
1. Тиісті өндірістік практиканың осы Стандарты (әрі қарай – Стандарт) дәрілік заттардың, бастапқы материалдар ретінде пайдаланылатын белсенді фармацевтикалық субстанциялардың тиісті өндірістік талаптарын белгілейді.
Осы Стандарттың қосымшаларында қызметтің жекелеген түрлеріне қатысты жіктеп түсіндіру қамтамасыз етіледі. Кейбір өндірістік процестер үшін Осы Стандарттың әр бөлек қосымшаларын бір мезгілде қолдануға болады.
Осы Стандарттың ІІ бөліміндегі "өндіріс" түсінігінде белсенді фармацевтикалық субстанциялармен жасалатын операциялардың барлық түрі: материалдарды қабылдап алу, өндірісі, қаптамасы, қайта қапталуы, таңбалануы, қайта таңбалануы, сапаны бақылау, шығарылымына рұқсат беру, сақтау және тарату, сонымен қатар тиісті бақылау шаралары қамтылады.
2. Осы Стандарт белсенді фармацевтикалық субстанцияларды мемлекеттік тізілімге енгізу кезінде қойылатын талаптарды белгілемейді, фармакопеялық талаптарды алмастыра алмайды, азаматтардың денсаулығын сақтау, медициналық және фармацевтикалық ғылым, медициналық және фармацевтикалық білім беру, дәрілік заттар мен медициналық бұйымдардың айналысы, белсенді фармацевтикалық субстанциялар өндірісіне лицензиялар алуға, дәрілік заттардың мемлекеттік тізіліміне енгізуге қойылатын ерекше талаптарды белгілеуге медициналық қызметтер сапасын бақылау саласында басшылықты жүзеге асыратын денсаулық сақтау саласындағы уәкілетті органның (бұдан әрі – уәкілетті орган) функциялар қозғамайды.
ІІІ бөлік егжей-тегжейлі нақты басшылық қағидаттары болып табылмайтын құжаттардың тиісті өндірістік қағидалармен байланысты жиынтығынан тұрады.
3. Осы Стандартта өндіруге берілген лицензияны ұстаушы өнімді сату үшін өндіру, бақылау және шығару бойынша барлық іс-шараларға өнімнің қауіпсіздігі, тиімділігі және сапасына қатысты тіркеу дерекнамасының талаптары жүйелі қамтылған.
Тіркеу куәліктерінің ұстаушылары және дәрілік препараттардың өндірушілері бастапқы материалдар ретінде осы Стандарттың қадағалануымен өндірілген белсенді фармацевтикалық субстанцияларды пайдаланады.

І. Негізгі талаптар

1

1. Фармацевтикалық сапа жүйесі

Қағидаттары
1. Өндіруші дәрілік заттарды олардың өз мақсатына, тіркеу дерекнамасының және (немесе) клиникалық зерттеу хаттамасының талаптарына сәйкестігі кепілді болатын және дәрілік заттардың қауіпсіздігі, сапасы мен тиімділігіне байланысты емделушілер үшін қаупін азайта түcетін сипатта өндіреді. Осы талаптарды орындау жауапкершілігі жоғарғы басшылыққа жүктеледі, оларды орындау барлық деңгейлердегі өндіруші кәсіпорынның әртүрлі бөлімшелері қызметкерлерінің, сондай-ақ жеткізушілер мен көтерме сауда ұйымдарының қатысуы мен жауапкершілігін талап етеді. Осы мақсатқа жету үшін тиісті өндірістік практика мен сапа үшін қауіптерді басқаруды қамтитын дұрыс жұмыс істейтін фармацевтикалық сапа жүйесі даярланады. Бұл жүйе құжат жүзінде ресімделеді, ал оның тиімділігі бақыланады. Фармацевтикалық сапа жүйесінің барлық элементтерін білікті қызметкерлер құрамымен жабдықтайды, қажетті және тиісті орынжайлармен, құрал-жабдықпен және техникалық құралдармен қамтамасыз етеді.
Сапаны басқарудың, тиісті өндірістік практиканың және сапа үшін қауіптерді басқарудың негізгі қағидаттары өзара байланысты.

 Фармацевтикалық сапа жүйесі
1.1. Сапаны басқару жекелей немесе толықтай алғанда өнімнің сапасына әсер ететін мәселені қамтитын олардың тағайындалуына дәрілік заттар сапасының сәйкестігін қамтамасыз ету мақсатында қабылданатын ұйымдастыру шараларының жиынтығы болып табылады. Сапаны басқару тиісті өндірістік практиканы қамтиды.
1.2. Тиісті өндірістік қағидалар және сапаны бақылау өнімдердің тіршілік циклының барлық сатыларына қолданылады: клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттарды өндіру, технологияны ауыстыру, өнеркәсіптік өндіріс, дәрілік заттар өндірісін тоқтату. Фармацевтикалық сапа жүйесі фармацевтикалық әзірлеме ретінде өнімдердің тіршілік циклы сатысында да қолданылады.
1.3. Жаңа фармацевтикалық сапа жүйесін әзірлегенде немесе бұрыннан келе жатқан жүйені өзгерткенде ұйым қызметінің көлемі мен күрделілігі есепке алынады. Фармацевтикалық сапа жүйесінің құрылымында сәйкесті құралдарды пайдаланумен қауіптерді басқарудың тиісті қағидаттары қамтылады. Осы тұста фармацевтикалық сапа жүйесінің кейбір аспектілерін бүкіл ұйымның қызметіне тұтастай, ал басқаларын белгілі бір өндіріс учаскелеріне қолдануға болады, фармацевтикалық сапа жүйесін енгізу тиімділігі, әдетте, өндірістік алаң деңгейінде көріністеледі.
1.4. Дәрілік заттар өндірісіне арналған фармацевтикалық сапа жүйесі мыналарға кепілдік береді:
өнім шығаруға сәйкесті сапа көрсеткіштері бар өнімді тұрақты жеткізуге мүмкіндік беретін жүйені әзірлеу, жоспарлау, енгізу, сақтау және үздіксіз жетілдіру арқылы қол жеткізіледі;
өнім туралы және оны өндіру үдерісі туралы білімдерді басқару өнімнің тіршілік циклының барлық сатыларында атқарылады;
дәрілік заттар осы Стандарттың талаптарын ескере отырып, әзірленеді және жетілдіріледі;
өндіру және бақылау бойынша операциялар нақты белгіленген және осы Стандарттың талаптарына сәйкес келеді;
басшылардың жауапкершілігі мен міндеттері нақты айқындалған;
белгіленген талаптарға сәйкес келетін бастапқы материалдарды өндіру, жеткізу және пайдалану, сонымен қатар жеткізушілерді таңдау мен бақылау және әрбір жеткізілімнің (бекітілген жеткізілім тізбегінің) бекітілген жеткізушілерден алынғанын тексеру шаралары қабылданған;
басқа ұйымның орындауына (аутсорсинг қызметіне) берілген қызметті басқаруды қамтамасыз ететін үдерістер енгізілген;
өнім үдерісін жүргізуге және сапасына қатысты тиімді мониторинг және бақылау жүйесін әзірлеу мен пайдалану арқылы бақылауда ұсталатын жағдай жолға қойылған және сақталып отырады;
серия шығарылымында, ауытқуларды тексеру кезінде және келешекте орын алуы мүмкін әлеуетті ауытқуларды болдырмауға сақтандыру шараларын қабылдау үшін өнім мен үдерістердің мониторинг нәтижелері ескеріледі;
аралық өнімге қажетті бақылау, өндіріс үдерісінде кез келген басқа бақылау жүргізіледі және валидация жасалады;
үдеріс пен өнім туралы өзекті білімдерге негізделген жетілдірулер енгізу арқылы тұрақты жақсаруға ықпал көрсетіледі;
өкілетті органдарға хабарлама жолдаудың немесе, егер бұл қажет болса, өзгерістерді олармен келісудің қажеттілігін ескеріп, жоспарланған өзгерістердің келешегін бағалау және оларды енгізілгенше бекіту шаралары қабылданған;
өзгерістердің мақсатына жеткенін және оның өнім сапасына теріс әсер етпегенін растау үшін олар енгізілгеннен кейін жүргізілген кез келген өзгерістерге баға беріледі;
ауытқуларды, өнімнің болжамды ақауларын және басқа мәселелерді тексеру кезінде негізгі себептерін тиісті деңгейде талдау қолданылады. Оны сапа үшін қауіптерді талдау Стандартын пайдаланумен айқындауға болады. Сәйкессіздіктің шынайы негізгі себебін (-терін) анықтау мүмкін болмайтын жағдайларда ең ықтимал себебін сәйкестендіру керек. Себеп ретінде қызметкердің жіберген қатесі күдік тудырған немесе сәйкестендірілген жағдайларда, бұл елеулі үдерістік, рәсімдік немесе жүйелік қателіктер немесе өзекті мәселелердің орын алмауы кепілді болу үшін ерекше тиянақтылықпен дәлелденеді. Тексеру нәтижелері бойынша тиісті түзету және (немесе) сақтандыру әрекеттері айқындалып, қабылданады. Осы әрекеттердің тиімділігі сапа үшін қауіптерді басқару Стандартына сәйкес тексеріліп, бағаланады;
Өкілетті тұлға өнімнің әр сериясының тіркеу дерекнамасының талаптарына сәйкес және дәрілік препараттарды өндіруге, бақылауға және шығаруға қатысты кез келген басқа талаптарға сәйкес өндірілгенін және бақыланатынын куәландырғанша дәрілік препараттар айналысқа шығарылмайды;
бұл барынша мүмкін болғанша, дәрілік препараттар сапасының оларды сақтау және кейіннен айналысқа шығару кезінде бүкіл жарамдылық мерзімі бойына сақталатынын қамтамасыз етуге жеткілікті шаралар қабылданған;
фармацевтикалық сапа жүйесінің тиімділігі мен жарамдылығы жүйелі бағаланатын дербес инспекция және (немесе) сапа аудитін жүргізу рәсімі бар.
1.5. Өндірушінің жоғарғы басшылығына кәсіпорынның барлық бөлімшелерінде қажетті ресурстардың болуы және міндеттердің, жауапкершілік пен өкілеттіктің бөліп берілуі, мәліметтендірілуі және орындалуы, таратылуы үшін тиімді фармацевтикалық сапа жүйесін жолға қою жауапкершілігі жүктеледі. Жоғарғы басшылықтың көшбасшылық рөлі және оның фармацевтикалық сапа жүйесіне белсенді қатысуы маңызды, бұл кәсіпорынның барлық деңгейлерінде және бөлімшелерінде фармацевтикалық сапа жүйесін қолдауға және қызметкердің мүдделілік танытуына кепілдік береді.
1.6. Өнімді, үдерістерді және жүйенің өзін тұрақты жақсарту мүмкіндіктерін айқындау үшін бұл үдеріске жоғарғы басшылықты тартумен фармацевтикалық сапа жүйесі атқаратын қызметке мерзімді шолулар жасалады.
1.7. Фармацевтикалық сапа жүйесі кәсіпорынның басшысымен бекітіледі және құжат жүзінде ресімделеді. Сапа жөніндегі нұсқау немесе басшылықтың жауапкершілігін қамтитын сапаны басқару жүйесінің сипаттамасы бар баламалы құжат қолданыста болады.

Тиісті өндірістік практика
1.8. Тиісті өндірістік практика (бұдан ары - GMP) өнімнің өз мақсатына сәйкес сапа стандарттары бойынша, сонымен қатар тіркеу дерекнамасының талаптарына, клиникалық зерттеулер хаттамасына және осы өнімнің спецификациясына сәйкес тұрақты өндірілуіне және бақылануына кепілдік беретін сапаны басқару бөлігі болып табылады.
GMP өндіріспен де, сапаны бақылаумен де байланысты. GMP негізгі талаптары:
барлық өндірістік үдерістер жинақталған тәжірибе негізінде айқындалады, жүйелі түрде қайта қаралып отырады және спецификацияларына сәйкес қажетті сападағы дәрілік препараттарды тұрақты өндіру қабілетін растайды;
өндірістік үдерістің қатер шегіндегі сатылары және үдерістің елеулі өзгерістері валидациядан өтеді;
осы Стандарт талаптарын орындау үшін барлық қажетті жағдайлар қамтамасыз етіледі, онда мыналар қамтылады:
талапқа сай оқытылған, қажетті біліктілігі бар қызметкер;
тиісті орынжайлар мен аудандар;
тиісті құрал-жабдықтар және қызметтік құрылғылар;
тиісті материалдар, контейнерлер және заттаңбалар;
фармацевтикалық сапа жүйесіне сәйкес бекітілген рәсімдер мен нұсқаулықтар;
тиісті сақтау және тасымалдау шарттары;
нұсқаулықтар мен рәсімдер қолда бар құралдарға нақты қолданылатындай жазбаша түрде түсінікті және тиянақты жазылады;
рәсімдер дәл қадағаланады және қызметкер оларды дұрыс орындауға оқытылады;
өндіріс үдерісінде белгіленген әдістемелерде және нұсқаулықтарда талап етілген сатылардың нақтылы өткізілгені, сонымен қатар өнімнің саны мен сапасының белгіленген нормаларға сәйкестігі құжат жүзінде расталатын жазбалар (қолжазба тәсілімен және (немесе) техникалық құралдар қолданумен) құрастырылу керек.
кез келген елеулі ауытқулар құжат жүзінде толық ресімделеді және ауытқу себептерін анықтау және тиісті түзету және сақтандыру шараларын жүзеге асыру мақсатында тексеріледі;
толық серия тарихын қадағалауға мүмкіндік беретін таратылуы бойынша құжаттаманы қоса, серияға (мысалы, серияның дерекнамасына) қатысты жазбалар түсінікті және қолжетімді түрде сақталады;
өнімнің көтерме саудада таратылуы кезінде оның сапасы үшін қауіптерді жоққа тән азайтып, тиісті дистрибьюторлық практика ережелерін (GDP) есепке алу қажет;
сатылымнан немесе жеткізілімнен өнімнің кез келген сериясын қайтарып алу жүйесінің болуы;
жеткізілген өнімге шағымдар қарастырылады, ақаулардың себептері тексеріледі және сапасы нашар өнімге қатысты да, осындай жағдайларға жол бермеу үшін де тиісті шаралар қабылданады.

 Сапаны бақылау
1.9. Сапаны бақылау барлық қажетті және тиісті сынақтардың іс жүзінде өткізілгеніне және материалдардың пайдалануға рұқсат етілмейтініне, ал дайын өнімнің олардың сапасы қанағаттанарлық болып танылғанша таратылуға немесе жеткізілімге жіберілмейтініне кепілдік беретін сынамаларды іріктеумен, спецификациялармен және сынақтар өткізумен, сондай-ақ ұйымдастыру, құжаттау және шығарылымға рұқсат беру рәсімдерімен байланысты GMP бөлігі болып табылады.
Сапаны бақылауға қойылатын негізгі талаптар:
тиісті орынжайлар мен құрал-жабдық, оқытылған қызметкерлер және бастапқы материалдарды, аралық, буып-түйілмеген және дайын өнім сынамаларын іріктеу, бақылау және сынау үшін, сонымен қатар, қажет болса, осы Стандартды орындау мақсатында өндірістік орта жағдайларына мониторинг жасау үшін бекітілген әдістемелер қолданыста болады;
бекітілген әдістемелерге сәйкес тағайындалған қызметкерлердің бастапқы және қаптама материалдарының, аралық, буып-түйілмеген және дайын өнімнің сынамаларын іріктеуден өткізуі;
сынақ әдістері валидациядан өткізілген;
сынамаларды іріктеу, бақылау және сынақ әдістемесі бойынша барлық қажетті шаралардың іс жүзінде өткізілгенін құжат жүзінде растайтын жазбалар (қолжазба әдісімен және (немесе) техникалық құралдар қолданумен) құрастырылады. Кез келген ауытқулар құжат жүзінде толық ресімделеді және тексеріледі;
дайын өнім құрамында сандық және сапалық құрамы жағынан тіркеу дерекнамасына сәйкес келетін белсенді фармацевтикалық субстанциялар бар, тазалығы талап деңгейінде болады, тиісті қаптамаға салынады және дұрыс таңбаланады;
материалдарды, аралық, буып-түйілмеген және дайын өнімді бақылау мен сынау нәтижелері бойынша ресімделген жазбалар спецификация талаптарына сәйкес жазылған. Өнімді бағалауда тиісті өндірістік құжаттаманы шолу мен бағалау және белгіленген рәсімдерден ауытқуларды бағалау қамтылады;
өнім сериясын осы Стандарттың 2 қосымшасына сәйкес шығару мақсатында оның сәйкестігін Өкілетті тұлғаның растауын алмайынша өнімнің бір де бір сериясын таратуға немесе жеткізуге рұқсат етілмейді;
бастапқы және қаптама материалдарының және дайын өнімнің бақылау және мұрағат үлгілерінің болашақта сынақтар өткізуге мүмкіндік беретін (қажет болса) жеткілікті санын сақтап қою қажет. Дайын өнімнің үлгілері түпкілікті қаптамасында сақталады.

 Өнім сапасына шолу жасау
1.10. Өнім мен үдерісті жетілдіру мүмкіндігін анықтау үшін және қандай да бір үрдістерді анықтау үшін ағымдағы үдерістің тұрақтылығын, бастапқы материалдарға да, дайын өнімге де қолданылатын спецификацияларға сәйкестігін растау мақсатында барлық тіркелген өндірілген дәрілік препараттардың, соның ішінде экспорт үшін ғана дайындалатын дәрілік препараттардың сапасына жүйелі шолу жасалады. Дәрілік заттар сапасына шолулар құжат жүзінде ресімделеді және алдыңғы шолуларды назарға ала отырып, әдетте, жыл сайын жасалады. Олар мыналарды қамтиды:
жаңа жеткізушілерден алынғандарына ерекше назар аударумен, өндірісте пайдаланылатын бастапқы материалдарға (қаптама материалдарын қоса) шолу және белсенді фармацевтикалық субстанцияларды жеткізу тізбегінің қадағалануына шолу;
өндіріс үдерісін бақылаудың қатер шегіндегі нүктелеріне және дайын өнімді бақылау нәтижелеріне шолу;
белгіленген спецификацияларға сәйкес келмеген барлық серияларға және тиісті тексерулер нәтижелеріне шолу;
барлық елеулі ауытқулар немесе сәйкессіздіктерге шолу, олармен байланысты тексерулерге, қабылданған түзету және сақтандыру шараларының тиімділігі мен нәтижелілігіне шолу;
үдерістерге немесе талдамалық әдістемелерге енгізілген барлық өзгерістерге шолу;
тіркеу дерекнамасына, соның ішінде, тек экспортқа арналған дәрілік препараттар дерекнамасына ұсынылған, бекітілген немесе ауытқыған өзгерістерге шолу;
тұрақтылық мониторингі бағдарламасының нәтижелеріне және кез келген жайсыз үрдістерге шолу;
өнім сапасына байланысты барлық қайтарулар, шағымдар және қайтарып алулар, сондай-ақ осы уақытта жүргізілген тексерулерге шолу;
өндіріске немесе құрылғыға қатысты бұрын жүргізілген кез келген түзету әрекеттерінің жеткіліктілігіне шолу;
жаңа тіркеу куәліктерін алу кезінде тіркеуден кейінгі міндеттемелерге немесе тіркеу дерекнамасындағы өзгерістерге шолу;
сәйкесті құрылғыны және техника құралдарын, мысалы, қыздыру жүйесін, ауаны желдету мен кондиционерлеуді, сумен жабдықтау, газбен қысымдалған жүйелерді мамандандыру жағдайы;
осы Стандарттың 7 тарауында белгіленгендей, олардың қолданыстағы талаптарға сәйкестігін растау мақсатында кез келген шартты келісімдерге шолу.
1.11. Өндіруші және тіркеу куәлігінің ұстаушысы осындай шолу нәтижелерін бағалап, түзету және сақтандыру іс-шараларын немесе фармацевтикалық сапа жүйесінің аясында қайта валидация өткізу жөнінде қорытынды жасайды. Осындай әрекеттерді тұрақты басқару мен талдауға арналған басшылық рәсімдер қолданыста болады, бұл рәсімдердің тиімділігі дербес инспекция кезінде расталады. Сапа шолуларын, ғылыми негіздемесі болса, өнім түрлері бойынша қатты дәрілік түрлер, сұйық дәрілік түрлер, стерильді дәрілік препараттар және т.б. деп топтастыруға болады.
Егер тіркеу куәлігінің ұстаушысы өндіруші болып табылмаса, онда тараптар арасында сапаға шолу жасауға қатысты тараптардың сәйкесті міндеттемелері белгіленген келісім жасалады.
 Сапа үшін қауіптерді басқару
1.12. Сапа үшін қауіптерді басқару дәрілік препаратты бағалаудың, бақылаудың, ол жөнінде ақпарат берудің, сонымен бірге оның сапасы үшін қауіптерді шолудың жүйеленген үдерісі болып табылады. Бұл үдерісті перспективті де, ретроспективті де жүргізуге болады.
1.13. Сапа үшін қауіптерді басқару қағидаттары:
сапа үшін қауіптерді бағалау үдеріске қатысы бар ғылыми білімдерге, жұмыс тәжірибесіне негізделеді және түпкі нәтижесінде емделушіні қорғаумен байланысты;
сапа үшін қауіптерді басқару үдерісінің жұмыстар ауқымы, қалыптасу дәрежесі және құжатта ресімделуі қауіп деңгейіне сәйкес болады.

2

Қызметкерлер

 Қағидаты
Дәрілік заттардың тиісті өндірісі қызметкерлерге байланысты. Кәсіпорында өндірушінің жауапкершілігіндегі салаға қарасты барлық міндеттерді шешетін білікті қызметкерлердің жеткілікті саны болады. Әр қызметкер жеке жауапкершілігінің құжатта бекітілгенін түсінеді. Бүкіл қызметкерлер өз қызметіне қатысты GMP қағидаттарын біледі, сонымен қатар, гигиеналық талаптарды орындауға қатысты нұсқауландыруды қоса, өз міндеттерімен сәйкес бастапқы және кейінгі оқытудан өтеді.

 Жалпы талаптары
2.1. Өндірушіде қажетті біліктілігі мен практикалық жұмыс тәжірибесі бар қызметкерлердің жеткілікті саны болады. Жоғарғы басшылық сапаны басқару жүйесін енгізу мен жолға қою және оның тиімділігін тұрақты арттыру үшін жеткілікті және тиісті ресурстарды (адам, қаржылық, материалдық, сондай-ақ орынжайлар және құрал-жабдық) айқындап, қамтамасыз етеді. Кез келген қызметкердің міндеттері өнім сапасы үшін қауіптердің туындау мүмкіндігін жоққа шығаратындай шамадан тыс болмайды.
2.2. Кәсіпорында ұйымдастыру құрылымының сызбасы болады, онда өндірісті, тиісті жерінде сапаны бақылау басшыларының, сапаны қамтамасыз ету бөлімшесінің немесе сапа жөніндегі бөлімше басшысының арасындағы қатынастар және Өкілетті тұлғаның (тұлғалардың) ұстанымы басқару иерархиясында айқын белгіленген.
2.3. Басшы қызметкерлердің міндеттері және оларды орындауға арналған сәйкесті өкілеттіктері лауазымдық нұсқаулықтарда айқындалады және жазылады. Олардың міндеттері жеткілікті біліктілік деңгейіндегі тағайындалған орынбасарға беріледі. Қызметкерлердің міндеттемелер шеңберінде GMP барлық жақтары қамтылады, алайда жауапкершілік саласын негізсіз көшіруге жол берілмейді.
2.4. Өндірушінің жоғарғы басшылығына сапа саласындағы мақсаттарға жету үшін сапаны басқарудың тиімді жүйесін қамтамасыз етуге, сондай-ақ рөлдері, міндеттері және өкілдіктерін айқындауға, қызметкерлерді мәліметтендіруге және бүкіл ұйым аясында жүзеге асыруға негізгі жауапкершілік жүктеледі. Жоғарғы басшылық сапамен байланысты компания қызметінің жалпы мүдделері мен бағыттары баяндалатын сапа саласындағы саясатты жолға қояды және сапаны басқару жүйесінің тұрақты жарамдылығы мен тиімділігін және басшылық тарапынан талдауға қатысу жолымен GMP сәйкестігін қамтамасыз етеді.

 Шешуші қызметкерлер
2.5. Егер өндіріс басшысы және (немесе) сапаны бақылау бөлімшесінің басшысы Өкілетті тұлға үшін көзделген міндеттерге жауап бермесе, жоғарғы басшылық, өндіріс басшысы мен сапаны бақылау бөлімшесінің басшысын қоса, шешуші жетекшілік құрамын және жеткілікті қызметкерлер санын, бірақ, ең болмаса, бір Өкілетті тұлғаны тағайындайды. Шешуші жетекшілік құрам, әдетте, толық жұмыс күнімен жұмыс істейді. Өндірістің және сапаны бақылау бөлімшесінің басшылары бір-біріне тәуелді емес. Үлкен ұйымдарда осы Стандарттың 2 тарауының 2.7, 2.8, және 2.9 тармақтарында атап көрсетілген жекелеген функцияларды басқа қызметкерлерге тапсыру қажеттілігі туындайды.
Ұйымның көлемі мен құрылымына қарай, сапаны қамтамасыз ету бөлімшесінің басшысы немесе сапа бөлімшесінің басшысы бөлек тағайындалады. Осындай бөлімшелер бар болса, олардың 28, 29, 30 тармақтарында атап көрсетілген кейбір міндеттемелері сапаны бақылау басшысына және өндіріс басшысына ортақ болады, сондықтан жоғарғы басшылық рөлдер, міндеттер және өкілдіктердің белгіленуін қамтамасыз етеді.
2.6. Өкілетті тұлға әр өндірістік серияның тіркеу дерекнамасының талаптарына сәйкес дәрілік заттардың сапасын қамтамасыз етуге қажетті толық сапалы талдауға, сандық талдауға басқа да сынақтарға немесе тексеруге ұшырағанына кепілдік береді.
Өкілетті тұлға кез келген серия шығар алдында барлық қажетті операциялардың орындалғанын және әр серияның белгіленген талаптарға сай келетінін құжатпен растайды.
Өкілетті тұлғаның жоғары фармацевтикалық білімі, оқытылуы және өндірісте кемінде 3 жыл жұмыс өтілі болуы тиіс. Өкілетті тұлғаның химиялық, химия-технологиялық, химия-фармацевтикалық, биологиялық білімі болуына жол беріледі. Өкілетті тұлға дәрілік заттарды өндірушінің штатына кіреді және өндірушінің бірінші басшысына тікелей бағынады.
Өкілетті тұлға өзінің бағыныстылығы бойынша өндірістік бөлімшелердің басшыларына тәуелді емес.
Өкілетті тұлғаның міндеттері тек басқа Өкілетті тұлғаға беріледі.
2.7. Өндіріс басшысының міндеттерінде мыналар қамтылады:
1) талап деңгейіндегі сапаны қамтамасыз ету үшін құжаттамада бекітілген өндіріс сәйкестігін және өнімді сақтауды қамтамасыз ету;
2) өндірістік операцияларға қатысты нұсқаулықтарды бекіту, сондай-ақ олардың қатаң түрде орындалуын қамтамасыз ету;
3) өндірістік құжаттарға өкілеттілігі бар қызметкерлердің баға беруін және қол қоюын қамтамасыз ету;
4) өз бөлімшесіндегі орынжайлар мен құрылғылардың мамандандырылуын, күтімде ұсталуын, пайдаланылуын және техникалық қызмет көрсетуін қамтамасыз ету және кепілдеу;
5) тиісті валидация өткізілуін қамтамасыз ету және кепілдеу;
6) өз бөлімшесіндегі қызметкердің қажетті бастапқы және кейінгі үздіксіз оқытудан өткізілуін қамтамасыз ету және кепілдеу.
2.8. Сапаны бақылау бөлімшесі басшысының лауазымдық міндеттері мыналарды қамтиды:
1) егер ол мұны қажет деп санаса, бастапқы шикізат пен қаптама материалдарын, сонымен қатар аралық, буып-түйілмеген және дайын өнімді мақұлдау немесе қабылдамау;
2) барлық қажетті сынақтардың өткізілуін және тиісті жазбалардың бағалануын қамтамасыз ету;
3) спецификацияларды, сынамаларды іріктеу рәсімдерін, сынақ әдістемелерін және сапаны бақылауға қатысты басқа да рәсімдерді бекіту;
4) келісім-шарт бойынша сынақтар өткізуге тартылған мамандарды мақұлдау және оларға бақылау жүргізу;
5) өз бөлімшесіндегі орынжайлар мен құрылғылардың мамандандырылуын, күтімде ұсталуын, пайдаланылуын және техникалық қызмет көрсетуін қамтамасыз ету және кепілдеу;
6) тиісті валидация өткізілуін қамтамасыз ету және кепілдеу;
7) өз бөлімшесіндегі қызметкерлердің қажетті бастапқы және кейінгі үздіксіз оқытудан өткізілуін қамтамасыз ету және кепілдеу.
2.9. Өндірістің және сапаны бақылау бөлімшесі басшыларының және, қажет болса, сапаны қамтамасыз ету бөлімінің басшысы немесе сапа қызметі басшысының, әдетте, өнім сапасын қамтамасыз етуге қатысты, атап айтқанда, сапаны басқару жүйесінің әзірленуін, тиімді енгізілуін, жолға қойылуы мен мониторингін қамтитын ортақ немесе бірге орындайтын міндеттері болады.
Бұл міндеттер мыналарды қамтиды:
1) жазбаша рәсімдерді және басқа құжаттарды, соның ішінде оларға өзгеріс енгізуді келісу және бекіту;
2) өндірістік ортаға мониторинг және бақылау жасау;
3) кәсіпорындарда гигиеналық талаптардың қадағалануын бақылау;
4) үдерістер валидациясы;
5) қызметкерлерді оқыту;
6) бастапқы және қаптама материалдардың жеткізушілерін бекіту және мониторинг;
7) келісім-шарт бойынша жұмыстарды орындайтын ұйымдардың және GMP-мен байланысты басқа аутсорсинг қызметі жеткізушілерін бекіту және мониторинг;
8) материалдар мен өнімнің сақтау шарттарын белгілеу және қадағалау мониторингі;
9) жазбаларды сақтау;
10) GMP талаптарын қадағалау мониторингі;
11) өнім сапасына ықпал етуі мүмкін факторларды бақылау мақсатында сынамаларды (үлгілерді) тексеру, зерттеу және іріктеу;
12) басшылық тарапынан үдерістердің қызмет атқаруын, өнім сапасын және сапаны басқару жүйесін талдауға қатысу және тұрақты жақсартуға қолдау көрсету;
13) өз уақытындағы және тиімді ақпарат алмасу үдерісін қамтамасыз ету және сапаға қатысты өзекті мәселелерді тиісті деңгейдегі басшылық құрамына жеткізу.

 Оқыту
2.10. Өндіруші лауазымдық міндеттері өндірістік және қойма аймақтарында немесе бақылау зертханаларында болуды жүктейтін қызметкерлерді (техникалық және қызмет көрсететін мамандарды, сондай-ақ жинастырумен айналысатын қызметкерлерді қоса), сонымен бірге қызметі өнім сапасына ықпал етуі мүмкін басқа қызметкерлерді оқытып-үйретуді қамтамасыз етеді.
2.11. Сапаны басқару жүйесі және GMP теориясы мен қолдану практикасы қамтылатын негізгі оқытудан басқа, жұмысқа қабылданған әр қызметкер лауазымдық міндеттемелеріне сәйкес бастапқы оқытудан өтеді. Өндіруші қызметкерді үздіксіз сатылы оқытудан өткізіп, оның практикадағы тиімділігін жүйелі бағалайды. Қызметкерді оқыту тиісінше өндіріс басшысы немесе сапаны бақылау бөлімшесінің басшысы бекіткен оқыту бағдарламалары бойынша өткізіледі. Өндіруші оқыту өткізілгені туралы жазбаларды сақтайды.
2.12. Контаминация қауіп төндіретін аймақтарда, мысалы, таза аймақтарда немесе белсенділігі жоғары, уытты, жұқпа жұқтыратын немесе сенсибилизациялайтын заттармен жұмыс істейтін аймақтарда жұмыс істейтін қызметкер арнайы оқытудан өтеді.
2.13. Келушілер және (немесе) оқытудан өтпеген қызметкерлер өндіріс және сапаны бақылау аймақтарына жіберілмейді. Егер бұл мүмкін болмаса, олар алдын ала, атап айтқанда, қызметкерлерге қойылатын гигиеналық талаптар және қорғағыш киімді пайдалану бойынша нұсқауландырудан өтеді. Оларға қадағалау және ілесіп жүру ұйымдастырылады.
2.14. Оқыту кезінде фармацевтикалық сапа жүйесінің қағидаттары және оларды жақсарту түсінігі мен әрекеттері толық түсіндіріліп, талқыланады.
2.15. Кәсіпорында нақты бір өндірістің ерекшеліктерін ескере отырып, еңбек гигиенасы бойынша тиянақты бағдарламалар әзірленеді. Стандартда денсаулыққа, қызметкерлер гигиенасы мен киіну ережелерін қадағалауға қатысты рәсімдер баяндалады. Міндеттері өндіріс және бақылау аймақтарында болуды жүктейтін әр қызметкер бұл рәсімдерді түсінеді және қалтқысыз қадағалайды. Кәсіпорын басшылығы оқыту кезінде талқыланатын гигиена бойынша бағдарламаларды дамытуға атсалысады.
2.16. Жұмысқа қабылданған тұлғалар медициналық тексеруден өтеді. Өндіруші өнім сапасына ықпал ететін қызметкердің денсаулық жағдайы жөнінде өзінің хабардар болуын қамтамасыз ететін нұсқаулықтарды бекітеді. Бастапқы медициналық тексеруден кейін қызметкерлерге жүйелі сатылы медициналық тексерулер өткізіледі.
2.17. Өндіруші жұқпалы аурулары немесе денесінің ашық жерлерінде ашық зақымданулары бар тұлғалардың дәрілік заттар өндірісіне жіберілмеуін қамтамасыз ету шараларын қабылдайды.
2.18. Өндіріс аймақтарына кіретін тұлғалар осы аймақтарда орындалатын операцияларға сәйкес келетін қорғағыш киім киеді.
2.19. Өндіріс аймақтарында және қойма аймақтарында шылым шегуге, тамақтануға, сусын ішуге, сағыз шайнауға, сондай-ақ тағам өнімдерін, сусындарды, темекі өнімдерін және жеке дәрілік препараттарды сақтауға тыйым салынады. Өндіріс орынжайларында (аймақтарында) немесе өнім сапасына жайсыз әсерін тигізуі мүмкін басқа орындарда гигиеналық талаптарды бұзатын кел келген әрекетке жол берілмейді.
2.20. Қызметкердің ашық өніммен, сондай-ақ өніммен байланысқа түсетін құрылғының кез келген бөлігімен тікелей қолмен жанасуын болдырмау қажет.
2.21. Қызметкер қол жуу ережелерін меңгереді.
2.22. Осы Стандарттың қосымшасына сәйкес, өнімнің жекелеген түрлерінің өндірісіне, мысалы, стерильді дәрілік заттар өндірісіне қатысты арнайы талаптар қадағаланады.
 Кеңес берушілер
2.23. Кеңес берушілердің тиісті білімі, даярлығы және тәжірибесі немесе өздері кеңес беруге тартылатын қызмет мәселелері бойынша кез келген біліктері болуы тиіс. Осы кеңес берушілер ұсынатын қызмет түрлерінің және жеке деректерінің, тұрғылықты мекенжайының, біліктілігінің көрсетілуімен кеңес берушілер есебі жүргізіледі.

3

Орынжайлар және құрал-жабдықтар

 Қағидаты
Орын-жайлар мен құрылғыларды олар өткізілетін операцияларға сәйкес болатын сипатта орналастырады, жобалайды, салады, жабдықтайды және пайдаланады. Олардың орналасуы мен құрылысы қате кету қаупін жоққа тән азайтып, айқаспалы контаминацияны, шаң-тозаңның немесе ластың жиналуын және өнім сапасы үшін жайсыз факторлардың кез келгенін болдырмау мақсатында тиімді тазалау және қызмет көрсету мүмкіндігін қамтамасыз ету керек.

 Орын-жайлар. Жалпы талаптар
3.1. Орын-жайлардағы өндіріс ортасында, өндірісті қорғау шаралары түгел ескерілгенде, материалдардың немесе өнімнің контаминациялану қаупі аз болады.
3.2. Жөндеу мен қызмет көрсетудің өнім сапасына ешқандай қауіп төндірмейтініне кепілдік беріліп, орынжайлар тиянақты техникалық қызметпен қамтылады. Орынжайлар толық жазбаша нұсқаулықтарға сәйкес жиналады, тиісті жерлері зарарсыздандырылады.
3.3. Жарықтандыру, температура, ылғалдылық және желдету оларды өндіру мен сақтау кезінде өзара сәйкесті болады және дәрілік препараттарға да, құрылғылардың тиісті қызмет атқаруына да теріс (тікелей немесе жанама) әсерін тигізбейді.
3.4. Орынжайлар оларға жәндіктер немесе жануарлардың өтіп кетуінен барынша қорғалуы қамтамасыз етілетіндей сипатта жобаланады және жабдықталады.
3.5. Кіруге құқығы жоқ тұлғалардың орынжайларға кіруіне жол бермеу шаралары қабылданады. Өндіру, сақтау және сапаны бақылау аймақтары оларда жұмыс істемейтін тұлғалардың жүріп-тұруына пайдаланылмайды.

 Өндіріс аймағы
3.6. Өндірістік орынжайларды жобалау және пайдалану кезінде барлық дәрілік заттар үшін айқаспалы контаминацияға жол берілмейді. Айқаспалы контаминацияны болдырмау шаралары қауіптермен шамалас. Қауіптерді бағалау мен басқаруға сапа үшін қауіптерді басқару қағидаттары пайдаланылады. Қауіптің деңгейіне қарай, кейбір дәрілік заттардың айқаспалы контаминация мүмкіндігінің қаупін бақылау үшін өндіру және (немесе) қаптау операцияларына арнайы бөлінген орынжайлар және құрылғылар қажет болады.
Егер дәрілік зат қауіпті сипатта болса, өндіріс учаскелерін былайша бөлу қажет:
ұйымдастыру және (немесе) техникалық шаралармен талапқа сай бақыланбайды;
токсикологиялық бағалануының ғылыми деректерінде қауіпті тиісінше бақылау мүмкін екені расталмайды немесе
токсикологиялық бағалау жолымен алынған қалдық мөлшерлерінің сәйкесті шектерін валидацияланған талдамалық әдіспен қанағаттанарлық анықтау мүмкін болмайды.
Ары қарайғы нұсқаулар осы Стандартың 2 қосымшасына сәйкес медициналық қолдануға арналған дәрілік препараттарды және биологиялық (соның ішінде иммунобиологиялық) белсенді фармацевтикалық субстанцияларды, осы Стандарттың 3-қосымшасына сәйкес радиофармацевтикалық дәрілік заттарды өндірген кезде осы Стандарттың 5 тарауында келтірілген.
3.7. Орын-жайлардың жоспарлау шешімдері өндірістік операциялардың логикалық бірізділігіне және талап етілетін тазалық деңгейіне сәйкес келеді.
3.8.Жұмыс аймақтарын және өндірісішілік сақтау аймақтарын жоспарлау шешімдерінде өндіріс немесе бақылау кезінде айқаспалы контаминацияны болдырмау және өткізіп алу немесе кез келген сатының дұрыс орындалмау қаупін азайта түсу үшін құрылғылар мен материалдардың әртүрлі дәрілік препараттарды немесе олардың компоненттерін шатастыру қаупі болмайтындай бірізді және қисынды орналастырылуы қамтамасыз етіледі.
3.9. Егер бастапқы шикізат және бастапқы қаптау материалдары, аралық немесе буып-түйілмеген өнім өндіріс ортасының әсеріне ұшырамаса, ішкі беткейлер (қабырғалар, едендер және төбелер) тегіс, саңылаусыз және қиылыстарындағы сызаттарсыз болады, бөлшектер бөлмейді, сондай-ақ оңай әрі тиімді тазаланады және, қажет болса, зарарсыздандырылады.
3.10. Құбырлар, жарық беру аспаптары, желдеткіш қондырғылар және басқа да қызмет көрсету жүйелері олардың тазалануын қиындататын терең тұстары болмайтын сипатта жобаланып, орналастырылады. Өндіріс аймақтарының іші-сыртында қызметпен көрсету үшін оларға өту барынша мүмкін болады.
3.11. Құбыр ағындарына қосылу нүктелерінің сәйкесті көлемі болады және кері ағысты болдырмау құрылғыларымен жабдықталған. Ашық құю науаларынан мүмкіндігінше аулақ болады, бірақ егер олар қажет болса, тазалау мен заррасыздандыруды жеңілдету үшін олар терең болмайды.
3.12. Өндіріс аймақтарын тиімді желдетіп отыру керек; оларда өңдеуден өткен өнімге, өткізілген операцияларға және өндіріс аймағына сәйкес ауа параметрлерін (температура және, қажет жерлерінде ылғалдылық пен сүзілісті қоса) бақылау құралдары болады.
3.13. Бастапқы шикізатты өлшеу, әдетте, осы мақсатқа арналған бөлек орынжайда атқарылады.
3.14. Шаң-тозаң жиналған жағдайларда (мысалы, сынамаларды іріктеу, өлшеу, араластыру және өндіріс операциялары, құрғақ өнімді қаптау кезінде), айқаспалы контаминацияны болдырмау және оңай тазалау мақсатында арнаулы сақтандыру шаралары қабылданады.
3.15. Дәрілік препараттарды қаптауға арналған орынжайлар шатастыру немесе айқаспалы контаминацияны болдырмайтын сипатта арнайы жобаланған және орналасқан.
3.16. Өндірістік аймақтар, әсіресе, тұрақты көріністік бақылау жүргізілетін жерде жақсы жарықтандырылған.
3.17. Өндіріс үдерісіндегі бақылау, егер бұл технологиялық үдеріске қауіп төндірмесе, өндірістік аймақта жүргізіледі.

 Қойма аймақтары
3.18. Қойма аймақтары материалдар мен өнімдердің әртүрлі санаттарының: бастапқы шикізат пен қаптама материалдарының, аралық, буып-түйілмеген және дайын өнімнің, сондай-ақ карантинде тұратын, шығарылымға рұқсат етілген, қабылданбаған, қайтарылған немесе қайтарып алынған өнімнің рет-ретімен сақталуын қамтамасыз ететіндей жеткілікті сыйымдылықта салынады.
3.19. Қойма аймақтарын жобалау және жабдықтау кезінде тиісті сақтау шарттары қарастырылады. Қойма аймақтары таза және құрғақ болады, оларда талап деңгейіндегі температура сақталады. Егер арнаулы сақтау шарттары талап етілсе (мысалы, температура, ылғалдылық), онда олар қамтамасыз етіледі, тексеріледі және мониторинг өткізіледі.
3.20. Қабылдап алу және жөнелту орындарында шикізатты, материалдар мен өнімдерді ауа-райы жағдайларының әсерінен қорғау қамтамасыз етіледі. Қабылдап алу аймақтары шикізат пен материалдар салынған ыдысты қоймаға қояр алдында, қажет болса, тазалаудан өткізетіндей сипатта жобаланып, жабдықталған.
3.21. Егер карантин режимі өнімдерді әр бөлек аймақтарда сақтаумен қамтамасыз етілсе, бұл аймақтардың нақты аталымдары болады, ал оларға кіру осындай құқық берілген қызметкерге ғана рұқсат етіледі. Физикалық карантинді ауыстыратын кез келген басқа жүйе баламалы қауіпсіздікті қамтамасыз етеді.
3.22. Бастапқы шикізаттың сынамаларын іріктеуге арналған бөлек аймақ болады. Егер сынамаларды іріктеу сақтау аймағында атқарылса, онда ол контаминацияны немесе айқаспалы контаминацияны болдырмайтындай сипатта өткізіледі.
3.23. Қабылданбаған, қайтарып алынған немесе қайтарылған шикізат, материалдар немесе өнімдерді сақтау үшін оқшауланған аймақтар қарастырылады.
3.24. Жоғары белсенді заттар және дәрілік препараттар қауіпсіз және қорғалған аймақтарда сақталады.
3.25. Баспаланған қаптама материалдарының қауіпсіз және сенімді сақталуына ерекше көңіл бөлінеді, өйткені олар дәрілік препараттың қойылған талаптарға сәйкестігін қамтамасыз ету үшін қатерлі шекте болып саналады.

 Сапаны бақылау аймақтары
3.26. Сапаны бақылау зертханалары өндірістік аймақтардан бөлек болады. Бұл биологиялық және микробиологиялық дәрілік препараттарды және бірінен бірі ажыратылған радиоизотоптарды бақылау зертханалары үшін ерекше маңызды.
3.27. Бақылау зертханалары оларда жүргізілетін жұмыстарға қойылатын талаптарға сәйкес сипатта жобаланған. Олардың шатастыру мен айқаспалы контаминацияға жол бермеуге жеткілікті ауданы болады. Үлгілер мен жазбаларды сақтауға тиісті және қолайлы аудандар бөлінеді.
3.28. Тербелістен, электромагниттік өрістерден, ауа ылғалдылығынан қорғауды қажет ететін сезімтал аспаптар үшін бөлек бөлмелер қарастырылады.
3.29. Негізгі талаптар спецификалық заттармен, мысалы биологиялық немесе радиобелсенді материалдармен жұмыс жүргізілетін зертханаларға қойылады.

 Қосалқы аймақтар
3.30. Демалу және ас ішу бөлмелері басқа аймақтардан бөлек орналасқан.
3.31. Киім ауыстыруға арналған орынжайлар, дәретханалар мен кәріз кабиналарына кіру ыңғайлы болу керек; оларды жоспарлау және көлемдері қызметкерлер санына сәйкес болуы тиіс. Дәретханалардың өндіріс немесе қойма аймақтарымен іргелес салынуына жол берілмейді.
3.32. Шеберханалар, мүмкіндігінше, өндіріс аймақтарынан бөлек орналасады. Егер қосалқы бөлшектер мен құралдарды өндірістік аймақта сақтап қойған жағдайда, олар осы мақсатта көзделген бөлмелерде немесе бекітіп жабылатын жәшіктерде ұсталады.
3.33. Виварийлер басқа аймақтардан жақсы оқшауланады, бөлек кіру есігімен (жануарлар жаққа өту) және ауа ағынының жекелеген жүйелерімен қамтылады.

 Құрал-жабдықтар
3.34. Өндірістік құрылғылардың құрылымы, құрастырылуы және техникалық қызмет көрсету тәртібі оның мақсатына сәйкес болады.
3.35. Құрылғыны жөндеу мен техникалық қызмет көрсетуі бойынша жүргізілетін жұмыстар өнім сапасына ешбір қауіп төндірмейді.
3.36. Өндірістік құрылғының құрылымы оны оңай және мұқият тазалауға мүмкіндік береді. Тазалау толық жазылған жазбаша нұсқаулықтарға сәйкес жүргізіледі, құрылғы тек таза және құрғақ күйде сақталады.
3.37. Жууға және тазалауға арналған мүлік ол контаминация көзі болмайтындай сипатта таңдалып, пайдаланылады.
3.38. Құрылғы қандай да бір қателесу немесе контаминация қаупінің туындауына жол берілмейтін сипатта орнатылады.
3.39. Өндірістік құрылғы өнімге еш қауіп төндіре алмайды. Өніммен байланыстағы өндірістік құрылғының бөліктері онымен реакцияға түспейді, өнімнің сапасына ықпал етіп, қандай да бір қауіп төндірмейтіндей дәрежеде затты бөліп шығармайды немесе сіңірмейді.
3.40. Таразылардың және басқа өлшеу құралдарының дәлдігі мен жұмыс диапазоны олар пайдаланылатын өндірістік және бақылау операцияларына сәйкес болады.
3.41. Таразылардың және басқа өлшеу құралдарын, тіркелген және бақылау аспаптарын калибрлеу мен тексеру тиісті әдістермен белгілі бір жүйелілікте жүргізіледі. Осындай сынақтардың жазбалары ресімделеді және сақталады.
3.42. Стационарлық құбырлардың, оның бойымен өтетін заттардың, ал егер қажет болса, ағын бағыттары көрсетілетін нақты таңбасы болады.
3.43. Тазартылған суға, инъекцияға арналған суға (дистилляцияланған, жете иондалған) және, қажет болса, басқа да суларға арналған құбырларды микробты контаминация шектері және одан асырылған жағдайда қабылданатын шаралар көрсетілген жазбаша нұсқаулықтарға сәйкес санитарлық өңдеуден өткізу керек.
3.44. Бұзылған құрылғы, мүмкіндігінше, өндірістік аймақтардан және сапаны бақылау аймақтарынан шығарылады немесе, ең болмаса, істен шыққанын білдіретін нақты таңба түсіріледі.

4

Құжаттама

 Қағидаты
Тиісті құжаттама сапаны қамтамасыз ету жүйесінің ажырамайтын бөлігін құрайды және осы Стандартға сәйкес жұмыс істеудің шешуші элементі болып табылады. Өндірушінің сапаны басқару жүйесінде пайдаланылатын құжаттама мен ақпарат тасығыштардың әр алуан түрлері нақты белгіленеді. Құжаттама әр алуан түрлерде, соның ішінде қағаз, электрондық немесе фотографиялық тасығышта болады. Қолданылатын құжаттама жүйесінің басты мақсаты дәрілік препараттар сапасының барлық аспектілеріне тікелей немесе жанама ықпал ете алатын барлық қызметті жолға қою, басқару, бақылау және тіркеу болып табылады. Әртүрлі үдерістер мен қандай да бір бақылаудың бағалануын тиісті құжат жүзінде ресімдеуге қосымша, сапаны басқару жүйесі олардың тұрақты қадағалануын көріністеуге болатындай түсінігі ортақ талаптарға ықпал етеді.
Осы Стандарттың талаптарын орындауға және олардың қадағалануын тіркеуге арналған құжаттаманың екі негізгі түрі бар: регламенттеуші – нұсқаулықтар, нұсқаулар, талаптар және тіркеуші – жазбалар, есептер. Құжаттың түріне қарай, құжат жүзінде ресімдеудің талапқа сай тиісті практикасы қолданылады.
Құжаттардың дәлдігі, тұтастығы, қолжетімділігі мен нақтылығы қамтамасыз етілетін тиісті бақылау енгізіледі. Регламенттеуші құжаттар жазбаша түрде қолжетімді және қателері болмайды. "Жазбаша түрде" түсінігі деректер оқылатын түрде алынатын ақпарат тасығыштарда жазылған немесе құжатталған дегенді білдіреді.

 GMP құжаттамасы
Өндірістік алаңның дерекнамасы – осы Стандарттың талаптарына қатысы бар өндірушінің қызметі сипатталған құжат.
Регламенттеуші құжаттар типтері (нұсқаулар және талаптар):
Спецификациялар: өндіріс кезінде пайдаланылатын немесе алынатын бастапқы және қаптама материалдары мен өнімдер сәйкес болуы тиіс толық талаптар баяндалған құжаттар. Олар дәрілік препараттар сапасын бағалауға негіз болады.
Өндірістік рецептуралар, технологиялық нұсқаулар, қаптама нұсқаулықтары, сынақтар әдістемесі - барлық пайдаланылатын бастапқы шикізат, құрылғы және компьютермен жабдықталған жүйелер (олар бар болса) жөнінде толық ақпарат баяндалатын құжаттар; оларда технологиялық үдерістерді жүзеге асыру, қаптама, сынамаларды іріктеу және сынақтар өткізу бойынша барлық нұсқаулықтар мазмұндалады. Қолданылатын жерлерде өндіріс үдерісіндегі барлық бақылау нүктелері, сонымен бірге қолайлылық критерийлерімен бірге пайдаланылатын үдерістік-талдамалық технологиялар көрсетіледі;
Рәсімдер немесе стандартты операциялық рәсімдер (әріқарай - СОР): белгілі бір операцияларды орындау талаптары баяндалатын құжаттар.
Хаттамалар - жекелеген операцияларды өткізу және тіркеу талаптары баяндалатын құжаттар;
Техникалық келісімдер - бейтарап ұйымдар (аутсорсинг) орындайтын жұмыстарға қатысты тапсырыс берушілер мен орындаушылар арасында жасалған келісімдер.
Тіркеу құжаттарының типтері: жазбалар мен есептер:
Жазбалар - нұсқаулықтарға сәйкестігі дәлелденетін әртүрлі әрекеттердің, мысалы, іс-шаралардың, оқиғалардың, тексерулердің орындалғаны расталатын; өндірілген сериялар үшін өнімнің таратылуын қоса, оның әр сериясының тарихы баяндалатын айғақтар. Жазбаларда басқа жазбаларды түсіруге пайдаланылатын бастапқы деректер мазмұндалады. Электрондық жазбалар жағдайында орнатылған пайдаланушылар бастапқы ретінде қандай деректерді пайдалануға болатынын айқындайды. Сапасына қатысты шешімдер негізделетін деректердің бәрі, ең болмаса, бастапқы деректер ретінде белгіленеді. Нақты бір серияға қатысты жазбаларды серияның дерекнамасына жинақтауға болады.
Талдау сертификаттары - белгіленген спецификацияға сәйкестігін бағалаумен бірге, өнім үлгілерінің немесе материалдарының сынақтық нәтижелер түйіндемесі баяндалатын құжаттар, төлқұжаттар, талдама парақтары, басқа да құжаттар.
Есептер - нәтижелермен, қорытындылармен және нұсқаулармен бірге нақты тапсырмалардың, жобалардың немесе тексерулердің орындалуымен қатар жүретін құжаттар.

 Құжаттаманы басқару
4.1. Құжаттардың барлық түрлері белгіленеді және олар қадағаланады. Талаптар ақпарат тасығыштардың әр алуан түрлеріндегі құжат нысандарының бәріне тең шамада қолданылады. Түсінікті, тиісінше құжат жүзінде ресімделген, валидацияланған және талапқа сай бақыланатын кешенді құжаттама жүйесі болу қажет. Құжаттар аралас нысандарда, мысалы, кейбір элементтері электронды түрде, ал басқалары қағаз тасығышта жүргізіледі. Аралас та, бір типтес те жүйелер үшін құжаттардың түпнұсқаларына, ресми көшірмелерге, деректер мен жазбаларды өңдеуге қатысты басқару құралдары және өзара байланыс орнатылады. Шаблондар, нысандар және бастапқы құжаттар сияқты электронды құжаттарға қатысты тиісті басқару құралдары енгізіледі. Сақтау мерзімінің ішінде жазбалардың тұтастығын қамтамасыз етуді бақылауға арналған тиісті шаралар бар.
4.2. Құжаттар мұқият әзірленеді, даярланады, келісіледі және таратылады. Түріне қарай, олар зерттелген препарат, тіркеу дерекнамасы, сондай-ақ өндіріске лицензия алу үшін тапсырылатын құжаттар спецификациясының тиісті бөліктерінің талаптарына жауап береді. Жұмыс құжаттарын алу мақсатында түпнұсқалық құжаттар көшірмесін жасағанда көшіру кезінде қандай да бір қателік жіберуге жол берілмейді.
4.3. Регламенттеуші құжаттарды қол қою құқығы бар тұлғалар бекітеді және күнін көрсетіп, қол қояды. Құжаттар мазмұны біртектес, құжаттардың ерекше сәйкестендірілу және іске енгізілу күні көрсетіледі.
4.4. Регламенттеуші құжаттар олардың тексерілу қарапайымдылығын қамтамасыз ететін қисынды құрылымы болады. Құжаттар мазмұнының стилі олардың болжамды пайдаланылуына сәйкес келеді. Стандартты операциялық рәсімдер, жұмыс нұсқаулары мен әдістемелері олардың орындау міндеттілігі көзделетін нысанда жазылады.
4.5. Сапаны басқару жүйесі аясындағы құжаттарды ұдайы қайта қарап, өзектілендіріп отыру керек, ескірген нұсқаларын пайдалануға тыйым салынады.
4.6. Құжаттар қолжазба түрінде ресімделмейді, дегенмен, егер құжатқа қолмен жазылған деректерді енгізу тәжірибеде бар болса, ондай жазбаларға жеткілікті орын бөлінеді.

 Тиісті құжаттық ресімдеу қағидасы
4.7. Қолмен жазылған жазбалар енгізілген деректерді өшіруге болмайтындай анық және түсінікті түсіріледі.
4.8. Әр әрекетті орындау кезінде дәрілік препараттар өндірісіне қатысты барлық маңызды қызметті қадағалауға болатындай жазбалар жүргізіледі.
4.9. Құжатқа енгізілген кез келген өзгеріске қол қойылады және күні көрсетіледі; өзгеріс бастапқы ақпараттың оқылуына мүмкіндік береді. Тиісті жерінде өзгерістің себебі көрсетіледі.

 Құжаттарды сақтау
4.10. Өндіріс қызметінің әрбір түріне қандай жазбаның қатыстылығы және оның қай жерде екені анық белгілену керек. Сақтау мерзімі бойына жазбаның тұтастығын қамтамасыз ету үшін тиісті жағдайларда валидацияланған сенімді бақылау шаралары қамтамасыз етіледі.
4.11. Қандай мерзімнің ұзағырақ екеніне қарай, осы серияның жарамдылық мерзімі өткен соң бір жыл бойы немесе, Өкілетті тұлға серияның таратылуына рұқсат бергеннен кейін кемінде бес жыл бойы сақталуы тиіс сериялар құжаттамасына ерекше талаптар қойылады. Клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар үшін серия құжаттамасы осы серия пайдаланылған соңғы клиникалық зерттеулер аяқталғаннан кейін немесе ресми тоқтатылған соң бес жыл сақталады. Дәрілік препараттардың спецификалық түрлеріне қойылатын заңнамалық талаптарда (мысалы, ең қазіргі замандық емдеу түрлеріне арналған жоғары технологиялық дәрілік препараттар) белгілі бір құжаттарды сақтаудың ұзағырақ мерзімдері белгіленеді.
4.12. Басқа құжаттама түрлері үшін сақтау мерзімі құжаттама ілеспелі жүргізілетін қызмет түрлеріне байланысты болады. Тіркеу дерекнамасындағы ақпаратты растайтын бастапқы деректер қамтылатын қатер шегіндегі құжаттаманы (мысалы, валидацияға немесе тұрақтылыққа қатысты) тіркеу куәлігі әрекет ететін мерзім бойына сақтау қажет. Егер деректер жаңа деректердің толық жиынтығымен ауыстырылған болса, белгілі бір құжаттаманы (мысалы, валидация немесе тұрақтылық бойынша есептермен ілеспелі жүретін бастапқы деректер) жоюға болады. Осындай әрекеттердің негіздемесі құжат жүзінде ресімделуі тиіс. Бұл орайда серия құжаттамасын сақтауға қойылатын талаптарды ескеру қажет, мысалы, үдеріс валидациясына қатысты деректер жағдайында ілесе жүретін бастапқы деректерді осы валидациялық зерттеулер деректерінде шығарылымға рұқсат берілуі расталған барлық серия құжаттамасындағы уақыт бойына сақтайды.
Келесі бөлімшелерде қажетті құжаттардың үлгілері келтірілген. Сапаны басқару жүйесінде өнімнің сапасына кепілдік беріге және пациенттің қауіпсіздігіне қажетті барлық құжаттар сипатталады.

 Спецификациялары
4.13. Күнінің көрсетілуімен бастапқы және қаптама материалдары мен дайын өнімнің тиісті үлгіде бекітілген спецификациялары қолданыста болады.

 Бастапқы және қаптау материалдарының спецификациялары
4.14. Бастапқы материалдардың және бастапқы немесе баспалы қаптама материалдарының спецификацияларында мыналар бар:
1) материалдар сипаттамасы, мыналарды қамтумен:
атауы және ішкі коды;
олар болған кезде, фармакопеялық мақалаға немесе басқа нормативтік құжаттамаға немесе нормативтік құжатқа сілтемелер;
бекітілген жеткізушілердің және, егер бұл мүмкін болса, бастапқы және қаптама материалдар өндірушісінің атауы;
баспа материалдарының үлгісі;
2) сынамаларды іріктеу және сынақтар өткізу жөніндегі нұсқаулықтар;
3) рұқсатты шектері көрсетілетін сандық және сапалық көрсеткіштер;
4) сақтау шарттары және сақтандыру шаралары;
5) жарамдылық мерзімі немесе қайта бақылауға дейінгі ең ұзақ сақтау мерзімі.
 Аралық және буып-түйілмеген өнімнің спецификациялары
4.15. Аралық және буып-түйілмеген өнімнің спецификациялары қатер шегіндегі сатыларында немесе оларды сатып алу мен жөнелту кезінде қолда болады. Бұл спецификациялар, тиісінше, не бастапқы шикізаттың, не дайын өнімнің спецификацияларына ұқсас болады.

 Дайын өнімнің спецификациялары
4.16. Дайын өнімнің спецификацияларында мына деректер қамтылады:
1) дәрілік препараттың атауы және коды (қажет болса);
2) құрамы немесе сәйкесті құжатқа сілтеме;
3) дәрілік түрінің сипаттамасы және қаптамасы туралы толық мәліметтер;
4) сынамаларды іріктеу және сынақтар өткізу жөніндегі нұсқаулықтар немесе сәйкесті құжатқа сілтеме;
5) рұқсатты шектері көрсетілетін сандық және сапалық көрсеткіштері;
6) сақтау шарттары және пайдалану кезіндегі ерекше сақтандыру шаралары (қажет болса);
7) сақтау мерзімі.

 Өндірістік рецептура және технологиялық нұсқаулықтар
Өндірілген әр дәрілік препараттың және әр серия көлемінің бекітілген жазбаша өндірістік рецептурасы мен технологиялық нұсқаулықтары болады.
4.17. Өндірістік рецептурада мыналар қамтылады:
1) спецификациясына сәйкес кодына сілтеме берілуімен дәрілік препараттың атауы (егер қолданымда болса);
2) дәрілік түрінің сипаттамасы, препараттың дозалануы және серия көлемі;
3) әрқайсысының санының көрсетілуімен, пайдаланылатын барлық бастапқы материалдар; сондай-ақ технологиялық үдеріс барысында жойылып кетуі мүмкін кез келген зат көрсетіледі;
4) рұқсатты шектерінің көрсетілуімен дайын өнімнің күтілетін нәтижесі және сәйкесті аралық өнімдердің мүмкін болатын нәтижелері.
4.18. Технологиялық нұсқаулықтарда мазмұндалады:
1) үдеріс атқарылатын орын туралы және осы орайда пайдаланылатын негізгі құрылғы жөніндегі деректер;
2) қатер шегіндегі құрылғыны даярлауға пайдаланылатын әдістер немесе әдістерге сілтемелер (мысалы: тазалау, құрастыру, калибрлеу, стерилизация);
3) құрылғы мен жұмыс орнының құжаттар мен материалдардың жоспарланған үдерісіне керек емес алдыңғы өнімнен босатылғанын тексеру жөніндегі, сонымен қатар құрылғының тазалығын және оның келесі үдеріске даярлығын тексеру жөніндегі нұсқаулықтар;
4) сатылардан кейінгі толық технологиялық нұсқаулықтар (мысалы: материалдарды тексеру, алдын ала өңдеу, шикізатты жөнелту тәртібі, үдерістің қатер шегіндегі параметрлері (уақыт, температура);
5) рұқсатты шектерінің көрсетілуімен өндіріс үдерісіндегі бақылаудың барлық түрлері жөніндегі нұсқаулықтар;
6) қажет болса, осы талап қойылатын ыдысын, таңбалануын және арнаулы сақтау шарттарын қоса, буып-түйілмеген өнімді сақтауға қойылатын талаптар;
7) қадағалауға жататын барлық айрықша сақтандыру шаралары.

 Қаптамасына қатысты нұсқаулар
4.19. Әр дәрілік препаратқа, көлеміне және қаптама типіне арналған қаптама жөніндегі нұсқаулықтары болады. Оларда мына мәліметтер қамтылады немесе оларға сілтемелер болады:
1) буып-түйілмеген өнім мен дайын өнімнің серия нөмірін қоса, дәрілік препараттың атауы;
2) оның дәрілік түр сипаттамасы және дозалануы (тиісті жерінде);
3) даналары, масса бірліктері немесе көлемі өрнектелген түпкілікті қаптамадағы дәрілік препарат саны;
4) әр қаптама материалының спецификацияларына қатысты код немесе нөмірдің көрсетілуімен, олардың сандарын, көлемдерін және типтерін қоса, барлық қажетті қаптама материалдарының толық тізбесі;
5) тиісті жерінде, сәйкесті баспалы қаптама материалдарының үлгісі немесе көшірмесі және өнімнің серия нөмірі мен жарамдылық мерзімінің түсірілген орнын көрсететін үлгілер;
6) құрылғы мен жұмыс орнының қаптамаға қатысты жоспарланған операцияларға (желіні тазалау) керек емес алдыңғы өнімнен, құжаттар мен материалдардан бос екенін тексеру, сонымен қатар құрылғының тазалығын және оның келесі үдеріске дайындығын тексеру талаптары;
7) жұмыс басталар алдында қаптама желісінің тазартылғанына кепілдік беретін қаптама мен құрылғы аймақтарын мұқият тексеруді қамтитын қадағалануға тиісті арнаулы сақтандыру шаралары;
8) барлық негізгі қосалқы операцияларымен және пайдаланылатын құрылғысымен бірге қаптау үдерісінің сипаттамасы;
9) сынамаларды іріктеу және рұқсатты шектері жөніндегі нұсқаулармен бірге өндіріс үдерісін бақылаудың толық сипаттамасы.
Ережелерді нақтылайтын басқа да құжаттар, өндіріс рецептурасы мен технологиялық нұсқаулықтар қосымша әзірленеді.

 Серия өндірісі бойынша жазбалар
4.20. Әр өндіріс сериясында серия өндірісіне қатысты жазбалар сақталады.
Олар бекітілген нұсқаулықтардың сәйкесті бөлімдеріне: өндіріс рецептурасы мен технологиялық нұсқаулықтарға негізделеді және мынадай ақпараты болады:
1) өнімнің атауы және серия нөмірі;
2) технологиялық үдерістің, сондай-ақ негізгі аралық сатылардың басталу және аяқталу күні мен уақыты;
3) әрбір негізгі технологиялық операция операторының (-ларының) және, қажет болса, осы операциялардың әрқайсысын тексерген тұлғаның тегі (тектері) (аты-жөндері);
4) серия нөмірі және (немесе) талдамалық бақылау нөмірі, сондай-ақ бастапқы материалдардың әр түрінің іс жүзінде өлшенген мөлшері (серия нөмірін және қосылған кері генерацияланған немесе қайта өңделген кез келген материал саны);
5) іске қатысты кез келген технологиялық операция немесе кез келген әрекет, сондай-ақ негізгі пайдаланылған құрылғы туралы мәліметтер;
6) орындаушылары мен алынған нәтижелері көрсетілген өндіріс үдерісін бақылауға қатысты жазбалар;
7) өндірістің әртүрлі сатыларындағы өнімнің нәтижесі;
8) технологиялық нұсқаулықтардан кез келген ауытқуға қол қойылған рұқсатымен айрықша мәселелер туралы толық мәліметтер;
9) технологиялық үдеріске жауапты тұлғаның күнін көрсетумен қол қоюы.
Егер валидацияланған үдеріске тұрақты мониторинг жасалып, бақыланып отырса, автоматты жасалған есептер сәйкестігі жөніндегі қысқа түйіндемемен және спецификациядан ауытқулар (шегіністер) туралы есептермен шектелуі мүмкін.

 Серия қаптамасы бойынша жазбалар
4.21. Әр өндіріс сериясында немесе серия бөлімінде серия қаптамасына қатысты жазбалар сақталады. Олар қаптама жөніндегі нұсқаулықтардың сәйкесті бөлімдеріне негізделеді.
Серия қаптамасына қатысты жазбаларда келесі деректер қамтылады:
1) дәрілік препараттың атауы және серия нөмірі;
2) қаптамаға қатысты операциялар жасалған күн (күндер) және уақыт;
3) әрбір негізгі технологиялық операция операторының (-ларының) және, қажет болса, осы операциялардың әрқайсысын тексерген тұлғаның тегі (тектері) (аты-жөндері);
4) өндіріс үдерісін бақылау нәтижелері қамтылатын қаптама нұсқаулықтарына дәлдігі мен сәйкестігін тексеру жазбалары;
5) пайдаланылған құрылғыға және қаптама желілеріне сілтемелерді қоса, жасалған қаптау операциялары туралы толық мәліметтер;
6) тиісті жеріне серия нөмірі, жарамдылық мерзімі және басқа да қосымша таңбалау деректері түсірілген үлгілерде қоса, пайдаланылған баспалы қаптама материалының үлгілері;
7) қаптама нұсқаулықтарынан кез келген ауытқуға қол қойылған рұқсатымен айрықша мәселелер немесе әдеттен тыс оқиғалар туралы толық мәліметтер;
8) сәйкесті теңгерім құрастыруға арналған барлық баспалы қаптама материалдарының және берілген, пайдаланылған, жойылған немесе қоймаға қайтарылған буып-түйілмеген өнімнің саны және нөміріне немесе атауына сілтеме, сондай-ақ дайын өнімнің саны. Қаптау үдерісіндегі сенімді электрондық бақылау осындай ақпараттың енгізілмеуіне негіз болып табылады.
9) қаптау үдерісіне жауапты тұлғаның күнін көрсетіп қойған қолы.

 Қабылдау
4.22. Бастапқы материалдардың әр түрінің (соның ішінде буып-түйілмеген, аралық немесе дайын өнімнің), сондай-ақ бастапқы, екінші және баспалы қаптама материалдарының әр жеткізілімін қабылдап алуға жазбаша рәсімдер мен растау жазбалары қолданылады.
4.23. Қабылдап алу жазбаларында мыналар қамтылады:
1) жүкқұжаттағы және ыдыстағы материалдың атауы;
2) материалдың зауыт ішіндегі атауы және (немесе) коды (егер ол а) тармағы бойынша атауынан ерекшеленсе);
3) қабылдап алу күні;
4) жеткізушінің атауы және өндірушінің атауы;
5) өндіруші сериясының нөмірі немесе код нөмірі;
6) алынған материалдардың жалпы саны және қаптама бірліктерінің саны;
7) қабылдап алудан кейін берілген серия нөмірі;
8) кез келген елеулі ескертулер.
4.24. Бастапқы, қаптама және, егер қажет болса, басқа материалдарды зауытішілік таңбалау, карантин және сақтау бойынша жазбаша рәсімдер қолданыста болады.

 Сынамаларды іріктеу
4.25. Материал контаминациясына немесе оның сапасының кез келген нашарлауына жол бермеу үшін пайдаланылған әдістер мен құрал-жабдық, іріктелетін мөлшерлері және қадағалауға жататын кез келген сақтандыру шаралары жөнінде мәліметтері бар сынамаларды іріктеуге қатысты жазбаша рәсімдер қолданыста болады.

 Сынақтар жүргізу
4.26. Пайдаланылған әдістер мен құрал-жабдық көрсетілетін өндірістің әртүрлі сатыларында материалдар мен өнімдер үлгілерін сынаудың жазбаша әдістемелері қолданыста болады. Өткізілген сынақтар құжат жүзінде ресімделеді.

 Басқалар
4.27. Материалдар мен өнімдердің шығарылу тәртібін және ауытқуларын, атап айтқанда, дайын өнім шығарылымына Өкілетті тұлға (-лар) берген рұқсаттың берілуін айқындайтын жазбаша рәсімдер қолданыста болады. Барлық жазбалар Өкілетті тұлғаның қарауында болады. Қатер шегіндегі деректерге қатысты арнаулы бақылаулар мен кез келген өзгерістерді ақпарлау жүйесі енгізілген.
4.28. Өнімнің әр сериясы таратылғанда, осы серияны қайтарып алу қажет болған жағдайда жеңілдету мақсатындағы жазбалар жүргізіліп, сақталады.
4.29. Төмендегілерге байланысты, тиісті жерлерінде, жазбаша мазмұндалған саясаттар, қағидаттар, рәсімдер, жоспарлар, хаттамалар, есептер және оларға қатысты қабылданған әрекеттер немесе жасалған қорытындылардың жазбалары қолданыста болады:
үдерістерді, құрылғылар мен жүйелерді валидациялау және мамандандыру;
құрылғыны құрастыру және калибрлеу;
технологияларды ауыстыру;
техникалық қызметпен қамту, тазалау және зарарсыздандыру;
қызметкерлер, қол қою үлгілері бар тұлғалар тізімдерін қоса, оларды GMP Стандартына, техникалық мәселелерге, киім ауыстыруға және гигиеналық талаптарға оқыту, сондай-ақ оқыту тиімділігін тексеру;
өндіріс ортасына мониторинг өткізу;
зиянкестердің пайда болуы мен таралуына бақылау орнатуға бағытталған іс-шаралар;
шағымдар;
өнімді қайтарып алулар;
өнімді қайтарулар;
өзгерістерді бақылау;
ауытқулар мен сәйкессіздіктерді тексеру;
GMP Стандартының талаптарына (сәйкестікке) жүргізілетін ішкі сапа аудиті;
қажет болса, жазбаларды қорытындылау (мысалы, өнімнің сапасына шолу);
жеткізушілерге аудит жүргізу.
4.30. Өндірістік және бақылау-талдамалық құрылғының негізгі бірліктерін пайдалану жөніндегі нақты нұсқаулықтар қолданыста болады.
4.31. Ең маңызды немесе қатер шегіндегі технологиялық және бақылау-талдамалық құрылғылар үшін, сондай-ақ өнім өндірілген орынжайларға арналған тіркеу журналдарын жүргізу қажет. Бұл журналдарда осы орынжайларды, құрылғылар мен әдістерді кез келген пайдалану, калибрлеу жүргізу, техникалық қызметпен қамту, тазалау немесе жөндеу, осы жұмыстарды орындаған тұлғалардың және күнінің көрсетілуімен хронологиялық тәртіпте тіркеледі.
4.32. Сапаны басқару жүйесінің аясында құжаттар есебі жүргізіледі.

5

Өндіріс

 Қағидаты
Технологиялық операциялар нақты белгіленген рәсімдер бойынша атқарылады, талап деңгейінде өнім алу үшін осы Стандартға жауап береді және өндіріске берілген лицензияға және тіркеу дерекнамасына сәйкес болады.

 Жалпы талаптар
5.1. Өндіріс үдерісін білікті қызметкер атқарады және бақылайды.
5.2. Материалдармен және өніммен жасалатын қабылдап алу және карантин, сынамаларды іріктеу, сақтау, таңбалау, өндіріске тапсыру, технологиялық үдеріс, қаптау және тарату сияқты әрекеттердің бәрі жазбаша СОР немесе нұсқаулықтарға сай атқарылады, құжат жүзінде ресімделеді.
5.3. Жеткізілімнің тапсырысқа сәйкестігін кепілдеу үшін келіп түскен материалдар түгел тексеріледі. Қажетті ақпараттың көрсетілуімен ыдыс тазаланады (қажет болса) және таңбаланады.
5.4. Ыдыс пен қаптаманың бүліну деректері және материалдар сапасына жайсыз ықпал етуі мүмкін кез келген басқа кінәраттар тексеріледі, құжат жүзінде ресімделеді, ал олар жөніндегі ақпарат сапаны бақылау бөлімшесіне жолданады.
5.5. Келіп түскен материалдар мен өндірілген дайын өнім бөлек сақтау қағидасы бойынша немесе ұйымдастыру шаралары ретінде қолданылатын карантинге шұғыл салынады, ал онда пайдалануға немесе таратуға рұқсат алынғанша болады.
5.6. Сатып алынған аралық және буып-түйілмеген өнімді қабылдап алу бастапқы материалдар үшін қолданылатын Стандартға сәйкес жүргізіледі.
5.7. Барлық материалдар мен өнімдер өндіруші жолға қойған, белгілі бір тәртіптегі, сериялары бойынша бөлу мен қоймадағы қорларды пайдаланудың белгіленген кезектілігін қамтамасыз ететін тиісті жағдайларда сақталады.
5.8. Рұқсатты шектерінде айырмашылық жоқ екеніне көз жеткізу үшін нәтижелер мен материалдық теңгерімге тексеру жүргізіледі.
5.9. Шатастыру немесе айқаспалы контаминация қаупі болмайтын жағдайларды қоспағанда, бір ғана сол орынжайда әртүрлі өнімдермен бір мезгілдегі немесе бірізді операцияларды өткізуге жол берілмейді.
5.10. Өнім және материалдар өндірістің барлық сатыларында микробтық және басқа контаминациядан қорғалады.
5.11. Құрғақ материалдармен және өніммен жұмыс істегенде шаң-тозаңның түзілуі мен таралуын болдырмау үшін айрықша сақтандыру шараларын қабылдау қажет. Бұл белсенділігі жоғары және сенсибилизациялаушы заттармен жұмыс істегенде ерекше маңызды.
5.12. Бүкіл өндіріс үдерісінің уақыты ішінде барлық пайдаланылған материалдар, буып-түйілмеген өнімге арналған ыдыс, құрылғылардың негізгі бірліктері, қажет болса, орынжайлар заттаңбалармен немесе басқа да тәсілмен таңбаланып, өндірілген өнім немесе өңделетін материалдар, сондай-ақ олардың дозалануы (тиісті жерінде) және серия нөмірі көрсетіледі. Қолайлы болатын тұстардағы ондай таңбалау кезінде технологиялық үдеріс сатысы көрсетіледі.
5.13. Контейнерлерге, құрылғыға немесе орынжайларға бекітілген заттаңбалар айқын, түсінікті, кәсіпорын бекіткен нысанда болады. Заттаңбалардағы ақпаратқа қосымша ретінде статусын көрсету үшін (мысалы: карантинде, қабылданған, қабылданбаған, таза және т.б.) түс түрін пайдаланудың көп пайдасы бар.
5.14. Бір аймақтан екіншісіне өнімді тасымалдағанда қолданылатын құбырлар мен құрылғының басқа бөліктерін жалғастырудың дұрыстығы бақыланады.
5.15. Нұсқаулықтардан кез келген ауытқуларға немесе рәсімдерге жол берілмейді. Егер олардан ауытқу орын алса, оны тиісті өкілеті бар тұлға, қажет болса, сапаны бақылау бөлімшесінің қатысуымен жазбаша бекітеді.
5.16. Өндіріс орынжайларына оларға кіру құқығы бар қызметкер ғана жіберіледі.

 Өндіріс кезінде айқаспалы контаминацияға жол бермеу
5.17. Дәрілік емес мақсаттағы өнімді өндіру дәрілік заттар өндірісіне арналған орынжайлар мен құрылғыларда жүзеге асырылады, бірақ, егер бұл негізді болса, егер осы Стандарттың 3 тарауында берілген шараларға сәйкес дәрілік заттардың айқаспалы контаминациясын болдырмау шаралары қабылданған жағдайда рұқсат етуге болады. Дәрілік заттарды өндіруге және (немесе) сақтауға пайдаланылатын орынжайларда пестицидтер (олар дәрілік заттар өндірісіне пайдаланылатын жағдайлардан басқа) мен гербицидтер сияқты техникалық уларды өндіруге және (немесе) сақтауға болмайды.
5.18. Бастапқы материалдар немесе өнімнің басқа бастапқы материалдармен немесе өніммен контаминациялануын болдырмау керек. Осындай өңдеу үдерісіндегі белсенді заттардан, басқа бастапқы материалдар мен өнімдерден, құрал-жабдықтағы қалдықтардан және операторлардың киімдерінен шаң-тозаң, бу, аэрозоль, генетикалық материал немесе организмдердің бақылаусыз таралуы нәтижесінде туындайтын кездейсоқ айқаспалы контаминация қаупі бағаланады. Қауіп дәрежесі контаминацияланған материал мен контаминацияланған өнімнің шығу тегіне байланысты.
Инъекцияға арналған, сондай-ақ ұзақ уақыт бойы қабылданатын дәрілік заттар контаминациясы ең қауіпті болып табылады.
Дегенмен де кез келген өнімнің контаминациясы контаминация сипаты мен дәрежесіне қарай емделушілердің қауіпсіздігіне қатер төндіреді.
5.19. Айқаспалы контаминацияны, бәрінен бұрын, осы Стандарттың 3 тарауында баяндалғандай орынжайлар мен құрылғыларды дұрыс жобалау есебінен болдырмау қажет. Бұл үдерістің сәйкесті дизайнымен және айқаспалы контаминация қаупін бақылауға арналған кез келген тиісті техникалық немесе ұйымдастыру шараларының, соның ішінде тазалаудың тиімді және жаңартылған үдерістерінің енгізілуімен бекітіледі.
5.20. Өндірілген өнімнің айқаспалы контаминациясын бағалауға және бақылауға белсенділігін бағалау мен токсикологиялық баға қамтылатын сапа үшін қауіптерді басқару үдерісі пайдаланылады. Сонымен қатар, өндірілген өнімнің бағасына қарай белгіленген сәйкесті шектерге қатысты дизайн (жоба) және орынжайлар мен құрылғыларды пайдалану, қызметкерлер легі мен материалдар ағыны, микробиологиялық бақылау, белсенді заттардың физикалық-химиялық сипаттамалары, үдерістердің сипаттамалары, тазалау үдерістерінің мүмкіндіктері және талдамалық мүмкіндіктер сияқты факторларға көңіл бөлу керек. Сапа үшін қауіптерді басқару үдерісінің нәтижесі нақты бір дәрілік зат немесе дәрілік заттар тобына орынжай мен құрылғыны бөліп беру қажеттілігі мен деңгейін айқындауға негіз болуы тиіс. Бөліп беру деңгейі өніммен байланыста болатын арнайы бөлінген бөліктерден бүкіл өндіріс бөлінісіне дейін құбылады. Өндіріс қызметін бұл ақталымды болатын көп нысаналы учаскедегі бөліп берілген автономды өндіріс аймақтарында шоғырландыру қолайлы болады.
5.21. Сапа үшін қауіптерді басқару үдерісінің нәтижелері айқаспалы контаминация қауіптерін бақылауға қажетті техникалық және ұйымдастыру шараларының деңгейін айқындауға негіз болады.
Техникалық іс-шаралар:
1) бөліп берілген өндіріс (орынжайлар және құрылғы);
2) бөлек технологиялық құрылғы және ауаны желдету мен кондиционерлеудің жекелеген жүйелері (HVAC) бар автономды өндіріс алаңдары. Белгілі бір қосалқы жүйелерді басқа аймақтарда пайдаланылатындарынан оқшаулаған да дұрыс болады;
3) өңдеу, пайдалану, техникалық қызмет көрсету және тазалау үдерісінде айқаспалы контаминация мүмкіндігін жоққа шығаруға ықпал ететін өндіріс үдерісінің, орынжайлар мен құрылғылардың дизайны;
4) құрылғылар арасында материал/өнімді өңдеуге арналған "жабық жүйелерді" пайдалану;
5) физикалық бөгеу жүйелерін, соның ішінде шоғырландыру шаралары ретінде изоляторлар пайдалану;
6) ластану көзіне жақын шаң-тозаңды бақылаумен, мысалы жергілікті тартқыш құрылғылар арқылы жою;
7) технологиялық құрылғының бөлінуі өніммен байланысқа түсетін бөлшектер бөлінісі немесе тазалау бәрінен қиын болатын (мысалы, сүзгіштер) жекелеген бөлшектер бөлінісі, қызмет көрсету құралдарының бөлінуі;
8) бір реттік технологияларды пайдалану;
9) тазалауды жеңілдету есебімен жобаланған құрылғыны пайдалану;
10) белгілі бір аймақ шектерінде ауада өте көп болатын контаминантты шоғырландыруға әуе шлюздері мен қысым каскадтарын пайдалану;
11) тазартылмаған немесе жеткіліксіз тазартылған ауаны кері айналдырудан немесе қайта пайдаланудан болатын ластану қаупін әбден азайту;
12) нәтижелілігі валидацияланған жергілікті автоматты тазалау жүйесін пайдалану;
13) жалпы тазалау аймақтары үшін құрылғыларды жуу, кептіру және сақтау аймақтарын бөлу.
Ұйымдастыру шаралары:
1) нәтижелілігі валидацияланған сатылы тазалаумен науқандар (уақытқа қарай бөлінетін бөліп беру) негізінде бүкіл өндірістің немесе автономды өндіріс алаңдарының бөлінуі;
2) айқаспалы контаминациялану қаупі жоғары өнімдер өңделетін аймақтардың ішінде арнайы қорғағыш киімді сақтау;
3) сапа үшін қауіптерді басқаруға негізделген тәсіл тиімділігін растау пайдасына жоғары қауіп төндіретін өнімдерді анықтау құралы ретінде әрбір өнім науқанынан соң тазалау верификациясы;
4) контаминация қаупіне қарай, жүзінді бөлшектермен контаминациялануға немесе механикалық ауыстыру жолымен контаминациялануға қарсы шаралар тиімділігін көріністеу үшін өніммен байланысқа түспейтін беткейлерді тазалау верификациясы және өндіріс аймағындағы және (немесе) іргелес аймақтардағы ауа мониторингі;
5) қалдықтармен, ластанған жуынды сулармен және кірлеген киіммен жұмыс істеу кезіндегі арнайы шаралар;
6) төгіп алу және шашып алу, қақтығыстар немесе рәсімдерден ауытқуларды тіркеу;
7) тазалау үдерістері өз алдына айқаспалы контаминация қаупін төндірмейтіндей сипатта орынжайлар мен құрылғыларға арналған тазалау үдерістерін әзірлеу;
8) тазалаудың бекітілген рәсімдерге сәйкес орындалуын қамтамасыз ету үшін тазалау үдерісіндегі жазбаларға арналған толық нысандарды әзірлеу және құрылғылар мен өндірістік аймақтарды тазалау статусындағы заттаңбаларды пайдалану;
9) наyқандар қағидасы бойынша жалпы тазалау аймақтарын пайдаланy;
10) оқыту тиімділігін қамтамасыз ету үшін қызметкерлердің мінез-құлқын және рәсімдік бақылаудың тиісті іс-шараларға сәйкестігін қадағалау.
5.22. Айқаспалы контаминацияны болдырмау іс-шаралары және олардың тиімділігі белгіленген рәсімдерге сәйкес тексеріледі.

 Валидация
5.23. Валидация бойынша іс-шаралар осы Стандартмен нығайтылады, олар СОР сәйкес өткізіледі. Нәтижелері мен қорытындылары құжат жүзінде ресімделеді.
5.24. Жаңа өндірістік рецептураны немесе жаңа өндіру әдісін енгізгенде олардың сериялық өндіріске жарамдылығын дәлелдеу қажет. Қарастырылған материалдар мен құрылғылар пайдаланылғанда осы үдерістің сапасы талап деңгейіндегі өнімді тұрақты өндіруге мүмкіндік береді.
5.25. Өндіріс үдерісінің елеулі өзгерістері, өнім сапасына және (немесе) үдерісті жаңартуға ықпал ететін құрылғының немесе бастапқы және қаптама материалдардың кез келген өзгерісін қоса, валидациядан өтеді.
5.26. Үдерістер мен рәсімдер олардың белгілі бір мақсаттарға жетуге жарамды болып қалатынын кепілдеу үшін жүйелі кері валидациядан (қайта валидациялау) өткізіледі.

 Бастапқы материалдар
5.27. Фармацевтикалық сапа жүйесі аясында бастапқы материалдарды сатып алумен және қабылдап алумен қатар, жеткізушілер статусын таңдау, мамандандыру, бекіту және сақтау құжатталады. Бақылау деңгейі дәрілік ортадағы олардың шығу тегі, өндіріс үдерісі, жеткізілімдер тізбегінің күрделілігі және материалдың түпкілікті тағайындалуы ескерілетін нақты материалдармен байланысты қауіптерге пропорционал. Әрбір бекітілген жеткізуші немесе материал үшін растау куәліктері қолданыста болады. Осы қызметке тартылған маманның жеткізушілер, жеткізілім мақсаттары және олармен байланысты қауіптер туралы өзекті мазмұндағы білімдері болады. Бастапқы материалдар, мүмкіндігінше, тікелей өзінің өндірушісінен сатып алынады.
5.28. Дәрілік препараттың өндірушісі белгілеген бастапқы материалдар сапасына қойылатын талаптар талқыланады және жеткізушілермен келісіледі. Өндірістің, сынақтар мен бақылаудың сәйкесті аспектілері, соның ішінде өңдеуге, таңбалауға, қаптауға және таратуға қойылатын талаптар, шағымдарды, қайтарып алуды және қолданудан алып тастауды қарастыру рәсімдері сапа жөніндегі ресми келісімдерде немесе келісімдерде бекітіледі.
5.29. Белсенді фармацевтикалық субстанциялар мен қосалқы заттарды жеткізушілер статусын бекіту және сақтау үшін мыналар қажет болады:
Белсенді фармацевтикалық субстанциялар:
жеткізілімдер тізбегіне қадағалау орнатылады. Жеткізілім тізбегімен байланысты қауіптер (белсенді фармацевтикалық субстанцияға арналған бастапқы материалдардан дайын дәрілік препаратқа дейін) нысанды бағалаудан және жүйелі тексеруден өткізіледі. Фармацевтикалық субстанция сапасына қатысты қауіп дәрежесін төмендететін сәйкесті шаралар бар.
Дәрілік зат өндірушісі немесе импорттаушысы әр жеткізілім тізбегінің жазбаларын қолданады және сақтайды.
GMP және тиісті дистрибьюторлық практика талаптарына сәйкестігін растау мақсатында фармацевтикалық субстанциялар өндірушілері мен дистрибьюторларының аудиттері өткізілген. Дәрілік препарат өндірісіне берілген лицензияның ұстаушысы осындай талаптардың қадағалануын өз бетінше немесе өзінің атынан келісім-шарт бойынша әрекет ететін тұлға арқылы тексереді. GMP қадағалануын толық және түсінікті бағалауды қамтамасыз ету үшін аудиттерде аудиттің сәйкесті ұзақтығы мен саласы болады, өндіріс алаңында пайдаланылатын басқа материалдардан зор айқаспалы контаминация көздеріне көңіл бөлінеді. Есепте жасалған нәрсенің бәрі толық көрсетіледі және аудит нәтижесінде анықталған кемшіліктер нақты айқындалған. Қажетті түзету және сақтандыру әрекеттері түгел атқарылады.
Сатылы аудиттер стандарттарды қадағалау мен бекітілген жеткізілімдер тізбегінің әріқарай пайдаланылуын қамтамасыз ету үшін қауіптерді талдау негізінде белгіленген мерзімділікпен жүргізіледі.
Қосымша заттар:
қосымша заттар мен қосымша заттарды жеткізушілері сапа үшін қауіптерді бағалаудың жолға қойылған жүйесінің нәтижелері негізінде бақыланады.
5.30. Бастапқы материалдардың әр жеткізілімінде ыдыс қаптамасының бүтіндігі, соның ішінде пломбылар бүтіндігі, сондай-ақ жүкқұжатта көрсетілген мәліметтердің жеткізуші заттаңбаларына және дәрілік препараттың өндірушісі мақұлдаған, өндіруші мен жеткізуші бекіткен ақпаратқа сәйкестігі тұрғысынан тексеріледі. Қабылдап алу тексерулері құжатталады.
5.31. Егер материалдың бір жеткізілімі әртүрлі сериялардан тұрса, әр серия сынамаларды іріктеуге қатысты сынақтардың бөлек өткізілуі болып және пайдалануға рұқсат беру ретінде қарастырылады.
5.32. Қойма аймағында болатын бастапқы материалдар тиісті үлгіде таңбаланған. Заттаңбаларында мынадай ақпарат болады:
өнімге атау және, қажет болса, зауытішілік код берілуі;
алу кезінде берілген серия нөмірі;
тиісті жеріндегі құрамының статусы (мысалы: карантинде, сынақта, рұқсат етілген, қабылданбаған);
одан кейін тиісті жерінде қайта бақылау талап етілетін жарамдылық мерзімі немесе күні.
Егер сақтау кезінде осы Стандарттың 12 қосымшасына сай компьютермен жабдықталған жүйелер пайдалданылса, жоғарыда көрсетілген ақпараттың заттаңбада оқылатын түрде болуы міндетті емес.
5.33. Бастапқы материалдардың әр ыдысының ішіндегісінің түпнұсқалығына кепілдік беретін тиісті рәсімдер немесе шаралар бар. Сынамалар ыдыстан алынады.
5.34. Сапаны бақылау бөлімшесі рұқсат еткен және жарамдылық мерзімі өтпеген бастапқы және қаптама материалдары пайдаланылады.
5.35. Дайын өнімнің өндірушілері тіркеу дерекнамасында көрсетілген бастапқы материалдар сынақтарының бәріне жауапты болады. Дайын өнімнің өндірушілері бастапқы материалдардың бекітілген өндірушісінің сынақ нәтижелерін ішінара немесе толық пайдаланады, бірақ, осы Стандарттың 13 қосымшасына сәйкес бастапқы және қаптама материалдар сынамаларын іріктеуге сай, ең болмаса, әр серияның түпнұсқалығына сынақ өткізеді. Бастапқы шикізаттың түпнұсқалығына өткізілетін сынақтар тиісті тіркеу дерекнамасының әдістері мен спецификацияларына сәйкес орындалады.
5.36. Сынақтарды бейтарап ұйымның орындауына берілуін негіздеу құжат жүзінде ресімделеді. Мынадай талаптар қадағаланады:
1) бастапқы материалдардың сапалық сипаттамаларын қадағалау және сынақ нәтижелерінің қойылған материалдарға бұрынғыша қолданылуын қамтамасыз ету мақсатында бастапқы материалдардың таралуын (тасымалдау, көтерме саудада тарату, сақтау және жеткізу) бақылауға ерекше көңіл бөлінеді;
2) дәрілік препараттың өндірушісі қауіптер есебімен белгіленген мерзімділікпен бастапқы материалдардың (соның ішінде сынамаларды іріктеудің) сынақтарын өткізетін аудиттер (өз бетінше де, алаңның (-дардың) үшінші тұлғалары арқылы да) өткізуі тиіс. Бұл тиісті өндірістік практика, спецификациялар және тіркеу дерекнамасында сипатталған сынақтар әдістерінің талаптарына сәйкестігін кепілдеу үшін қажет;
3) бастапқы материалдардың өндірушісі/жеткізушісі ұсынған талдау сертификатына тиісті біліктілігі мен тәжірибесі бар тағайындалған тұлға қол қоюы тиіс. Қол қою, егер тек ондай куәлік бөлек ұсынылмаса ғана, әр серияның бастапқы материалдардың келісілген спецификацияларына сәйкес болуының тексерілгеніне кепілдік береді;
4) ішкі сынақтардың қысқартылуына дейін дәрілік препараттың өндірушісінде, бұрын алынған сериялардың бағасы мен олардың сәйкестік тарихын қоса, бастапқы материалдардың өндірушісімен тиісті жұмыс тәжірибесі (жеткізуші арқылы жұмыс тәжірибесін қоса) болу керек. Өндіріс немесе сынақтар үдерістерінде кез келген елеулі өзгерістерді қарастыру керек;
5) дәрілік препарат өндірушісі (өз бетінше немесе жеке бекітілген келісім-шарт зертханасын пайдаланып) қауіптер есебімен белгіленген жүйелілікпен толық бақылау жүргізіп, бастапқы материалдардың жеткізушісі немесе өндірушісінің талдау сертификатымен соңғысының сенімділігін тексеру мақсатында сынақтарды салыстырады. Егер бұл сынақтарда кез келген алшақтықтар анықталса, тексеру жүргізіледі және тиісті шаралар қабылданады. Бастапқы материалдардың жеткізушісі немесе өндірушісінің талдау сертификаттары бұл шаралар аяқталғанша қабылданбайды.
5.37. Керек болатын бастапқы материалдардың дәл өлшенгенін немесе таза және тиісті үлгіде таңбаланған ыдысқа өлшеп алынғанын кепілдеу үшін, бастапқы материалдарды құжат жүзінде ресімделген рәсімге сәйкес арнайы тағайындалған тұлғалар ғана бере алады.
5.38. Әрбір берілген материал, оның салмағы немесе көлемі нәтижелерінің жазбасымен бірге тәуелсіз тексеруден өткізіледі.
5.39. Әр серияға берілген бастапқы материалдар бір орында сақталады және айқын таңбаланады.

 Технологиялық операциялар:
 аралық және буып-түйілмеген өнім
5.40. Кез келген технологиялық операция басталар алдында жұмыс аймағының және құрылғының кез келген бастапқы материалдардан, өнімнен, өнім қалдықтарынан немесе жоспарланған операцияға қатысы жоқ құжаттамадан тазаланғанына және босатылғанына кепілдік беретін шаралар қабылданады.
5.41. Аралық және буып-түйілмеген өнім талапқа сай жағдайларда сақталады.
5.42. Қатер шегіндегі үдерістер осы Стандарттың 152-155 тармақтарына сәйкес валидациядан өтеді.
5.43. Өндіріс және өндірістік ортаны бақылау үдерісінде қажетті бақылау түгел өткізіледі және құжат жүзінде ресімделеді.
5.44. Өнімнің күтілген нәтижесінен кез келген елеулі ауытқу тексеріледі және құжат жүзінде ресімделеді.

 Қаптама материалдары
5.45. Бастапқы және баспалы қаптама материалдарын сатып алуға және бақылауға, сондай-ақ олармен жұмыс істеуге бастапқы материалдарға бөлінгендей назар аударылады.
5.46. Баспа материалдарына ерекше көңіл бөлінеді, олар бөгде тұлғалардың кіруіне рұқсат етілмейтін қауіпсіз жағдайларда сақталады. Қиылған заттаңбалар және басқа да бөлшектелген баспа материалдары шатастырылуына жол берілмейтін жабық ыдыста бөлек тасымалданады. Қаптама материалдарын пайдалану рұқсатын құжатталған рәсімдерге сәйкес арнайы тағайындалған тұлғалар ғана береді.
5.47. Бастапқы немесе баспалы қаптама материалдарының әр жеткізіліміне немесе сериясына сәйкестендіру нөмірі немесе сәйкестендіру белгісі беріледі.
5.48. Мерзімі өткен немесе пайдалануға жарамсыз баспалы немесе бастапқы қаптама материалдары құжатты ресімделіп жойылады.

 Қаптамаға қатысты операциялар
5.49. Қаптамаға қатысты операциялар жоспары құрастырылғанда айқаспалы контаминация, шатастыру немесе алмастыру қаупін жоққа тән азайтуға ерекше көңіл бөлінеді. Әр алуан түрдегі өнім физикалық бөліп қою керек болатын жағдайларды қоспағанда бір-біріне өте жақын қапталмайды.
5.50. Қаптамаға қатысты операцияларды бастар алдында жұмыс аймағының, қаптау желілерінің, баспа мәшинелерінің және басқа жабдықтың таза болуына және, егер олар жоспарланған операцияға керек болмаса, бұрын пайдаланылған кез келген дәрілік препараттар, материалдар немесе құжаттардың болмауына кепілдік беретін шаралар қабылданады.
5.51. Қапталған өнімнің атауы мен серия нөмірі әр қапталатын жерде немесе желіде көрсетіледі.
5.52. Қаптама учаскесіне өнім және қаптау материалдары келіп түскенде олардың саны, сәйкестілігі және қаптама нұсқаулықтарына сай болуы тексеріледі.
5.53. Бастапқы қаптама материалдары толтыру операциясының басталуына дейін тазартылған. Әйнек сынықтары және металл бөлшектер сияқты кез келген контаминацияны болдырмауға және жоюға көңіл бөлінеді.
5.54. Таңбалау буып-түюден және тығындаудан кейін мүмкіндігінше тезірек атқарылады. Егер олай болмаса, шатастыру немесе қате таңбалаудың орын алмауын кепілдейтін қажетті шаралар қабылданады.
5.55. Бөлек технологиялық операция ретінде, немесе қаптау үдерісінде жүзеге асырылатын кез келген баспа операциясының (мысалы, серия нөмірлерін, жарамдылық мерзімін түсіру) орындалу дұрыстығы мұқият бақыланады және құжат жүзінде ресімделеді. Жүйелі қайта тексеріліп отыратын қолмен таңбалауға ерекше көңіл бөлінеді.
5.56. Қиылған заттаңбалар пайдаланылғанда және қаптама желісінен тыс мөртаспа түсірілгенде айрықша сақтандыру шаралары қадағаланады. Баспа материалдары шатасып кетпес үшін қиылған заттаңбалардың орнына орамдалған заттаңбаларды пайдаланған дұрыс.
5.57. Код есептелетін барлық электрондық құрылғылардың, заттаңба есептегіштерінің және ұқсас құрылғылардың дұрыс жұмыс істеуін кепілдейтін тексерулер жүргізіледі.
5.58. Баспа арқылы немесе бедерлеу әдісімен түсірілген қаптама материалдарының таңбалануы айқын және түстің оңуына немесе жуылуға төзімді.
5.59. Желідегі өнімдерді қаптау үдерістерінің бақылауында мыналар тексеріледі:
1) қаптамалардың жалпы сыртқы түрі;
2) қаптамалар жиынтықталымы;
3) тиісті өнім түрлерін және қаптама материалдарын пайдалану;
4) кез келген таңбаның дұрыс түсіндірілуі;
5) желідегі бақылау құрылғыларының дұрыс жұмыс істеуі.
Қаптау желісінен алынған үлгілер желіге қайта оралмайды.
5.60. Егер өнімді қаптау кезінде болжанбаған жағдайлар туындаса, ол арнаулы тексеруден, тергеу жүргізуден кейін ғана және тиісті өкілеттігі бар тұлғаның рұқсатымен өндіріске қайтарылады. Көрсетілген әрекеттер тиісті СОР сәйкес жазылған тәртіпте сақталатын хаттама түрінде ресімделеді.
5.61. Буып-түйілмеген өнімнің, баспалы қаптама материалының саны мен дайын өнімнің өндірілген бірліктер санының арасында теңгерім құрастырғанда анықталған елеулі немесе әдеттен тыс алшақтық болса, тергеу жүргізіледі және шығарылымға рұқсат берілгенше осы алшақтық себебі айқындалады.
5.62. Қаптау операциялары аяқталған соң сериясының нөмірі түсірілген қалған қаптама материалдары кейіннен құжатты ресімделіп жойылады. Таңбаланбаған қаптама материалдарын қоймаға қайтару құжатталған рәсімге сәйкес жүргізіледі.

 Дайын өнім
5.63. Шығарылымға рұқсат берілгенше дайын өнім өндіруші белгілеген жағдайларда карантинде болады.
5.64. Шығарылымға рұқсат алынатын сәтке дейін осы Стандарттың 6 тарауында берілген тәртіпте дайын өнімге бағалау және құжаттау жүргізіледі.
5.65. Шығарылымға рұқсат берілген соң дайын өнім өндіруші жолға қойған жағдайларда қорларды таратуға жарамды күйде сақталады.

 Қабылданбаған, қайта пайдаланылған және
 қайтарылған материалдар мен өнімдер
5.66. Қабылданбаған материалдар және өнімнің анық таңбасы болады және кіру шектелген аймақтарда бөлек сақталады. Олар жеткізушіге қайтаруға, қайта өңдеуге (егер бұл мүмкін болса) немесе жоюға жатқызылады. Кез келген орындалған рәсімдер құжат жүзінде ресімделеді және оларды тиісті өкілеттіктері бар тұлғалар бекітеді.
5.67. Дайын өнім сапасы нашарлауының болмау және спецификация талаптарының түгел орындалу шартымен айрықша жағдайларда қабылданбаған өнімді қайта өңдеуге болады. Қайта өңдеу бекітілген рәсімге сәйкес кейіннен құжатты ресімделетін болжамды қаупін бағалаудан соң атқарылады.
5.68. Тиісті сападағы бүкіл сериясын немесе бұрын өндірілген сериясының бөліктерін қайта пайдалануға өндірістің белгілі бір сатысындағы өнімнің сол сериясымен біріктіру арқылы ертерек рұқсат етіледі. Осылай енгізу, жарамдылық мерзіміне кез келген болжамды ықпалын қоса, туындайтын қауіптерді ескеріп, құжатталған рәсімге сәйкес атқарылады. Қайта пайдалану қызметі құжат жүзінде ресімделеді.
5.69. Қайта өңдеуден өткен кез келген дайын өнімді немесе қайта пайдаланылған өнім қосылған өнімді қосымша бақылау қажеттілігін сапаны бақылау бөлімшесі айқындайды.
5.70. Оның сапасының қанағаттанарлық сапасы күдік тудырмайтын жағдайларды қоспағанда, өндіруші тарапынан бақылау орнатылмайтын нарықтан қайтарылған өнім жойылады. Қайта тарату, қайта таңбалау немесе қайта пайдалану шешімі жазбаша рәсімге сәйкес сапаны бақылау бөлімшесінде жүргізілген сыни бағалаудан кейін ғана қабылданады. Бұл орайда өнімнің сипатын, оның алдыңғы тарихы мен жағдайын, арнайы сақтау шарттарының қадағалануын және шығарылу күнінен бастап өткен уақытты есепке алу қажет. Өнім сапасына қатысты кез келген күдіктер туындағанда оны қайта пайдалануға немесе қайтадан шығаруға жол берілмейді, бірақ белсенді ингредиенттерін регенерациялау мақсатында оны химиялық қайта өңдеуге болады. Орындалатын әрекеттердің бәрі құжат жүзінде ресімделеді.

 Өндірістік қиындықтармен байланысты өнімдердің жетіспеуі
5.71. Өндіруші жеткізілімнің әдеттен тыс шектелуіне әкелуі мүмкін өндірістік операциялардағы кез келген қиындықтар туралы тіркеу куәлігінің ұстаушысына хабарлайды. Мұндай хабарлама тиісті компетентті органдардың мекенжайына жолданатын тіркеу куәлігінің ұстаушысы тарапынан жеткізілімді шектеу жөніндегі хабарламаларды жеңілдету үшін уақытында жіберіледі. Ондай хабарлама тіркеу куәлігін ұстаушының құқықтық міндеттемелеріне сай жіберіледі. Дәрілік препаратты тіркеу куәлігін ұстаушы сол дәрілік препараттың дәріханаларға немесе дәрілік препараттардың жеткізілуіне өкілеттенген тұлғаларға тиісінше және үздіксіз жеткізілуін қамтамасыз етеді. Тіркеу куәлігінің ұстаушысы өндіріс үдерістеріндегі дәрілік зат жеткізілімінің шектеулеріне әкелетін қиындықтар болған жағдайда уақытында хабарланады.

6. Сапаны бақылау

 Қағидаты
Бұл тарау осы Стандарттың барлық тиісті тарауларымен үйлесімде қарастырылады.
Сапаны бақылау сынамаларды іріктеу, спецификациялау және сынақтар өткізу рәсімдеріне де, қажетті сынақтардың өткізілуіне кепілдік берілетін және олардың сапасы қойылған талаптарға сай болып танылғанша бастапқы және қаптама материалдардың пайдалануға, ал өнімнің тарату мен жеткізуге рұқсат етілмеуін қамтамасыз ететін ұйымдастыру, құжаттау және шығару рәсімдеріне де таратылады.
Сапаны бақылау зертханалық жұмыстармен шектелмейді, өнім сапасына қатысты барлық шешімдерді қабылдауға да қатысы болады. Сапаны бақылау бөлімшесінің қанағаттанарлық жұмыс істеуінің негізгі қағидасы оның өндіріске тәуелді еместігі болып табылады.

 Жалпы талаптар
6.1. Өндіріс лицензиясының әр ұстаушысында басқа бөлімшелер мен бөлімдерге тәуелсіз сапаны бақылау бөлімшесі болады. Осы бөлімше басшысының сәйкесті біліктілігі мен тәжірибесі болады, оның құзырында бір немесе бірнеше бақылау зертханалары болады. Бөлімше сапаны бақылау шараларының тиімділігін және сәйкесті орындалуын қамтамасыз етуге жеткілікті ресурстармен қамтылады.
6.2. Сапаны бақылау бөлімшесі басшысының негізгі міндеттері осы Стандарттың 2 бөлімінің 2 тарауында берілген. Сапаны бақылау бөлімшесінің әзірлеу, валидациялау және сапаны бақылауға қатысты барлық рәсімдердің орындалуын қамтамасыз ету, тиісті жағдайларда материалдар мен өнім үлгілерінің бақылау және (немесе) мұрағаттық үлгілерін қадағалау, материалдары мен өнімі бар қаптамалардың дұрыс таңбалануын қамтамасыз ету, өнім тұрақтылығына мониторинг жасау, өнім сапасына қатысты шағымдарды тексеруге қатысу сияқты міндеттері болады. Осы операциялардың бәрі құжатталған рәсімдерге сәйкес орындалады және, қажет болса, оның нәтижелері құжат жүзінде ресімделеді.
6.3. Дайын өнімді бағалау өндіріс жағдайларын, өндіріс үдерісіндегі сынақтар нәтижелерін, өндірістік құжаттамаға шолуды (қаптау құжаттамасын қоса), дайын өнім спецификацияларына сәйкестікті және түпкілікті қаптаманы тексеруді қоса, өзіне қатысы бар факторлардың бәрін қамтиды.
6.4. Сапаны бақылау бөлімшесінің қызметкерлеріне сынамаларды іріктеуден және (қажет болса) тиісті тексеруден өткізу үшін өндіріс аймақтарына кіруге рұқсат етіледі.

 Сапаны бақылаудың тиісті зертханалық практикасы
6.5. Бақылау зертханаларының орынжайлары мен құрал-жабдықтары осы Стандарттың 2 бөлімінің 3 тарауында берілген сапаны бақылау аймақтарына қойылатын жалпы және спецификалық талаптарға жауап береді.
Кездейсоқ айқаспалы контаминация мүмкіндігіне жол бермеу үшін зертхана құрылғысы дағдылы негіздегі қауіп дәрежесі жоғары аймақтар арасында жылжытылмайды. Атап айтқанда, микробиологиялық зертхана айқаспалы ластану қаупін азайта түсетіндей ұйымдастырылады.
6.6. Зертхана қызметкерлері, орынжайлары және құрал-жабдықтары өндірістік операциялардың сипаты мен көлеміне қарай белгіленген міндеттерге сәйкес келеді. Бірқатар жағдайларда осы Стандарттың 2 бөлімінің 7 тарауында қойылған талаптардың орындалу шартымен сыртқы зертханаларды пайдалану мүмкін болып табылады, ал бұл сапаны бақылауға қатысты жазбаларда атап көрсетіледі.

 Құжаттама
6.7. Зертханалар құжаттамасы осы Стандарттың 4 тарауында мазмұндалған талаптарға сәйкес келеді. Осы құжаттаманың негізгі бөлігі сапаны бақылауға қатысты. Сапаны бақылау бөлімшесінде мынадай құжаттама болады:
1) спецификациялар;
2) сынамаларды іріктеу, сынақтар өткізу, жазбалар (соның ішінде талдамалық жұмыс парақтары және (немесе) зертханалық журналдар), тіркеу және тексеру сипатталатын рәсімдер;
3) өлшеу аспаптарының және құрылғының техникалық қызмет көрсетуін калибрлеу және мамандандыру рәсімдері мен жазбалары.
4) спецификациялар мен үрдістердің (трендтер) шектен шығып кеткен нәтижелерін тексеру тәртібі;
5) талдау есептері және (немесе) талдау сертификаттары немесе сапаны растайтын басқа да құжаттар;
6) олар қажет болатын өндірістік ортаның мониторинг деректері (ауа, су, басқа да технологиялық орталар);
7) қолданылатын сынақтар әдістемелерін валидациялау жазбалары.
6.8. Дәрілік зат сериясының дерекнамасымен байланысты сапаны бақылауға қатысты кез келген құжаттама осы Стандарттың 2 бөлімінің 4 тарауында берілген серия құжаттамасын сақтауға қойылатын талаптарға сәйкес сақталады.
6.9. Деректердің кейбір түрлеріне (мысалы, сынақ нәтижелері, қорытындылары, өндірістік ортаны бақылау) жазбалар бұрыннан келе жатқан үрдістерді (трендтер) бағалауға мүмкіндік беретін тәсілмен жүргізіледі. Спецификациялар мен үрдістер (трендтер) шегінен шығып кететін кез келген деректер қарастырылып, тексеру жүргізуге жолданады.
6.10. Серия құжаттаамсының бір бөлігі болып табылатын ақпаратқа қосымша ретінде, зертханалық журналдар және (немесе) жазбалар сияқты құжаттарда тіркелген басқа бастапқы деректер де сақталады.

 Сынамаларды іріктеу
6.11 Сынамаларды іріктеу мыналар белгіленетін құжатталған рәсімдерге сәйкес өткізіледі және құжат жүзінде ресімделеді:
1)сынамаларды іріктеу әдісі;
2) пайдаланылатын құрал-жабдық;
3) жиналатын сынама мөлшері;
4) сынаманың кез келген қажетті бөлінісіне арналған нұсқаулар;
5) сынамаға пайдаланылатын контейнер типі мен жағдайы;
6) жиналған сынамалар бар контейнерлерді сәйкестендіру;
7) кез келген қадағалануы қажетті, әсіресе, стерильді немесе зиянды заттар сынамасын іріктеу кезіндегі алдын ала сақтандыру шаралары;
8) сақтау шарттары;
9) сынамаларды іріктеуге арналған құрылғыларды тазалау және сақтау жөніндегі нұсқаулар.
6.12. Сынақтарға жіберілген үлгілерде материал сериясын немесе олар алынған өнімді білдіретін репрезентативтілігі болады. Сынамалар, сондай-ақ, үдерістің ең маңызды сатыларын (мысалы, оның басталуын немесе аяқталуын) бақылау үшін де алынады. Сынамаларды іріктеудің пайдаланылатын жоспары қауіптерді басқару Стандартына тиісінше негізделеді және базасын қалайды.
6.13. Үлгілер салынған контейнерлерде оның ішіндегісін (серия нөмірін), сынамаларды іріктеу күнін, сондай-ақ үлгілер алынған ыдыс орындарын білдіретін заттаңбасы болады. Олармен жұмыс істеу шатастыру қаупі азая түсетіндей және үлгілер теріс әсер ететін сақтау шарттарынан қорғалатындай сипатта жүргізіледі.
6.14. Бақылау және мұрағаттық үлгілерге қатысты қосымша талаптар осы Стандарттың 19 қосымшасына сәйкес берілген.

 Сынақтар өткізу
6.15. Сынақтар әдістемелері валидацияланған. Сынақ әдістемесі пайдаланылған және оның бастапқы валидациясы орындалған зертхана сынақтар әдістемелеріне верификация жүргізеді. Тіркеу дерекнамасының тиісті құжаттарында сипатталған сынақтар өткізуге арналған операциялардың бәрі бекітілген әдістемелерге сәйкес жүргізіледі.
6.16. Алынған нәтижелер құжат жүзінде ресімделеді. Сапа немесе қатер шегіндегі көрсеткіштер ретінде анықталған параметрлердің нәтижелерін және есептеулердің бәрін мұқият тексеріп, үрдістердің (трендтер) болуы тұрғысынан бағалау қажет. Барлық есептер тиянақты тексеріледі.
6.17. Өткізілген сынақтар құжатталады. Жазбалар өзінде мына деректерді қамтиды:
1) бастапқы материалдардың немесе өнімдердің және, тиісті жерінде, дәрілік түрдің атауы;
2) серия нөмірі және, тиісті жерінде, өндірушінің және (немесе) жеткізушінің атауы;
3) сәйкесті спецификациялар мен сынақ өткізу әдістемесіне сілтемелер;
4) бақылаулар мен есептеулер қамтылатын сынақтар нәтижелері және барлық талдау сертификаттарына сілтемелер;
5) сынақтардың өткізілу күндері;
6) сынақтарды орындаған тұлғалардың аты-жөні;
7) сынақтар мен есептеулердің өткізілуін тексерген тұлғалардың аты-жөні (тиісті жерінде);
8) өнімге рұқсат берілуі немесе қабылданбауы туралы нақты қорытынды (немесе басқа статус туралы шешім), күні және жауапты тұлғаның қолы.
9) пайдаланылған құрал-жабдыққа сілтеме.
6.18. Өндіріс қызметкерлерінің өндірістік аймақта орындағандарын қоса, өндіріс үдерісіндегі бүкіл бақылау сапаны бақылау бөлімшесі бекіткен әдістемелерге сәйкес атқарылып, ал оның нәтижелері құжат жүзінде ресімделуі қажет.
6.19. Зертханалық реактивтердің, өлшеу ыдысының және титрленген ерітінділердің, стандартты үлгілердің және қоректік орталардың сапасына ерекше көңіл бөлу керек. Олар құжатталған рәсімдерге сәйкес әзірленіп, бақыланады. Бақылау деңгейі олардың тағайындалуымен және тұрақтылығы туралы қолжетімді деректермен шамалас.
6.20. Стандартты үлгілер оларды тағайындалуы бойынша пайдалануға жарамды болып табылады. Осы реттегі олардың мамандандырылуы мен сертификатталуы нақты белгіленіп, құжатталады. Әр жолы бастапқы стандартты үлгілер ретінде, егер басқалай толық шамада негізделмеген болса (егер олардың бастапқы стандартты үлгілерге дейін қадағалануы көріністелген және құжатталған болса, екіншілік стандартты үлгілерді пайдалануға рұқсат етіледі) ресми мойындалған көздерден (олар бар болса) фармакопеялық стандартты үлгілерді пайдаланған дұрыс. Бұл фармакопеялық үлгілер, егер ұлттық өкілетті орган басқасына рұқсат етпесе, тиісті монографияларда сипатталған мақсаттарда пайдаланылады.
6.21. Зертханалық реактивтер, ерітінділер, стандартты үлгілер және қоректік орталар дайындалу күнінің және тиісті жерінде ашылған күнінің көрсетілуімен және орындаушының қол қоюымен таңбаланады. Заттаңбаларда реактивтердің және қоректік орталардың жарамдылық мерзімдері, сондай-ақ айрықша сақтау шарттары көрсетіледі. Титрленген ерітінділер үшін және титрінің соңғы анықталу күні мен түзетілуінің соңғы сәйкесті қолдану коэффициенті көрсетіледі.
6.22. Қажет болса, контейнерде сынақтар өткізуге пайдаланылатын әр заттың (мысалы, реактивтер, ерітінділер, стандартты үлгілердің) алынған күні көрсетіледі. Оларды пайдалану және сақтау жөніндегі нұсқаулықтар қадағаланады. Белгілі бір жағдайларда реактивтер алудан соң немесе пайдаланар алдында олардың сәйкестілігіне сынақ және (немесе) басқаша сынақ өткізу қажет.
6.23. Қоректік орталар, егер басқаша ғылыми негізделмеген болса, ортаны өндірушінің талаптарына сәйкес дайындалады. Барлық қоректік орталардың жарамдылығы оларды пайдаланар алдында тексеріледі.
6.24. Микробиологиялық орталар мен штаммдарды пайдалану стандартты рәсімге сәйкес деконтаминацияланады және айқаспалы контаминация мен қалдықтардың сақталуына жол берілмейтіндей жойылады. Пайдаланылған микробиологиялық орталардың сақтау мерзімдері белгіленеді, құжатталады және ғылыми негізделеді.
6.25. Компоненттер, материалдар немесе өнімдерді бақылауға пайдаланылатын жануарлар олармен жұмыс істер алдында карантинге салыну керек. Жануарларды олардың жоспарлы пайдалануға жарамдылығы қамтамасыз етілетіндей күтімде ұстау және бақылау талап етіледі. Жануарлар сәйкестендіріледі, олардың пайдаланылу тарихы көріністелетін тиісті жазбалар жүргізіледі.

 Ағымдағы тұрақтылық сынақтары бағдарламасы
6.26. Тіркелген дәрілік затты тарату басталған соң екінші (тұтынушы) қаптамасындағы осы құрамдағы өнімнің тұрақтылығындағы кез келген кінәратты (мысалы, қоспалар деңгейлерінің немесе ерітінді бейінінің өзгеруі) анықтауға мүмкіндік беретін бағдарламада тұрақты негізде қолданылатын дәрілік зат тұрақтылығына мониторинг өткізу керек.
6.27. Ағымдағы тұрақтылық зерттеуіне қатысты бағдарламаның мақсаты оның бүкіл жарамдылық мерзімі бойына өнімге мониторинг жасау және өнімнің таңбалануында көрсетілген шарттарда сақталғанда өз спецификацияларының шегінде қалатынын анықтау болып табылады (қалатынын күтуге де болады).
6.28. Бұл бағдарлама, ең алдымен, таратуға арналған қаптамадағы дәрілік затқа байланысты, дегенмен буып-түйілмеген өнімге де көңіл бөлу керек. Мысалы, егер буып-түйілмеген өнім қаптау алдында және (немесе) қаптама бір өндіріс учаскесінен қаптау учаскесіне жіберілмес бұрын ұзақ уақыт сақталған болса, ондай жағдайлардың қапталған өнімнің тұрақтылығына ықпалы бағаланып, зерттеледі. Ұзаққа созылатын кезеңде сақталатын және пайдаланылатын аралық өнімге қосымша көңіл бөлінеді. Қалпына келтірілген өнімнің (қолданар алдында дайындалған) тұрақтылығына дәрілік затты әзірлеу кезінде зерттеу жүргізген жөн; ондай өнімге ағымдағы тұрақтылық бақылауы қажет емес. Қолданылатын жағдайларда қалпына келтірілген өнім тұрақтылығына бақылау жүргізіледі.
6.29. Ағымдағы тұрақтылықты сынау бағдарламасы осы Стандарттың 4 тарауында берілген жалпы талаптарға сәйкес жазбаша мазмұндалады, ал нәтижелері есеп түрінде ресми берілген. Ағымдағы тұрақтылықты сынау бағдарламасында пайдаланылатын құрылғы (атап айтқанда, климаттық камералар) осы Стандарттың 2 бөлімінің 3 тарауында баяндалған талаптарға сәйкес қызметпен қамтылып, 15 қосымшасына сәйкес мамандандыру мен валидациядан өтеді.
6.30. Ағымдағы тұрақтылықты сынау жоспары және (немесе) хаттамасы жарамдылық мерзімінің аяқталуына дейінгі кезеңді қамтып, мына деректер мазмұнында болуы тиіс (бірақ олармен шектелмейді):
1) егер бұл қолданылса, әртүрлі дозалануына арналған серияның (-лар) және серияларының түрлі өлшемдерінің саны;
2) тиісті физикалық, химиялық, микробиологиялық және биологиялық сынақ әдістері;
3) қолайлылық критерийлері;
4) сынақ әдістемелеріне сілтемелер;
5) контейнер жүйесінің сипаттамасы (тығындау элементі);
6) сынақтар жиілігі (уақыттық бақылау нүктесі);
7) сақтау шарттарының сипаттамасы;
8) осы дәрілік зат үшін спецификалық сипаттағы басқа да қажетті параметрлері.
6.31. Ағымдағы тұрақтылықты сынау жоспарының және (немесе) хаттамасының, жоспарда негізделу және құжатталу шартымен, тіркеу дерекнамасында берілген бастапқы ұзақ мерзімді тұрақтылық сынағының жоспарынан өзгешелігі бар.
6.32. Сериялар саны мен сынақтар жиілігі үрдістерге талдау жасау мүмкін болу үшін қажетті деректердің санын қамтамасыз етеді. Егер басқаша негізделмеген болса, тұрақтылықты сынау бағдарламасына жыл сайын, кем дегенде, әр дозалануда және бастапқы қаптамасының әр түрінде өндірілген бір серия қамтылу қажет (жыл ішінде бір де бір серия өндірілмеген жағдайлар қосылмайды). Егер дәрілік заттардың ағымдағы тұрақтылық сынағына жануарларды пайдалану қажет болса және баламалы валидацияланған әдістемелер болмаса, сынақтар жиілігін қауіп бағасымен байланысты тәсілді ескере отырып, белгілеуге болады. Ғылыми негізделген жағдайда брэкетинг қолданылатын және матрицалар құрастырылатын жоспарларды пайдалануға болады.
6.33. Кейбір жағдайларда ағымдағы тұрақтылықты сынау бағдарламасында қосымша сериялар қамтылады. Мысалы, ағымдағы тұрақтылық сынағын өндіріс немесе қаптау үдерісіндегі кез келген мәнді өзгеріс немесе елеулі ауытқулардан соң өткізу керек. Бағдарламада қамту үшін қайта пайдалану, өңдеуден өткізу немесе регенерация бойынша кез келген операциялар назарда болады.
6.34. Ағымдағы тұрақтылықты сынау нәтижелері шешуші қызметкерге, атап айтқанда, Өкілетті тұлғаға қолжетімді болады. Егер ағымдағы тұрақтылықты зерттеу буып-түйілмеген өнім немесе дайын өнім өндірілетін өндіріс алаңынан ерекшеленетін алаңда жүргізілсе, тиісті қатысушы тараптар арасында жазбаша келісім жасалады. Ағымдағы тұрақтылықты сынау нәтижелері құзырлы орган оларға шолу жасау үшін өндіріс алаңына шығарылады.
6.35. Спецификация шегінен шығып кететін нәтижелер немесе типтік емес елеулі үрдістер (трендтер) тексеріледі. Спецификация шегінен шығып кететін кез келген расталған нәтиже немесе елеулі теріс үрдіс (тренд) тиісті құзырлы органдарға хабарланады. Осы Стандарттың 2 бөлімінің 8 тарауына сәйкес нарыққа шығарылған серияға ықпал ету мүмкіндігін қарастырып, тиісті құзырлы органдармен кеңесу қажет.
6.36. Барлық алынған деректер бойынша қорытындылар, соның ішінде бағдарлама бойынша кез келген аралық қорытындылар жазбаша түрде жасалады. Осындай қорытындыларға мерзімді шолу жасап отыру керек.

 Сынақтар әдістемесінің трансфері немесе берілуі
6.37. Сынақтар әдістемесінің трансферіне (берілуі) дейін жолдаушы тарап сынақтар әдістемесінің (-лерінің) тіркеу дерекнамасындағы сипатталуына сай екеніне көз жеткізеді.
Қолданымдағы нұсқауларға сәйкестігін кепілдеу үшін сынақтар әдістемесіне бастапқы валидация тексерісін жүргізу қажет. Техникалық трансфер үдерісі басталғанша алшақтықтарға талдау жасалады және құжат жүзінде ресімделеді, бұл қандай да бір қосымша валидациялық жұмыстар жүргізу қажеттілігін айқындау үшін талап етіледі.
6.38. Сынақтар әдістемелерінің бір зертханадан (жіберуші зертхана) екінші зертханаға (қабылдаушы зертхана) трансферленуі (жіберілуі) трансфер (жіберу) хаттамасында толық сипатталады.
6.39. Трансфер (жіберу) хаттамасында мыналар қамтылады, бірақ онымен шектелмейді:
1) орындалатын сынақтардың сәйкестендірілуі және жіберілетін тиісті сынақтар әдістемелері;
2) оқытуға қосымша талаптарды сәйкестендіру;
3) стандарттар мен сынақтық үлгілерді сәйкестендіру;
4) кез келген арнаулы тасымалдау және сынақтық үлгілерді сақтау шарттарын сәйкестендіру;
5) ағымдағы әдістеменің валидациялық зерттеулеріне негізделген қолайлылық критерийлері.
6.40. Хаттамадан ауытқулар трансфер (жіберу) үдерісі аяқталғанша тексеріледі. Трансфер (жіберу) туралы есепте салыстырмалы үдеріс нәтижесі мазмұндалады және, егер қолданымды болса, сынақ әдістемелерін әріқарай қайта валидациялау қажет болатын салалар айқындалады.
6.41. Егер қолданымды болса, басқа еуропалық Нұсқауларда сипатталған және нақты талдамалық әдістемелер трансферіне (мысалы, таяу инфрақызыл аумақтағы спектроскопия) қатысты ерекше талаптарды қарастыру қажет.

7.

Басқа ұйымның орындауына берілетін
қызмет немесе аутсорсинг

 Қағидаты
Осы Стандарт қолданылатын және аутсорсингке басқа ұйымға берілетін қызмет өнімнің немесе орындалатын жұмыстардың қанағаттанғысыз сапасына әкелуге қабілетті түрліше оқылымын болдырмау үшін талапқа сай белгіленеді, келісіледі және бақыланады. Тапсырушы мен орындаушының арасындағы келісім-шарт тараптардың әрқайсысының нақты белгіленген міндеттерінің айқын көрсетілуімен жазбаша ресімделеді. Тапсырыс берушінің сапаны басқару жүйесі өнімнің әр сериясының шығарылымын растайтын Өкілетті тұлғаның өз міндетін қалай толық көлемде орындайтынын нақты белгілейді.

 Жалпы талаптары
7.1. Аутсорсингке берілетін қызмет өнім, жұмыс немесе аутсорсингке берілетін қызметпен байланысты көрсетілетін қызмет және осы қызметпен байланысты барлық техникалық іс-шаралар көрсетілетін жазбаша келісім-шартпен ресімделеді.
7.2. Аутсорсингке берілетін қызмет аясында жүргізілген барлық іс-шаралар, техникалық немесе басқа да іс-шаралардың кез келген ұсынылған өзгерістерін қоса, қолданымдағы заңнамаға және тиісті жерінде сәйкесті өнімнің тіркеу дерекнамасына жауап береді.
7.3. Егер тіркеу куәлігін ұстаушы мен өндіруші бір ұйым болмаса, осы тарауда келтірілген қағидаттар ескерілетін тиісті іс-шаралар өткізіледі.

 Тапсырыс беруші
7.4. Тапсырыс берушінің фармацевтикалық сапа жүйесінде аутсорсингке берілген кез келген қызметті бақылау мен тексеру қамтылады. Тапсырыс беруші аутсорсингке берілген қызметтің бақылануын қамтамасыз ететін рәсімдер жасалуын кепілдейді. Бұл рәсімдерде сапа үшін қауіптерді басқару қағидаттары қамтылып, төменде берілген ережелер есепке алынады.
7.5. Аутсорсингке қызмет берілуіне дейін тапсырыс беруші тиісті жұмыстардың сәтті орындалуына қатысты орындаушының заңдылығына, жарамдылығына және құзіреттілігіне көз жеткізеді. Тапсырыс беруші осы Стандарт талаптарының орындалуын қамтамасыз ететін ережелердің келісім-шартқа қосылуына жауап береді.
7.6. Тапсырыс беруші келісім-шартта қарастырылған жұмыстардың қолданымдағы заңнамаға және дәрілік препараттың тиісті тіркеу дерекнамасына сай дұрыс орындалуына қажетті бүкіл ақпарат пен мәліметтерді орындаушыға ұсынады. Тапсырыс беруші орындаушының өніммен немесе жұмыспен байланысты өзінің орынжайына, құрылғысына, қызметкерлеріне, басқа материалдарға немесе өзге өнімге қатер төндіретін барлық кінәраттар туралы толық мәліметтенгеніне кепілдік береді.
7.7. Тапсырыс беруші орындаушының әрекетін, сонымен бірге орындаушының кез келген қажетті жақсартуды енгізуін бақылап, тексереді.
7.8. Тапсырыс беруші аутсорсингке берілген қызметпен байланысты жазбалар мен нәтижелердің тексерілуі мен бағалануына жауапты болады. Тапсырыс беруші өз бетінше немесе орындаушының Өкілетті тұлғасының растауы негізінде орындаушының өзіне жеткізген бүкіл өнімі мен материалдарының осы Стандартға және тіркеу дерекнамасына сәйкес өндірілгеніне көз жеткізеді.

 Орындаушы
7.9. Орындаушының тапсырыс берушінің өзіне тапсырған жұмыстарын талапқа сай орындауы үшін сәйкесті орынжайлары, құрылғысы, қажетті білімдері, тәжірибесі және білікті қызметкерлері болады.
7.10. Орындаушы өзіне берілген бүкіл өнімнің, бастапқы материалдардың және мәліметтердің мақсатына сай пайдалануға жарамды екеніне көз жеткізеді.
7.11. Орындаушы келісім-шарт бойынша өзіне тапсырылған жұмысты немесе қызметтерді тапсырыс берушінің алдын ала қарауынсыз және келісімінсіз үшінші тарапқа ұсынбайды. Орындаушы мен үшінші тараптың арасында келісім жасалғанда үшінші тараптың сәйкестігін бағалау мәліметі қамтылатын ақпараттың бастапқы тапсырыс беруші мен орындаушының арасындағыдай сипатта берілу кепілдігі қамтамасыз етіледі.
7.12. Орындаушы келісім-шарт аясынан асып кететін рұқсат етілмеген өзгерістер жасамайды, өйткені бұл тапсырыс беруші үшін жүргізілетін жұмыстар сапасына жайсыз ықпалын тигізуі мүмкін.
7.13. Орындаушы келісім-шарт бойынша талдау жасауды қоса, аутсорсингке берілген жұмыстарды өкілетті органдардың тексеруі тиіс екенін түсінеді.

 Келісім-шарт
7.14. Тапсырыс беруші мен орындаушының арасында келісім-шарт жасалады, онда олардың өзара міндеттері және аутсорсингке берілетін қызметке байланысты ақпараттың берілу рәсімдері белгіленеді. Келісім-шарттың техникалық аспектілерін аутсорсингке берілген қызметке және осы Стандартға байланысты сәйкесті білімдері бар білікті тұлғалар құрастырады. Аутсорсингке берілетін қызмет туралы барлық келісімдер қолданымдағы заңнамаға, дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасына сәйкес келеді және екі тараппен келісіледі.
7.15. Келісім-шартта аутсорсингке берілетін қызметтің әр сатысына кімнің жауап беретіні нақты көрсетіледі, мысалы: білімдерді басқару, технологияны ауыстыру, жеткізілім тізбектерін қамтамасыз ету, үшінші тараппен шарт жасасу, бастапқы шикізатты, материалдарды сатып алу және олардың сапасы, сынақтар өткізу және бастапқы және қаптама материалдарын пайдалануға рұқсат беру, өндіріс пен сапа бақылауын жүргізу (өндіріс үдерісіндегі бақылауды, үлгілерді іріктеуді және оларды талдауды қоса).
7.16. Аутсорсингке берілетін қызметке байланысты барлық жазбалар, мысалы, өндіріс, талдау және өнімді тарату жазбалары, сондай-ақ тиісті бақылау үлгілері тапсырыс берушіде сақталады немесе оған қолжетімді болады. Өнім сапасын бағалауға қатысты кез келген жазбалар шағымдар жасалған, талаптарға сәйкессіз болуы мүмкін жағдайда немесе өнім фальсификациясы жөніндегі жорамалдар жағдайындағы тексеру кезінде тапсырыс берушіге қолжетімді болады және оның тиісті рәсімдерінде нақты белгіленеді.
7.17. Келісім-шартта тапсырыс берушінің орындаушы немесе өзара келісілген үшінші тарап орындайтын аутсорсингке берілген қызметке аудит жүргізу құқығы қарастырылады.

8

Шағымдар, сапа ақаулары және өнімдерді қайтарып алу

 Қағидаты
Адамдардың денсаулығын қорғау мақсатында өндірушінің қолында шағымдарды, соның ішінде сапаның әлеуетті ақауларын тіркеу, бағалау, тексеру және қайта қарау бойынша, қажет болса, адамға арналған дәрілік заттарды және зерттелетін дәрілік заттарды тарату желісінен тиімді және жедел қайтарып алуға қатысты жүйелер мен тиісті шаралар болады. Сапа үшін қауіптерді басқару қағидаттары сапа ақауларын тексеру және бағалау кезінде, сондай-ақ өнімді қайтарып алуға, түзету және сақтандыру әрекеттеріне қатысты шешімдер қабылдау үдерісінде және басқа да қауіпті төмендету шараларында қолданылады. Бұл қағидаттарға қатысты нұсқау осы Стандарттың 1 тарауында мазмұндалады.
Барлық мүдделі құзырлы органдар дәрілік заттың немесе зерттелетін дәрілік заттың сапа ақауы (өндіріс ақауы, өнімнің бүлінуі, фальсификацияның анықталуы, тіркеу дерекнамасына немесе өнім спецификациясының файлына сәйкессіздігі немесе сапаға байланысты кез келген басқа күрделі кінәраттары) расталған жағдайда уақытында хабарлы болады, бұл өнімді қайтарып алуға немесе жеткізілімдердің әдеттен тыс қысқаруына әкелуі мүмкін. Нарықтағы өнім тіркеу дерекнамасына сәйкессіз деп танылған жағдайларда сәйкессіздік дәрежесі жоспарланбаған ауытқулармен жұмыс істеуге қатысты шектеулерді қанағаттандырған жағдайда мүдделес құзырлы органдарды хабарландыру талап етілмейді.
Аутсорсинг қызметі жағдайында шартта өндірушінің, тіркеу куәлігі иесінің және (немесе) демеуші мен кез келген басқа сәйкесті үшінші тараптың бағалау, шешімдер қабылдау және ақпарат тарату және ақаулы өнімге байланысты әлеуетті қауіпті төмендету әрекетін жүзеге асыруға қатысты рөлі мен міндеттері баяндалады. Аутсорсинг қызметіне қатысты нұсқау осы Стандарттың 7 бөлімінің 7 тарауында берілген. Мұндай шарттарда сапа ақауларын және қайтарып алуға байланысты мәселелерді басқару мақсатында байланыстар орнату үшін әрбір тараптың жауапты тұлғаларының байланыс деректері де беріледі.

 Қызметкерлер және ұйым
8.1. Қайтарып алуды қоса, осы мәселелерге әкеп соқтыратын кез келген әлеуетті қауіпті басқару үшін қабылданған шараларға қатысты шағымдар мен сапа ақауларын тексеруді басқару және шешімдер қабылдау жауапкершілігі, тиісінше, үйретілген және тәжірибелі қызметкерлерге жүктеледі. Бұл тұлғалар, егер басқаша негізделмеген болса, өткізу қызметтеріне және ұйым маркетингіне тәуелсіз. Егер осы тұлғалардың біреуі сәйкесті серияның немесе сериялардың шығарылуын сертификаттауға қатысатын Өкілетті тұлға болып табылмаса, қауіпті төмендетуге қатысты кез келген тексерулер, әрекеттер мен қайтарып алу бойынша кез келген операциялар жөнінде уақытында ресми хабарландырылады.
8.2. Шағымдар мен сапа ақауларын өңдеу, бағалау, тексеру және қайта қарау үшін және қауіпті төмендетуге қатысты кез келген әрекеттерді жүзеге асыруға жеткілікті оқып-үйретілген қызметкерлер мен ресурстар саны болады. Құзырлы органдармен өзара әрекеттесуді басқаруға жеткілікті оқып-үйретілген қызметкерлер мен ресурстар саны болады.
8.3. Сапаны басқару жөнінде талапқа сай үйретілген қызметкерлерді қоса, ұйымның әртүрлі бөлімшелерінің мамандарын пайдалану алдын ала қарастырылады.
8.4. Ұйымда шағымдармен және сапа ақауларымен жұмыс істеу орталықтан басқарылатын жағдайларда мүдделі тараптардың рөлдері мен міндеттемелерін бөлісу құжатталады. Осы орайда орталықтан басқару шағымдар мен сапа ақауларын тексеру және оларды басқарудың кідірістеріне алып келеді.

 Болжамды сапа ақауларын қамтитын
 шағымдарды өңдеу және тексеру рәсімдері
8.5. Шағымдар түскен кезде қабылдану қажет әрекеттер баяндалатын жазбаша рәсімдер қолданыста болады. Барлық шағымдар құжатталады және сапаның әлеуетті ақауын немесе басқа кінәратты айқындау үшін бағаланады.
8.6. Шағымның немесе күдік тудырған сапа ақауының фальсификацияға қатыстылығын анықтауға ерекше көңіл бөлінеді.
8.7. Компанияға түскен шағымдардың бәрі бірдей сапаның нақты ақауларын көрсете алмайтындықтан, сапаның әлеуетті ақаулары айғақталмайтын шағымдарды талапқа сай құжаттандырып, күдік тудыратын жағымсыз құбылыстар сияқты осы тектес шағымдарды тексеру мен басқаруға жауапты тиісті қызмет салаларын немесе тұлғаларды мәліметтендіру керек.
8.8. Күдік тудыратын жағымсыз реакциялар жөніндегі хабарламаларды тексеруді қолдау мақсатында дәрілік зат сериясының сапасын тексеру үшін құжатталған рәсімдер қолданыста болады.
8.9. Егер сапа ақауын тексеру бастамасы көтерілсе, мыналар қарастырылатын рәсімдер қолданыста:
1) хабарланған сапа ақауының сипаттамасы;
2) сапа ақауының маңыздылығын анықтау. Осының аясында арбитраждық және (немесе) мұрағаттық үлгілерді тексеру немесе сынау қарастырылу керек, ал кейбір жағдайларда серия өндірісінің жазбаларына, серияны сертификаттау жазбаларына және серияны тарату жазбаларына (әсіресе, температураға сезімтал өнім үшін) шолу жасалады;
3) үлгілерді сұрату немесе өтініш берушіден барлық ақаулы өнімді қайтару қажеттілігі, ал егер үлгі алынған болса, тиісінше баға беру қажеттілігі;
4) сапа ақауының күрделілігіне және маңыздылығына қарай, сапа ақауын көрсететін қауіпті (-терді) бағалау;
5) серияны немесе өнімді қайтарып алу немесе басқа да әрекеттер сияқты тарату желісінде қабылдану қажет қауіпті төмендету шараларының аса зор қажеттілігіне қатысты шешімдер қабылдау үдерісі;
6) кез келген қозғалып кеткен нарықта жүрген емделушілер үшін дәрілік заттың қолжетімділігі жөніндегі пікірге қатысты көрсететін кез келген әсері бар ықпалды бағалау, сондай-ақ мұндай ықпал туралы тиісті органдарды хабарландыру қажеттілігі;
7) сапа ақауына және оны тексеруге қатысты жүзеге асырылатын ішкі және сыртқы ақпарат алмасу;
8) сапа ақауының әлеуетті бастапқы себебін (себептерін) сәйкестендіру;
9) мәселеге қатысты сәйкесті түзету және сақтандыру әрекеттерін анықтау мен жүзеге асыру, сондай-ақ олардың өнімділігін бағалау қажеттілігі.

 Тексеру және шешімдер қабылдау
8.10. Болжамды сапа ақауларын айғақтайтын ақпарат барлық бастапқы толық деректерімен тіркеледі. Барлық тіркелген сапа ақауларының негізділігі мен маңыздылығы құжатталады және жүргізілген тексерулер көлемі мен қабылданған әрекеттерге қатысты қабылданған шешімдерді негіздеу мақсатында сапа үшін қауіптерді басқару қағидаттарына сәйкес бағаланады.
8.11. Егер сапа ақауы анықталса немесе белгілі бір серия күдік тудырса, басқа серияларды және кейбір жағдайларда олардың да қозғалып қоймағанын айқындау үшін басқа өнімдерге көңіл бөлінеді. Құрамында ақаулы серияның немесе ақаулы компоненттердің бөліктері болатын басқа сериялар зерттеледі.
8.12. Сапа ақауын тексеруде сапа ақаулары туралы алдыңғы есептерге жасалған шолу немесе назар аударуды, мүмкін, әріқарай реттеу әрекеттерін талап ететін спецификалық немесе қайталанатын мәселелердің кез келген белгілері жөніндегі кез келген басқа сәйкесті ақпарат қамтылады.
8.13. Сапа ақауларын тексеру кезінде және одан кейін қабылданған шешімдерде сапа ақауын көрсететін, сондай-ақ тіркеу дерекнамасына (зерттелген өнімнің дерекнамасы) немесе GMP талаптарына кез келген сәйкессіздіктің күрделілігін көрсететін қауіп деңгейі көріністеледі. Шешімдер осы мәселе көрсететін қауіп деңгейімен шамалас емделушілер қауіпсіздігін қолдауды қамтамасыз ету үшін уақытында қабылданады.
8.14. Тексерудің ерте сатыларында сапа ақауының сипаты мен маңыздылығы туралы толық ақпарат үнемі қолжетімді болмаса да, шешімдер қабылдау үдерістері осындай тексерулер барысында қауіп деңгейіне қатысты тиісті әрекеттердің сәйкесті уақыт нүктелерінде қабылдануын қамтамасыз етеді. Сапа ақауына қатысты барлық қабылданған шешімдер мен шаралар құжатталады.
8.15. Сапаның ақауы өнімді қайтарып алуға немесе өнім жеткізілімдерінің әдеттен тыс қысқаруына алып келетін жағдайларда өндіруші бұл жөнінде тіркеу куәлігінің ұстаушысын (демеушіні) және барлық мүдделес құзырлы органдарды уақытында хабарландырады.

 Негізгі себептерді талдау,
 түзету және сақтандыру әрекеттері
8.16. Сапа ақауларын тексеру барысында негізгі себептерді талдау бойынша сәйкесті жұмыс деңгейі қолданылады. Сапа ақауының нағыз себебі айқындалмайтын жағдайларда ең ықтимал себебін сәйкестендіруге және жұмыс істеуге көңіл бөлінеді.
8.17. Егер сапа ақауының себебі ретінде адамның қатесі күдік тудырса немесе анықталса, бұл ресми негізделеді және болжамды үдерістік, рәсімдік немесе жүйелік қателер немесе кінәраттар жіберіп алмас үшін тиянақты қарастырылады.
8.18. Сапа ақауына қатысты тиісті түзету және сақтандыру шаралары белгіленіп, қабылданады. Осы әрекеттердің нәтижелілігі тексеріліп, бағаланады.
8.19. Сапа ақаулары жөніндегі жазбалар ұдайы қаралып отырады және көңіл бөлуді қажет ететін кез келген спецификалық немесе қайталанатын мәселелерді анықтау үрдістері талданады.

 Өнімдерді қайтарып алу және әлеуетті
 қауіпті төмендетуге қатысты басқа да әрекеттер
8.20. Қайтарып алуға қатысты кез келген қызметті жүзеге асыру немесе қауіпті төмендетуге қатысты кез келген басқа әрекеттерді орындау мақсатында, қажеттілігіне қарай, ұдайы қайта қарастырылатын және жаңартылатын жазбаша рәсімдер белгіленеді.
8.21. Өнімді нарыққа шығарудан соң сапаның ақауы салдарынан оның тарату желісінен кез келген сипатта қайтарылуы қайтарып алу ретінде қарастырылып, басқарылады. Бұл ахуал сапа ақаулары бойынша есептілікті тексеруге атсалысу үшін тарату желісінен өнім үлгілерін алып тастауға (немесе қайтаруға) қолданылмайды.
8.22. Жедел және кез келген уақытта қайтарып алу операцияларын бастамалау мүмкіндігі қамтамасыз етіледі. Кейбір жағдайларда тұрғын халық денсаулығын қорғау мақсатында, мүмкін, қайтарып алу операциясын сапа ақауының шынайы себебі мен бүкіл маңызы айқындалғанша бастау талап етіледі.
8.23. Серия (өнім) дистрибьюциясы туралы жазбалар қайтарып алуға жауапты тұлғаларға оңай қолжетімді және оларда өнімді тікелей алған көтерме сауда сатып алушылары мен тапсырыс берушілер туралы (мекенжайы, тәулік бойы жұмыс істейтін телефон және (немесе) факс нөмірлері, серия нөмірлері мен жеткізілген өнім саны көрсетілетін), соның ішінде экспортталатын өнімге және медициналық үлгілерге қатысты жеткілікті ақпарат болады.
8.24. Зерттелетін дәрілік заттар жағдайында барлық зерттеу алаңдары сәйкестендіріліп, нысанаға алынған елдері көрсетіледі. Тіркеу куәлігі берілген зерттелетін дәрілік зат жағдайында зерттелген дәрілік заттың өндірушісі демеушімен ынтымақтастықта тіркелген дәрілік затпен байланысты кез келген сапа ақауы туралы тіркеу куәлігінің ұстаушысын хабарландырады. Демеуші, бұл жедел қайтарып алу үшін қажет болатын жасырылған өнімді тез ашып көрсету рәсімін енгізеді. Демеуші рәсімде жасырылған өнім сәйкестілігінің қажет болатын шамада ғана ашылуын қамтамасыз етеді.
8.25. Тұрғын халықтың денсаулығына төнетін зор қауіпті және қайтарып алуға ұсынылатын әрекеттері болуы мүмкін кез келген әсерін есепке алып, тарату желісіндегі қайтарып алу әрекетінің қаншалықты алыс таралатыны туралы мүдделес құзырлы органдармен сатылы кеңесулерге көңіл бөлінеді. Құзырлы органдар жарамдылық мерзімінің өтіп кетуіне байланысты (мысалы, жарамдылық мерзімі қысқа өнімдер үшін) ақаулы серия үшін ұсынылған қайтарып алуға қатысты ешбір әрекеттер жасалмайтын жағдайларда да хабарландырылады.
8.26. Өнімді қайтарып алу көзделген жағдайда өкілетті орган мен барлық мүдделес құзырлы органдар ертерек хабарланады. Өте күрделі мәселелер үшін (яғни емделушілер денсаулығына күрделі әсер ету мүмкіндігі бар), бұл жөнінде құзырлы органдарды алдын ала хабарландырып, қауіпті төмендетудің шұғыл шаралары (өнімді қайтарып алу сияқты) қабылданады. Мүмкін болатын жағдайлардың бәрінде ондай әрекеттер мезгілінен бұрын орындалады, олардың орындалуына дейін, мүдделес құзырлы органдармен келісіледі.
8.27. Қайтарып алу бойынша ұсынылатын әрекеттердің әртүрлі елдердің нарықтарына ықпалы есепке алынып, мүдделес құзырлы органдармен нақты бір нарық үшін қауіпті төмендетудің тиісті әрекеттері әзірленіп, талқыланады. Қайтарып алу сияқты қауіпті қысқарту шаралары туралы шешімдер қабылдау үшін оның емдік тағайындалуын ескерумен тіркелген баламасы болмайтын дәрілік заттың жетіспеу қаупі қарастырылады. Қауіпті қысқартуға қатысты күтілген шараларда қабылдамау туралы кез келген шешімдер құзырлы өкілетті органмен алдын ала келісіледі.
8.28. Қайтарып алынған өнім сәйкестендіріледі және өзімен не істеу керегі туралы шешім қабылданғанша қауіпсіз жерде бөлек сақталады. Барлық қайтарып алынған серияларға қатысты ресми ұйғарым құжат жүзінде ресімделеді. Қайтарып алынған өнімді қайта өңдеу жөніндегі кез келген шешімді қабылдауға негіздеме құжатталады және тиісті құзырлы органмен талқыланады. Нарықта орналасуы болжанатын кез келген қайта өңделген сериялардың қалдықтық жарамдылық мерзімі ескеріледі.
8.29. Қайтарып алу үдерісінің барысы жеткізілген және қайтарылған өнім (сериялар) саны арасындағы теңгерім қамтылатын түпкілікті есептің аяқталуына және шығарылуына дейін тіркеледі.
8.30. Қайтарып алу іс-шараларының тиімділігі олардың сенімді және пайдалануға жарамды күйде қалуын растау үшін ұдайы бағаланады. Мұндай бағалаулар жұмыс уақытындағы да, жұмыстан тыс уақыттағы да жағдайларға таратылады. Осындай бағалау орындалғанда қайтарып алу әрекеттерін ұқсастыра орындау қажеттілігін қарастыру керек. Бұл бағалау құжат жүзінде ресімделеді және негізделеді.
8.31. Қайтарып алуға қосымша ретінде сапа ақауларынан болған қауіптерді басқару мақсатында қабылдануы мүмкін қауіптерді төмендетудің басқа да болжамды әрекеттері болады. Әрекеттер медициналық қызметкерлер үшін олардың әлеуетті ақаулы серияларды пайдалануына қатысты сақтандыру хабарламаларын шығаруды қамтиды, олар жеке тәртіпте қарастырылады және мүдделес құзырлы органдармен талқыланады.

9

Дербес инспекция

 Қағидаты
Дербес инспекция кәсіпорынның осы Стандарт талаптарын тексеру мен қажетті түзету және сақтандыру шараларын ұсыну мақсатында жүргізіледі.
9.1. Қызметкерлерге, сонымен қатар орынжайларға, құрылғыға, құжаттамаға, технологиялық үдеріске, сапа бақылауына, дәрілік препараттарды таратуға қатысты мәселелер, шағымдармен жұмыс істеуге және қайтарып алуға қатысты шаралар және дербес инспекциялар жүргізу қызметі олардың сапаны қамтамасыз ету қағидаттарына сәйкестігін тексеру үшін белгілі бір кесте бойынша алдын ала бекітілген бағдарламаға сай жүйелі талданады.
9.2. Дербес инспекцияны кәсіпорын штатында тұрған арнайы тағайындалған білікті тұлға (тұлғалар) тәуелсіз және тиянақты жүргізеді. Қажет болса, бейтарап ұйымдардың сарапшылары тәуелсіз аудит өткізеді.
9.3. Дербес инспекция нәтижелері құжат жүзінде ресімделеді. Есептерде тексеру барысында жасалған барлық бақылаулар және тиісті жерінде түзету әрекеттері бойынша ұсыныстар мазмұндалады. Өткізілген дербес инспекциялар нәтижелері бойынша қабылданған әрекеттер де құжат жүзінде ресімделеді.

ІІ бөлім

Бастапқы материалдар ретінде пайдаланылатын белсенді

фармацевтикалық субстанцияларға қойылатын негізгі талаптар

 1. Кіріспе

Тіркеу куәліктерін ұстаушылар мен дәрілік препараттарды өндірушілер бастапқы материалдар ретінде осы Стандартты сақтай отырып өндірілген белсенді фармацевтикалық субстанцияларды (БФС) пайдаланады. Бұл БФС өндіру қағидаттары осы Стандарттың ІІ бөлімінде егжей-тегжейлі мазмұндалған.

 1.1. Мақсаты

Осы Стандарттың аталған бөлімі тиісті сапаны басқару жүйесімен БФС тиісті өндіруге қатысты жетекші нұсқаулар болып табылады. Ол, сондай-ақ, оған қойылатын талаптарға сәйкес сапаны қамтамасыз ету мен БФС тазалығына көмек ретінде арналған.

Осы Стандарттың ІІ бөлімінде "өндіріс" терминіне БФС-пен болған операциялардың барлығы кіреді: материалдарды қабылдау, өндіріс, қаптау, қайта қаптау, таңбалау, қайта таңбалау, сапаны бақылау, шығаруға, сақтауға және сатуға рұқсат беру, сондай-ақ тиісті бақылау шаралары.

Осы Стандарт мемлекеттік тізілімге БФС енгізген кезде ұсынылатын талаптарды белгілемейді және фармакопеялық талаптарды алмастырмайды. Ол дәрілік заттарды мемлекеттік тізілімге енгізуге қойылатын ерекше талаптарды белгілеуге өкілетті орган функцияларына, БФС өндіруге лицензия алуға қатысы жоқ.

 1.1. Қолданылу саласы

Осы Стандарттың ІІ бөлімі медициналық қолдануға арналған дәрілік препараттар өндірісінде пайдаланылатын БФС өндірісіне қойылатын талаптар белгіленеді. Стерильді БФС өндірісіне тек стерилизация сатысына дейін қолданылады. Осы Стандарттың ІІ бөлімі асептикалық жағдайлардағы стерилизация үдерістеріне және стерильді БФС өндірісіне қолданылмайды. Бұл процестер осы Стандарттың қағидаттарына және осы Стандарттың І қосымшасында келтірілген талаптарға және басқа да нормативтік құқықтық актілерге сәйкес жүргізіледі.

Осы Стандарттың ІІ бөлімі айырылмаған донор қаны мен плазмасына қатысты болмайды, алайда қан жинау мен сынау талаптары бастапқы шикізат ретіндегі донор қаны мен плазмасын пайдаланумен алынатын белсенді фармацевтикалық субстанцияларға бірдей қойылады. Осы Стандарттың ІІ бөлімі буып-түйілмеген дәрілік заттарға қолданылмайды. Ол БФС-ке қосымша талаптар көрсетілген осы Стандарттың 2-7 қосымшаларында сипатталған кез келген шегіністерді кескере отырып барлық басқа белсенді бастапқы материалдарға қолданылады.

Осы Стандарттың ІІ бөлімінің 19 тарауында клиникалық зерттеулерге арналған дәрілік препараттар алуға пайдаланылатын БФС өндірісіне ғана қойылатын талаптар мазмұндалады.

"Белсенді фармацевтикалық субстанциялар өндірісіне арналған бастапқы материалдар" - бұл шикізат, аралық өнімдер немесе БФС өндірісінде пайдаланылатын және маңызды құрылымдық фрагмент ретінде БФС құрылымына кіретін басқа да БФС болып табылады. БФС өндірісіне арналған бастапқы материалдар не бір немесе бірнеше жеткізушіде сауда келісімі бойынша келісім-шарт (шарт) бойынша сатып алынады, не өз бетінше өндіріледі. БФС өндірісіне арналған бастапқы материалдардың химиялық қасиеттері мен құрылымы айқындалған.

Өндіруші БФС өндірісі басталатын сатыны белгілеп, құжат жүзінде негіздемесін жасайды. Синтез үдерістері үшін бұл саты белсенді фармацевтикалық субстанциялар өндірісіне арналған бастапқы материалдардың технологиялық үдерісіне енгізу сатысы ретінде белгіленеді. Басқа үдерістер үшін: ферментация, экстракция, тазалау және т.б. аталған саты өндірістің нақты ерекшеліктерін ескерумен белгіленеді. 1 кестеде БФС өндірісі үшін бастапқы материалдарды әдетте процеске қашан енгізетін сәтіне қатысты жетекші нұсқаулар келтірілген. Осы сатыдан бастап, осы Стандарттың ІІ бөлімінің талаптары аталған аралық өнімдерге және (немесе) БФС өндірісінің сатыларына қойылады. Олар БФС сапасына ықпалын тигізетін өндіріс үдерісінің қатер шегіндегі сатыларын валидациялауды қамтиды. Өндірушінің валидация жүргізу үшін технологиялық үдеріс сатысын таңдауы бұл сатының қатер шегінде екенін білдірмейді. Осы Стандарттың ІІ бөлімінде берілген талаптар 1-кестете сұр түспен боялған сатыларға қолданылады. Бұл өндіріс процесінде аталған кестеде көрсетілген барлық сатылар орындалады дегенді білдірмейді. Осы Стандарттың ІІ бөлімінде берілген талаптарды орындау қатаңдығы БФС өндірісінің ерте сатыларынан технологиялық процестің, тазалау мен қаптаудың ақырғы сатыларына дейін өседі. Белсенді фармацевтикалық субстанциялардың түйіршіктеу, қабықпен қаптау немесе бөлшектер өлшемінің физикалық өзгеруі сияқты физикалық әдістермен өңдеу: мысалы, кесектеп және ұсақтап ұнтақтауды осы Стандарттың талаптарына сәйкес жүргізеді. Осы Стандарттың ІІ бөлімі "Белсенді фармацевтикалық субстанциялар өндірісіне арналған бастапқы материалдар" ретінде анықталған заттарды процеске енгізуді болжайтын сатыларға қолданылмайды.

Осы Стандарттың ІІ бөлімінде "белсенді фармацевтикалық субстанция" термині пайдаланылады, мұны "белсенді фармацевтикалық ингредиент" (бұдан ары – БФИ) терминімен өзара алмастырушы ретінде қарастыру керек. Осы Стандарттың ІІ бөлімінде қолданылатын терминдер және "Терминдер мен анықтамалар" 20-бөлімде келтірілген олармен белгіленген түсіндірмелердің анықтамаларын осы Стандарттың тек ІІ бөлімінде қолдану керек. Осы Стандарттың І бөлімінде қолданылатын осыған ұқсас терминдер үшін осы Стандарттың "Терминдер мен анықтамалар" жалпы бөлімінде анықтамалар келтірілген, демек оларды осы Стандарттың І бөліміндегі контексте ғана қолдану керек.

1-кесте. Осы Стандарттың ІІ бөлімін БФС өндірісіне қолдану.

 2.1.Қағидаттары

2.10. Өндіріспен шұғылданатын қызметкерлердің бәріне сапа үшін жауапкершілік жүктеледі.

2.11. Әрбір өндіруші басшылық етуші және тиісті өндірістік қызметкерлердің белсенді қатысуымен сапаны басқарудың тиімді жүйесін әзірлейді, құжат жүзінде ресімдейді және енгізеді.

2.12. Сапаны басқару жүйесінде ұйымдастыру құрылымы, рәсімдер, үдерістер және ресурстар, сондай-ақ сапа мен тазалыққа қатысты тиісті спецификациялардың барлық талаптарына БФС сәйкестігін кепілдеуді қамтамасыз етуге қажетті қызмет қамтылады. Сапаға қатысы болатын барлық қызмет түрлері белгіленіп, құжат жүзінде ресімделеді.

2.13. Өндіруші өндіріс бөліміне тәуелсіз сапаны қамтамасыз ету функциясын да, сапаны бақылау функциясын да орындайтын сапа бөлімі (бөлімдері) болады. Бұл – не сапаны қамтамасыз ететін және сапаны бақылайтын жекелеген қызметтер, немесе ұйым көлемдері мен құрылымына байланысты бір тұлға немесе тұлғалар тобы.

2.14. Аралық өнім мен БФС шығарылымына рұқсат беруге өкілетті тұлғаларды нақты белгілеу қажет.

2.15. Сапаға қатысы болатын әрекеттердің бәрі тікелей оларды орындау кезінде құжат жүзінде ресімделеді.

2.16. Белгіленген рәсімдерден кез келген ауытқу құжат жүзінде ресімделеді және негізделеді. Қатер шегіндегі ауытқуларға тексеру жүргізіледі, сондай-ақ тексеру мен жасалған қорытындылар құжат жүзінде ресімделеді.

2.17. Материалдар шығарылымға рұқсат етілмейді немесе егер кәсіпорында осындай пайдалануға рұқсат ететін тиісті жүйелер болмаса (мысалы, карантин статусындағы шығарылым, не сапасын бағалау әлі аяқталмаған шикізатты немесе аралық өнімді пайдалану), сапа бөлімі (бөлімдері) жүргізген бағалау нәтижелері бойынша қанағаттанарлық қорытынды алынғанша пайдаланылады.

2.18. Басшылық етуші жауапты тұлғаларды өкілетті органдар инспекцияларының нәтижелері, осы Стандарттың талаптарын қадағалауға қатысты күрделі кемшіліктер, өнім ақаулары туралы және тиісті шаралардың қабылданғаны туралы (мысалы, өкілетті органның сапаға қатысты шағымдары, қайтарып алулары, әрекеттері) уақытында хабарландыру рәсімдері әзірленеді.

2.19. Сапаны басқару мақсатына жету үшін GMP, сапаны бақылау және сапа үшін қауіптерді басқару қамтылатын, жан-жақты жетілдірілген және дұрыс қызмет атқаратын сапа жүйесі енгізіледі.

2. Сапаны басқару

 2.2. Сапа үшін қауіптерді басқару

2.20. Сапа үшін қауіптерді басқару БФС сапасын бағалау, бақылау, ақпарат беру және қауіптеріне шолудың жүйеленген үдерісі болып табылады. Бұл үдеріс перспективті де, ретроспективті де атқарылады.

2.21. Сапа үшін қауіптерді басқару мыналарға кепілдік береді:

- қауіптерді бағалау ғылыми білімдерде, өндіріс тәжірибесінде негіз қалайды және нәтижесінде БФС тұтынушымен ақпарат алмасу арқылы емделушіні қорғауға байланысты;

- сапа үшін қауіптерді басқару үдерісін күшейту, қалыптастыру және құжат жүзінде ресімдеу деңгейі қауіптер деңгейімен шамалас.

Сапа үшін қауіптерді басқару үдерісі мен қолданудың мысалдары осы Стандарттың ІІІ бөлімінде келтірілген.

 2.3. Сапа бөлімінің міндеттері

2.30. Сапа бөлімі (бөлімдері) сапаға қатысты барлық мәселелерді шешуге тартылады.

2.31. Сапа бөлімі (бөлімдері) өнім сапасына қатысы бар барлық құжаттарды қарастырып, келістіреді.

2.32. Тәуелсіз сапа бөлімінің (бөлімдерінің) негізгі міндеттерін басқа қызметтерге тапсыруға болмайды. Бұл міндеттер жазбаша түрде тапсырылады және мыналарды қамтиды (бірақ міндетті түрде осымен шектелмейді):

1) барлық БФС шығарылымына немесе ауытқуларына рұқсаттар беру. Өндіруші кәсіпорынның бақылау саласынан тыс пайдалануға арналған аралық өнімнің шығарылымына немесе ауытқуларына рұқсаттар беру;

2) бастапқы шикізаттың, аралық өнімнің, қаптау және таңбалау материалдарының шығарылымына немесе ауытқуларына рұқсаттар беру жүйесін қалыптастыру;

3) таратуға арналған БФС шығарылымына рұқсат беру алдында серия өндірісіне және үдерістің қатер шегіндегі сатыларына қатысты зертханалық бақылау құжаттары бойынша толтырылған жазбаларды тексеру;

4) қатер шегіндегі ауытқулар себептерін тексеруді қамтамасыз ету және оларды жою;

5) спецификацияларды және негізгі өндірістік нұсқаулықтарды келісу немесе бекіту;

6) аралық өнімнің немесе БФС сапасына ықпалын тигізуі мүмкін барлық рәсімдерді келісу немесе бекіту;

7) ішкі аудиттер (дербес инспекциялар) жүргізуді қамтамасыз ету;

8) келісім-шарт бойынша жұмыс істейтін аралық өнім мен БФС өндірушілерін мақұлдау;

9) аралық өнімнің немесе БФС сапасына зор ықпалын тигізетін өзгерістерді бекіту;

10) валидация жөніндегі хаттамалар мен есептерді қарастыру және бекіту;

11) сапаға байланысты шағымдар бойынша тексеру жүргізілуін және шешімдер қабылдануын қамтамасыз ету;

12) қатер шегіндегі құрылғының техникалық қызмет көрсету, калибрлеу және тексеру үшін пайдаланылатын жүйелердің тиімділігін растау;

13) бастапқы шикізат пен материалдардың тиісті сынақтарын және нәтижелердің құжатты ресімделуін қамтамасыз ету;

14) БФС және (немесе) аралық өнім сынақтарының қайта өткізілгені немесе жарамдылық мерзімдерінің өткені белгіленген күндерін растау үшін тұрақтылық деректерінің, сондай-ақ бұл мақсатқа сай келетін жағдайларда сақтау шарттарының болуын қамтамасыз ету;

15) өнім сапасына шолулар жасау.

 2.4. Өндірістік қызметке қатысты міндеттер

Өндіріс қызметінің міндеттері жазбаша түрде көрсетіледі және мыналарды қамтиды, бірақ мұнымен шектелмейді:

1. бекітілген рәсімге сәйкес аралық өнім немесе БФС өндірісінің нұсқаулықтарын әзірлеу, қайта қарау, бекіту және тарату;

2. алдын ала бекітілген нұсқаулықтарға сәйкес БФС және, қажет болса, аралық өнім өндіру;

3. өнім сериясының өндірісі бойынша барлық жазбаларды қарау және олардың толтырылуы мен қол қойылуын растау;

4. өндіріс үдерісінің барлық ауытқуларының міндетті құжатталуын және оларға баға берілуін, сондай-ақ барлық қатер шегіндегі ауытқулардың тексерілуін және алынған қорытындылардың құжатты ресімделуін қамтамасыз ету;

5. өндірістік орынжайлардың тазалығын және, қажет болса, олардың зарарсыздандырылуын қамтамасыз ету;

6. қажетті калибрлеудің орындалуын, сондай-ақ жазбалардың жүргізілуі мен сақталуын қамтамасыз ету;

7. орынжайлар мен құрылғылардың қызмет көрсетуін, сондай-ақ жазбалардың жүргізілуі мен сақталуын қамтамасыз ету;

8. валидация хаттамалары мен есептерін тексеру мен келісуді қамтамасыз ету;

9. өнімге, үдеріске немесе құрылғыға қатысты ұсынылған өзгерістерді бағалау;

10. жаңа және, қажет болса, модернизацияланған орынжайлар мен құрылғылардың мамандандырылуын қамтамасыз ету.

 2.5. Ішкі аудиттер, дербес инспекция

2.50. БФС өндірісінің осы Стандарт талаптарына сәйкестігін растау үшін бекітілген кестеге сай ішкі аудиттерді жүйелі өткізіледі.

2.51. Ішкі аудит нәтижелері және соңынан түзету әрекеттері құжат жүзінде ресімделеді және кәсіпорынның жауапты басшыларына мәлімет беріледі. Келісілген түзету шаралары уақытында және тиімді орындалады.

 2.6. Өнім сапасына шолу жасау

2.60. Үдерістің тұрақтылығын растау үшін БФС сапасына жүйелі шолу жасалады. Сапаға шолулар, әдетте, жыл сайын жасалып, соңынан құжат жүзінде ресімделеді. Олар, кем дегенде, мыналарды қамтиды:

- қатер шегіндегі нүктелер бойынша өндіріс үдерісін бақылаудың және қатер шегіндегі көрсеткіштер бойынша БФС сынақтарының нәтижелеріне шолу;

- бекітілген спецификацияларға сәйкес келмейтін барлық серияларға шолу;

- барлық қатер шегіндегі ауытқуларға немесе сәйкессіздіктерге және олармен байланысты тексерулерге шолу;

- үдерістерге немесе талдамалық әдістемеге енгізілген кез келген өзгерістерге шолу;

- тұрақтылықты зерттеу бағдарламасының нәтижелеріне шолу;

- сапаға байланысты барлық қайтаруларға, шағымдар мен қайтарып алуларға шолу;

- түзету әрекеттерінің дұрыстығына шолу.

2.61. Шолу нәтижелері түзету әрекеттерін немесе қайта валидациялау жүргізу қажеттілігін шешу үшін талданады және бағаланады. Түзету әрекеттерінің қажеттілігін негіздеу құжат жүзінде ресімделеді. Келісілген түзету әрекеттері уақытында және тиімді атқарылады.

3.

Қызметкерлер

 3.1. Қызметкерлер біліктілігін көтеру

3.10. Өндірушіде аралық өнім мен БФС өндірісін, сондай-ақ олардың өндірісін бақылауды жолға қою үшін сәйкесті білімі, даярлығы және (немесе) практикалық тәжірибесі бар қызметкерлердің жеткілікті саны болады.

3.11. Аралық өнім және БФС өндірісімен шұғылданатын барлық қызметкерлердің міндеттері нақты белгіленіп, жазбаша мазмұндалады.

3.12. Кем дегенде, қызметкер орындайтын нақты операцияларға, сондай-ақ қызметкердің функционалдық міндеттеріне қатысты осы Стандарттың талаптарына байланысты мәселелер бойынша білікті мамандарды тартумен қызметкерлерді оқыту жүйелі жүргізіледі. Оқыту жазбалары жүргізіледі, ал шолудың өзі мерзім сайын бағаланады.

 3.2. Қызметкерлер гигиенасы

3.20. Қызметкер гигиена ережелерін қадағалайды.

3.21. Қызметкер өзінің өндірістік қызметіне сай келетін, құжатталған рәсімдерге сәйкес ауыстыратын таза киім киеді. БФС пен аралық өнімді контаминациядан қорғауға, қажет болса, бас, бет, қол және қол білезіктерін жабатын қосымша қорғағыш киім пайдаланылады.

3.22. Қызметкер аралық өніммен немесе БФС-пен тікелей жанасудан сақтанады.

3.23. Өндіріс аймақтарынан аулақтағы арнайы бөлінген аймақтарда ғана шылым шегуге, тамақтануға, сусын ішуге, сағыз шайнауға және тағам өнімдерін сақтауға болады.

3.24. Қызметкерлерде жұқпалы аурулар немесе дене беткейінің қорғалмаған бөліктерінде ашық зақымдар бар болса, оларды жұмысқа қатыстырмау керек, өйткені бұл орайда БФС сапасы қауіпке бейім. Анық ауру белгілері немесе терісінің ашық зақымданулары бар кез келген қызметкер (медициналық тексеру немесе бақылау нәтижелері бойынша) сауығып шыққанша немесе қызметкердің жұмысқа жіберілгені жөнінде медициналық қорытынды алынғанша орындау кезінде оның денсаулық жағдайы БФС сапасына қолайсыз әсерін тигізетін жұмыстан аулақтатылады.

 3.3. Кеңес берушілер

3.30. Аралық өнім немесе БФС өндіру мен бақылау мәселелері бойынша кеңес берушілердің сәйкесті білімі, даярлығы, практикалық тәжірибесі немесе олар шешуге шақырылған мәселелер бойынша кеңес беру үшін олардың кез келген біріктірілімі болады.

3.31. Осы кеңес берушілердің жеке деректері, тұрғылықты мекенжайлары, мамандандырылуы және көрсететін қызметтерінің түрлері көрсетілетін есеп жүргізіледі.

4.

Ғимараттар мен орын-жайлар

 4.1. Жобалау және құрылыс

4.10. Аралық өнімді және БФС өндіріс кезінде пайдаланылатын ғимараттарды және орынжайларды өндіріс типі және сатысына сәйкес оларды тазарту, қарау және қызмет ету мүмкіндігін қамтамасыз ететіндей орналастырады, жобалайды және құрастырады. Орынжайларды ықтимал контаминацияны жоққа шығаратындай етіп жобалайды. Егер аралық өнім немесе БФС микробиологиялық көрсеткіштеріне қатысты спецификациялар орнатылған болса орынжайларды жағымсыз микробтық контаминация қаупін барынша шектей алатындай етіп жобалау керек.

4.11. Ғимараттар мен орынжайлар шатастырудың және контаминацияның алдын алу үшін жабдықты дұрыс орналастыру, материалдарды сақтау және орнын ауыстыру үшін жеткілікті түрде кең.

4.12. Егер жабдық (мысалы, жабық немесе оқшауланған жүйелер) материалдардың сенімді қорғанысын қамтамасыз етсе, онда ол орынжайдан тыс орналасады.

4.13. Ғимаратта және орынжайда материалдарды жылжыту және қызметкерлердің орнын ауыстыру шатастырудың және контаминацияның алдын алатындай түрде қарастырылған.

4.14. Келесі операциялар үшін нақты аймақтар немесе басқа да бақылау жүйелері анықталады:

- сынамаларды қабылдау, сәйкестендіру, сұрыптау және пайдалануға рұқсат берілгенге дейін немесе бас тартуға дейін келіп түсетін материалдардың карантині;

- шығаруға рұқсат берілгенге дейін немесе бас тартуға дейін аралық өнімді және БФС карантинде сақтау;

- аралық өнімді және БФС сынамаларын сұрыптау;

- бас тартылған материалдарды оларды жоғалтқанға дейін сақтау

- пайдалануға рұқсат етілген материалдарды сақтау;

- технологиялық операциялар;

- қаптау және таңбалау бойынша операциялар;

- зертханалық анализдер жүргізу.

4.15. Қызметкерлерді дайындау (қол жуу) және дәретхана бөлмелерінде жеткілікті түрде және онда тазалықты сақтау үшін қажетті орынжайлардың болуы қарастырылады. Оларға ыстық және суық су жүргізіледі, ішінде жуу құралдары, ауамен құрғатқыштар немесе бір реттік сүрткілер бар. Қолжуғыштар мен дәретхана бөлмелері өндірістік аймақтардан оқшауланған, бірақ қолжетімді. Киім ауыстыруға және қажет жағдайда душқа түсуге арналған орынжайлардың болуы қамтамасыз етіледі.

4.16. Зертханалық аймақтар (жұмыстар) өндірістік аймақтардан оқшауланған. Кейбір зертханалық аймақтар, атап айтқанда, өндіріс процесін бақылау үшін пайдаланылатын аймақтарға технологиялық процесс операциялары зертханалық өлшемдердің дәлдігіне, ал зертханалық жұмыстар технологиялық процеске, аралық өнімге немесе БФС жағымсыз ықпал көрсетпеген жағдайда орналастырады.

 4.2. Инженернлік жүйелер

4.20. Өнім сапасына ықпал ететін барлық инженерлік жүйелер (мысалы, бу, газ, қысылған ауа, сонымен қатар жылыту, желдету және ауаны кондициялау жүйелері) квалификациядан өтеді, тиісті түрде бақыланады және егер жол берілген шектен асса шаралар қабылданады. Онда осы инженерлік жүйелердің сызбалары бар.

4.21. Қажет жағдайда желдетудің және ауаны сүзудің тиісті жүйелері, сонымен қатар сору құралдары қарастырылған. Бұл жүйелер контаминация және айқаспалы контаминация қаупін барынша азайтатындай түрде жобаланады және құрылады; олар сондай-ақ ауа қысымын бақылауға, микроорганизмдердің (егер қажет болса), тозаңдану, ылғалдылық және температураның болуына арналған жабдықпен жабдықталады, егер өндірістің аталған сатысы үшін талап етілсе. Ерекше назар БФС өндірістік ортаның ықпалына ұшырайтын аймақтарға аударылады.

4.22. Ауасы рециркуляцияланатын өндірістік алаңдарда контаминацияның және айқаспалы контаминацияның алдын алу шаралары қарастырылады.

4.23. Стационарлық құбырлар идентификациясы анық. Бұны жеке құбырларды таңбалаудың, тиісті құжаттаманың, комптютерлік бақылау жүйелерінің көмегімен немесе өзге тәсілдермен жасауға болады. Құбырларды аралық өнімнің немесе БФС контаминация қаупінен аулақ болатындай түрде орналастыру керек.

4.24. Ағымдардың және ағындар ажырауының тиісті өлшемдері бар немесе егер қажет болса кері ағынды қайтаруға арналған құрылғысы бар.

 4.3. Су

4.30. Өндіруші БФС өндірісінде пайдаланылатын су болжамдалған тағайындалуына сай келетінін растайды.

4.31. Егер басқа нұсқаулар болмаса өндірістік процесте пайдаланылатын су сапасы кемінде ауыз суға қойылатын талаптарға сай келуі тиіс.

4.32. Егер БФС сапасын қамтамасыз ету үшін ауыз су сипаттамалары судың химиялық және (немесе) микробиологиялық сипаттамаларына қойылатын қатаң талаптар жеткіліксіз және қажет болса суға физикалық (химиялық) қасиеттері, микроорганизмдер және (немесе) эндотоксиндердің судағы мөлшері үшін жол берілмейтін микроорганизмдердің жалпы саны бойынша тиісті спецификациялар әзірленеді.

4.33. Егер өндіруші өндірісте пайдаланылатын суды белгілі бір сапаға қол жеткізу үшін арнайы өңдеуге салса онда өңдеу процесі валидациядан өтеді және оны белгіленген шектерді ескере отырып бақылайды.

4.34. Егер өндіруші стерильді емес БФС-пен өз өнімін стерильді дәрілік препараттың алдағы өндірісіне пайдалануды көздесе немесе оның өнімі стерильді дәрілік препарат өндіру үшін жарамды деп сендірсе онда бөлудің және тазартудың соңғы сатыларында пайдаланылатын суға мониторинг жасалады және микроорганизмдер мен эндотоксиндер үшін жол берілмейтін микроорганизмдердің жалпы санына қатысты бақыланады.

 4.4. Аймақтарды бөлу

4.40. Пенициллин немесе цефалоспорин сияқты сенсибилизацияланатын жоғары белсенді өнімнің өндірісін арнайы бөлінген өндірістік аймақтарды жүзеге асырады, онда ауаны өңдеуге арналған орынжайлар, жабдықтар және технологиялық жабдықтар кіреді.

4.41. Арнайы бөлінген өндірістік аймақтар сондай-ақ жұқпа жұқтыратын қасиеттері, жоғары фармакологиялық белсенділігі немесе уыттылығы бар заттар (мысалы, кейбір стероидтар немесе цитоуытты ісінуге қарсы дәрілер) үшін де қарастырылған, бұған валидацияланған белсенділікті жою және (немесе) тазарту процедуралары белгіленген және жүзеге асыралатын жағдайлар жатпайды.

4.42. Бір бөлінген аймақтан екінші аймаққа ауыстырылатын қызметкерлер, материалдар тарапынан болатын айқаспалы контаминацияның алдын алу бойынша тиісті шаралар әзірленеді және іске қосылады.

4.43. Гербицидтер және пестицидтер сияқты уыттылығы жоғары фармацевтикалық емес заттармен жасалатын кез келген технологиялық операциялар (оған қоса өлшеу, ұнтақтау немесе қаптау) БФС өндірісі үшін пайдаланылытан ғимараттарда және (немесе) жабдықта жүргізілмейді. Уыттылығы жоғары фармацевтикалық емес заттармен жұмыс және оларды сақтау БФС-тен бөлек жүзеге асырылады.

 4.5. Жарықтандыру

4.50. Барлық аймақтарда тазарту, техникалық қызмет көрсету және операцияларды тиіснше жүргізу үшін тиісті жарықтандыру қамтамасыз етіледі.

 4.6. Ағындар және қалдықтар

4.60. Ағындар, қалдықтар және ғимарат ішінде және сыртында сонымен қатар тікелей іргелес территорияда өңделген басқа да материалдар (мысалы, өндірістің қатты, сұйық және газ тәрізді жағымсыз өнімдері) қауіпсіздік пен санитариялық-гигиеналық нормалар сақтала отырып уақытында жойылуы тиіс. Қоқысқа арналған контейнерлер және (немесе) ағын құбырлары анық таңбаланған.

 4.7. Санитариялық өңдеу және техникалық қызмет көрсету

4.70. Аралық өнімді және БФС өндіруде пайдаланылатын ғимараттарды тиісті түрде қарау, жөндеу және тазалықта ұстау керек.

4.71. Санитариялық өңдеу жүргізу үшін жауапкершілік анықұталған, тазалық жүргізу графигі келтірілген, ғимараттар мен орынжайларды тазалауда пайдаланылатын жабдықтар мен материалдар тізілген жазбаша процедуралар әзірленеді.

4.72. Қажет жағдайда жабдықтың, бастапқы шикізаттың, қаптау және таңбалау материалдардың, аралық өнімнің және БФС контаминациясын болдырмау үшін кемірушілерге, инсектицидотерге, фунгицидтерге, фумиганттарға қарсы тиісті құралдарды және тазалау және дезинфекциялау құралдарын пайдалану бойынша жазбаша процедуралар әзірленеді.

5.

Технологиялық жабдық

 5.1. Жобалау және монтаж

5.10. Аралық өнімді және БФС өндіру кезінде пайдаланылатын жабдықтар тиісті конструкция, тиісті өлшемдер бар және өзінің тағайындалуына сәйкес және қызметкерлер тазалауды, дезинфекцияны (қажет жағдайда) және техникалық қызмет көрсетуді жүргізе алатындай түрде орналасады.

5.11. Шикізатпен, аралық өнімдермен және БФС жанасатын жабдықтардың беткейлері аралық өнімдердің және БФС сапасына ықпал етпейді және олардың сапа көрсеткіштерінің бекітілген спецификацияларда белгіленген жол берілетін мәндердің шегіне шығуына әкеледі.

5.12. Технологиялық жабдық квалификация кезінде белгіленген жұмыс диапазондары шегінде ғана пайдаланылады.

5.13. Негізгі жабдық (мысалы, реакторлар, сақтауға арналған ыдыстар) және аралық өнімдердің және БФС өндірісінде пайдаланылатын стационарлық технологиялық линиялар тиісті түрде сәйкестендіріледі.

5.14. Қыздыруға арналған майлағыштар, сұйықтықтар немесе хладагенттер сияқты жабдықты жұмыс істетуге қажетті кез келген олардың сапасын заттар бекітілген спецификацияларда белгіленген жол берілетін мәндердің шегінен өзгертпеу үшін аралық өніммен немесе БФС-пен жанаспайды. Бұл материалдардың пайдалану үшін олардың жарамдылығына ықпал ететін жағымсыз ықпалының жоқтығына көз жеткізу үшін бұл талаптан кез келген бұлтаруға бағалау жүргізіледі. Мүмкін болғанда азық-түлік өндірісіне арналған майлағыштар мен майларды пайдалану керек.

5.15. Мұны қолдануға болатын барлық жағдайларда жабық немесе герметикалық жабылатын жабдық пайдаланады. Ашық жабдық пайдаланғанда немесеоны ашқанда контаминация қаупін барынша азайту үшін сақтық шаралары қабылданады.

5.16. Онда пайдаланылатын жабдықтың сызбалар жиынтығы, сонымен қатар ораудың критикалық жүйелері (мысалы, бақылау-өлшеу құралдары, көмекші жүйелер) бар.

 5.2. Техникалық қызмет көрсету және жабдықтарды тазалау

5.20. Жабдыққа профилактикалық техникалық қызмет көрсету оларды жүргізуге жауапкершілік анықталған бекітілген графиктерге және процедураларға сәйкес жүргізіледі.

5.21. Жабдықтарды тазалау және аралық өнімді және БФС өндіру кезінде оны пайдалануға алдағы рұқсат алу бойынша жазбаша нұсқаулықтар әзірленеді. Тазарту процедуралары операторлар кез келген типтегі жабдыққа жаңғыртылған және тиімті тәсілмен тазарту жүргізуі үшін жеткілікті түрде толық сипатталады. Бұл процедураларға мыналар кіреді:

жабдықты тазалауға жауапкершілік белгілеу;

тазарту графиктері, оған қоса (қажет жағдайда) санитариялық өңдеу графиктері;

тәсілдер мен материалдардың толық сипаттамасы, оған қоса жабдықты тазарту үшін пайдаланылатын жуу құралдарын дайындау;

тиісті тазартуды қамтамасыз ету үшін жабдықтың әрбір (қажет жағдайда) бірлігін бөлшектеу және жинақтау жөніндегі нұсқаулықтар;

алдыңғы серияның таңбалануын жою жөніндегі нұсқаулықтар;

жабдықты пайдалану алдында оны контаминациядан қорғау жөніндегі нұсқаулықтар;

жабдық тазартуды оны тікелей пайдалану алында тексеру тәртібі, егер бұл іс жүзінде мүмкін болса;

процестің аяқталуы мен жабдықты тазарту арасындағы уақыттың максималды аралығын белгілеу (қолданылатын болса).

5.22. Жабдықтар мен керек-жарақтарды тазартады, сақтайды және қажет жағдайда дезинфекцияға салады немесе контаминацияның немесе материалдың тасымалдануының алдын алу үшін стерилизациялайды, олар аралық өнімнің және БФС сапа көрсеткіштерінің спецификацияларда белгіленген шектерден шығуына әкеледі.

5.23. Үздіксіз технологиялық процеске немесе компаниялардың бір ғана аралық өнімнің немесе бір ғана БФС келесі серияларын өндіруіне арналған жабдық үшін тазартуды контаминанттардың жинақталуынан және тасымалдануынан (мысалы, ыдырау өнімдері немесе микроорганизмдердің жол берілмеген мөлшері) аулақ болу үшін белгілі бір уақыт аралықтарында жүргізеді.

5.24. Түрлі материалдар өндіру үшін пайдаланылатын жабдықты айқаспалы контаминацияны болдырмау үшін олардың ауысымы арасындағы аралықта тазартады.

5.25. Қалдықтарға қатысты жарамдылық критерийлері, сонымен қатар тазарту процедураларын және жуу құралдарын таңдау белгіленеді және негізделеді.

5.26. Жабдық тиісті түрде оның құрамы мен тазалық жағдайына байланысты таңбаланған.

 5.3. Калибрлеу

5.30. Аралық өнімнің немесе БФС сапасын қамтатамыз ету үшін критикалық мәнге ие бақылау-өлшеу және аналитикалық жабдықты (оның ішінде таразы, мониторингілеуге арналған құралдар) калибрлеу жазбаша нұсқаулықтарға және белгіленген графикке сәйкес жүргізіледі.

5.31. Калибрлеуді тиісті сертификатталған стандарттарға (егер ондайлар болса) дейін қадағаланатын стандарттарды пайдалану арқылы жүргізеді.

5.32. Калибрлеу жүргізу жазбалары сақталады.

5.33. Критикалық жабдықты калибрлеудің ағымдағы статусы оны тексеру үшін белгілі және қолжетімді.

5.34. Калибрлеу критерийлеріне сай келмейтін құралдар пайдаланылмайды.

5.35. Критикалық құралдарды калибрлеу бекітілген стандарттардан бас тартуды бұл оны соңғы сәтті калибрлеуден кейін аталған жабдықты пайдалану арқылы өндірілген аралық өнімнің және БФС сапасына ықпал етті ме соны анықтау үшін қарау керек.

 5.4. Компьютерленген жүйелер

5.40. GMP жататын компьютерленген жүйелерге валидация жүргізіледі. Валидацияның тереңдігі және масштабы компьютерленген жүйелерді қолданудың сан алуандығына, күрделілігіне және критикалылығына байланысты.

5.41. Монтаждаудың тиісті квалификациясы және жұмыс істеу квалификациясы компьютерлік жабдықтың және алға қойылған міндеттерді орындау үшін бағдарламалық жасақтаманың жарамдылығын көрсетеді.

5.42. Квалификацияланған нарыққа қойылған бағдарламалық жасақтама сол деңгейдегі сынақтарды жүргізуді талап етпейді. Егер бұрыннан бар жүйе орнату уақытында валидациядан өтпесе, тиісті құжаттама болған жағдайда ретроспективтік валидация жүргізуге болады.

5.43. Компьютерленген жүйелерде деректерге заңсыз рұқсаттың немесе деректерді өзгертудің алдын алу үшін жеткілікті бақылау деңгейі болуы. Деректерді жоғалтудан қорғанысты қарастыру керек (мысалы, компьютерді өшіру кезінде). Кез келген деректердің өзгерісі, деректерді соңғы енгізу, оларды кім және қашан жасағаны туралы ақпарат тіркеледі.

5.44. Компьютерленген жүйелерді пайдалану және техникалық қызмет көрсету бойынша жазбаша процедуралар болуы қажет.

5.45. Егер критикалық деректер қолмен енгізілсе оларды енгізу дәлдігін қосымша тексеру қарастырылады. Мұндай тексерісті екінші оператор немесе жүйенің өзі орындайды.

5.46. Аралық өнімнің және БФС сапасына, жазбалардың немесе сынақ нәтижелерінің сенімділігіне ықпал етуі мүмкін компьютерленген жүйелердің жұмысындағы ақаулықтар құжатпен ресімделеді және талқыланады.

5.47. Компьютерленген жүйелердегі өзгерістерді осуществляют в соответствии с өзгертулер енгізу процедураларына сәйкес жүзеге асырады, оларды ресми санкциялайды, құжатпен ресімдейді және тестілейді. Барлық өзгерістердің жазбалары, оған қоса компьютерлік жабдықтың, бағдарламалық жасақтаманың және жүйенің басқа да критикалық компоненттерінің модификациясы және жетілдірілуі сақталады. Бұл жазбалар жүйенің валидацияланған күйде сақталатынының дәлелі болып табылады.

5.48. Егер жүйенің ақаулығы немесе істен шығуы жазбалардың тұрақты жойылуына апарса ақпаратты резервтік көшірмелеу жүйесін қарастырады. Барлық компьютерленген жүйелерде деректердің қорғанысын қамтамасыз ететін құралдар қарастырылады.

5.49. Компьютерлік жүйеге қосымша ретінде басқа тәсілмен де деретердің жазбасына жол беріледі.

6.

Құжаттама және жазбалар

 6.1. Құжаттама жүйесі және спецификациялар

6.10. Аралық өнімнің немесе БФС өндірісіне қатысы бар барлық құжаттарды жазбаша процедураларға сәйкес құрастырады, тексереді, бекітеді және таратады. Бұл құжаттар жазбаша немесе электрондық түрде ресімделеді.

6.11. Барлық құжаттаманың берілуін, қайта қаралуын, алмастырылуын немесе алып тасталынуын олардың алдыңғы нұсқалары туралы мәліметтерді сақтау арқылы бақылайды.

6.12. Барлық тиісті құжаттарды сақтау жүйесі ұйымдастырылады (мысалы, әзірлеу туралы есептер, масштабтау туралы есептер, технологияларды беру туралы есептер, процесті валидациялау туралы есептер, оқыту жазбалары, өндіріс жазбалары, бақылау және өткізу жазбалары бойынша құжаттар). Бұл құжаттардың сақтау мерзімдері көрсетіледі.

6.13. Өндіріс, бақылау және бөлу бойынша барлық жазбалар серияның жарамдылық мерзімі өткеннен кейін кемінде 1 жыл сақталады. БФС қайта сынау деректерін қамтитын жазбаларды серияларды толық өткізгеннен кейін кемінде 3 жыл сақтайды.

6.14. Жазбаларды операцияларды орындағаннан кейін бірден осы үшін арнайы тағайындалған орындарда өшпейтін сиямен жасайды; жазбаны жасаған тұлға белгіленеді. Жазбалардағы түзетулерге дата және қол қойылады; оларжазьаны бастапқы күйінде оқуға кедергі келтірмейді.

6.15. Сақтау кезеңі ішінде жазбалардың түпнұсқалары немесе көшірмелері бұл жазбаларда сипатталған жұмыстар жүзеге асырылған кәсіпорында жеңіл қолжетімді. Сондай-ақ электрондық немесе басқа құралдардың көмегімен басқа сақтау орындарынан жазбаларды жылдам алуға жол беріледі.

6.16. Спецификацияларды, нұсқаулықтарды, процедураларды және жазбаларды түпнұсқа күйінде немесе фотокөшірме, микрофильмдер, микрофиштер сияқты көшірме түрінде немесе түпнұсқалық жазбаларды дәл көрсететін басқа формаларда сақтауға болады. Егер түпнұсқаны кішірейту тәсілдері, мысалы микрофильмдеу немесе электрондық жазбалар пайдаланылса онда тиісті есептегіш жабдық бар, сонымен қатар басып шығарылған көшірмелерді дайындауға арналған құралдар бар.

6.17. Бастапқы шикізатқа, аралық өнімге (қажет болса), БФС және қаптауға және таңбалауға арналған материалдарға құжатты түрде спецификациялар әзірлеу және ресімдеу қажет. Қосымша материалдар, төсемелер немесе аралық өнімнің немесе БФС өндірісі барысында пайдаланылатын сапа үшін критикалық болуы мүмкін басқа материалдар сияқты кейбір басқа материалдарға спецификациялар керек болуы мүмкін. Өндіріс процесінде бақылау үшін тиімділік критерийлері белгіленеді және құжатпен ресімделеді.

6.18. Егер құжаттарда электронды қол қою пайдаланылса онда олар сәйкестендіріледі және қорғалады.

 6.2. Жабдықты тазарту және пайдалану жазбалары

6.20. Негізгі жабдықты пайдалану, тазарту, санитариялық өңдеу және (немесе) стерилизациялау, сонымен қатар техникалық қарау жазбаларында мыналар көрсетіледі: дата, уақыт (қажет жағдайда), өнім атауы, осы жабдықта өндірілген өнімнің әрбір серияларының нөмірі, сонымен қатар тазартуды және техникалық қарауды жүргізген тұлға.

6.21. Егер аралық өнімнің немесе БФС бір аталымын өндіру үшін арнайы тағайындалған болса және осы аралық өнімнің немесе БФС сериялары қадағаланатын тізбекте жүргізілетін болса жабдықты тазарту және пайдалану жазбаларын жеке-жеке жасау талап етілмейді. Арнайы тағайындалған жабдықтың пайдаланған жағдайда оны тазарту, техникалық қарау және пайдалану жазбалары серияның дерекнамасы немесе жеке құжат болып табылады.

 6.3. Бастапқы шикізатқа, аралық өнімдерге, БФС таңбалауға және қаптауға арналған материалдарға арналған жазбалар

6.30. Келесі деректерді қамтитын бастапқы шикізатқа, аралық өнімдерге, БФС таңбалауға және қаптауға арналған материалдарға жазбалар жүргізу қажет:

өндірушінің атауы, иденти бастапқы шикізаттың, аралық өнімдердің, БФС таңбалауға және қаптауға арналған материалдардың әрбір сериясының әрбір жеткізілімінің сәйкестендірілуі және мөлшері; жеткізушінің атауы; жеткізушінің бақылау нөмірі (нөмірлері) (белгілі болса) немесе басқа сәйкестендіру нөмірі; қабылдау кезінде берілген нөмір және қабылдау датасы;

барлық жүргізілген сынақтардың немесе тексерістердің нәтижелері және олардың негізінде жасалған қорытындылар;

бастапқы шикізатты және материалдарды пайдалану қадағаланған жазбалар;

БФС таңбалауға және қаптауға арналған материалдарды белгіленген спецификацияларға сәйкестігіне бағалау және тексеру бойынша құжаттама;

бас тартылған бастапқы шикізатқа, аралық өнімдерге, БФС таңбалауға және қаптауға арналған материалдарға қатысты соңғы шешім.

6.31. Олармен салыстыру үшін шығарылатын заттаңбалардың бекітілген заттаңба үлгілері сақталады.

 6.4. Негізгі технологиялық нұсқаулықтар

6.40. Біртектілікті қамтамасыз ету үшін бір ғана тұлға қолын және күнін қойған, сонымен қатар сапа бөлімінің маманы тәуелсіз тексерген қол қолын және күнін қойған аралық өнімнің және БФС әрбір түрі үшін сериядан серияға негізгі технологиялық нұсқаулықтар әзірленеді.

Негізгі технологиялық нұсқаулықтарда қамтылған ақпарат өндірістік регламентке қосылуы мүмкін.

6.41. Негізгі технологиялық нұсқаулықтарға мыналар кіреді:

шығарылатын аралық өнімнің және БФС және стадии технологиялық процесс сатысының атауы, сонымен қатар, егер қолданылса, құжаттың тиісті коды;

атаулары және идентификация жүргізу және сапаның кез келген арнайы көрсеткіштерін анықтау үшін жеткілікті спецификалық кодтары көрсетілген бастапқы шикізаттың және аралық өнімнің толық тізбесі;

өлшем бірлігі көрсетілген пайдаланылатын шикізаттың немесе аралық өнімнің әрбір атауының санын немесе арақатынасын дәл көрсету. Егер мұндай мөлшер бекітілген болып табылмаса онда технологиялық процесс сериясының әрбір өлшемі және режимі үшін есептесу жасау қажет. Егер негізделсе көрсетілген мөлшерден бас тартуды келтіру керек;

технологиялық процесті жүзеге асыру орны және бұл ретте пайдаланылатын негізгі технологиялық жабдық;

толық технологиялық әрекеттер, оның ішінде:

сақталуы тиіс тізбектілік;

процесс параметрінің пайдаланылатын диапазоны;

қажет болғанда тиімділік критерийлері көрсетілген өндіріс процесіндегі сынамаларды сұрыптау және бақылау жөнідегі нұсқаулар;

технологиялық процестің жеке сатыларының және (немесе) тұтастай бүкіл процестің аяқталуының ең соңғы мерзімдері;

процестің тиісті сатыларында немесе белгілі бір уақытта өнімнің күтілетін шығу диапазондары;

айрықша нұсқаулар және сақталатын сақтық шаралары немесе қажет болғанда оларға қатысты тиісті айқаспалы сілтемелер;

пайдалануға жарамдылығын қамтамасыз ету үшін аралық өнімді немесе БФС, оған қоса таңбалауға және қаптауға арналған материалдарды сақтау жөніндегі нұсқалықтар, сонымен қатар мақсатқа сәйкес болғанда мерзімдері көрсетілген ерекше сақтау шарттары.

 6.5. Өндіру және сериялар сапасын бақылау бойынша жазбалар немесе серияға арналған дерекнама

6.50. Әрбір аралық өнім және БФС үшін өнім сериясының дерекнамасына жиналған өндіру және сапаны бақылау бойынша жазбалар дайындалады, оған әрбір серияны өндіру және сапасын бақылау туралы толық ақпарат кіреді. Өндіріс бойынша жазбалар енгізу үшін берілетін форма технологиялық нұсқаулыққа сай келеді және өзекті нұсқасы болып табылады. Егер серияларды өндіру бойынша жазбалар енгізу формасы технологиялық нұсқаулықтың жеке бөлігі негізінде құрастырылған болса онда мұндай құжат пайдаланылатын қолданыстағы технологиялық нұсқаулыққа сілтемені қамтиды.

6.51. Жазбаларға арналған формалар нақты серия нөмірі және сәйкестендіру нөмірі көрсетіліп нөмірленген, берілу кезінде күні және қолы қойылған. Үздіксіз өндіріс кезінде өнім коды, сонымен қатар шығарылу датасы мен уақыты серияның соңғы нөмірі берілгенге дейін бір мәнді идентификаторлар ретінде қызмет етеді.

6.52. Өндіру және сапаны бақылау жазбаларында (серияға арналған дерекнама) әрбір маңызды технологиялық саты аяқалғаннан кейін мыналар көрсетіледі:

датасы, және қажет болса уақыты;

негізгі пайдаланылатын жабдықты көрсету (мысалы, реакторлар, кептіргіштер, диірмен және т.б.);

әрбір серияның спецификалық идентификациясы, оған қоса массасы, өлшем бірлігі, бастапқы шикізат сериясының, аралық өнімнің немесе өндіріс барысында қайта өңдеуден өткен кез келген материалдардың нөмірі;

процестің критикалық параметрлерінің тіркелген фактілік нәтижелері;

сынамаларға жүргізілген кез келген сұрыптау туралы деректер;

жұмыс кезінде әрбір критикалық сатыны орындаған, сонымен қатар тікелей қадағалауды немесе тексерісті жүзеге асырған тұлғалардың қолы;

өндіру және зертханалық сынақтар процесіндегі сынақ нәтижелері;

тиісті сатыларда немесе белігілі бір уақыттағы фактілік шығу;

аралық өнімді немесе БФС қаптау жәнетаңбалау сипаттамасы;

сату үшін өндірілген болса БФС немесе, аралық өнімге арналған заттаңба үлгісі;

кез келген байқалған бас тарту, оның бағалануы, жүргізілген тексеру (қажет жағдайда) туралы ақпарат немесе, егер тиісті құжаттарды жеке сақтаса мұндай тексеріске сілтеме;

шығаруға рұқсат беру кезіндегі бақылау нәтижелері.

6.53. Критикалық бас тартуларды тексеру немесе аралық өнімнің немесе БФС серияларының олардың спецификацияларына сәйкессіздігі кезінде сақталатын жазбаша процедуралар әзірленеді. Мұндай тексеріс аталған сәйкессіздіктер немесе ба тартулар қатысы бар басқа серияларға да қолданылады.

 6.6. Зертханалық бақылау жазбалары

6.60. Зертханалық бақылау жазбаларына белгіленген спецификацияларға және стандарттарға сәйкестігін растау үшін жүргізілген барлық сынақтар барысында алынған деректер туралы толық ақпарат, оған қоса зерттеулер және сандық анықтамалар кіреді, атап айтқанда:

сынақ жүргізу үшін алынған үлгілердің сипаттамасы, оған қоса бастапқы шикізаттың атауы немесе дереккөздің атауы, серия нөмірі немесе басқа өзіне тән код, сынамалардың сұрыпталған күні және қолдануға болатын жерде сынақтар жүргізу үшін ұсынылған үлгілер саны және олардың алынған күні;

сынақтардың әрбір пайдаланылатын тәсілінің немесе осындай тәсілге сілтеменің сипаттамасы;

үлгі массасын немесе сипатталған тәсілге сәйкес әрбір сынақ үшін пайдаланылатын үлгіге арналған басқа өлшем брілікті көрсету; стандартты үлгілерді, реактивтерді және стандартты ерітінділерді немесе тиісті айқаспалы сілтемелерді дайындау және сынау туралы деректер;

зертханалық құралдардың көмегімен алынған графиктерге, кестелерге және спектрлерге тоықтыру ретінде әрбір сынақ барысында алынған, нақты зат және сынаққа тиесілі серия үшін тиісті түрде сәйкестендірілген барлық бастапқы деректердің толық жазбалары;

сынақ жүргізуге байланысты орындалған барлық есептердің жазбалары, оған қоса, мысалы, өлшем бірліктері, қайта есептеу (затқа шаққандағы) коэффициенттер және эквиваленттілік факторлары;

сынақ нәтижелерін және олардың белгіленген тиімділік критерийлеріне сәйкестігін баяндау;

әрбір сынаққа қол қойған тұлғаның қолы және олардың жүргізілген күні (күндері);

датасы және жазба түпнұсқаларының дәлдігіне, толықтығына және белгіленген стандарттарға сәйкестігіне қатысты тексерілгенін растайтын екінші тұлғаның қолы.

6.61. Мыналар көрсетілген толық жазабаларды жүргізу керек:

белгіленген аналитикалық әдістемелердің кез келген өзгерістері;

зертханалық жабдықтардың, аппараттардың, өлшеу құралдарының және тіркегіш құрылғылардың кезеңдік калибрленуі;

тұрақтылыққа қатысты БФС барлық сынақтары;

спецификациялардан бас тарту нәтижелерін тексеру.

6.7. Өндіру және сериялар сапасын бақылау бойынша шолу немесе серияға арналған дерекнама

6.70. Аралық өнімнің немесе БФС белгіленген спецификацияларға сәйкестігін анықтау үшін серияларды шығаруға рұқсат алу алдында немесе оларды өткізу алдында жазбаша процедуралар әзірлеу керек, қаптауды және таңбалауды қоса оны серияларды өндіру және зертханалық бақылау бойынша жазбаларды шолу және бекіту кезінде басшылыққа алу қажет.

6.71. Серияларды өндіру және критикалық сатыларды зертханалық бақылау бойынша жазбалар шығаруға рұқсат алу алдында немесе БФС әрбір сериясын өткізу алдында сапа бөлімінің (бөлімдерінің) тексеру және растауы тиіс. Критикалық емес процесс сатылары үшін өндіру және зертханалық бақылау бойынша жазбаларды сапа бөлімі (бөлімдері) бекіткен процедураларға сәйкес өндірістік бөлімнің немес басқа да бөлімшелердің білікті мамандары тексереді.

6.72. Барлық бас тартулар, спецификация нәтижелерін тексеру және бас тарту туралы есептер осы серияның шығуына рұқсат алу алдында серияны өндіру және бақылау бойынша жазбаларды (серияға арналған дерекнама) шолу процесінде бағаланады.

6.73. Сапа бөлімі (бөлімдері) өнім өндірушінің бақылау шегінен тыс жеткізуге арналған жағдайларды қоспағанда өндірістік бөлімге аралық өнімді пайдалануға рұқсат беруге қатысты міндеттер мен құзіреттерді тапсырады.

7.

Материалдармен жұмыс істеу

 7.1. Жалпы бақылау

7.10. Мұнда қабылдауды, сәйкестендіруді, карантинге жіберуді, сақтауды, қолдануды, сынамаларды сұрыптауды, сынақтар жүргізуді, сонымен қатар материалдарды мақұлдауды немесе бас тартуды сипаттайтын жазбаша процедуралар бар.

7.11. Аралық өнімді және (немесе) БФС өндірушілерінде сапа үшін критикалық болатын материалдардың жеткізушілерін бағалау жүйесі бар.

7.12. Материалдарды жеткізуді келісілген спецификацияларға сәйкес сапа бөлім(дері)і бекіткен жетркізушілер жүзеге асырады.

7.13. Егер критикалық материалдардың жеткізушілері оның өндіріуші болмаса онда аралық өнімнің және (немесе) БФС өндірушісі бұл материалдарды өндірушісінің атауын және мекенжайын білуі тиіс.

7.14. Критикалық материалдардың жеткізушісін алмастыруды осы Стандарттың 3-бөлімі 13-тарауына сәйкес жүргізеді.

 7.2. Қабылдау және карантин

7.20. Алу кезінде және қабылдау алдында материалдар салынған әрбір контейнерді немесе контейнерлер тобын таңбалаудың дұрыстығына (оған қоса жеткізуші ме тапсырыс беруші пайдаланатын атаудың сәйкестігін, егер оларда айырмашылық болса) және контейнерде бүлінудің, бүлінген пломбалардың болуына, бөгде адамның араласуына немесе контаминацияға қатысты визуалды түрде тексереді. Материалдарды сынамаларыды сұрыптағанға, тексергенге және сынақтар жүргізгенге дейін және оны пайдалануға рұқсат алғанға дейін карантинде ұстау керек.

7.21. Келіп түскен материалдарды қолда бар запастармен (мысалы, еріткіштермен немесе жинақтау бункерлеріндегі запастармен) араластырғанға дейін оларды қажетті сынақтардан өткен және егер қолданылса пайдалануға рұқсат берілген осы материалдарға қойылатын талаптарға сай келетін ретінде білгілеу керек. Келіп түскен материалдарды қолда бар қорға қате жүктеудің алдын алу процедураларын әзірлеу қажет.

7.22. Оған арнайы тағайындалмаған ыдыстарда жүзеге асырылатын болса ангро жеткізілімінің айқаспалы контаминациясы болу мүмкіндігін жою керек. Мұны растау үшін бір немесе бірнеше төмендегі дәлелдер пайдаланылады:

тазартылғанын растайтын құжаттың болуы;

қоспа іздерінің болуына қатысты сынақ;

жеткізушіні аудиттеу.

7.23. Сақтауға арналған үлкен ыдыстар және оларға қосымша құбырлар, толу және босау линияларында тиісті таңба бар.

7.24. Әрбір контейнерді немесе материалдар салынған контейнерлер тобын (материалдар сериясын) өзіне тән кодының, серия нөмірінің немесе қабылдау кезінде берілген нөмірдің көмегімен сәйкестендіреді. Бұл нөмір әрбір серияның орналасқан жерін тіркеу кезінде пайдаланылады. Әрбір серияның статусын сәйкестендіру жүйесі бар.

 7.3. Сынамаларды сұрыптау және өндіруге келіп түскен материалдарға сынақ жүргізу

7.30. Материалдардың әрбір сериясының түпнұқалылығын (сәйкестендірілуін) растау үшін осы Стандарттың 7.32-тармағында көрсетілген материалдардан басқа кемінде бір сынақ жүргізеді. Егер өндірушіде жеткізушілердің бағалу жүйесі болса онда басқа сынақтар жүргізудің орнына жеткізушінің анализ сертификатын пайдалануға болады.

7.31. Жеткізушіні бекіту процедурасына өндірушінің спецификацияларға (мысалы, алдыңғы жеткізілімдердің сапасы туралы деректер) сай келетін материалдарды үнемі жеткізу қабілетін бағалау кіреді. Кіріс бақылауында сынақтар көлемін қысқарту кезінде кемінде үш серияға толық анализ жүргізіледі. Белгілі бір уақыт аралығында толық анализ жүргізіледі және оның нәтижелерін жеткізушінің анализ сертификатындағы деректермен салыстырады. Анализ сертификаттарының деректер сенімділігі тұрақты түрде тексеріледі.

7.32. Технологиялық қоспаларға, қауіпті немесе уыттылығы жоғары шикізатқа, басқа да арнайы материалдарға немесе тапсырыс берушінің бақылауымен басқа бөлімшеге жіберілетін материалдарға осы материалдардың белгіленген талаптарға сәйкетілігін растайтын өндірушінің анализ сертификаты болған жағдайда бақылау жүргізу талап етілмейді. Бұл материалдардың сәйкестендірілуін контейнерлерді, заттаңбаларды визуады тексеру және серия нөмірлерін тіркеу жолымен жүргізеді. Мұндай материалдарды бақылаудың жоқтығы сол жерде негізделеді және құжатпен ресімделеді.

7.33. Сынамалар материалдардың өздері сұрыпталған сериялары үшін репрезентативті болып табылады. Сынамаларды сұрыптау әдістемелерінде сынамаларды сұрыптау қажет контейнерлер саны және контейнердің сынама алынатын бөлігі, сонымен қатар әрбір контейнерден сұрыпталатын материалдар саны анықталады. Сынамаларды сұрыптауға арналған контейнерлер саны және сынамалар өлшемі сынамаларды сұрыптау жоспарында көрсетіледі, онда материалдардың критикалылығы, материал қасиеттерінің өзгергіштігі, сапаға қатысты жеткізушімен алдыңғы жұмыс тәжірибесі, сонымен қатар анализ үшін қажет саны ескеріледі.

7.34. Сынамаларды сұрыптауды белгілі бір орындарда және сұрыпталған сынамалардың және басқа материалдардың контаминациясына жол бермеуге арналған нұсқаулықтарға сәйкес жүргізу қажет.

7.35. Сынамалар алынатын контейнерлерді абайлап және баяу ашады және сынаманы сұрыптағаннан кейін қайта жабады. Оларды сынамаларды сұрыптау фактісін көрсету үшін таңбалайды.

 7.4. Сақтау

7.40. Материалдарды пайдалану және оларды сақтау олардың бұзылуын, контаминациясын және айқаспалы контаминациясын болдырмайтын түрде орындалады.

7.41. Фибрлік барабандарда, қаптарда немесе жәшіктерде сақталатын материалдарды еденде орналастырмайды және қажет жағдайда тазарту және тексеру мүмкіндігін беретіндей түрде қояды.

7.42. Материалдарды олардың сапасына жағымсыз әсер көрсетпейтін шарттарды және кезең ішінде сақтайды; әдетте, бірінші болып тсүкен матералдардың бірінші кезекте пайдаланылуын қадағалау керек.

7.43. Тиісті контейнерлердегі кейбір материалдар сәйкестендіретін заттаңбалар анық оқылатын, ал контейнерлер ашу және пайдалану алдында тиісті түрде тазаланатын жағдайда орынжайдан тыс сақталады.

7.44. Бас тартылған материалдар таңбаланады және өндірісте рұқсатсыз пайдалануды болдырмау үшін карантинде бақылауда болады.

 7.5. Қайта бағалау

7.50. Қажетінше материалдар оларды пайдалану үшін жарамдылығын анықтау үшін қайта бағалаудан өтеді (мысалы, ұзақ сақтаудан немесе жылудың немесе ылғалдың ықпалынан кейін).

8.

Технологиялық процесс және өндіріс процесіндегі бақылау

 8.1. Технологиялық операциялар

8.10. Аралық өнім және БФС өнлдіруге аранлған бастапқы шикізатты оны пайдалану үшін жарамдылығына ықпал етпейтін тиісті шарттарда таразылау немесе өлшеу керек. Таразыда және көлемді өлшеуге арналған құрылғыларда арнаулы пайдаланылуына келетін дәлдігі болуы қажет.

8.11. Егер бастапқы шикізатты технологиялық операцияларда алдағы пайдалану үшін бірнеше порцияға бөліп тастаса, бастапқы шикізат түсетін контейнер осы үшін жарамды болып табылады және келесі ақпарат көрініс табатындай таңбаланады:

бастапқы шикізаттың атауы және (немесе) оның коды;

қабылдау кезінде берілген нөмір немесе бақылау нөмірі;

жаңа контейнердегі бастапқы шикізаттың массасы немесе көлемі;

қажет жағдайда қайта бағалау және қайта сынақ жүргізу датасы.

8.12. Таразылау, өлшеу немесе бөлу бойынша критикалық операцияларға қадағалау белгіленеді және олардың орындалуы расталады немесе олардың баламалы бақылауына ұшырайды. Бастапқы шикізатты пайдалану алдында өндіріс бойынша қызметкерлер іс жүзінде аталған аралық өнім немесе БФС үшін серияны өндіру бойынша жазбаларға арналған формада көрсетілген шикізат болып табылатын көз жеткізеді.

8.13. Кез келген басқа критикалық технологиялық операцияларға қадағалау белгіленеді немесе олардың баламалы бақылауы жасалады.

8.14. Технологиялық процестің белгілі бір сатыларында фактілік шығарылымдарды күтілетіндермен салыстыру керек. Күтілетін шығарылымдар және тиісті шектер бұрынырақ жүргізілген зертханалық, тәжірибелік немесе өндірістік деректер негізінде анықталады. Процестің критикалық сатылармен байланысты күтілетін шығарылымдардан бас тарту себептері тиісті сериялардың сапасына олардың ықпалын немесе ықтимал ықпалы анықтау үшін тексеріледі.

8.15. Кез келген бас тарту құжатпен ресімделеді және түсіндіріледі. Кез келген критикалық бас тарту тексеріледі.

8.16. Жабдықтың негізгі бірліктерінің технологиялық статусы не жабдықтың нақты бірліктерінде не тиісті құжаттамада не компьютерлік бақылау жүйелерін пайдалану арқылы не осындай тәсілдердің көмегімен көрсетіледі.

8.17 Қайта өңдеуге немесе қайта жасауға арналған материалдар рұқсатсыз пайдаланылуын болдырмау үшін тиісті түрде бақыланады.

 8.2. Операцияларды орындау уақытының шектелуі

8.20. Егер технологиялық нұсқаулықтарда уақыт шектеулері орнатылған, аралық өнімнің және БФС сапасын қамтамасыз ету үшін оларды сақтау керек. Бұл шектеулерден бас тартулар құжатпен ресімделеді және олардың бағалауы жүргізіледі. Мұндай шектеулер параметрлердің белгіленген мәндеріне жеткенге дейін технологиялық процесті жүргізгенде талап етілмеуі мүмкін (мысалы, рН қажетті мәніне жету, гидрогенизация, алдын ала белгіленген параметр шамасына дейін кептіру), өйткені реакцияның немесе процесс сатысының аяқталуы сынамаларды сұрыптау және өндіріс процесінде сынақ жүргізу арқылы анықталады.

8.21. Әрі қарай өңдеуге араналған аралық өнімді оны әрі қарай пайдаланылуы үшін жарамдылығын қамтамасыз ететін жағдайларда сақтайды.

 8.3. Сынамалдарды сұрыптау және өндіріс процесіндегі бақылау

8.30. Аралық өнімнің және БФС сапа көрсеткіштерінің тұрақсыздық себебі болып табылатын процестің сатыларын орындауды бақылау және процесті мониторингілеу бойынша жазбаша нұсқаулықтар әзірленеді. Өндіріс процесінде бақылау жүргізу тәртібі және тиімді тиімділік критерийлері әзірлеу сатысында алынған ақпарат негізінде немесе алдыңғы өндіріс тәжірибесінде анықталады.

8.31. Тиімділік критерийлері, сынақтардың типі мен көлемі шығарылатын аралық өнімнің және БФС табиғатына, процестің реакциясына немесе сатысына және технологиялық процестің өнім сапасының тұрақсыздығына ықпалына байланысты. Процестің бастапқы сатыларында өндіру процесінде бақылау қатаңдығын төменірек етіп жүргізуге жол беріледі, ал процестің соңғы сатыларында (мысалы, бөліп шығару және тазарту сатылары) бақылау қатаңырақ болады.

8.32. Өндіру процесіндегі бақылаудың критикалық сатылары (және критикалық процестер мониторингі), оған қоса бақылау нүктелері және тәсілдері жазбаша түрде баяндалады және сапа бөлімімен бекітіледі.

8.33. Өндіру процесіндегі бақылауды өндіріс бойынша білікті маман жүзеге асырады және процесті түзету сапа бөлімінің алдын ала санкциясынсыз жүргізіледі, егер мұндай түзету сапа бөлімі бекіткен ертерек белгіленген шектерде жүргізілсе. Барлық сынақтар және олардың нәтижелері сериялар бойынша жазбалардың бөлігі ретінде толығымен құжаттай ресімделеді (серияға арналған дерекнама).

8.34. Аралық өнімді және БФС өндіру процесінде болып табылатын материалдар үшін сынамаларды сұрыптау тәсілдері жазбаша нұсқаулықтарда келтіріледі. Сынама сұрыптау жоспарлары және әдістемелер сынамаларды сұрыптаудың ғылыми негізделген тәртіпте базаланады.

8.35. Өндіру процесінде сынамаларды сұрыптау сұрыпталған материалдың және басқа аралық өнімнің немесе БФС контаминациясын болдырмауды қарастыратын процедураларды пайдалану арқылы жүзеге асырылады. Сұрыптаудан кейін үлгілердің тұтастығын сақтауды қамтамасыз ететін процедуралар әзірленеді.

8.36. Процесті мониторингілеу және (немесе) түзету мақсатында жүзеге асырылатын өндіріс процесінде сынақтар жүргізгенде, әдетте, спецификацияларға сәйкессіздік жағдайларын тексеру талап етілмейді.

 8.4. Аралық өнімнің немесе БФС серияларын араластыру

8.40. Араластыру біртекті аралық өнім немесе БФС алу үшін бір спецификация шеңберінде заттарды біріктіру процесі ретінде анықталады. Бір ғана серияның бөлшектерін өндіру процесінде араластыру (мысалы, кристаллизация кезінде алынған бір сериядан центрифуганың бірнеше жүктемелерін біріктіру) немесе алдағы өңдеу үшін түрлі сериялардың бөлшектерін біріктіру технологиялық процестің бөлшегі болып есептеледі және араластыру ретінде қарастырылмайды.

8.41. Спецификация талаптарына сай келмейтін серияларды спецификацияларға сәйкестікті қамтамасыз ету мақсатында басқа сериялармен араластыруға жол берілмейді. Қоспаның құрамына кіретін әрбір серия белгіленген технология бойынша өндіріледі, жеке сыналады және араластыру алдында белгіленген спецификацияларға сай келуі тиіс.

8.42. Араластырыу операциялары тиімді, атап айтқанда, мыналар үшін:

серия көлемін ұлғайту үшін шағын сериларды араластыру;

бірыңғай серия алу үшін бір ғана аралық өнім яғни бөлінген заттың аздаған мөлшеріне қатысты немесе бір ғана БФС серияларының қалдықтарын араластыру.

8.43. Араластыру процестерін тиісті түрде бақылайды және құжатпен ресімдейді. Араластыру нәтижесінде алынған серияны, қолданылатын жерде белгіленген спецификацияларға сәйкестігіне сынақтарға салады.

8.44. Серияға жататын араластыруды сипаттайтын жазбалар (серияға арналған дерекнама) қоспа жасалған жеке сериялардың кері қадағалану мүмкіндігін қамтамасыз етуі қажет.

8.45. БФС физикалық сипаттамалары критикалық болып табылатын жағдайларда (мысалы, қатты дәрілік түрлерді немесе ішке қабылдауға арналған суспензияны алуға арналған БФС), араластыру операцияларын біріктірілген серияның біртектілігінкөрсету үшін валидациялау керек. Валидацияға араластыру процесі ықпал ететін критикалық сипаттамаларға сынақ жүргізу (мысалы, бөлшектерді өлшемдері, үйілген тығыздық және тығыздау кезіндегі тығыздық бойынша бөлу) кіреді.

8.46. Егер араластыру тұрақтылыққа теріс ықпал көрсетсе араластыру нәтижесінде алынған соңғы сериялардың тұрақтылығына сынақ жүргізу керек.

8.47. Жарамдылық мерзімінің аяқталу датасы немесе араластыру нәтижесінде алынған серияларға қайта сынақ жүргізу датасы ең ескі қалдықтарын немесе қоспадағы ең ескі серияны өндіру датасы негізінде анықталады.

 8.5. Контаминацияны бақылау

8.50. Заттардың қалдықтарын тиісті бақылау шарттарында сол аралық өнімнің немесе БФС алдағы сериясына енгізеді. Бұл ұсақтағыштың қабырғасына жабысып қалған қалдықтар, босағаннан кейін центрифуга багының қабырғаларында қалып қалған ылғалды кристалдардың қабаты немесе затты процестің келесі сатысына ауыстыру кезінде сұйықтықты немесе кристалдарды жұмыс ыдысынан толық шығармау нәтижесінде түзілген қалдықтар болуы мүмкін. Мұндай енгізу ыдырайтын өнімдердің тасымалдануына БФС қоспаларының белгіленген профиліне теріс ықпал етуі мүмкін микробтық контаминацияға әкелмеуі тиіс.

8.51. Технологиялық операцияларды аралық өнімнің немесе БФС басқа заттармен контаминациясын болдырмайтын түрде жүргізеді.

8.52. Контаминацияның алдын алу мақсатында БФС жұмыс істеуде оны тазартқаннан кейін айрықша сақтандыру шаралары сақталады.

9.

БФС және аралық өнімнің қаптамасы және сәйкестендіретін таңбалау

 9.1. Жалпы талаптар

9.10. Сынамаларды қабылдау, сәйкестендіру, карантинге орналастыру, қаптауға және таңбалауға арналған материалдарды зерттеу және (немесе) сынау және оларды пайдалануға рұқсат беру, сонымен қатар оларды қолдану сипатталған жазбаша процедуралар бар.

9.11. Қаптауға және таңбалауға арналған материалдар белгіленген спецификацияларғ сай келеді. Олардың мұндай спецификацияларға сай келмейтіндері олар жарамсыз болатын операцияларды орындау кезінде пайдаланылуын болдырмау үшін бас тартылады.

9.12. Оларды қабылдау, тексеру немесе сынау, сонымен қатар оларды қабылдау, сонымен қатар оларды қабылдау немесе бас тарту туралы деректер көрсетілген заттаңбалардың және қаптау материалдарының әрбір жеткізілімі үшін жазбалар жүргізу керек.

 9.2. Қаптау материалы

9.20. Контейнерлер немесе қаптамалар ұсынылған жағдайларда тасымалдау және сақтау уақытында аралық өнімді немесе БФС бұзылудан немесе контаминациядан тиісті қорғанысын қамтамасыз етеді.

9.21. Контейнерлер немесе қаптамалар таза күйінде пайдаланылады және мұны аралық өнімнің немесе БФС сипаты талап етсе тағайындау бойынша пайдалану үшін олардың жарамдылығын қамтамасыз ету үшін санитариялық өңдеу жасалады. Мұндай контейнерлердің (қаптамалар) химиялық белсенділігі, сіңіргіш қасиеттері жоқ немесе спецификацияда белгіленген шектерден жоғары аралық өнімнің немесе БФС сапасының өзгеруін тудырмау үшін бөгде қоспалардың көзі ретінде қызмет етеді.

9.22. Егер контейнерлер (қаптамалар) қайта пайдалануға арналған болса оларды жазбаша нұсқаулықтарға сәйкес тазарту керек, ал барлық алдыңғы заттаңбалар жойылады немесе өшіріледі.

 9.3. Заттаңбаларды беру және бақылау

9.30. Заттаңбаларды сақтау аймағына кіру тиісті өкілеттіктері бар тұлғаларға ғана рұқсат етіледі.

9.31. Таңбаланған қаптамалар мөлшері мен берілген заттаңбалар мөлшері арасындағы қайшылықты бағалау мүмкін болатындай берілген, пайдаланылған және қайтарылған заттаңбалардың мөлшерлерін салыстыру процедураларын қолдануға болады. Қайшылық туралы фактілер тексеріледі, ал алынған нәтижелер сапа бөлім(дер)імен бекітіледі.

9.32. Серия нөмірлері немесе басқа да басылған ақпараты көрсетілген осы серияларға қатысты барлық пайдаланылмаған заттаңбалар жойылады. Қайтарылған заттаңбалар шатастыруды болдырмайтындай және тиісті сәйкестендіруді қамтамасыз ететіндей түрде ұсталады және сақталады.

9.33. Ескірген заттаңбалар және датасы өткен заттаңбалар жойылуы тиіс.

9.34. Қаптау операцияларында заттаңбаларды шығару үшін пайдаланылатын жабдықты серияларды өндіру бойынша жазбаларда көрсетілген баспа мәтінінің барлық таңбаларының сәйкестігін қамтамасыз ету мақсатында бақылау керек.

9.35. Белгілі бір серия үшін берілетін басып шығарылған заттаңбаларды олардың түпнұсқалылығына негізгі өндіріс жазбаларында келтірілген спецификацияларға сәйкестігіне қатысты мұқият тексереді. Мұндай тексерістің нәтижелері құжатпен ресімделеді.

9.36. Пайдаланылған заттаңабаларға сай кеелетін басып шығарылған заттаңба үлгісі сериялар өндірісі бойынша жазбаларға кіреді.

 9.4. Қаптау және таңбалау бойынша операциялар

9.40. Онда қаптау материалдары мен заттаңбалардың дұрыс пайдаланылуын қамтамасыз етуге арналған құжатпен ресімделген нұсқаулықтар бар.

9.41. Таңбалау бойынша операцияларда шатастырудың алдын алу қарастырылады. Түрлі аралық өніммен және БФС байланысты жұмыстарды физикалық немесе кеңістік бойынша бөлу қажет.

9.42. Аралық өнім немесе БФС салынған контейнерлердің сыртқы беткейін таңбалау үшін пайдаланылатын заттаңбалар өнімнің атауын немесе сәйкестендіру кодын, серия нөмірін және сақтау шарттарын қамтиды, егер мұндай ақпарат аралық өнім немесе БФС сапасын қамтамасыз ету үшін критикалық болып табылса.

9.43. Егер аралық өнім немесе БФС өндіруші материалдарын басқару жүйесін бақылау саласынан тыс тасымалдауға арналған болса, онда заттаңбада сондай-ақ өндірушінің атауы және мекенжайы, ішіндегісінің мөлшері, тасымалдаудың айрықша шарттары және кез келген арнайы заңдастырылған талаптар көрсетіледі. Белгіленген жарамдылық мерзімі бар аралық өнім және БФС үшін заттаңбада және анализ сертификатында жарамдылық мерзімінің өтетін датасы көрсетіледі. Қайта сынау даталары белгіленген аралық өнім және БФС үшін бұл дата заттаңбада және/немесе анализ сертификатында көрсетіледі.

9.44. Қаптауға және таңбалауға арналған орынжайлар мен жабдықтарды келесі қаптау операциясына керек болмайтын барлық материалдардың жойылғанына көз жеткізу үшін оларды тура пайдалану алдында тексеру керек. Мұндай тексеріс серияларды өндіру бойынша жазбаларда, орынжайлар мен жабдықтарды пайдалану журналдарында құжатпен ресімделеді немесе құжатпен ресімделген басқа жүйеде көрініс табады.

9.45. Қапталған және таңбаланған аралық өнімді немесе БФС серияларға арналған бастапқы және екіншілік қаптаманың таңбалануы дұрыс екеніне көз жеткізу үшін тексереді. Бұл тексеріс қаптама бойынша операцияның бөлігі болып табылады. Мұндай тексерістің нәтижелері сериялар өндірісі бойынша жазбаларда немесе бақылау құжаттарында көрініс табады.

9.46. Өндірушінің бақылау шеңберінен тыс тасымалдауға жататын аралық өнім немесе БФС салынған қаптамаларды пломба бұзылған немесе жоқ болған жағдайда алушы ішіндегісінің өзгеру ықтималдылығына назар аударатындай түрде пломбалау керек.

10.

Сақтау және өткізу

 10.1. Қоймада сақтау

10.10. Тиісті жағдайларда барлық материалдарды сақтау үшін (мысалы, бақыланатын температура және ылғалдылық, қажет болғанда) орынжайлар мен техникалық құралдар қарастырылады. Егер материалдардың қасиетттерін сақтау үшін критикалық болып табылса бұл шарттардың параметрлерінің жазбасын жүргізу керек.

10.11. Карантинде болып табылатын бас тартылған, қайтарылған немесе кері қайтарылған материалдарды абайсыз немесе заңсыз пайдаланудың алдын алу үшін басқа жүйелер болмаса, онда оларды пайдалану туралы шешім қабылданғанға дейін аталған материалдарды уақытша сақтау үшін жекелеген аймақтар бөлу керек.

 10.2. Өткізу

10.20. БФС және аралық өнімді үшінші тараптардың өткізуіне сапа бөлімінің (бөлімдерінің) оларды шығаруға Уәкілетті органның сериялар сәйкестігін растауымен рұқсатын бергеннен кейін ғана жол беріледі. БФС және аралық өнім карантин статусында өндірушінің бақылау шеңберінде болып табылатын басқа бөлімшеге жіберілуі тиіс, егер бұл сапа бөлімімен (бөлімдерімен) рұқсат етілсе және тиісті бақылау мен құжаттама болса.

10.21. БФС және аралық өнімді тасымалдау шарттары олардың сапасына теріс ықпал көрсетпейді.

10.22. БФС және аралық өнімді тасымалдаудың немесе сақтаудың айрықша шарттары заттаңбасында көрсетіледі.

10.23. Өндіруші БФС немесе аралық өнімнің тасымалына жауапты мердігер тасымалдаудың немесе сақтаудың тиісті шарттары туралы хабардар болады және оларды сақтайтынына көз жеткізеді.

10.24. Кәсіпорында БФС және (немесе) аралық өнімнің әрбір сериясын өткізу жолдарын жылдам белгілеуге мүмкіндік беретін жүйе бар, бұл олардың кері қайтарылуына мүмкіндік береді.

11.

Зертханалық бақылау

 11.1. Жалпы бақылау

11.10. Тәуелсіз сапа бөлімінің (бөлімдерінің) иелігінде тиісті зертханалық орынжайар және жабдықтар бар.

11.11. Онда сынамалардың сұрыпталуын, сынақтар жүргізілуін, материалдардың мақұлдануын немесе бас тартылуын, сонымен қатар зертханалық деректердің құжатпен ресімделуін және сақталуын сипаттайтын жазбаша нұсқаулықтар бар.

11.12. Барлық спецификациялар, сұрыптау жоспарлары және сынақ әдістемелері ғылыми негізделген және бастапқы шикізат, аралық өнім, БФС, заттаңбалар және қаптау материалдар белгіленген сапа және (немесе) тазалық стандарттарына сай келетінінің кепілдігі үшін жарамды. Спецификациялар мен сынақ әдістемелері тіркеу дерекнамасының талаптарына сай келеді. Спецификациялар, сұрыптау жоспарлары және сынақ әдістемелері, оған қоса осы құжатқа енгізілетін өзгерістерді тиісті бөлімше құрастырыады, тексереді және сапа бөлімі (бөлімдері) бекітеді.

11.13. Қабылданған стандарттарға сай келетін және өндіріс процесімен келісілген БФС үшін тиісті спецификациялар әірленеді. Спецификацияларға қоспалардың (мысалы, органикалық және бейорганикалық қоспалар және қалдық еріткіштер) бақылануы кіреді. Егер микробиологиялық тазалыққа қатысты БФС үшін спецификация болса онда микроорганизмдердің жалпы мөлшері үшін және рұқсат етілмеген микроорганизмдерді көрсеткенде шаралар қабылдауды және осы талаптарды орындауды талап ететін шектер орнатылады. Егер БФС үшін эндотоксиндердің мөлшеріне қатысты спецификация болса онда шаралар қабылдауды және осы талаптарды орындауды талап ететін шектер орнатылады.

11.14. Зертханалық бақлаудағы барлық процедуралар бекітілген нұсқаулықтарға сәйкес жүргізіледі және орындалу уақытында жазбаша түрде ресімделеді. Аталған процедуралардан кез келген бас тартулар түсіндіріле отырып құжатпен ресімделеді.

11.15. Спецификацияның сәйкессіздігі туралы алынған кез келген деректерді тексеріп, белгіленген процедураға сәйкес құжатпен ресімдеу керек. Осы процедураға сәйкес деректерді анализдеу, елеулі проблемалар бар-жоқтығына бағалау беру, қажетті түзету әрекеттерін анықтау және қорытындылар шығару керек. Сынамаларды кез келген қайта сұрыптау және (немесе) спецификацияның сәйкессіздігінің нәтижелері алынғаннан кейін қайта сынақ жүргізуді жазбаша процедураға сәйкес орындайды.

11.16. Реактивтер мен стандартты ерітінділерді жазбаша нұсқаулықтарға сәйкес дайындайды және таңбалайды. Аналитикалық реактивтер немесе стандартты ерітінділер (мақсатқа сай болса) салынған ыдыста соңғы пайдалану датасы ("дейін пайдаланыңыз") көрсетіледі.

11.17. БФС өндіру кезінде (қажет болғанда) бастапқы стандартты үлгілер болады. Әрбір бастапқы стандартты үлгінің дереккөзі құжаттамада белгіленеді. Әрбір бастапқы стандартты үлгіні сақтау және оны жеткізушінің ұсынымдарына сәйкес пайдалану бойынша жазбалар жүргізу қажет. Ресми мойындалған дереккөздерден алынған және жеткізушінің ұсынымдарына сәйкес сақталған бастапқы стандартты үлгілер әдетте, оларға сынақ жүргізілмей пайдаланылады.

11.18. Ресми мойындалған дереккөздерде бастапқы стандартты үлгі болмаған жағдайда "ішкі" бастапқы стандартты үлгі әзірленуі тиіс. Мұндай бастапқы стандартты үлгінің түпнұсқалылығын және тазалығын сенімді анықтау үшін тиісті сынақтар жүргізіледі. Бұл сынақтарды жүргізу бойынша тиісті құжаттаманы сақтау қажет.

11.19. Екіншілік стандартты үлгілерді тиісті түрде дайындайды, сәйкестендіреді, сынайды, бекітеді және сақтайды. Алғашқы пайдалану алдында екіншілік стандартты үлгінің әрбір сериясын бастапқы стандартты үлгімен салыстыру арқылы жарамдылығын анықтайды. Екіншілік стандартты үлгінің әрбір сериясына жазбаша хаттамаға сәйкес кезең-кезеңімен қайта квалификация жүргізеді.

 11.2. Аралық өнімнің және БФС сынақтары

11.20. Аралық өнімнің және БФС әрбір сениясы үшін спецификацияларға сәйкестігін растау мақсатында қажетті зертханалық сынақтар жүргізіледі.

11.21. Әдетте, әрбір БФС үшін белгілі бір бақыланатын технологиялық процестің нәтижесінде алынған әдеттегі серияда болатын сәйкестендірілген және сәйкестендірілмеген қоспаларды сипаттайтын қоспаларды белгілейді. Қоспалар порфиліне сәйкестендіру немесе қандай да бір сапалық аналитикалық сипаттама (мысалы, ұстау уақыты), әрбір анықталған қоспа мөлшерінің шектері және әрбір сәйкестендірілген қоспаның классификациясы (мысалы, органикалық және бейорганикалық қоспалар, еріткіш) кіреді. Қоспалар порфилі, әдетте, технологиялық процестің ерекшеліктеріне және БФС шығу тегіне байланысты. Әдетте, өсімдік текті немесе жануар текті БФС үшін қоспалар профилін анықтау қажеттілігі жоқ.

11.22. Қоспалар профилін белгілі бір уақыт аралығында тіркеу құжаттарында келтірілген қоспалар профилімен немесе шикізаттың, жабдық жұмысының параметрлерінің немесе технологиялық процестің өзгеру нәтижесі болып табылатын БФС өзгерісін анықтау үшін бұрынырақ алынған деректермен салыстырады.

11.23. Егер микробиологиялық тазалығы қалыпқа келсе аралық өнімнің және БФС әрбір сериясы үшін микробиологиялық сынақтар жүргізіледі.

 11.3. Аналитикалық әдістемелердің валидациясы

осы Стандарттың ІІ бөлігінің 12 бөлімінде көрсетілген

 11.4. Талдау сертификаттары

11.40. Аралық өнімнің және БФС әрбір сериясы үшін сұралған жағдайда анализ сертификатының түпнұсқасы беріледі.

11.41. Анализ сертификаты аралық өнімнің және БФС атауы туралы ақпаратты, оған қоса, қажет жағдайда сұрыпын, серия нөмірін және шығарылу датасын қамтиды. Егер аралық өнім немесе БФС үшін жарамдылық мерзімінің өтетін күні белгіленген болса бұл датаны заттаңбада немесе анализ сертификатында көрсету керек. Егер аралық өнім немесе БФС үшін қайта пайдалану датасы белгіленген болса онда бұл датаны заттаңбада және (немесе) анализ сертификатында көрсету керек.

11.42. Сертификатта рұқсат етілген шектерді қоса, фармакопеялық талаптарға немесе тұтынушының талаптарына сәйкес жүргізілген барлық сынақтардың тізбесі, сонымен қатар алынған сынақ нәтижелеры (сынақ нәтижелері осындай болып табылса) келтіріледі.

11.43. Сертификатқа сапа бөлімінің (бөлімдерінің) құқықтық қызметкері датасын және қолын қояды және онда бастапқы өндірушінің атауы, мекенжайы және телефон нөмірі болады. Егер анализді қайта қаптау немесе қайта өңдеу бойынша кәсіпорын жүргізген болса анализ сертификатында оның атауы, мекенжайы, телефон нөмірі көрсетілуі және бастапқы өндірушінің атауына сілтеме берілуі тиіс.

11.44. Егер қайта қаптау (қайта өңдеу) бойынша кәсіпорын, жеткізушілер немесе олардың атынан шығатын тұлғалар жаңа сертификаттар берген болса онда оларда анализ жүргізетін зертхананың атауы, мекенжайы және телефон нөмірі көрсетіледі. Мұндай сертификаттарда бастапқы өндірушінің атауы мен мекенжайына және көшірмесі қоса берілетін серияның бастапқы сертификатына сілтемелер қамтылады.

 11.5. БФС тұрақтылығын бақылау

11.50. БФС сипаттамаларының тұрақтылығын бақылауға арналған жалғасып жатқан сынақтардың құжатпен ресімделген бағдарламасын әзірлеу керек; алынған нәтижелер тиісті сақтау шарттарын және қайта сынақ жүргізу және жарамдылық мерзімінің өту даталарын растау үшін пайдаланылады.

11.51. Тұрақтылықты зерттеуде пайдаланылатын сынақ әдістемелері валидациядан өтеді және тұрақтылық туралы қажетті деректер алуға мүмкіндік береді.

11.52. Тұрақтылық бойынша сынақ үлгілері коммерциялық контейнерді модельдейтін контейнерлерде, қаптамаларда сақталады.

11.53. Қайта сынақ жүргізу немесе жарамдылық мерзімінің өту даталарын растау үшін тұрақтылықты мониторингілеу бағдарламасына алғашқы үш өткізілетін өндіріс сериялары кіреді. Егер алдын ала зерттеу деректері БФС тұрақтылықты кемінде, екі жыл бойы сақтай алынын растаса үш сериядан кемін пайдалануға жол беріледі.

11.54. Бұдан кейін жалғасып жатқан тұрақтылық сынақтарының бағдарламасына кемінде, жылына БФС бір өндірістік сериясын (өндірістік сериялар аталған жылы шығарылмаған жағдайларды қоспағанда) қосу және кемінде, жыл сайын оның тұрақтылықты растауға арналған сынақтарын жүргізу керек.

11.55. Сақтау мерзімі қысқа БФС үшін сынақтарды жиі өткізіледі. БФС тұрақтылығы сақталатынын растайтын деректер болса онда сынақтар арасындағы кезеңді ұзарту туралы мәселені қарастыруға болады.

11.56. Сақтау шарттарының тұрақтылыққа қатысты тұрақтылыққа сынақ жүргізген кезде нормативтік құқықтық актілерге сәйкес келуі қажет.

 11.6. Жарамдылық мерзімінің өту және қайта сынақ жүргізу күндері

11.60. Егер аралық өнім өндіруші материалдарын басқару жүйесін бақылау шеңберінен тыс жіберуге арналған болса және ол үшін жарамдылық мерзімінің өту және қайта сынақ жүргізу даталары белгіленген болса онда оның тұрақтылығын растайтын ақпарат болады (мысалы, жарияланған деректер, сынақ нәтижелері).

11.61. БФС жарамдылық мерзімінің өту және қайта сынақ жүргізу даталары тұрақтылықты зерттеу кезінде алынған деректерді бағалау нәтижелеріне негізделеді. Жалпы қабылданған практика болып жарамдылық мерзімінің өту датасы емес, қайта сынақ жүргізу датасы табылады.

11.62. БФС жарамдылық мерзімінің өту және қайта сынақ жүргізу бойынша алдын ала даталары тәжірибелік сериялар үшін алынған нәтижелерге негізделеді, егер:

1) тәжірибелік сериялар үшін өндіру тәсілі және өнеркәсіп өндірісінің соңғы процесін модельдейтін процедуралар пайдаланылса,

2) БФС сапасы өнеркәсіптік масштабта шығарылатын заттың сапасына сай келсе.

11.63. Қайта сынақтар жүргізу үшін репрезентативтік үлгілер алынады.

 11.7. Мұрағаттық үлгілер

11.70. Мұрағаттық үлгілер қапталады және болашақта БФС серияларының сапасын ықтимал бағалау мақсатында сақтайды, бірақ тұрақтылығына сынақ жүргізу үшін емес.

11.71. БФС әрбір сериясының мұрағаттық үлгілері тиісті түрде таңбаланады, өндіруші белгілеген серияның жарамдылық мерзімі өткен күннен кейін бір жылы бойы немесе қай мерзім ұзағырақ болып табылатынына қарай серия өткізілгеннен кейін үш жыл бойы сақтайды. Қайта сынау датасы белгіленген БФС мұрағаттық үлгілері серияны өндіруші толықтай өткізгеннен кейін үш жыл бойы сақталады.

11.72. Мұрағаттық үлгіні сақтағанда БФС сақталатын қаптау жүйесі сияқты жүйені, немесе сатуға арналған немесе жақсы қорғанысты қамтамасыз ететін қаптау жүйесіне барабар жүйені пайдаланады. Фармакопеялық талаптарға сәйкес кемінде, екі толық анализ жүргізуге немесе фармакопеялық бап болмаған жағдайда - спецификацияға сәйкес екі толық анализге жеткілікті мөлшерді сақтау керек.

12.

Валидация

 12.1. Валидациялау саясаты

12.10. Өндірушінің жалпы саясаты, оған қоса технологиялық процестің, тазарту процедураларының, аналитикалық әдістемелердің, өндіріс процесіндегі бақылау процедураларының, компьютерленген жүйелердің валидациясы валидациялау мүддесіне және тәсіліне қатысты және валидацияның әрбір сатысын әзірлеуге, тексеруге, бекітуге және құжатпен ресімделуіне жауапты тұлғаларға қатысты құжатпен ресімделеді.

12.11. Сапаның критикалық параметрлерін/көрсеткіштерін, әдетте, әзірлеу сатысында немесе алдын ала жұмыс тәжірибесіндегі деректер негізінде анықтау керек; сондай-ақ процестің жаңғырғыштығын қамтамасыз ету үшін қажетті сапаның осы критикалық параметрлерін/көрсеткіштерінің мәндер диапазондарын анықтау керек. Бұл ретте мыналар қажет:

БФС сапасының критикалық көрсеткіштерін өнім ретінде анықтау;

БФС сапасының критикалық көрсеткіштеріне ықпал етуі мүмкін процесс параметрлерін көрсету;

сериялық өндіріс және процесті бақылау кезінде пайдалану болжанып отырған процестің әрбір критикалық параметрінің мәндер диапазонын орнату.

12.12. БФС сапасы және тазалығы үшін критикалық болып есептелетін операциялар валидацияланады.

 12.2. Валидация бойынша құжаттама

12.20. Валидацияланатын әрбір процесс үшін валидация хаттамасын әзірлейді. Бұл хаттама сапа бөлімімен (бөлімдерімен) және басқа да тиісті қызметтермен тексеріледі және бекітіледі.

12.21. Валидация хаттамасында процестің критикалық сатылары және тиімділік критерийлері, сонымен қатар жүргізілетін валидация түрі (мысалы, ретроспективтік, перспективтік, қатарлас) және өндірістік циклдердің саны анықталады.

12.22. Валидация туралы есеп валидация хаттамасына айқаспалы сілтемелерді қамтиды және алынған нәтижелерді жинақтайды, кемшіліктерді түзетуге арналған ұсынылған өзгерістерді қоса кез келген анықталған бас тартуларды тиісті қорытындыларымен түсіндіреді.

12.23. Валидация хаттамасынан кез келген бас тартуларды тиісті негіздемесімен құжатпен ресімделеді.

 12.3. Квалификация

12.30. Процесті валидациялау жұмыстары басталғанға дейін критикалық жабдықтың және қосымша жүйелердің тиісті квалификациясын аяқтайды. Квалификацияны келесі сатылар бойынша жеке-жеке немесе жиынтықпен жүргізеді:

жоба квалификациясы: ұсынылған өндірістік орынжайлардың, жабдықтардың немесе жүйелердің жобалары тағайындау бойынша қолдану үшін жарамдыл болып табылатынының ресми құжаттық растамасы;

монтаждау квалификациясы: орынжайлардың, жабдықтардың немесе жүйелердің (орнатылған немесе модификацияланған) монтажы бекітілген жобаға, өндірушінің ұсынымдарына және/немесе пайдаланушының талаптарына сәйке орындалғанының ресми құжаттық растамасы;

қызмет ету квалификациясы: орынжайлар, жабдықтар немесе жүйелер (орнатылған немесе модификацияланған) қарастырылған барлық жұмыс режимдеріндегі қойылған талаптарға сәйкес қызмет ететінінің ресми құжаттық растамасы;

пайдалану квалификациясы: орынжайлар, жабдықтар немесе жүйелер бірге пайдаланғанда тиімді және бекітілген талаптарға және процесс сипаттамаларына сәйкес жаңғыртылатын көрсеткіштермен жұмыс істейтінінің ресми құжаттық растамасы.

 12.4. Процесті валидациялау тәсілдері

12.40. Процесс валидациясы белгіленген параметрлер шеңберінде қызмет ететін процесс алдын ала тапсырылған спецификацияларға және сапа көрсеткіштеріне сай келетін тиімді және жаңғыртылған нәтижелері бар аралық өнімнің немесе БФС өндірісін қамтамасыз ететінінің құжатпен расталған дәлелі болып табылады.

12.41. Валидациияның үш тәсілі бар: перспективтік, қатарлас және ретроспективтік. Перспективтік валидация дұрысырақ тәсіл, бірақ басқа тәсілдерді пайдалануға мүмкіндік беретін жағдайлар бар.

12.42. Перспективтік валидацияны БФС өндірумен байланысты барлық процестер үшін орындайды. БФС өндірумен байланысты процесс үшін жүргізілетін перспективтік валидация осы БФС-тен өндірілген дайын дәрілік препаратты өткізгенге дейін аяқталады.

12.43. Қатарлас валидация БФС серияларының шектеулі мөлшері шығарылған болса, БФС сериялары сирек шығарылған немесе валидацияланған процесс арқылы өндірілген болса, қайталанатын технологиялық циклдер үшін модификацияланған деректер болмағанда жүргізіледі. Келесі қатарлас валидация үшін БФС сериялары БФС серияларын толық бақылау және мониторингілеу шартымен өткізуге арналған дәрілік препарат өндірісі үшін шығарылады және пайдаланылады.

12.44. Ерекшелік ретінде жақсы ұйымдастырылған процестер үшін ретроспективтік валидация жүргізіледі, оған бастапқы шикізатты, жабдықты, жүйелерді, техникалық құралдарды немесе технологиялық процесті өзгерту салдарынан қажетті сападағы БФС алу үшін айтарлықтай өзгерістер енгізілмеген. Валидацияға мұндай тәсілдер пайдаланылады, егер:

1) критикалық сапа көрсеткіштері және критикалық процесс параметрлері анықталған;

2) өндіріс процесіндегі тиісті тиімділік және бақылау критерийлері белгіленген;

3) процесс барысында елеулі ақаулар немесе оператордың қателігімен немесе жабдықтың істен шығуымен байланысты емес себептер бойынша өнім ақаулары болмады;

4) аталған БФС үшін қоспалар профилі белгіленген болатын.

12.45. Ретроспективтік валидация үшін сұрыпталған сериялар тексерілетін кезеңде өндірілген барлық сериялардан, оның ішінде спецификацияларға сай келмейтін кез келген сериялардан болатын репрезентативтік таңдама болып табылады. Бұл ретте процесс тұрақтылығының дәлелі үшін мұндай сериялардың жеткілікті мөлшері бар. Процестің ретроспективтік валидация үшін деректер алу мақсатында мұрағаттық үлгілердің сынағы жүргізіледі.

 12.5. Процесті валидациялау бағдарламасы

12.50. Валидация үшін қажетті өндірістік циклдердің мөлшері процестің күрделілігіне немесе қарауға жататын процесс өзгерістерінің мәніне байланысты. Перспективтік және қатарлас валидация үшін тиісті сападағы өнімнің үш алдағы үш өндірістік сериясы үшін алынған деректері пайдаланылады. Процесс тұрақтылығын дәлелдеу үшін қосымша өндірістік циклдер (мысалы, күрделі БФС өндірісінің процестері немесе БФС өндірісінің ұзақ процестері) қажет болатын жағдайлар бар. Ретроспективтік валидация кезінде процестің тұрақтылығын бағалау үшін, әдетте, алдағы 10-30 серия үшін деректерді зерттеу қажет, бірақтиісті түрде негіздеген жағдайда бұл сан төмендеуі мүмкін.

12.51. Процесті валидациялау бойынша зерттеулер жүргізу кезінде оның критикалық параметрлері бақыланады. Сапамен байланысты емес процесс параметрлері, мысалы, энергия тұтынуды немес жабдықты пайдалануды азайту мақсатында ауыспалы, бақыланатын параметрлерді процесс валидациясына қоспауға болады.

12.52. Процесс валидациясы әрбір БФС үшін қоспалар профилі тапсырылған шектерде болып табылатынын растайды. Қоспалар профилі бұрын алынған профилмен, сонымен қатар (тиісті жағдайларда) процесті әзірлеу кезінде белгіленген қоспалар профилімен немесе негізгі клиникалық және токсикологиялық зерттеулер үшін пайдаланылған серияларға ұқсас (немесе жақсырақ болуы).

 12.6. Валидацияланған жүйелерді кезеңдік тексеру

12.60. Жүйелер мен процестерді олар бұрынғыдай дұрыс қызмет ететінінің расталуы үшін кезеңдік бағалау керек. Егер процеске немесе жүйеге елеулі өзгерістер енгізілген болса және сапаны шолу жүйе немесе процесс спецификацияларға сай келетін материалдың өндірілуін тұрақты қамтамасыз ететін болса, әдетте, қайта валидация жүргізу қажеттілігі жоқ.

 12.7. Тазарту валидациясы

12.70. Тазарту процедуралары, әдетте, валидациядан өтеді. Тазарту валидациясын контаминация немесе заттарды тасымалдау БФС сапасы үшін аса үлкен қауіп төндірген жағдайда жүргізіледі. Мысалы, егер қалдық заттар алдағы тазарту сатыларында жойылса технологиялық процестің алғашқы сатыларында жабдықты тазарту процедураларына валидация жүргізу талап етілмеуі мүмкін.

12.71. Тазарту процедурасының валидациясы жабдықты пайдаланудың фактілік сипатын көрсетеді. Егер әртүрлі БФС немесе әртүрлі аралық өнімді бір ғана жабдықта өндірсе және бұл жабдықты бір ғана тәсілмен тазартса онда тазарту валидациясы үшін репрезентативтік аралық өнімді немесе БФС таңдауға болады. Мұндай таңдау ерігіштік және тазарту қиынтықтары туралы деректерге, сонымен қатар олардың белсенділігін, уыттылығын және тұрақтылығын назарда ұстап қалдықтардың шекті құрамының есебіне негізделуі тиіс.

12.72. Тазарту валидациясының хаттамасында тазартуға жататын жабдықтар, процедуралар, материалдар, қолайлы тазарту деңгейлері, бақыланатын және реттелетін параметрлер және аналитикалық әдістемелер сипатталады. Хаттамада іріктелетін сынама түрлерін, оларды сұрыптау және таңбалау тәсілдерін көрсету керек.

12.73. Ерімейтін, сондай-ақ еритін қалдықтарды анықтау үшін сынамаларды сұрыптау тәсілдеріне жағдайларға қарай жұғынды, шайынды алу немесе басқа тәсілдер (мысалы, тікелей экстракция) кіруі тиіс. Пайдаланылатын сынамаларды сұрыптау тәсілдері тазартқаннан кейін жабдық беткейлерінде қалдықтар деңгейін сандық анықтауға мүмкіндік беруі тиіс. Егер өніммен жанасатын беткейлері жабдықтың конструктивтік ерекшеліктері салдарынан күрделі қолжетімді болса (мысалы, шлангілердің ішкі, транспорттық құбырлардың, люктары тар реактор ыдыстарының беткейлері, сонымен қатар көлемі бойынша шағын жабдық, мысалы, микронизаторлар және микробүріккіштер) және/немесе егер процесте шекту болса (мысалы, уытты заттарды өңдеу) жұғынды алу арқылы сынамаларды сұрыптау тәсілдері іс жүзінде жүзеге асырылмайтын болуы мүмкін.

12.74. Қалдықтарды немесе контаминанттарды анықтау үшін жеткілікті сезімталдыққа ие валидацияланған талдамалық әдістемелерді пайдалану керек. Әрбір талдамалық әдістемелерді анықтау шегі қалдықтың немесе контаминанттың белгілі бір жарамды деңгейін анықтау үшін жеткілікті болуы тиіс. Әдістеме үшін затты шығарудың қол жететін деңгейін оранту керек. Қалдықтар мөлшерінің шегі қолайлы, қолжетімді, тексерілетін болуы және ең зиянды қалдықтың мөлшеріне негізделуі тиіс. Шектерді белгілі фармакологиялық, токсикологиялық немесе физиологиялық белсенділікке ие БФС минималды мөлшеріне немесе оның ең зиянды компонентіне сүйене отырып белгілеуге болады.

12.75. Микроорганизмдердің немесе эндотоксиндердің БФС-тегі жалпы мөлшерін төмендету қажеттілігі бар процестер үшін немесе осындай контаминацияның мәні болуы мүмкін басқа процестер үшін (мысалы, стерильді дәрілік препараттар өндірісі үшін пайдаланылатын стерильді емес БФС өндірісі), жабдықты тазартуға/санитарлық өңдеуге зерттеуді микроорганизмдер мен эндотоксиндер контаминациясына қатысты жүргізу керек.

12.76. Тазарту процедураларын валидациядан кейін белгілі бір кезеңділікпен бақылау керек, бұл процедуралар оларды ағымдағы технологиялық процесс кезінде пайдаланғанда тиімді болатынына көз жеткізу үшін. Жүзеге асырылатын болса жабдықтың тазалығын талдамалық сынақтар және визуалдық тексеру жүргізу арқылы бақылауға болады. Визуалдық тексеру сынамаларды сұрыптау және (немесе) талдау кезінде өзге тәсілмен анықталмай қалуы мүмкін шағын жерлердегі контаминанттардың едәуір жинақталуын анықтау мүмкіндік береді.

 12.8. Талдамалық әдістер валидациясы

12.80. Егер пайдаланылатын талдамалық әдістемелер тиісті Фармакопеяға немесе басқа да мойындалған стандарттарға енгізілмеген болса, онда олар валидациядан өтуі тиіс. Сынақтардың барлық пайдаланылатын әдістемелерінің жарамдылығын жоқ дегенде нақты қолдану шарттарында тексеру және құжатпен ресімдеу керек.

12.81. Әдістемелер валидациясын Талдамалық әдістемелер валидациясы жөніндегі кеңестің тиісті нгормативтік құқықтық актілерінде келтірілген сипаттамалардың негізделуін ескере отырып жүргізеді. Жүргізілетін талдамалық валидация көлемі талдау мақсатына және БФС өндірісінің технологиялық процесі сатысына байланысты.

12.82. Талдамалық әдістемелер валидациясы басталғанға дейін аналитикалық жабдықтың тиісті квалификациясын жүргізеді.

12.83. Валидацияланған талдамалық әдістемелердегі кез келген өзгерістердің толық жазбасын жүргізуі тиіс. Мұндай жазбаларда өзгеріс себептері және өзгерістер қабылданған әдістеме көмегімен алынған нәтижелер сияқты соншалықты дәл және сенімді нәтижелерге әкелетінін растауға арналған тиісті деректер сипатталады.

13.

Өзгерістерді бақылау

13.10. Аралық өнімді және БФС өндіруге және бақылауға ықпал етуі мүмкін барлық өзгерістерді бағалау үшін өзгерістерді бақылаудың нысандандырылған жүйесін әзірлеу керек.

13.11. Бастапқы шикізатқа, спецификацияларға, аналитикалық әдістемелерге, орынжайларға, қосымша жүйелерге, жабдыққа (компьютерлік жабдықтарды қоса), процесс сатыларына, таңбалау және қаптау материалдарына, сонымен қатар компьютерлік бағдарламалық жасақтамаларға қатысты сәйкестендіру, құжатпен ресімдеу, тиісті тексеру және өзгерістерді бекіту үшін жазбаша процедуралар қарастырылады.

13.12. Осы Стандарттың талаптарын сақтауға қатысты өзгерістер бойынша кез келген өзгерістерді тиісті бөлімшелер құрастырады, тексереді және бекітеді, сосын сапа бөлімі (бөлімдері) тексереді және бекітеді.

13.13. Ұсынылған өзгерістің аралық өнімнің немесе БФС сапасына ықтимал ықпалы бағаланады. Өзгерістерді классификациялау процедурасы сынақтарының көлемін, валидацияланған процеске енгізілген өзгерістерді негіздеу үшін талап етілетін валидацияны және құжаттаманы анықтауға көмектесуі мүмкін. Өзгерістер сипатына және көлеміне байланысты, сонымен қатар процеске көрсетуі мүмкін ықпалы классификацияланады (мысалы, елеулі немесе елеусіз болып). Негізделген қорытындыны ескере отырып мұндай өзгерістерді негіздеу үшін қандай қосымша сынақтар және валидация бойынша зерттеулер қажет екендігін анықтайды.

13.14. Бекітілген өзгерістерді енгізу кезінде мазмұнына осы өзгерістер ықпал етуі мүмкін барлық құжаттарды қайта қарау бойынша шаралар қабылданады.

13.15. Өзгерістер енгізілгеннен кейін осы өзгерістер енгізілгеннен кейін өндірілген немесе сыналған алғашқы серияларға бағалау жүргізіледі.

13.16. Критикалық өзгерістердің тұрақтылыққа, артынша қайта сынақтардың немесе жарамдылық мерзімі өтуінің белгіленген даталарына ықпал ету мүмкіндігі бағаланады. Қажет жағдайда өзгертілген процесс арқылы өндірілген аралық өнімнің немесе БФС үлгілері тұрақтылықты жылдам зерттеу бағдарламасына енгізіледі және (немесе) тұрақтылықты мониторингілеу бағдарламасына кіргізілген.

13.17. Белгіленген технологиялық процестердегі және БФС сапасына ықпал етуі мүмкін процесті бақылау процедураларындағы өзгерістер туралы тиісті дәрілік препарат өндірушілері (оның ішінде оралмаған өнімдер түріндегі) хабарланады.

14.

Материалдардан бас тарту және қайта пайдалану

 14.1. Ба тарту

14.10. Белгіленген спецификацияларға сай келмейтін аралық өнім және БФС тиісті түрде таңбаланады және карантин жағдайында ұсталады. Мұндай аралық өнімді немесе БФС қайта өңдеу немесе қайта жасауға болады. Бас тартылған материалдарға қатысты соңғы шешім құжатпен ресімделеді.

 14.2. Қайта өңдеу

14.20. Процеске аралық өнімді немесе БФС, оған қоса стандарттарға немесе спецификацияларға сай келмейтін өнімді қайта енгізу және кристаллизациясын немесе белгіленген өндірістік процестің бөлігі болып табылатын химиялық немесе физикалық тәсілдермен өңдеу бойынша басқа да тиісті сатыларын (мысалы, дистилляция, фильтрация, хроматографтау, ұнтақтау) қайталау жолымен оларды қайта өңдеу әдетте дұрыс есептеледі. Алайда қайта өңдеу сериялардың көпшілігі үшін пайдаланылса онда оны стандартты технологиялық процестің бөлігі ретінде кіргізеді.

14.21. Технологиялық процестің сатысын жүзеге асыруды жалғастыру өндіріс процесіндегі бақылау саты аяқталмағанын көрсетсеннен кейін қайта өңдеудің емес, кәдімгі процестің бөлігі болып есептеледі.

14.22. Реакция бермеген затты процеске тағы енгізу және химиялық реакцияны қайта жүргізу қайта өңдеу деп есептеледі, егер бұл белгіленген процестің бөлігі болмаса. Мұндай қайта өңдеудің алдында мұқият бағалау жүреді, бұл жағымсыз өнімдердің және белгіленген нормадан артық реакция берген заттардың ықтимал түзілу салдарынан аралық өнімнің немесе БФС сапасына теріс ықпал етпейтініне кепілдік береді.

 14.3. Қайта жасау

14.30. Белгіленген нормаларға немесе спецификацияларға сай келмейтін серияларды қайта жасау туралы шешім қабылдау алдында мұндай сәйкессіздіктің себебіне тексеріс жүргізіледі.

14.31. Қайта жасауға жіберілген сериялар, егер бұл үшін қайта жасалған өнім сапасы бойынша бастапқыда белгіленген өндірістік процесс арқылы өндірілген өнімге барабар екендігіне негіздемелер және құжаттық ресімдеулер болса тиісті бағалаудың, тұрақтылықты сынаудың, зерттеудің нысаны болып табылады. Қайта жасау процедураларының валидациясына ең жөн тәсіл қатарлас валидация. Бұл қайта жасау процедурасының жазбасын құрастыруға, оны жүргізу тәртібін орнату және күтілетін нәтижелерді анықтауға мүмкіндік береді. Егер қайта жасауға бір ғана серия жатқызылса онда жазбаша есеп әзірленуі мүмкін, ал серия оның тиімділігі расталғаннан кейін бірден шығарылуына рұқсат етілген.

14.32. Онда әрбір қайта жасалған серияның қоспалар профилін белгіленген процесс арқылы өндірілген сериялар қоспасының профилімен салыстыру процедуралары бар. Егер қолданылатын аналитикалық әдістемелер қайта жасалған серияны дұрыс сипаттауға мүмкіндік бермесе онда қосымша әдістемелерді пайдалану керек.

 14.4. Материалдар мен еріткіштерді регенерациялау

14.40. Реактивтерді, аралық өнімді немесе БФС регенерациялау (мысалы, жатырлық сұйықтығынан немесе фильтраттардан) бекітілген регенерация процедурасы және регенерацияланған материалдардың оларды болжамды пайдалануы үшін келетін спецификацияларға сәйкестігі болған жағдайда жол беріледі деп есептеледі.

14.41. Регенерация процедурасын қайта пайдалану немесе мақұлданған басқа материалдармен араластыру алдында еріткіштердің тиісті стандарттарға сәйкестігін қамтамасыз ету үшін бақылаған және тексерген жағдайда сол немесе басқа процестерде еріткіштерді регенерациялауға және қайта пайдалануға жол беріледі.

14.42. Тиісті сынақтар барысында олар пайдаланылуы мүмкін бүкіл технологиялық процестер үшін жарамдылығы көрсетілген болса жаңа және регенерацияланған еріткіштер араластырылады.

14.43. Регенерацияланған еріткіштерді, жатыр сұйықтықтарын және басқа да регенерацияланған заттарды пайдалану құжатпен ресімделеді.

 14.5. Қайтару

14.50. Қайтарылған аралық өінмді немесе қайтарылған БФС тиісті түрде таңбалайды және карантина жағдайында ұстайды.

14.51. Егер қайтарылған аралық өнімді немесе қайтарылған БФС сақталған немесе тасымалданған жағдайлар оларды қайтару процесіне дейін және одан кейін немесе олардың контейнерлердің (қаптаманың) жағдайы олардың сапасына қатысты күдік тудырса онда қайтарылған аралық өнім немесе қайтарылған БФС нақты жағдайға байланысты қайта өңдеу, қайта жасау және жою керек.

14.52. Аралық өнімді қайтару немесе БФС қайтару жазбалары жүргізіледі. Әрбір қайтару үшін құжаттамада мыналар көрсетіледі:

жүк алушының атауы және мекенжайы;

аралық өнімді немесе БФС атауы, серия нөмірі және қайтарылған мөлшер;

қайтару себебі;

қайтарылған аралық өнімді немесе БФС пайдалануға немесе жоюға нұсқау.

15.

Шағымдар және пікірлер

15.10. Ауызша немес жазбаша түрде алынған сапаға қатысты барлық шағымдар құжатпен ресімделеді және жазбаша нұсқаулыққа сәйкес тексеріледі.

15.11. Шағымдарды қарау жазбалары мыналарды қамтиды:

шағым берушінің атауы және мекенжайы;

шағым берушінің тегі, аты, әкесінің аты (бар болса), шағым берген тұлғаның лауазымы және телефон нөмірі;

шағымның мәні (оған қоса БФС сериясының атауы және серия нөмірі);

шағым түскен дата;

шара қабылдаған тұлғаның датасы көрсетілген бастапқы қабылданған шаралар;

кез келген алдағы әрекеттер;

шағым берген тұлғаға жолданған жауап (жауапты жолдау датасын қоса);

аралық өнімнің немесе БФС сериясын немесе аралық өнімнің немесе БФС сериясына немесе партиясына қатысты соңғы шешім.

15.12. Шағымдарды қарау жазбалары тенденцияларды бағалау, шағымдардың түсі жиілігін және қосымша және қажет болса түзету іс-әрекеттерін қабылдау үшін олардың күрделілігі үшін сақталады.

15.13. Аралық өнімді немесе БФС кері қайтару туралы мәселенің қарастырылуы керек болатын жағдайларды анықтау үшін жазбаша процедура болуы тиіс.

15.14. Кері қайтару процедурасы ақпаратты бағлауға кім қатысады, кері қайтару процедурасын қалай бастайды, кері қайтару туралы кімге хабарлау керек және бас тартылған материалды не істеу керек соны анықтайды.

15.15. Күрделі немесе өмірге қауіп төндіретін потенциалды жағдайда бұл туралы жергілікті, ұлттық және (немесе) халықаралық уәкілетті органдар хабарлап, оларға кеңес алу үшін жүгінеді.

16.

Зертханаларды қоса, келісім-шарт бойынша өндіру

16.10. Келісім-шарт бойынша жұмыс істейтін барлық өндірушілер (зертханаларды қоса) осы Стандарттың талаптарын сақтайды. Айқаспалы контаминацияның алдын алуға және қадағалануды қамтамасыз етуге ерекше назар аударылады.

16.11. Тапсырыс беруші келісім-шарт бойынша жұмыс істейтін өндіруші учаскесінде орындалған нақты операциялардың осы Стандарттың талаптарына сәйкестігін бағалау мақсатында келісім-шарт бойынша жұмыс істейтін өндірушілерді (зертханаларды қоса) бағалайды.

16.12. Тапсырыс беруші мен орындаушы арасында жазбаша келісім-шарт немесе ресми келісім бекітіледі, онда осы Стандарттың талаптарын сақтауға қатысты міндеттер, оған қоса сапаға қатысты әрбір тараптың іс-шаралары толық анықталған.

16.13. Келісім-шарт тапырыс берушіге осы Стандарттың талаптарына сәйкестік бойынша өндірушінің өндірісіне аудит жүргізуге мүмкіндік береді.

16.14. Егер жұмыстарды қосымша мердігерлік бойынша орындауға рұқсат етілсе онда орындаушы келісім-шарт бойынша оған тапсырылған жұмыстың қандай да бір бөлігін тапсырыс берушінің келісімді алдын ала бағалауынсыз және бекітуінсіз үшінші тарапқа тапсырмайды.

16.15. Өндірістік және зертханалық жазбалар жұмыс орындалған учаскеде сақталады, олар оңай қолжетімді.

16.16. Технологиялық процеске, жабдыққа, сынақ әдістемелеріне, спецификацияларға немесе келісім-шарт нысанына қатысты басқа талаптарға тапсырыс берушіге хабарламай және оның өзгерістерді бекітуінсіз өзгертулер енгізуге жол берілмейді.

17.

Жеткізушілер немесе олардың атынан әрекет ететін тұлғалар,

дистрибьюторлар, қайта қаптау және қайта таңбалау бойынша

кәсіпорындар.

 17.1. Қолданылу саласы

17.10. Аталған бөлім БФС немесе аралық өнімді сата және/немесе сатып ала, қайта қаптай, қайта таңбалай, жеткізе және сақтай алатын, бастапқы өндіруші болып табылмайтын кез келген тұлғаларға және ұйымдарға қатысты.

17.11. Барлық жеткізушілер немесе олардың атынан әрекет ететін тұлғалар, дистрибьюторлар, қайта қаптау және қайта таңбалау бойынша кәсіпорындар осы Стандарттың талаптарын сақтайды.

 17.2. Өткізілген БФС және аралық өнімнің қадағалануы

17.20. Жеткізушілер немесе олардың атынан әрекет ететін тұлғалар, дистрибьюторлар, қайта қаптау және қайта таңбалау бойынша кәсіпорындар өздері жеткізген БФС және аралық өнімнің толық қадағалануын қамтамасыз етеді. Бұл үшін келесі құжаттар бар және сақталады:

бастапқы өндірушінің атауы;

бастапқы өндірушінің мекенжайы;